Методические указания N 2 "Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика вирусного гепатита А" (утв. Комитетом здравоохранения Правительства Москвы)

Методические указания N 2
"Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика вирусного гепатита А"
(утв. Комитетом здравоохранения Правительства Москвы)


Свойства возбудителя, имеющие клиническое и эпидемиологическое значение. Вирус гепатита А, как и энтеровирусы, принадлежат к семейству пикорнавирусов и отнесен к роду гепаднавирусов. Вирус гепатита А отличается более высокой устойчивостью к различным факторам внешней среды, в том числе, к некоторым дезинфицирующим средствам. Вирус гепатита А выделяется с фекалиями больных и с мочой в течение продромального периода за 1 - 10 дней до появления клинических симптомов болезни. В желтушный период больной, практически не представляет опасности для окружающих, так как выделение вируса резко уменьшается.

Высокая устойчивость ВГА и наиболее активное его выделение из организма еще до появления клинических признаков заболевания являются причинами широкого распространения ВГА.

Эпидемиология. Вирусный гепатит А (ВГА) - шифр В 15 (МКБ-10, 1995 г.). Этот этиологический вариант гепатита в прошлом имел самое широкое эпидемическое распространение с обширными водными и пищевыми вспышками. Предполагается, что ВГА соответствует "военной желтухе" средних веков, а на современном этапе эпидемии регистрировались во время военных кампаний в Корее, Вьетнаме, Афганистане. Учтенная заболеваемость ВГА в мире в первую половину 90-х годов составила около 1,5 млн. больных в год. Однако фактически она в 3 - 10 раз выше. Уровень заболеваемости ВГА в общей сумме заболеваний вирусными гепатитами в высокоразвитых странах составляет 30%, а в развивающихся от 70 до 80% и зависит от условий жизни населения, доли детского населения и многодетных семей, уровня специфической диагностики и т.д.

Этиология. Честь первооткрытия вируса гепатита A (HAV) принадлежит Feinstont S.M. at al. (1973).

HAV представляет РНК - содержащий вирус. Его геном имеет линейную однонитевую рибонуклеиновую кислоту. В отличие от HBV, НАV не имеет сердцевины и лишен оболочки. Является мелким (27 - 32 нм) РНК-содержащим вирусом, принадлежит к семейству Picornaviridae. Учитывая не характерный для этой группы вирусов гепатотропизм, выделен в самостоятельный род Hepatovirus.

При клонировании генома HAV, выделенного из изолятов, полученных от больных ВГА в разных регионах мира, идентифицировано 4 генотипа (I, II, III, VII), еще 3 (IV, V, VI) получены из экстрактов фекалий контаминированных обезьян. Все семь генотипов имеют один и тот же антиген - HAAg, что определяет их принадлежность к одному серотипу и обеспечивает развитие перекрестного протективного иммунитета.

Наличие единственного антигена определяет многоклональный характер вырабатываемых антител - анти-HAV.

HAAg закономерно обнаруживается в фекалиях (фекальный антиген). Его индикация свидетельствует о продолжающейся активной репликации вируса в гепатоцитах и поступлением с желчью в кишечник и выделении с экскрементами. В сыворотке крови обнаруживаются антитела анти-HAV, сначала ранние - класса IgM, a затем значительно позднее - класса IgG. Анти-HAV lgG являются маркерами протективного иммунитета, подтверждают защищенность от повторного заражения HAV.

HAV устойчив к действию кислот и щелочей, не инактивируется эфиром и хлороформом, при кипячении погибает, в условиях комнатной температуры в сухой среде сохраняется в течение недели, в жидких средах, в частности, в воде - 3 - 10 месяцев, в экскрементах - до 30 суток. Это обуславливает длительность сохранения HAV в воде, пищевых продуктах, сточных водах и других объектах внешней среды. Полная инактивация вируса наступает также при обеззараживании контаминированных объектов дезинфицирующими средствами (концентрация и время экспозиции указывается в методических указаниях по применению каждого дезинфицирующего препарата).

Распространенность. ВГА регистрируется практически повсеместно. Интенсивность его распространения в разных регионах мира варьирует в широких пределах, в значительной мере в зависимости от условий жизни и санитарной культуры населения. Так, в развивающихся странах Азии, Африки, Латинской Америки показатель заболеваемости ВГА достигает 500 - 1000 и более на 100 тысяч населения, в Южной и Восточной Европе - 200 - 250, а в странах Западной, особенно Северной Европы - всего 20 - 30 на 100 000 населения. В Российской Федерации в 2000 г. показатель на 100 тысяч населения составил 56,5 по совокупному населению, 124,3 по детям от 0 до 14 лет, в Москве - 49,6 и 75,8 соответственно.

В суммарной заболеваемости всеми острыми вирусными гепатитами ВГА в Российской Федерации составляет 45,4%, в Москве - 40,7%. Экономический ущерб от одного случая ВГА в Москве составляет 16,73 тысячи рублей (2000 г. в целом - 71654,50 тыс. рублей). В США при показателе 9,0 на 100 тысяч населения экономический ущерб составляет 200 млн. долларов ежегодно.

Неравномерность распространения ВГА регистрировалась на территории бывшего Советского Союза. В 1989 г. показатель заболеваемости на 100 тыс. населения составлял в Узбекистане, Таджикистане, Туркменистане, Киргизстане более 670, в Европейской части России - до 200, в Прибалтике - 30 - 120.

В эпидемически благополучных странах к группе риска заражения ВГА должны быть отнесены лица, выезжавшие в гиперэндемичные регионы, особенно с длительным сроком проживания (от 4 недель и более). Доля HAV в качестве причины "гепатита путешественников" в среднем составляет 3%, но может достигать 20%. Среди взрослого населения относительно большую инфицированность ВГА отмечают среди алкоголиков.

При оценке показателей заболеваемости приходится учитывать, что они отражают лишь распространение клинически манифестных форм ВГА, однако чаще развиваются безжелтушные формы болезни, которые в большинстве остаются нераспознанными. Поэтому более надежным критерием оценки истинного распространения ВГА служат результаты сероэпидемиологических исследований взрослого населения с индикацией анти-HAVIgG. В развивающихся странах южного пояса антитела обнаруживаются у подавляющего большинства обследованных - 80 - 100%, в США - 35%, в Финляндии - 0,3%. В Ташкенте и Ашхабаде среди доноров анти-HAV выявлялись у 98 - 99%, в Москве - у 71%. Если не иммунные лица в силу тех или иных причин (командировка, военная служба, туризм) попадают в регионы, гиперэндемичные по ГА, они представляют группу высокого риска заражения.

Возрастная структура. Широко известно, что ВГА преимущественно болеют дети. Однако в 2000 г. в Москве заболеваемость ВГА регистрировалась у взрослого населения. Удельный вес заболевшего взрослого населения составил 75% от общего числа заболевших, дети составили - 25%. Редко болеют дети первых 6 - 12 месяцев жизни, защищенные материнским иммунитетом. Материнские анти-HAVIgG полностью не исключают возможность заражения новорожденных с развитием ВГА, протекающим в виде инаппарантной или субклинической инфекции. Ко времени прекращения циркуляции трансплацентарных антител дети становятся восприимчивыми к HAV. Заражение в более ранние сроки соответствует или рождению ребенка от серонегативной матери, или его глубокой недоношенности, поскольку трансплацентарное прохождение антител происходит в основном на 8 - 9 месяце беременности.

В России среди детей ВГА преимущественно болеют дети школьного возраста. На их долю приходится около 80% суммарной заболеваемости детей. В этом возрасте у детей Москвы анти-HAVIgG обнаруживается только у 10%. Это определяет высокую восприимчивость детей к HAV, из-за отсутствия у них протективного иммунитета. Неиммунная прослойка частично сохраняется и среди взрослого населения, обуславливая их потенциальную уязвимость. К группам высокого риска заражения можно отнести молодых людей призывного возраста, военнослужащих, студентов медицинских училищ и ВУЗов, а также контингенты закрытых учреждений, включая психиатрические больницы, детские дошкольные интернаты, специнтернаты и др. На современном этапе во многих странах Европы относительные показатели инфицирования HAV среди взрослых резко увеличились, а среди детей, наоборот, снизились. К возрастным особенностям течения HAV-инфекции следует отнести закономерную динамику соотношения клинически манифестных и латентных форм. У маленьких детей первых 2-х лет жизни доля латентных форм достигает 90%, у детей до 10 лет она снижается до 50%, а в дальнейшем до 30%. Среди взрослых соотношение манифестных и латентных форм ВГА составляет 5:1.

Источники инфекции. Вирусный гепатит А - строго антропонозная инфекция, т.е. человек выступает как ее единственный источник инфекции. Сохранение возбудителя в природе полностью обеспечивается его циркуляцией в человеческой популяции и высокой устойчивостью во внешней среде. Источником инфекции являются больные всеми формами заболевания (клинически манифестные, типичные и атипичные). Однако наибольшую эпидемическую опасность представляют стертые, безжелтушные и субклинические формы, которые часто не диагностируются. Такие лица продолжают вести активный образ жизни и инфицируют объекты внешней среды.

Фаза активной репликации и выделения вируса начинается через 3 - 4 недели после заражения и, как правило, весьма кратковременна, большей частью не превышает 2 - 3 недели. При желтушных формах болезни она соответствует последней трети инкубационного и началу преджелтушного периода, в течение которых у большей части больных сохраняется выделение HAV. Уже в первые дни появления желтухи вирус удается обнаружить в крови и фекалиях не более чем в 10 - 15%, а после 4 - 5 дней желтухи - лишь в единичных случаях, и, следовательно, в желтушном периоде больные в основном не заразны. Пик экскреции чаще регистрируется за 7 - 10 дней до первых клинических проявлений болезни.

Маркером продолжающегося выделения вируса является обнаружение HAAg в фекалиях, его концентрация может достигать 10 г. В преджелтушную фазу антиген регистрируется у большинства больных, после появления желтухи - в 20%, а на 2 - 3 неделе - в 5%. В те же календарные сроки прекращается выделение HAV и при безжелтушных и клинически латентных формах ГА. Это дополнительно подтверждает их первостепенное значение в поддержании эпидемического процесса.

Пути передачи. Вирусный гепатит А - типичная кишечная инфекция, и ее распространение обуславливается фекально-оральным механизмом передачи. Основными факторами передачи являются вода и пищевые продукты, а также бытовой контакт через "грязные руки" и инфицированные предметы обихода в связи с ничтожно малой заражающей дозой возбудителя и его высокой устойчивостью во внешней среде. На разных территориях значимость того или иного пути передачи неодинакова.

Возникновение эпидемических очагов ВГА в детских и других закрытых коллективах, а также семьях с последовательным вовлечением в эпидемический процесс сравнительно небольших групп детей и взрослых характерно для контактно-бытового пути передачи инфекции. Причиной служит низкий уровень санитарной культуры, отсутствие элементарных правил личной и общественной гигиены. Для пищевого пути передачи характерно одновременное (в пределах одного инкубационного периода) возникновение нескольких заболеваний в организованных коллективах.

Крупные водные вспышки ВГА, связанные с фекальным загрязнением водоемов, служащих источниками водоснабжения, или попаданием сточных вод в водопроводную сеть в развитых странах регистрируются редко. Такие вспышки характеризуются одновременной массовой заболеваемостью большого числа людей, объединяемых использованием воды из одного источника. Доказана возможность контаминации морской воды и морепродуктов. Несравненно чаще регистрируются ограниченные пищевые вспышки ВГА. Вирус гепатита A (HAY) даже называют "food born hepatitis virus", т.е. вирусом гепатита, рожденным в пище. В литературе фиксируют внимание на роли продавцов пищевых продуктов с субклиническими формами ВГА в качестве существенного источника таких вспышек и спорадической заболеваемости.

Пищевой путь заражения возможен при употреблении продуктов, не подвергнутых достаточной термической обработке, или обсеменении уже готовых блюд (салаты, холодные закуски, винегрет, соки, вяленая дыня, молоко, мороженное и др.). Описаны пищевые вспышки ВГА, связанные с употреблением свежезамороженной клубники и других ягод, политых в целях удобрения человеческими фекалиями; сырых устриц, которые, как оказалось, в загрязненной воде способны аккумулировать вирус. Такая вспышка, охватившая более 300 000 человек, произошла в Шанхае в 1988 г. Инфицирование ягод, фруктов может произойти и при их обработке контаминированной водой. Возможно заражение HAV в результате употребления в пищу инфицированных моллюсков и ракообразных.

К заражению практически любых продуктов может привести использование загрязненной посуды.

Возможен и половой путь передачи HAV. В зарубежной литературе последних лет большое внимание уделяют значительной инфицированности гомосексуалистов, особенно при орогенитальном сексе. В этой группе при скриннинговом обследовании маркеры активной HAV-инфекции были обнаружены у 81 из 255 или в 31,7%. Неожиданно высоким оказалось также число HAV-инфицированных наркоманов с внутривенным введением наркотиков. В США по данным центра контроля за болезнями во второй половине 80-х годов маркеры HAV-инфекции среди наркоманов были зарегистрированы в 19%, что превысило соответствующий показатель у "организованных" детей. Эти данные свидетельствуют о возможности парентерального механизма передачи ВГА, что подтверждается описаниями посттрансфузионного заражения больных гемофилией, в основном при переливании не цельной крови, а VIII фактора. В зарубежной практике наркоманов, как и гомосексуалистов, относят к группам повышенного риска заражения ВГА, подлежащих вакцинации. Доля парентерального заражения ВГА не велика и не превышает 5%. Источником заражения в этом случае могут явиться больные ВГА с клинически манифестными и латентными формами в первые дни развития инфекционного процесса. Наряду с возможностью парентерального заражения, у наркоманов и гомосексуалистов вероятен и контактный путь передачи. Кроме того, всегда важно исключить микст-гепатит с присоединением к HAV других вирусов (HBV, HCV и др.), а также цитомегаловирусную инфекцию и др.). В Москве действие этих нестандартных путей передачи не прослеживается.

Не зарегистрированы случаи передачи ВГА трансплацентарно или при грудном вскармливании.

Сезонные и периодические подъемы заболеваемости. Сезонные подъемы достаточно стабильны по срокам начала и вариабильны по их интенсивности.

Высокая заболеваемость ВГА приходится на осенне-зимний период. Сезонному подъему предшествует активизация "плодово-ягодно-овощного" фактора передачи. В дальнейшем интенсивно подключается процесс "перемешивания" населения в конце лета - начале осени, сопровождающейся увеличением массовых контактов среди населения, особенно в закрытых коллективах.

Кроме того, наблюдается циклически повторяемые подъемы заболеваемости, периодичность которых варьирует, как и причины возникновения. Их разделяют годы, характеризующиеся тенденцией к снижению заболеваемости.

В бывшем Советском Союзе периодические подъемы заболеваемости наблюдались в 1960 - 61, 1971 - 72, 1982 - 83 годах. В Москве самые высокие показатели отмечались в 1982 г. и составили 134,1 на 100 тысяч населения. Последний подъем имел место в 1994 г., когда показатель заболеваемости составил 60,9 на 100 тысяч населения. Начиная с 1995 г., заболеваемость имела выраженную тенденцию к снижению, и в 1998 г. составила 20,7 на 100 тысяч населения (минимальный показатель с 1975 г.). С 1999 г. начался подъем заболеваемости и в 2000 г. показатель составил 49,63 на 100 тысяч населения (1-е полугодие 2001 г - 28,42 на 100 тыс населения).

Профилактика. Санитарно-противоэпидемические (профилактические) мероприятия при ВГА соответствуют основным направлениям профилактики антропонозных инфекций с фекально-оральным механизмом заражения, и проводятся в соответствии с Санитарно-эпидемиологическими правилами СП 3.1.958-99 "Профилактика вирусных гепатитов. Общие требования к эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами".

Мероприятия в отношении заболевшего (подозрительного) ВГА (нейтрализация источников инфекции):

- раннее выявление и изоляция заболевших;

- госпитализация больных с острой формой в инфекционные стационары;

- обязательная госпитализация больных с любой установленной клинической формой ВГА из учреждений закрытого типа в инфекционные стационары;

- изоляция больных, находящихся в лечебно-профилактических учреждениях, с подозрением на ВГА, неясными симптомами в боксированную палату или другое помещение (изолятор), имеющее соответствующие санитарно-бытовые условия, на 2 - 3 дня для медицинского наблюдения, лабораторного обследования в целях уточнения диагноза;

- лечение на дому при установлении диагноза ВГА (лабораторно подтвержденного обнаружением в крови анти-ВГА IgM) допускается только при обеспечении динамического клинического врачебного наблюдения и лабораторного обследования, проживания больного в отдельной благоустроенной квартире, отсутствии контактов с работниками лечебно-профилактических, детских, пищевых и приравненных к ним учреждений, а также детей, посещающих коллективы, обеспечении ухода за больными и выполнении всех мер противоэпидемического режима.

Нейтрализация путей передачи. Основополагающим в профилактике и борьбе с ВГА является комплекс санитарно-противоэпидемических (профилактических) мероприятий, обеспечивающих пресечение фекально-орального механизма заражения: улучшение санитарно-гигиенических условий труда и быта; благоустройства городских и сельских поселений; обеспечения населения доброкачественной питьевой водой; соблюдение санитарных правил, норм и гигиенических нормативов при хранении, транспортировке, приготовлении и реализации продовольственного сырья и пищевых продуктов; соблюдение санитарных правил и норм, гигиенических нормативов индивидуальными предпринимателями и юридическими лицами при выполнении работ и оказании услуг, производстве, транспортировке, хранении и реализации продукции; повышение общей и личной санитарной культуры населения, а также проведение противоэпидемических и профилактических мероприятий в очаге.

В соответствии с Санитарно-эпидемиологическими правилами СП 3.1.958-99 "Профилактика вирусных гепатитов. Общие требования к эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами" проводится:

- этиологическая расшифровка случая ВГА в течение 5 дней в инфекционных стационарах и других лечебно-профилактических учреждениях. Более поздние сроки установления окончательного диагноза допускаются при наличии микст-инфекции;

- дополнительное обследования контактных - определение анти-ВГА IgM, антигена вируса ГА в фекалиях;

- выявление лиц, имеющих контакт с больным в период заразительности. При ВГА активная элиминация вируса продолжается 2 - 3 недели (не более 1 месяца) после заражения, что характеризует сравнительно короткую продолжительность заразного периода.

В очагах необходимо выявить детей, посещающих организованные коллективы, лиц, участвующих в приготовлении и реализации пищевых продуктов, персонал интернатных учреждений, доноров крови и других биологических материалов, беременных, подростков, работников детских учреждений, персонал службы крови и других медицинских работников;

- регистрация каждого впервые выявленного случая заболевания ВГА в "Журнале учета инфекционных заболеваний" по форме N 060/у и передача сведений в Отдел регистрации и учета инфекционных болезней (ОРУИБ) Центра Госсанэпиднадзора в Москве;

- введение ограничительных мероприятий (карантин) в закрытых коллективах сроком на 35 дней (не допускается перевод и выписка контактных больных из стационаров в другие учреждения (отделения));

- прием в карантинные коллективы новых лиц допускается по согласованию с врачом эпидемиологом в случаях, если поступающий ранее перенес ВГА или вакцинирован против ВГА, или предварительно получил высокотитрованный иммуноглобулин;

- изоляция от других групп, подразделений учреждений пораженных групп (классы, группы, больные отделений или палат и др.), в том числе отмена мероприятий, проводимых с другими членами коллектива;

- раннее выявление среди контактных больных этой инфекцией (особенно со стертой и безжелтушной формами) путем организации регулярного медицинского наблюдения (осмотр кожных покровов, склер и видимых слизистых, термометрию и наблюдение за окраской мочи и фекалий, определение размеров печени и селезенки) сроком на 35 дней, начиная со дня изоляции последнего больного (при выявлении вновь заболевших отсчет времени начинают заново); в отделениях соматических стационаров, в психоневрологических интернатах, детских дошкольных интернатах, учреждениях для детей сирот медицинское наблюдение проводится за всеми контактными отделения (группы) и медицинскими работниками. Данные медицинского наблюдения в лечебно-профилактических учреждениях, других закрытых коллективах и в семейных очагах регистрируются в журналах (листе) медицинского наблюдения. Детей и персонал дошкольных учреждений, школьников начальных классов, больных стационаров, санаториев и т.п. осматривают ежедневно (опрос, осмотр кожных покровов, склер и видимых слизистых, термометрию и наблюдение за окраской мочи и фекалий, определение размеров печени и селезенки) и 1 раз в неделю проводят углубленный осмотр с обязательным определением размеров печени и селезенки. Контактных других категорий (студенты, рабочие и др.) осматривают еженедельно. По решению врача эпидемиолога, в зависимости от характеристики очага, назначаются однократные и повторные (с интервалом 15 - 20 дней) лабораторные обследования контактных. Они могут касаться всех лиц в границах очага или проводится выборочно, включать биохимические исследования крови (определение активности аланин-аминотрансферазы) и определение маркеров ВГА (анти-ВГА класса IgM в крови и антиген вируса ГА в фекалиях).

Лабораторное обследование лиц, общавшихся с больными ВГА (определение в крови аланин-аминотрансферазы и специфических маркеров ГА), при наличии показаний проводят в детских дошкольных и других учреждениях по назначению врача-педиатра и врача эпидемиолога;

- углубленное клинико-лабораторное обследование на наличие маркеров ГА, прежде всего выявление анти-ВГА IgM в крови и антиген вируса ГА в фекалиях, а также определение аминотрансфераз в крови, лиц, подозреваемых как источник инфекции;

- сообщение, о контактных детях, воспитывающихся и обучающихся в коллективах, медицинскому персоналу этих учреждений;

- допуск контактных детей в организованные коллективы осуществляется с разрешения врача-педиатра и врача-эпидемиолога при условии их полного здоровья, если они ранее перенесли ВГА или им была проведена введения иммуноглобулинопрофилактика или вакцинации против ВГА. За ними устанавливается наблюдение в течение 35 дней. При наличии показаний в кратчайший срок (до 10 дней от начала контакта с больным) детям, находившимся в контакте проводят экстренную иммунопрофилактику специфическим иммуноглобулином и другими препаратами, обладающими иммуномодулирующими свойствами (амиксин и др.), которую назначает врач поликлиники. Иммуноглобулин не назначают при наличии ВГА в анамнезе, при обнаружении защитного уровня антител в сыворотке контактного, при наличии медицинских противопоказаний и в тех случаях, когда не прошло 6 месяцев после предыдущего введения иммуноглобулина. Дозы титрованных серий иммуноглобулина не отличаются от тех, которые назначают при предсезонной профилактике;

- информация о взрослых, общавшихся с больными и относящимся к так называемым декретированным контингентам, передается руководителям этих учреждений, в учреждения здравоохранения, обслуживающие этих лиц (учреждений) и центры Госсанэпиднадзора. Указанные руководители обеспечивают контроль за соблюдением контактными правил личной и общественной гигиены, обеспечивают медицинское наблюдение и отстраняют их от работы при появлении первых признаков заболевания. Содержание наблюдения за взрослыми эпидемиологически значимых профессий не отличается от такового в отношении детей;

- наблюдение и клиническое обследование в течение 35 дней медицинским персоналом амбулаторно-поликлинических учреждений детей, не посещающими детские учреждения, и взрослых, не относящимися к указанным выше категориям проводится не реже одного раза в неделю, по показаниям осуществляются лабораторные исследования и иммунопрофилактика;

- текущая и заключительная дезинфекции в эпидемических очагах;

- камерная дезинфекция постельных принадлежностей;

- серологическое исследование крови для обнаружения ранних антител (иммуноглобулинов класса M-IgM) с целью локализации и купирования очагов вирусного гепатита "А" для выявления легких, безжелтушных и инаппарантных форм болезни и вакцинация групп риска.

При появлении одновременных групповых заболеваний ВГА в разных группах, классах, отделениях стационара и др. проводится комплекс мер в связи с возможностью пищевого или водного пути передачи возбудителя, направленных на локализацию и ликвидацию очага.


Пассивная и активная специфическая профилактика


Пассивная специфическая иммунопрофилактика ВГА включает введение специфического иммуноглобулина человеческого нормального. Иммуноглобулинопрофилактика ВГА обеспечивает быстродействующую, но кратковременную защиту в течение 2 - 3 месяцев с момента введения препарата. В связи с этим пассивную иммунизацию следует проводить в основном при защите контактных в очаге ВГА. Основным критерием, определяющим необходимость применения иммуноглобулина, являются показатели заболеваемости ВГА среди наиболее поражаемых детских возрастных групп.

Исходя из защитных потенций препарата и эпидемиологических особенностей проявления ВГА, и, прежде всего, возможности реализации механизма передачи вируса в том или ином коллективе, врач-эпидемиолог должен принять решение о необходимости, объеме, сроках и контингентах, подлежащих иммуноглобулинопрофилактике ВГА. Возрастные дозировки иммуноглобулина следующие: 1 - 6 лет - 0,75 мг, 7 - 10 лет - 1,5 мг, детям старшего возраста и взрослым - 3,0 мг. Данные о введении иммуноглобулина вносятся в форму N 063/у, при этом введение иммуноглобулина для профилактики ВГА разрешается не более 4 раз с интервалом не менее 12 мес.

С профилактической целью рекомендуется применение иммуноглобулина для лиц, выезжающих в краткосрочные поездки в районы, эндемичные по ВГА, а также перед сезонным подъемом заболеваемости в крайне неблагополучных по ВГА детских учреждениях.

Экстренную иммунопрофилактику (ИГО) проводят препаратом с высоким титром антител по решению врача эпидемиолога и по согласованию с врачом детского учреждения. Контингент, подлежащий ИГП, определяют с учетом конкретной эпидемической ситуации, времени прошедшего от регистрации случая ВГА и от предшествовавших введений этого препарата, перенесения в прошлом ВГА, состояния здоровья контактных детского учреждения, стационара, санатория и других коллективов. Беременные, находящиеся в контакте с больным ВГА, получают титрованный иммуноглобулин, за исключением женщин, иммунных к ВГА.


Активная иммунизация проводится инактивированными вакцинами отечественного и зарубежного производства, зарегистрированными и допущенными к применению на территории Российской Федерации:


N
п\п
Наименование
препарата
Страна
производи-
тель
Схема
введения
препарата
Возраст Доза (мл)
1. "Геп-А-ин-Вак" -
культуральная,
концентрированная
адсорбированная
живая вакцина
Россия, НПО
"Вектор"
Трехкратно 0
- 1 - 6 мес.
Детям с
3-х лет

Взрослым
0,25


0,5
2. "Хаврикс" 720
Инактивированный
формальдегидом
штамм вируса
"Глаксо Смит
Кляйн"
(Бельгия)
Двухкратно 0
- через 6 -
12 месяцев
Детям с 1
года до 18
лет
0,5
детская
3. "Хаврикс" 1440
Инактивированный
формальдегидом
штамм вируса
"Глаксо Смит
Кляйн"
(Бельгия)
Двухкратно 0
- через 6 -
12 месяцев
Взрослым 1,0
4. Аваксим
Инактивированный
формальдегидом
штамм вируса
гепатита A GBM
"Пастер
Мерье
Коннот"
(Франция)
Двухкратно 0
- через 6 -
18 месяцев
Детям с 2
лет

Взрослым
0,5


0,5
5. Вакта
Инактивированная
полная вирусная
вакцина
"Мерк Шарп и
Доум Б.В."
(Нидерланды)
Двухкратно 0
- через 6 -
18 месяцев
Взрослым 0 -
6 мес.
Детям от 2
- 17 лет

Взрослым
от 18 лет
и старше
0,5 мл
(25 ед)

1 мл
(50 ед)
Пассивная профилактика
6. Иммуноглобулин
человеческий
нормальный
Россия В первые 2 -
3 суток
после
контакта с
больным.

Применяется
не более 4
раз с
интервалом в
12 мес.


1 - 6 лет



7 - 10 лет

с 10 лет


0,75



1,5

3,0

Применение вакцин против гепатита А имеет целью защитить лиц, не болевших гепатитом А, и в первую очередь, подвергавшихся высокому риску заражения этой инфекцией:

- дети, проживающие на территории с высоким уровнем заболеваемости этой инфекцией;

- работники лечебно-профилактических учреждений - работники, занятые хранением, транспортировкой, приготовлением и реализацией продовольственного сырья и пищевых продуктов (пищеблок, буфетчицы и др.), медицинские работники;

- работники детских дошкольных и общеобразовательных учреждений;

- работники сферы обслуживания населения, особенно, занятые хранением, транспортировкой, приготовлением и реализацией продовольственного сырья и пищевых продуктов;

- работники водопроводных и канализационных сооружений;

- лица, выезжающие в гиперэндемичные по ВГА регионы и страны (туристы, лица, работающие по контракту, военнослужащие);

- контактные лица в очагах (по эпидпоказаниям).

Вакцинация против гепатита А проводится в строгом соответствии с наставлениями по применению соответствующих вакцинных препаратов.

Введение вакцин стимулирует образование антител к ВГА на 21 - 28 сутки с момента иммунизации. Титры антител после вакцинации обычно ниже, чем после перенесенной инфекции. После первой вакцинации практически у 90 - 95% привитых определяются антитела в защитных титрах. Однако к 6 мес. после иммунизации титры антител значительно снижаются, в связи с чем необходимо дополнительное введение вакцины. Второе введение препарата обеспечивает значительное нарастание уровней специфических антител. При этом длительность иммунитета после полного курса иммунизации составляет около 10 лет.


Острый вирусный гепатит А


Клиника. Гепатиту А свойственно острое циклическое течение. Инкубационный период составляет чаще всего 28 - 30 дней с возможными колебаниями от 15 до 50 дней.

Преджелтушный (продромальный) период начинается обычно остро, сопровождается повышением температуры тела до 38 - 39°С, головной болью, общим недомоганием, слабостью, ломотой в мышцах, костях (иногда и в суставах). Снижается аппетит, появляется тошнота, рвота, горечь во рту, чувство тяжести в правом подреберье и эпигастрии. Стул может быть учащенным, но чаще отмечается запор. Через несколько дней от начала болезни увеличивается и становится чувствительной при пальпации печень; иногда увеличивается и селезенка. В гемограмме у большей части больных отмечается склонность к лейкопении, СОЭ нормальная. Активность аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ) в сыворотке крови повышается в 8 - 10 раз по сравнению с нормой.

К концу преджелтушного периода, продолжительность которого составляет в большинстве случаев 5 - 7 дней (с колебаниями от 2 до 14 дней) моча становится темной, в ней повышается количество уробилина и появляются желчные пигменты; кал нередко обесцвечивается. Присоединяется желтушность склер, свидетельствуя о наступлении следующего - желтушного периода. В 2 - 5% случаев желтуха является первым симптомом ГА.

Желтушный период. Обычно с появлением желтухи самочувствие больных улучшается, нормализуется температура тела, проходит головная боль, прекращается рвота и т.д. Чуть медленнее восстанавливается аппетит, проходят слабость и ощущение тяжести в правом подреберье.

Интенсивность желтухи нарастает в течение 2 - 5 дней, в последующие 4 - 5 дней сохраняется на том же уровне, а затем уменьшается. Средняя продолжительность желтушного периода 7 - 10 дней, редко превышает 2 недели.

При осмотре больных выявляется увеличение печени, ее уплотнение, чувствительность при пальпации. Увеличение селезенки отмечается в 10 - 15% случаев.

На высоте желтухи характерна брадикардия. В гемограмме регистрируется лейкопения или нормоцитоз; изредка лейкоцитоз. Характерен лимфоцитоз. В сыворотке крови определяется умеренная гипербилирубинемия за счет, в основном, связанной фракции билирубина.

Сохраняется повышение активности аминотрансфераз, при этом коэффициент де Ритиса меньше 1. Характерно значительное повышение показателя тимоловой пробы.

Изредка ВГА протекает с холестатическим синдромом, который характеризуется длительной интенсивной желтухой, зудом кожи, выраженной гипербилирубинемией, повышением уровня холестерина и щелочной фосфотазы, умеренным повышением активности АлАТ, АсАТ.

У лиц с хронической алкогольной интоксикацией и/или наркоманией в желтушном периоде самочувствие иногда не только не улучшается, но даже ухудшается - нарастает слабость, анорексия, вплоть до отвращения к пище, рвота, беспокоят боли в верхней половине живота, сохраняется лихорадка.

Желтушный вариант может протекать как в легкой форме (чаще всего), так и в среднетяжелой (менее 30%). Тяжелая форма встречается не более чем у 1% больных, преимущественно у лиц старше 40 лет или у пациентов с хронической инфекцией, вирусами гепатита В и/или С. Как и при других ОВГ, основным показателем тяжести ГА является выраженность печеночной интоксикации.

В исключительно редких случаях развития острой печеночной недостаточности с энцефалопатией диагноз формулируется как острый гепатит А с печеночной комой, в остальных - острый гепатит А без печеночной комы.

Период реконвалесценции характеризуется быстрым исчезновением клинических и биохимических признаков гепатита.

У переболевших ВГА возможна утомляемость после физической нагрузки, неприятные ощущения, тяжесть в правом подреберье после еды, иногда сохраняется незначительное увеличение печени. В течении нескольких месяцев может оставаться повышенным показатель тимоловой пробы.

Безжелтушный вариант характеризуется теми же клиническими (кроме желтухи) и биохимическими (кроме гипербилирубинемии) признаками, что и желтушный, однако, выраженность их обычно меньше.

Общая продолжительность болезни 1 - 2 недели. У взрослых этот вариант встречается значительно реже, чем у детей. Протекает в легкой форме.

Стертый вариант проявляется минимальными и быстро проходящими клиническими симптомами (в том числе желтухой) в сочетании с незначительной гаперферментемией и повышенным показателем тимоловой пробы.

Субклинический (инаппарантный) вариант, в отличие от безжелтушного и стертого, не сопровождается ни нарушением самочувствия, ни увеличением печени, ни появлением желтухи. Выявляется в эпидемических очагах по повышению активности АлАТ и АсАТ и наличию специфических маркеров ВГА в сыворотке крови.

Диагноз. Диагноз ВГА устанавливается на основании клинических, эпидемиологических и лабораторных данных. Учитывается: возраст больных (преимущественно молодой); эпидемический сезон (осень), указания на контакт с больными желтухой за 7 - 50 дней до начала заболевания, употребление сырой воды из случайных источников, немытых овощей и фруктов; острое начало болезни с высокой температурой тела и диспептическими явлениями; присоединение через несколько дней желтухи и улучшение на этом фоне самочувствия; увеличение печени и селезенки, гипербилирубинемия, умеренная гиперферментемия с коэффициентом де Ритиса меньше 1; высокий показатель тимоловой пробы.

Специфическим маркером ВГА являются антитела (иммуноглобулины) к вирусу гепатита А класса М-анти-HAV IgM (или анти-ВГА IgM), выявляемые с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) в сыворотке крови с первых дней болезни и далее в течении 3 - 6 мес. Анти-ВГА IgM вырабатываются у всех больных ГА независимо от клинического варианта и формы тяжести.

Обнаружение их - ранний и надежный тест, позволяющий не только подтвердить клинический диагноз но и выявить стертый и субклинический варианты ВГА, диагностировать ВГА в преджелтушном периоде.


Лечение


Этиологические факторы играют существенную роль в формировании особенностей течения и исходов вирусных гепатитов (ВГ), они должны учитываться в терапевтической тактике применительно к каждому отдельному случаю. Вместе с тем в клинических стадиях развития и течения ВГ имеется ряд общих синдромов, которые определяют выбор средств патогенетической терапии, что особенно важно при отсутствии до настоящего времени надежных этиотропных средств.

Терапия ОВГА основана на следующих общих положениях:

1. Подавляющее число легких и среднетяжелых форм острого ВГА завершается излечением в условиях базисной терапии без применения этиотропных лекарственных средств.

2. Принцип охраны больной печени предполагает не только ограждение от дополнительных энергетических затрат, но и защиту ее от медикаментов с сомнительной или недоказанной эффективностью.

3. Лечебные мероприятия при ВГ должны проводится индивидуально не только сообразно разным этиологическим факторам, но и с учетом особенностей организма больного (возраст, сопутствующие и предшествующие заболевания, условия жизни, труда и т.д.).

Больные с легкой формой ВГА не нуждаются в медикаментозном лечении. Вполне достаточна базисная терапия, включающая режим, диету, охрану печени от дополнительных нагрузок, полупостельный режим. Диета полноценная, калорийная (до 3000 калорий для взрослых), щадящая. Необходимо исключать жареные, копченые, маринованные блюда, пряные и экстрактивные компоненты и абсолютно запретить алкоголь. При достаточном количестве углеводов (преимущественно в виде каш, меда, варенья, сахара), желательно не ограничивать количество полноценных животных белков (не менее 100 г в сутки для взрослых) и обязательно включать эмульгируемые жиры (30 - 40 г сливочного масла в день). Потребность в витаминах должна обеспечиваться за счет натуральных пищевых продуктов. Рекомендуется обильное питье до 2 - 3 литров в сутки в виде сладкого чая с лимоном, морса, минеральной воды без газа (Ессентуки N 17 и N 4, Бормсоми, Смирновская, Славянская). Необходимо добиваться опорожнения кишечника. Рекомендуется использовать наборы трав, обладающих желчегонным, противовоспалительным и дезинфицирующим действием: цветы бессмертника, кукурузные рыльца, цветы ромашки, трава зверобоя, листья перечной мяты, трава полевого хвоща, плоды шиповника, листья большого подорожника и др. Отвар готовят из расчета: одна столовая ложка смеси трав на стакан воды. Травы заваривают крутым кипятком, настаивают на слабом огне в течение 5 минут (или в термосе), остужают. Отвар процеживают и хранят в прохладном месте. Принимают отвар по полстакана 3 раза в день в теплом виде за 30 минут до еды.

Среднетяжелые формы в большинстве случаев можно лечить таким же способом. Если из-за тошноты больной не может пить, а интоксикация держится, необходимо парентеральное введение дезинтоксикационных средств. Внутривенно капельно вводят 5% раствор глюкозы и раствор Рингера (по 500 мл). Назначение кортикостероидов не показано. Для улучшения метаболизма и нейтрализации токсических фенолов - аскорбиновая кислота по 1,0 в сутки.

Тяжелые формы ВГА (без печеночной комы). Требуется более интенсивное и систематическое проведение дезинтоксикационной и инфузионной терапии.

Гепатит А с печеночной комой в большинстве случаев можно лечить таким же способом, как и острый гепатит В (с или без дельта агента) с печеночной комой. При развитии печеночной комы больные должны находиться в палате или отделении интенсивной терапии. Это позволяет в полной мере осуществлять мониторинг клинических и лабораторных показателей и проводить лечебные мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных функций организма. Противовирусные препараты при развитии комы неэффективны, в связи с чем наиболее важную роль играет патогенетическая терапия.

Не оправдались надежды на возможность снижения летальности у взрослых больных гепатитом с печеночной комой с помощью кортикостероидных препаратов, которые могут рекомендоваться коротким курсом лишь в комплексных мероприятиях, направленных против синдрома отека мозга (преднизолон 60 мг парентерально 3 - 4 раза в сутки или 4 - 8 мг дексазона 3 - 4 раза в сутки в/в).

С дезинтоксикационной целью, для увеличения энергетического потенциала мозга и коррекции гипогликемии показано внутривенное капельное введение 5 - 10 - 20 - 40% раствора глюкозы при ограничении общего объема инфузионной жидкости.

Наибольшие трудности представляет борьба с геморрагическим синдромом, чаще всего проявляющимся массивным желудочно-кишечными кровотечениями.

Целесообразна установка назогастрального зонда для удаления содержимого желудка, промывания его холодным раствором 5% раствора аминокапроновой кислоты, внутримышечное введение 2 - 5 мл 1% раствора викасола, повторные вливания 2 - 4 мл 12,5% раствора дицинона.

Рекомендуется использование блокаторов Н-2 рецептеров - ранитидина по 150 мг внутрь 2 раза в день или парентерально внутривенно медленно 50 мг, разведенные до объема 20 мл, 2 - 3 раза в день, повторное введение алмагеля.

При дефиците факторов свертываемости в условиях печеночно-клеточной недостаточности с заместительной целью, а также для коррекции метаболических нарушений, обеспечения транспортной и онкотической функции крови показано переливание свежезамороженной плазмы - 200 - 400 - 600 мл в сутки.

Показано вливание 10 - 20% раствора альбумина. Имеются показания к применению больших доз ингибиторов протеолиза (контрикал 100000 БД или гордокс 500000 ЕД в сутки), ингибиторов фибринолиза (5% раствор аминокапроновой кислоты - 100 мл внутривенно). Особо следует остерегаться избыточных объемов инфузионной (в том числе введенной энтерально) жидкости в условиях склонности к отрицательному диурезу и развитию отека мозга.

С целью дегидратации используется маннитол (в виде 10% раствора капельно внутривенно в суточной дозе 0,5 - 1,0 г/кг), содержащие маннит, реомакродекс и реоглюман - внутривенно капельно, лазикс 40 - 80 мг, при этом следует учитывать неизбежное снижение концентрации калия в крови, которое требует своевременного восполнения в соответствии с показателями электролитного баланса.

Патогенетическая терапия в стадии прогрессирования печеночной комы предусматривает коррекцию кислотно-щелочного состояния: при развитии метаболического ацидоза вводят внутривенно 4% раствор бикарбоната, а при метаболическом алкалозе - повышают дозы калия (6 - 12 г в сутки).

Учитывая возможность развития осложнений обусловленных бактериальной флорой (пневмония, пиелонефрит, сепсис), целесообразно включение в комплексную терапию антибиотиков широкого спектра действия с учетом предполагаемого возбудителя.

Показан строгий постельный режим. Приступы возможного психомоторного возбуждения должны быть купированы как можно раньше с целью максимального ограничения энергетических затрат. Это может достигаться внутримышечным или внутривенным введением ГОМК - струйно медленно в течение 1 - 2 минут или капельно из расчета 0,07 - 1,2 г/кг в сочетании с диазепамом - 2 - 4 мл 0,5% раствора. Возможно также использование галоперидола - по 1 мл 0,5% раствора внутримышечно 2 - 3 раза в сутки.

На всех этапах печеночной комы первостепенное значение сохраняют естественные силы выздоровления, поддерживаемые базисной терапией, тщательный уход и рациональная диета. В прекоматозном и коматозном периодах рекомендуется временно исключить энтеральное поступление белков, которые через 3 - 5 дней становятся снова необходимыми для полноценного течения репаративных процессов в печени (30 - 50 г в сутки внутрь или через зонд). Достаточный калораж (2500 ккал/сут) достигается за счет введения углеводов (5 - 10% раствора глюкозы внутривенно или через зонд, фруктовых и ягодных соков, киселей, компотов, жидкой манной каши, картофельного пюре и др.). При нарастании явлений печеночной комы кормление осуществляется через назогастральный зонд питательными смесями (например, обезжиренным безбелковым энтипом с удвоенным содержанием углеводов) в сочетании с внутривенным введением 5 - 10% раствора глюкозы. Систематического наблюдения требует функция кишечника, его регулярное опорожнение (высокие сифонные очистительные клизмы каждые 12 часов). Деконтаминация кишечника осуществляется назначением плохо всасывающихся антибиотиков широкого спектра действий (неомицин, канамицин по 1,0 г 4 раза в сутки). Целесообразно введение лактулозы для предупреждения кишечной аутоинтоксикации, уменьшения образования и всасывания аммиака, а также для улучшения опорожнения кишечника. Лактулоза вводится через зонд или в клизмах по 30 - 45 мл с интервалом в 4 - 6 часов.

К эффективным средствам патогенетической терапии печеночной комы могут быть отнесены методы экстракорпоральной детоксикации (применение повторных сеансов плазмафереза).

Госпитализация. Больные гепатитом А подлежат госпитализации и лечению в инфекционных больницах и отделениях.

Выписка реконвалесцентов осуществляется по клиническим показаниям: хорошее самочувствие, исчезновение желтухи, уменьшение печени до нормальных размеров или четко выраженная тенденция к таковым, отсутствие желчных пигментов в моче, нормализация уровня билирубина в сыворотке крови. Допускается выписка при повышении активности аминотрансфераз до 4 - 5 норм (в системе СИ). Разрешается выписка реконвалесцентов с увеличением размеров печени на 1 - 2 см. При выписке реконвалесценту дается памятка с указанием рекомендуемого режима и диеты.

Исходы и диспансеризация. Выздоровление в подавляющем большинстве случаев наступает через 1 - 1,5 мес. после выписки из стационара.

Затянувшаяся реконвалесценция наблюдается у 7 - 10% больных, характеризуется умеренной гиперферментемией, иногда сочетающейся с незначительной гипербилирубинемией, повышением тимоловой пробы, небольшим увеличением печени. В течении 1 - 3 мес. эти выявления проходят.

В 0,5 - 1,5% случаев возможно развитие обострений, протекающих с желтухой, интоксикацией, или без таковых, гиперферментемией. Прогноз и в этих случаях благоприятный, наступает выздоровление. От обострений, связанных с инфекцией ВГА, необходимо отличать заболевания, обусловленные суперинфицированием возбудителями других вирусных гепатитов (ГВ, ГС).

Самостоятельно вирус гепатита А обычно не вызывает хронического гепатита. При наличии клинических и биохимических показателей хронического гепатита у лиц, перенесших ОГА, следует иметь в виду возможность предшествующего, не выявленного ранее хронического поражения печени, обусловленного различными гепатотропными факторами (вирусы гепатита В и С, наркомания, алкоголизм, профессиональные вредности, медикаменты и т.д.). В этих случаях для уточнения диагноза и поведения клинико-лабораторного обследования показана повторная госпитализация в инфекционный стационар.

В некоторых случаях в периоде реконвалесценции ВГА наблюдается манифестация синдрома Жильбера.

После перенесенного ВГА возможно поражение желчевыводящих путей дискинетического или воспалительного характера.

У лиц с генетической предрасположенностью к аутоиммунным реакциям после ВГА может развиться аутоиммунный гепатит 1 типа, клиническими проявлениями которого являются лихорадка, полиартралгии, высыпания на коже и другие внепеченочные проявления. Точная диагностика возможна после комплексного обследования с определением аутоантител.

Диспансерное наблюдение за переболевшими ВГА осуществляется врачами-инфекционистами территориальных поликлиник. Осмотр проводится не позднее чем через 1 месяц после выписки из стационара. В случаях, когда больной был выписан со значительно повышенными (более чем в 5 раз) показателями активности аминотрансфераз, осмотр проводится через 14 дней после выписки. Реконвалесценты снимаются с учета через 3 мес. от начала заболевания при условии отсутствия жалоб, нормализации размеров печени и функциональных печеночных проб. При необходимости диспансерное наблюдение продлевается.

Режим и трудоустройство. После выписки из стационара реконвалесценты ВГА нуждаются в освобождении от работы на 2 недели. При затянувшейся реконвалесценции сроки нетрудоспособности соответственно увеличиваются.

Все реконвалесценты в течении 3 - 6 мес. нуждаются в освобождении от тяжелой физической работы, командировок, от работы связанной с гепатотоксическими веществами, а учащиеся от занятий спортом.

В течении 6 месяцев после выписки из стационара противопоказаны профилактические прививки, кроме противостолбнячного анатоксина и антирабической вакцины.

Нежелательно в этот период проведение плановых операций. Противопоказано применение гепатотоксических медикаментов и прием алкоголя.


"Согласовано"


Председатель УМС
Комитета здравоохранения

Л.Г. Костомарова


Первый заместитель
Главного врача ЦГСЭН в г. Москве

О.И. Аксенова


Председатель Комитета здравоохранения

А.П. Сельцовский


Главный специалист
по инфекционным болезням и СПИДу
Комитета здравоохранения

Н.А. Малышев


Главный эпидемиолог
Комитета здравоохранения

Е.П. Селькова


Разработаны Методические указания N 2 "Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика вирусного гепатита А".

Методические указания содержат общее описание свойств возбудителя, имеющих клиническое и эпидемиологическое значение, сведения об эпидемическом распространении, источниках инфекции, путях передачи, диагностике, а также порядок осуществления профилактических мероприятий.


Методические указания N 2 "Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика вирусного гепатита А" (утв. Комитетом здравоохранения Правительства Москвы)


Текст методических указаний официально опубликован не был


Учреждение-разработчик: Комитет здравоохранения г. Москвы,

Центр Госсанэпиднадзора в г. Москве, Центральный НИИ эпидемиологии, МНИИЭиМ им. Г.Н. Габричевского


Составители: д.м.н. И.А. Лешкевич, к.м.н. Е.П. Селькова, д.м.н. Н.А. Малышев, И.С. Стэцюра, к.м.н. К.З. Смагулов, В.В. Тодрин; к.м.н И.Н. Лыткина, Б.Е. Зайцев; д.м.н. профессор Ю.П. Солодовников; к.м.н. Т.Т. Волохович


Рецензент: Руководитель клинического отдела Института вирусологии РАМН засл.врач РФ д.м.н. профессор С.Г. Чешик


Предназначение: для врачей-инфекционистов, врачей-терапевтов, врачей-педиатров, врачей-эпидемиологов и др.


Откройте актуальную версию документа прямо сейчас или получите полный доступ к системе ГАРАНТ на 3 дня бесплатно!

Получить доступ к системе ГАРАНТ

Если вы являетесь пользователем интернет-версии системы ГАРАНТ, вы можете открыть этот документ прямо сейчас или запросить по Горячей линии в системе.