Межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-1-2021 "Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования в процессе менеджмента риска" (введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 9 ноября 2021 г. N 1465-ст)

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 1. Evaluation and testing within a risk management process

УДК 615.46:002:006.354
МКС 11.100.20

Дата введения - 1 марта 2022 г.
Взамен ГОСТ ISO 10993-1-2011

ГАРАНТ:

Курсив в тексте не приводится

Предисловие

Цели, основные принципы и общие правила проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, обновления и отмены"

Сведения о стандарте

1 Подготовлен Автономной некоммерческой организацией "Институт медико-биологических исследований и технологий (АНО "ИМБИИТ") на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии стандарта, указанного в пункте 5

2 Внесен Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

3 Принят Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 22 октября 2021 г. N 144-П)

За принятие проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97	Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97	Сокращенное наименование национального органа по стандартизации
Армения	AM	ЗАО "Национальный орган по стандартизации и метрологии" Республики Армения
Беларусь	BY	Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан	KZ	Госстандарт Республики Казахстан
Киргизия	KG	Кыргызстандарт
Россия	RU	Росстандарт
Таджикистан	TJ	Таджикстандарт
Узбекистан	UZ	Узстандарт

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 9 ноября 2021 г. N 1465-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-1-2021 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 марта 2022 г.

5 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-1:2018 "Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и испытания в рамках процесса менеджмента риска" ("Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process", IDT).

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования международного стандарта для приведения в соответствие с ГОСТ 1.5 (подраздел 3.6).

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им межгосударственные стандарты, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА.

Дополнительные сноски в тексте стандарта, выделенные курсивом, приведены для пояснения текста оригинала

6 Взамен ГОСТ ISO 10993-1-2011

Введение

ISO (Международная организация по стандартизации) является федерацией национальных органов по стандартизации (органов - членов ISO). Работу по подготовке международных стандартов проводят через технические комитеты ISO. Каждая организация-член, заинтересованная в области деятельности, для которой создан технический комитет, имеет право быть представленной в данном комитете. Международные правительственные и неправительственные организации также принимают участие в работе ISO. ISO тесно сотрудничает с Международной Электротехнической Комиссией (IEC) по вопросам стандартизации электротехнической продукции.

Процедуры, примененные при разработке настоящего стандарта, а также процедуры, предназначенные для его дальнейшей поддержки, приведены в Директиве ISO/IEC, часть 1. В частности, следует отметить необходимость различных критериев утверждения для различных типов документов ISO. Настоящий стандарт подготовлен в соответствии с редакционными правилами Директив ISO/IEC, часть 2 (www. iso.org/directives).

Некоторые элементы настоящего стандарта могут быть объектом патентных прав. ISO снимает с себя ответственность за обозначение каких-либо патентных прав. Сведения о каких-либо патентных правах, обозначенных при разработке документа, будут содержаться во введении и/или в списке полученных патентных деклараций ISO (см. www.iso.org/patents).

Любая торговая марка продукции, приведенная в настоящем стандарте, является информацией, указанной для удобства пользователей, и не является рекламой.

Для разъяснения добровольного характера стандартов, значений конкретных терминов ISO и выражений, связанных с оценкой соответствия, а также информации о приверженности ISO принципам ВТО по техническим барьерам в торговле (ТВТ), см. следующий URL: www.iso.org/iso/foreword.html.

Настоящий стандарт разработан Техническим комитетом ISO/TC 194 "Биологическая и клиническая оценка медицинских изделий".

Данное пятое издание отменяет и заменяет четвертое издание (ISO 10993-1:2009), которое было технически пересмотрено. Оно также включает Техническую поправку ISO 10993-1:2009/Cor.1:2010.

Основными изменениями по сравнению с предыдущим изданием являются следующие:

a) пересмотрено приложение А "Конечные точки, применяемые для оценки биологического риска", в таблицу А.1 добавлены новые столбцы: "физические и/или химические сведения", "пирогенность, опосредованная материалом", а так же столбцы "хроническая токсичность", "канцерогенность", "репродуктивная токсичность/токсическое воздействие на развитие" и "деградация", которые обозначают "конечные точки" для рассмотрения как "Е" (вместо "исследования", которые следует провести, обозначенные "X");

b) заменено приложение В "Руководство по процессу менеджмента риска" на "Руководство по оценке биологического действия медицинских изделий в процессе менеджмента риска" (ранее ISO/TR 15499);

c) внесены дополнительные термины и определения, применяемые во всех стандартах серии ISO 10993;

d) внесена дополнительная информация по оценке "не контактирующих медицинских изделий" и новая информация по оценке "изделий краткосрочного контакта";

e) внесена дополнительная информация по оценке наноматериалов и абсорбируемых материалов;

f) внесена дополнительная ссылка на ISO 18562 (все части) "Оценка биосовместимости каналов дыхательных газов в медицинских изделиях";

g) внесены редакторские изменения по всему тексту настоящего стандарта.

Перечень всех частей стандартов серии ISO 10993 приведен на официальном сайте ISO.

Основной целью настоящего стандарта является установление требований к защите организма человека от биологического риска, связанного с использованием медицинских изделий. Настоящий стандарт предназначен как для специалистов, планирующих и проводящих исследования (испытания), так и для изготовителей медицинских изделий. Настоящий стандарт является руководством по оценке биологического действия медицинских изделий в процессе менеджмента риска, и является частью общей оценки и разработки каждого изделия. Такой подход объединяет рассмотрение и оценку существующих данных из всех источников с выбором и применением, по необходимости, дополнительных испытаний, таким образом, позволяя провести полную оценку биологических ответов на каждое медицинское изделие, относящихся к его безопасности при использовании. Термин "медицинское изделие" имеет широкое применение и, с одной стороны, может состоять из одного материала, который может находиться более чем в одном физическом виде, а с другой стороны, может состоять из множества компонентов, изготовленных из более чем одного материала.

Настоящий стандарт рассматривает определение биологического ответа на медицинские изделия в общем, а не в ситуации с конкретным типом изделия. Для полной оценки биологического действия настоящий стандарт классифицирует медицинские изделия в соответствии с характером и длительностью контакта с тканями человека при применении и устанавливает конечные точки, которые следует рассматривать для каждой категории изделий (см. 3.14, примечание).

Диапазон биологических рисков широк и сложен. Невозможно рассматривать только биологический ответ на составляющий материал отдельно от общей конструкции изделия. Таким образом, при создании изделия выбор наилучшего материала с точки зрения биосовместимости может привести к получению менее функционального конечного изделия, так как биосовместимость является только одной из многих характеристик, которые следует учесть при выборе. Если материал предназначен для взаимодействия с тканями при выполнении своей функции, то при проведении оценки его биологического действия это следует учитывать.

Биологические ответы, признанные неблагоприятными, вызванные материалом в одном применении, могут не являться таковыми в другой ситуации. Исследования биологического действия медицинских изделий основываются, как правило, на методах исследования in vitro и ex vivo и на животных моделях, поэтому ожидаемое воздействие изделия на организм человека при использовании может быть установлено только с осторожностью, так как невозможно точно заключить, что у человека будет тот же биологический ответ. Следует учитывать, что индивидуальные различия в виде реакции на один и тот же материал означают, что у отдельных пациентов могут быть неблагоприятные реакции даже на хорошо зарекомендованные материалы.

Настоящий стандарт является основой для планирования оценки биологического действия медицинских изделий. Кроме того, настоящий стандарт можно использовать для научных исследований, в том числе для минимизации числа лабораторных животных и травмирующего воздействия на них, отдавая предпочтение методам in vitro и исследованиям химических, физических, морфологических и топографических характеристик, в ситуациях, в которых с помощью этих методов возможно получение данных, сравнимых по достоверности с результатами, полученными на моделях in vivo.

Настоящий стандарт не предназначен для введения обязательного набора методов исследования, включая критерии отбора, так как это может привести либо к ненужным ограничениям по разработке и использованию новых изделий, либо к ложному выводу о безопасности при практическом применении медицинских изделий. В некоторых случаях эксперты по конкретному изделию или области применения могут принять решение о дополнительных исследованиях и критериях отбора, установленных в стандарте на конкретное изделие.

Стандарты серии ISO 10993 предназначены для квалифицированных в данной области специалистов, способных правильно интерпретировать требования настоящего стандарта и результаты оценки каждого медицинского изделия, с учетом всех факторов, имеющих отношение к медицинскому изделию, его клиническому применению, а также современных знаний по данному виду медицинских изделий, путем обзора научной литературы и анализа предыдущего опыта их клинического применения.

Приложение А содержит таблицу, которую используют для рассмотрения конечных точек, рекомендуемых при оценке биологического действия медицинских изделий согласно их категории контакта с организмом человека и длительности клинического воздействия. Приложение В содержит руководство по проведению оценки биологического действия медицинских изделий в рамках процесса менеджмента риска.

1 Область применения

Настоящий стандарт распространяется на медицинские изделия (МИ) и устанавливает:

- основные положения оценки биологического действия МИ как части процесса менеджмента риска;

- классификацию МИ на основе характера и продолжительности контакта с организмом человека;

- требования к анализу информации из различных источников;

- определение разрывов/пробелов в существующем наборе данных на основе анализа риска (GAP-анализ);

- определение дополнительных наборов данных, необходимых для анализа биологической безопасности МИ;

- общие требования к исследованиям МИ.

Настоящий стандарт распространяется на материалы и МИ прямого или опосредованного контакта:

- с организмом пациента при клиническом применении;

- организмом пользователя, если МИ предназначено для защиты (например, хирургические перчатки, маски и другие).

Настоящий стандарт распространяется на все типы МИ, включая активные, неактивные, имплантируемые и не имплантируемые МИ.

Настоящий стандарт содержит руководство по оценке биологической опасности в результате:

- рисков, таких как изменения МИ с течением времени, как часть общей оценки биологической безопасности;

- поломки МИ или его компонента, что приводит к воздействию на организм новых по своим свойствам материалов.

В других стандартах серии ISO 10993 установлены требования к оценке биологического действия МИ при проведении конкретных исследований. В стандартах на конкретные МИ или продукты установлены методы испытаний.

Настоящий стандарт не распространяется на опасности, связанные с бактериями, плесенью, дрожжами, вирусами, агентами трансмиссивной губчатой энцефалопатии (TSE) и другими патогенами.

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты [для датированных ссылок применяют только указанное издание ссылочного стандарта, для недатированных - последнее издание (включая все изменения)].

ISO 10993-2:2006, Biological evaluation of medical devices - Part 2: Animal welfare requirements (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 2. Требования к обращению с животными)

ISO 10993-3, Biological evaluation of medical devices - Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 3. Исследования генотоксичности, канцерогенности и токсического действия на репродуктивную функцию)

ISO 10993-4, Biological evaluation of medical devices - Part 4: Selection of tests for interactions with blood (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 4. Исследование изделий, взаимодействующих с кровью)

ISO 10993-5, Biological evaluation of medical devices - Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 5. Исследования на цитотоксичность: методы in vitro)

ISO 10993-6, Biological evaluation of medical devices - Part 6: Tests for local effects after implantation (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 6. Исследование местного действия после имплантации)

ISO 10993-7, Biological evaluation of medical devices - Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 7. Остаточное содержание этиленоксида после стерилизации)

ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices - Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации)

ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices - Part 10: Tests for irritation and skin sensitization (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 10. Исследование раздражающего и сенсибилизирующего действия)

ISO 10993-11:2017, Biological evaluation of medical devices - Part 11: Tests for systemic toxicity (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 11. Исследование общетоксического действия)

ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices - Part 12: Sample preparation and reference materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и контрольные образцы)

ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices - Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественное определение продуктов деградации полимерных медицинских изделий)

ISO 10993-14, Biological evaluation of medical devices - Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из керамики)

ISO 10993-15, Biological evaluation of medical devices - Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественное определение продуктов деградации изделий из металлов и сплавов)

ISO 10993-16, Biological evaluation of medical devices - Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 16. Концепция токсикокинетических исследований продуктов деградации и выщелачиваемых веществ)

ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices - Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений выщелачиваемых веществ)

ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices - Part 18: Chemical characterization of materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов)

ISO/TS 10993-20, Biological evaluation of medical devices - Part 20: Principles and methods for immunotoxicology testing of medical devices [Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 20. Принципы и методы исследования иммунотоксичности медицинских изделий (технические требования)]

ISO 14971:2007 ^*, Medical devices - Application of risk management to medical devices (Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям)

------------------------------

^*_{Заменен на ISO 14971:2019. Однако для однозначного соблюдения требования настоящего стандарта, выраженного в датированной ссылке, рекомендуется использовать только указанное в этой ссылке издание.}

------------------------------

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями.

ISO и IEC поддерживают терминологическую базу данных, используемую в целях стандартизации по следующим адресам:

- Электропедия IEC: доступна по адресу http://www.electropedia.org/;

- платформа онлайн-просмотра ISO: доступна по адресу http://www.iso.org/obp.

3.1 биосовместимость (biocompatibility): Способность МИ (3.14) или материала (3.12) выполнять свои функции в конкретном применении при надлежащем ответе организма.

3.2 биологический риск (biological risk): Сочетание вероятности вреда здоровью, происходящего в результате негативных реакций, связанных с взаимодействием организма человека с МИ (3.14) или материалом (3.12), и степени тяжести этого вреда.

3.3 биологическая безопасность (biological safety): Отсутствие неприемлемого биологического риска (3.2) в контексте предназначенного применения.

3.4 химический компонент (chemical constituent): Любое синтетическое или природное вещество, которое применяют в процессе изготовления материала (3.12) и/или МИ (3.14), включая основной материал или материалы, добавки (антиоксиданты, УФ-стабилизаторы, цветные добавки, красители и т.д.) и вспомогательные вещества (растворители, смазки, антивспениватели и т.д.).

3.5 набор данных (data set): Информация, например физическая и/или химическая характеристика, сведения о токсичности и т.д., полученная из разнообразных источников и необходимая для характеристики биологического ответа на МИ.

3.6 медицинское изделие прямого контакта (direct contact): МИ (3.14) или компонент МИ, вступающий в физический контакт с организмом человека.

3.7 медицинское изделие, присоединяемое извне (externally communicating medical device): МИ (3.14) или компонент МИ, который частично или полностью находится вне организма, но имеет прямой или опосредованный контакт с его физиологическими жидкостями и/или тканями.

3.8 конечный продукт (final product): МИ (3.14) или компонент МИ, которые подверглись всем производственным процессам, применяемым для "выпускаемого на рынок" МИ, включая упаковку и, если применимо, стерилизацию.

3.9 геометрические параметры, конфигурация изделия (geometry, device configuration): Форма, размеры и относительное расположение компонентов МИ (3.14).

3.10 имплантат (implant): МИ (3.14), которое предназначено для введения в организм человека полностью или замены эпителиальной поверхности или поверхности глаза при хирургическом вмешательстве и которое должно оставаться на месте имплантации.

3.11 медицинское изделие опосредованного контакта (indirect contact): МИ (3.14) или компонент МИ, через которые проходят жидкость или газ до своего контакта с организмом человека (в этом случае МИ или компонент МИ сами не контактируют физически с организмом человека).

3.12 материал (material): Синтетический или природный полимер, металл или сплав, керамика или композит, включая нежизнеспособную биологическую ткань, применяемую в качестве МИ (3.14) или любой его части.

3.13 характеристика материала (material characterization): Обширный и общий процесс сбора существующих сведений о химическом составе, структуре и других свойствах материала, и, если применимо, получение новых данных, способствующих оценке этих свойств.

3.14 медицинское изделие (medical device): Любой инструмент, установка, приспособление, аппарат, устройство, имплантат, реагент in vitro, программное обеспечение, материал (3.12) или другое аналогичное или сопряженное изделие, предназначенное изготовителем для применения самостоятельно или в комбинации для следующих целей:

- диагностики, профилактики, наблюдения, лечения или облегчения болезни;

- диагностики, наблюдения, лечения, облегчения или компенсации травмы;

- исследования, замены, изменения или поддержки анатомии или физиологического процесса;

- поддержания жизнеспособности;

- контрацепции;

- дезинфекции МИ;

- предоставления информации путем оценки in vitro образцов, полученных из организма человека: при этом МИ не является фармакологическим, иммунологическим или метаболическим средством для своего основного применения в организме человека или на его поверхности, но может быть дополнено такими средствами для своей предназначенной функции. К МИ относят стоматологические изделия.

Примечание - Изделия, которые относят к МИ в отдельных случаях:

- дезинфицирующие средства;

- вспомогательные устройства для инвалидов и лиц с физическими недостатками;

- МИ, включающие ткани животного и/или человеческого происхождения;

- МИ для оплодотворения in vitro и методик вспомогательной репродукции.

[GHTF/SG1/N071:2012, статья 5.1 с изменением, уточняющим включение МИ для применения в стоматологии]

3.15 наноматериал (nanomaterial): Твердый или жидкий материал (3.12), полностью или частично состоящий из структурных элементов, размеры которых хотя бы по одному измерению находятся в нанодиапазоне.

[ISO/TR 10993-22:2017, статья 3.7, терминологическая статья изменена: исключены примечания]

3.16 не контактирующее медицинское изделие (non-contacting): МИ (3.14) или компонент МИ, не имеющий прямого и/или опосредованного контакта с тканями организма.

3.17 информация о физических и химических параметрах (physical and chemical information): Сведения о рецептуре и процессах производства, геометрических и физических свойствах МИ, а также характер контакта с организмом и клинического применения МИ, которые применяют для определения необходимости какого-либо дополнительного исследования биологических или физико-химических свойств МИ.

3.18 анализ риска (risk analysis): Систематическое использование имеющейся информации для выявления опасностей и определения риска.

[ISO 14971:2007, статья 2.17, терминологическая статья изменена: исключено примечание]

3.19 оценка риска (risk assessment): Полный процесс анализа риска (3.18) и оценивания риска (3.20).

[ISO 14971:2007, статья 2.18]

3.20 оценивание риска (risk evaluation): Процесс сравнения риска, который уже определен, с установленными критериями риска для определения допустимости риска.

[ISO 14971:2007, статья 2.21]

3.21 менеджмент риска (risk management): Систематическое применение политики, процедур и практических методов менеджмента для решения задач анализа, оценивания, управления и мониторинга риска.

[ISO 14971:2007, статья 2.22]

3.22 токсичное медицинское изделие (toxic): МИ, способное вызвать негативный биологический ответ.

3.23 токсикологическая опасность; опасность токсического действия (toxicological hazard): Потенциальное возникновение негативной биологической реакции на химическое вещество или материал (3.12), учитывая характер реакции и дозу, требуемую для ее получения.

3.24 токсикологический риск; риск токсического действия (toxicological risk): Вероятность возникновения определенной степени нежелательной реакции, происходящей в ответ на определенный уровень воздействия.

3.25 токсикологический порог; порог токсического действия (toxicological threshold): Предельное значение, такое как значение толерантной дозы (ТД), переносимого воздействия (ПВ), допустимого предела (ДП) или уровня порога токсической опасности (ПТО), ниже которого неблагоприятное действие для конечных точек не ожидается.

3.26 медицинское изделие краткосрочного контакта (transitory contact): МИ (3.14) или компонент МИ, имеющий продолжительность воздействия на ткани организма человека не более 1 мин.

4 Основные положения оценки биологического действия медицинских изделий

4.1 Для оценки биологического действия любого материала или МИ, предназначенного для применения в организме человека, следует применять системный подход в рамках процесса менеджмента риска в соответствии с ISO 14971:2007, приложение I и как приведено на рисунке 1 настоящего стандарта. Процесс менеджмента риска включает идентификацию биологических опасностей, расчет сопряженных биологических рисков и определение их приемлемости. Руководство по оценке биологического действия МИ в процессе менеджмента риска приведено в приложении В. Планирование, проведение и документирование оценки биологического действия МИ должен выполнять квалифицированный персонал.

В процессе менеджмента риска следует определить аспекты оценки биологического действия, требования к конкретным техническим компетенциям и специализации сотрудников, ответственных за оценку биологического действия.

Оценка биологического действия МИ должна включать документированное обоснованное решение по результатам оценки преимуществ/недостатков и значимости:

a) конфигурации МИ (например, размер, форма, свойства поверхности) и перечня материалов для изготовления МИ (качественное) и, при необходимости, пропорции и количество (массу) каждого материала в МИ (количественное);

b) физических и химических характеристик материалов, применяемых для изготовления МИ, и их химического состава;

Примечание - Если такая информация уже задокументирована в рамках менеджмента риска МИ, то допускается использовать ссылки на соответствующие документы.

c) данных о клиническом применении или воздействии на человека;

Примечание - Следует учитывать сведения о наличии одобрения надзорными органами применения МИ.

d) данных по токсикологии или биологической безопасности исследуемого МИ и его компонентов, продуктов деградации и метаболитов;

e) процедуры испытаний.

При оценке биологического действия МИ изучают доклинический и клинический опыт применения МИ и результаты фактических исследований. При этом, если установлена биологическая безопасность в конкретном применении и физической форме, эквивалентным применению и форме исследуемого МИ, то допускается не проводить исследования. Информация, рекомендуемая к применению для демонстрации эквивалентности МИ, приведена в приложении В. Допускается не проводить исследования при наличии достаточной информации для проведения оценивания риска материала и/или МИ (см. приложение С).

4.2 При выборе материалов для изготовления МИ должно быть учтено соответствие их характеристик, химических, токсикологических, физических, электрических, морфологических и механических свойств назначению МИ.

4.3 Для оценки биологического действия МИ рассматривают:

a) исходные материалы (т.е. все материалы прямого и опосредованного контакта);

b) технологические добавки, производственные примеси и остаточные вещества (см. ISO 10993-7);

c) материалы упаковки прямого или опосредованного контакта с МИ, которые могут перенести химические вещества на МИ и затем опосредованно на пациента или медицинский персонал;

d) выщелачиваемые вещества (см. ISO 10993-17 и ISO 10993-18);

e) продукты деградации (общие требования установлены в ISO 10993-9, см. ISO 10993-13, ISO 10993-14 и ISO 10993-15 для продуктов деградации из полимеров, керамики и металлов соответственно);

f) прочие компоненты и их взаимодействие в конечном продукте;

g) функционирование и характеристики конечного продукта;

h) физические характеристики конечного продукта, включая пористость, размер частиц, форму и морфологические свойства поверхности.

Перед проведением испытаний выполняют анализ информации о химических компонентах МИ и химических характеристиках материала, включая химические свойства (см. ISO 10993-18) (см. рисунок 1). На основе информации о химических характеристиках с соответствующими токсикологическими порогами принимают решение о необходимости проведения дальнейших исследований (см. приложение В, ISO 10993-17 и ISO 10993-18).

Для оценки биосовместимости МИ выполняют анализ информации о физических параметрах МИ.

Примечание - Для информации см. ISO/TR 10993-19.

Следует учитывать, что при оценке биологического действия МИ, содержащих, высвобождающих или состоящих из наноматериалов, могут возникнуть трудности из-за их потенциально уникальных свойств (см. ISO/TR 10993-22).

При анализе риска следует выполнить оценку местного и общего биологического действия МИ.

4.4 Оценку биологического действия начинают с классификации МИ (см. раздел 6). Для выбора надлежащих методов исследований МИ следует выполнить анализ доступной информации. Тщательность, с которой следует выполнить оценку биологического действия МИ, как правило, зависит от характера, степени, длительности и частоты контакта, а также известными рисками, связанными со свойствами МИ или материала. При наличии информации, достаточной для проведения оценки риска материала и/или МИ (см. приложение С), допускается не проводить исследования. Например, исследования биологического действия МИ не проводят, если характеристика материала (например, физическая и химическая) эквивалентна характеристике оцененному ранее МИ или материалу с установленной безопасностью (см. ISO 10993-18 и ISO/TR 10993-19).

При анализе информации следует учитывать химический состав материалов, условия воздействия, а также характер, степень, частоту и продолжительность воздействия МИ или его компонентов на организм.

4.5 Для каждого материала и МИ анализируют все виды биологической опасности. Это не означает, что исследования всех видов биологической опасности необходимы или выполнимы (см. разделы 5 и 6). Положительные результаты испытаний не являются гарантией биологической безопасности МИ. Следовательно, во время последующего клинического применения МИ следует проводить тщательное наблюдение за возможными неожиданными и неблагоприятными реакциями или событиями в организме человека.

Диапазон потенциальных биологических опасностей широк и может включать как кратковременные эффекты, такие как острая токсичность, раздражение кожи, глаз и слизистых оболочек, гемолиз и тромбообразование, так и долговременные или специфические эффекты, такие как субхроническое и хроническое токсическое действие, сенсибилизация, приводящая к аллергии, генотоксичность, канцерогенность (туморогенность), а также воздействие на репродуктивную функцию или развитие плода, включая тератогенность.

4.6 Если требуются исследования, то испытания проводят методами in vitro или in vivo (см. приложение А), основываясь на применении МИ по назначению.

Испытания следует проводить методами in vitro, которые стандартизованы и доступны, надежны и воспроизводимы по сравнению с методами in vivo (см. ISO 10993-2). Если для первоначальной оценки риска требуется проведение исследований методами in vivo, то до начала исследований следует выполнить надлежащий предварительный анализ информации, предоставить обоснование стратегии исследований и выбора методики испытаний. Результаты исследований, достаточные для независимого анализа, должны быть оценены компетентными специалистами и храниться в соответствии с установленными требованиями.

В отдельных случаях, например, для конкретных МИ или оценок биологических конечных точек, или при необходимости применения не стандартизованного метода испытания, следует предоставить дополнительные сведения для обоснования плана исследования и интерпретации результатов.

4.7 Оценку биологического действия МИ изготовитель проводит на протяжении всего срока эксплуатации МИ.

4.8 Оценку биологического действия многоразовых МИ проводит изготовитель с учетом максимального числа утвержденных циклов использования МИ.

Рисунок 1 - Схема системного подхода к оценке биологического действия МИ в рамках процесса менеджмента риска

4.9 Повторную оценку биологического действия материалов или МИ проводят при изменениях:

a) источника поступления или любой характеристики материалов, используемых в производстве МИ;

b) состава, обработки, первичной упаковки или метода стерилизации МИ;

c) инструкций изготовителя, включая требования к хранению, например, срока годности, и/или транспортированию;

d) применения по назначению;

e) признаков того, что МИ во время применения может оказать нежелательное воздействие на человека.

4.10 При оценке биологического действия учитывают результаты доклинических и клинических исследований, данные о клиническом применении сходных МИ или материалах, а также другую значимую информацию (см. приложение В).

4.11 Не требуется выполнять оценку биологического действия серийно выпускаемых МИ, исследования которых проведены ранее в соответствии с предыдущей версией настоящего стандарта. При этом, следует подтвердить соответствие нового МИ требованиям настоящего стандарта путем предоставления обоснования отсутствия дальнейших испытаний. Если рекомендации по применению конечных точек для оценки биологического действия исследуемого МИ согласно приложению А отличаются от предыдущих опубликованных версий настоящего стандарта, то допускается использовать сведения о безопасности клинического применения данного МИ для обоснования отсутствия необходимости в дополнительных исследованиях. При наличии каких-либо изменений, указанных в 4.9, проводят оценку биологического действия МИ на соответствие требованиям настоящего стандарта.

5 Классификация медицинских изделий

5.1 Общие положения

МИ должны быть классифицированы на категории в зависимости от характера и продолжительности контакта с организмом человека, см. 5.2, 5.3. Классификация МИ облегчает выбор соответствующего набора данных (см. приложение А).

Оценку МИ, не относящегося к одной из установленных категорий, проводят в соответствии с общими требованиями, установленными в настоящем стандарте. Если МИ по характеру и продолжительности контакта с организмом человека относится к нескольким категориям, то проводят оценку биологического действия в соответствии с требованиями, установленными для каждой категории МИ.

Пример - МИ, которые включают как имплантируемый компонент, так и систему доставки, используемую только во время хирургической процедуры для размещения МИ, оценивают отдельно от системы доставки.

Пример - Для оценки биосовместимости компонентов изделий с газовыми магистралями опосредованного контакта применяют конкретные для этого изделия стандарты [см. ISO 18562 (все части)].

5.2 Классификация медицинских изделий по виду контакта с организмом человека

5.2.1 МИ, не контактирующие с организмом человека

Не контактирующими являются МИ или компоненты, не имеющие прямого или опосредованного контакта с организмом человека, для которых не установлены требования к биосовместимости. Примерами не контактирующих МИ являются диагностическое программное обеспечение, изделия in vitro и пробирки для сбора крови.

5.2.2 МИ, контактирующие с кожей и слизистыми оболочками

В данную категорию входят МИ, контактирующие:

а) с кожей:

- МИ, которые контактируют только с поверхностью неповрежденной кожи.

Пример - Электроды, внешние протезы, фиксирующие ленты, компрессионные повязки и мониторы различных типов.

Примечание - Некоторые МИ, применяемые как в стерильной, так и в нестерильной среде, включают компоненты, которые могут контактировать с незащищенными руками пользователя, такие как рабочие поверхности электронного оборудования (например, компьютерные клавиатуры, ручки или кнопки настройки, сенсорные экраны, карты памяти, флеш-накопители); гнезда для электронных мониторов или программных устройств, которые могут контактировать с неповрежденной кожей (например, электронные устройства, такие как мобильные телефоны, планшеты); или компоненты, которые могут контактировать с защищенными руками пользователя (например, рукоятки катетеров). Если выявлено, что эти компоненты изготовлены из материалов, применяемых для изготовления продукции массового потребления со сходным характером воздействия, то дальнейшая оценка биологического действия не требуется;

b) со слизистыми оболочками:

- МИ, которые контактируют с неповрежденными слизистыми оболочками.

Пример - Контактные линзы, мочевыводящие катетеры, внутривагинальные и внутрикишечные изделия (желудочные зонды, сигмоидоскопы, колоноскопы, гастроскопы), эндотрахеальные зонды, бронхоскопы, отдельные зубные протезы и МИ для ортодонтии;

c) с поврежденными или подверженными опасности повреждения поверхностями кожи и слизистыми оболочками:

- МИ, которые контактируют с поврежденными или подверженными опасности повреждения кожи и слизистыми оболочками.

Пример - Повязки или лечебные средства и окклюзионные повязки на язвы, ожоги, грануляционную ткань.

5.2.3 МИ, присоединяемые извне

К данной категории относят МИ, контактирующие со следующими участками организма человека:

a) с системой кровообращения, опосредованный контакт:

- МИ или компоненты, которые необязательно напрямую контактируют с кровообращением, но служат проводниками для доставки жидкостей в сосудистую систему.

Пример - Устройства для введения растворов, инфузионные магистрали, устройства для переливания и введения крови;

b) с мягкими тканями, костными тканями, дентином:

- МИ, контактирующие с мягкими тканями, костью или системой "канал-дентин".

Пример - Лапароскопы, артроскопы, системы дренирования, пломбировочные материалы и кожные скобки;

- МИ или компоненты, которые необязательно напрямую контактируют с тканью или костью, но служат проводниками для доставки жидкостей в мягкую или костную ткань.

Пример - Трубки, применяемые для орошения и компоненты МИ, имеющие контакт с жидкостью, которая также может контактировать с пациентом;

c) с циркулирующей кровью:

- МИ, контактирующие с циркулирующей кровью.

Пример - Внутрисосудистые катетеры, временные электроды кардиостимулятора, оксигенаторы и принадлежности к ним, диализаторы, трубки и принадлежности для диализа, гемо- и иммуносорбенты.

5.2.4 Имплантируемые МИ

К данной категории относят МИ, контактирующие:

a) с мягкими и костными тканями:

- МИ, в основном контактирующие с костной тканью.

Пример - Ортопедические шпильки, пластинки, искусственные связки, костные протезы, костные цементы, внутрикостные приспособления;

- МИ, в основном контактирующие с мягкими тканями и межтканевой жидкостью.

Пример - Кардиостимуляторы, МИ для введения лекарственных средств, нейромышечные датчики и стимуляторы, искусственные сухожилия, имплантаты грудной железы, протезы гортани (искусственная гортань), имплантаты надкостницы, клипсы для кровеносных сосудов и внутриматочные устройства, которые не достигают своей основной функции за счет химической активности;

b) с кровью:

- МИ, в основном контактирующие с циркулирующей кровью в сердечно-сосудистой системе.

Пример - Электроды кардиостимулятора, искусственные артерио- и венозные фистулы, сердечные клапаны, трансплантаты сосудов, внутренние катетеры для введения лекарств в кровеносное русло, стимуляторы желудочка сердца.

Примечание - Большинство тканей содержат циркулирующую кровь, тем не менее, в данную категорию не включают имплантируемые МИ на фоне временного кровотечения (например, при герниопластике).

5.3 Классификация медицинских изделий по продолжительности контакта

5.3.1 Категории МИ по продолжительности контакта

МИ подразделяют на категории в зависимости от продолжительности контакта на следующие категории:

a) категория А - МИ кратковременного контакта - общая продолжительность однократного, многократного или непрерывного воздействия которых составляет не более 24 ч;

b) категория В - МИ длительного контакта - общая продолжительность однократного, многократного или непрерывного воздействия которых превышает 24 ч, но не более 30 сут;

c) категория С - МИ долговременного контакта - общая продолжительность однократного, многократного или повторяющегося воздействия, которая превышает 30 сут.

5.3.2 МИ краткосрочного контакта

Некоторые МИ кратковременного контакта (категория А) имеют очень короткую продолжительность воздействия на организм человека (например, скальпели, инъекционные иглы, капиллярные трубки, применяемые не более 1 мин). Проведение исследований на биосовместимость данных МИ не требуется. Следует учитывать, что может потребоваться проведение исследований на биосовместимость МИ, изготовленных с применением покрытия или смазки, которые могут остаться в контакте с тканями организма после удаления МИ. При этом следует учитывать общую продолжительность применения МИ.

5.3.3 МИ нескольких категорий по продолжительности контакта

Если по длительности воздействия материал или МИ могут быть отнесены более чем к одной категории, то исследования и/или оценку проводят с более жесткими требованиями. При ожидаемых или предназначенных множественных воздействий МИ решение об отнесении МИ к определенной категории должно учитывать потенциальный кумулятивный эффект за все время воздействия. Если МИ изменяет свои свойства во время контакта с организмом человека, например, полимеризуется и/или биодеградирует in situ, следует провести отдельные исследования для каждого состояния МИ. Например, для рассасывающегося клея, предназначенного для полимеризации in situ, в исследования включают различные состояния МИ, в т. ч. исходные компоненты, продукты промежуточной реакции, полностью полимеризованный материал и продукты деградации.

6 Процесс оценки биологического действия

6.1 Информация о физических и химических характеристиках медицинского изделия для анализа биологического риска

На рисунке 1 приведены этапы процесса анализа физических и/или химических характеристик, связанные с конечными точками оценки биологического действия МИ.

Сбор информации о физических и химических характеристиках МИ или компонента является первым этапом процесса оценки биологического действия МИ и сопряженным процессом характеристики материала. Данная информация должна быть достаточной для ответов на первые два ряда вопросов в схеме, приведенной на рисунке 1. Объем исследований, требуемых для оценки биологического действия МИ физических и/или химических свойств, зависит от наличия и объема сведений о составе материала, существующих данных о доклинической и клинической безопасности и токсикологии. Следует учитывать характер и длительность контакта организма человека с МИ. Как минимум, информация о МИ должна содержать сведения о его химическом составе, возможных остаточных вспомогательных веществах или добавках, используемых при его изготовлении. Следует учитывать, что могут потребоваться сведения о физических свойствах имплантируемых МИ или МИ, контактирующих с кровью. Определение характеристик материалов выполняют в соответствии с ISO 10993-18, наноматериалов - по ISO/TR 10993-22.

Если комбинация всех материалов, химических веществ и процессов имеет доказанную безопасность при предполагаемом клиническом применении, а физические свойства не изменились, то допускается не проводить оценку химических и физических характеристик МИ и дополнительный сбор данных (например, химический анализ экстрактов или испытания биологического действия МИ). В этом случае обоснование должно быть задокументировано.

В МИ следует установить наличие и определить количество новых материалов и химических веществ в МИ.

Для веществ, экстрагируемых или выщелачиваемых из МИ, для которых существуют достаточные токсикологические данные, применимые к предполагаемому воздействию (количество, путь и частота), необходимость дальнейших исследований отсутствует. Для МИ с известными выщелачиваемыми химическими смесями необходимо рассмотреть потенциальное взаимодействие между выщелачиваемыми веществами.

Если в условиях производства, стерилизации, транспортирования, хранения и использования МИ происходит его деградация, то наличие и природу продуктов деградации определяют в соответствии с ISO 10993-9, ISO 10993-13, ISO 10993-14 и ISO 10993-15, по применимости.

Для материалов и/или МИ, которые могут выделять частицы износа, потенциальное высвобождение наночастиц должно быть рассмотрено в соответствии с ISO/TR 10993-22.

6.2 GAP-анализ и выбор биологических конечных точек для оценки биологического действия медицинских изделий

Выполняют анализ имеющихся сведений и сравнивают их с набором данных, необходимым для оценки биологического действия МИ (см. раздел 4, приложения А и С). Выявляют дополнительные доступные сведения или определяют необходимость проведения исследований для завершения формирования наборов данных, обязательных для проведения оценки риска.

Анализируют пробел в данных и определяют его значимость как для конечной точки биологического действия МИ (приложение А), так и для оценки биологического риска в целом. Определяют варианты наборов данных, в которых будет учтен пробел в информации.

Например, фармакопейное испытание пластиковых материалов, как правило, проводят на исходных материалах (сырье), в то время как в стандартах серии ISO 10993 установлены требования к исследованиям готовых МИ. Следовательно, результаты фармакопейных испытаний недостаточны для оценки готового МИ без надлежащего обоснования.

Анализ риска идентифицированных химических веществ может привести к выводу, что необходимы дополнительные сведения о характеристиках материала. Допускается использовать результаты исследований экстрактов из МИ для оценки степени клинического действия химических составляющих МИ (см. ISO 10993-18). Допустимый уровень выщелачиваемых веществ устанавливают путем сравнения количества каждого соединения, экстрагированного из МИ, с его токсикологическим порогом в соответствии с ISO 10993-17.

Примечание - Например, если при использовании МИ при выщелачивании всего количества определенного химического вещества допустимый уровень токсикологического порога не адекватен, то проводят соответствующее исследование экстрактов.

Охрана здоровья человека является основной целью настоящего стандарта; другой целью является обеспечение надлежащего обращения с животными и сведение к минимуму числа применяемых лабораторных животных и воздействия на них. При проведении испытаний методами in vivo применяют ISO 10993-2. Дополнительные испытания методами in vivo не проводят, если:

1) доступны результаты соответствующих ранее проведенных испытаний; или

2) существующие доклинические и клинические данные, включая историю безопасного применения МИ, соответствуют требованиям оценки биологического действия настолько, что дальнейшие испытания на животных неэтичны. При оценке значимости результатов предшествующего применения материала для оценки биологического действия следует учитывать уровень их достоверности. Для определения химической эквивалентности применяют ISO 10993-18:2005, приложение С.

6.3 Испытания биологического действия медицинских изделий

6.3.1 Общие положения

При оценке биологического действия МИ в рамках процесса менеджмента риска руководствуются следующими положениями:

а) исследованиям подвергают готовое МИ или репрезентативные образцы готового МИ или материалов, обработанных так же, как и готовое МИ (включая стерилизацию при необходимости);

b) при выборе методов исследований/испытаний учитывают:

1) характер, степень, продолжительность, частоту и условия воздействия МИ на организм человека или контакта с ним при использовании по назначению;

2) химические и физические характеристики готового МИ;

3) токсические свойства химических веществ в составе готового МИ;

4) возможность исключения некоторых исследований биологического действия МИ (например, предназначенных для оценки системного действия), если доказано отсутствие выщелачиваемых веществ (в соответствии с ISO 10993-18) или если их уровень токсичности известен и допустим, что позволяет их безопасное применение по результатам оценки биологического действия в соответствии с ISO 10993-17 и оценки риска в соответствии с ISO 14971;

5) соотношение площади поверхности и размеров МИ к массе тела реципиента (например, миниатюризация изделия для имплантационных испытаний на животных моделях);

6) информационные данные, основанные на научной литературе, опыте и доклинических исследованиях;

7) чувствительность и конкретность рассматриваемого исследования в связи с влиянием соответствующего набора данных на результаты оценки биологического действия;

8) ISO 10993-2:2006, 4.4, в котором установлены требования к минимизации любой боли, страданий, стресса или долговременного ущерба, причиняемых используемым животным;

c) при получении экстрактов из МИ применяемые растворители и условия экстракции выбирают в соответствии с характером и назначением конечного продукта, а также с предсказуемостью метода исследования (например, цель исследования, обоснование, чувствительность, специфичность и т.д.) (см. ISO 10993-12). По возможности выбранные условия экстракции должны как минимум учитывать преувеличение условий использования;

d) при необходимости используют положительный и отрицательный контроли.

Методы исследований, применяемые при оценке биологического действия МИ, должны быть чувствительными, точными и достоверными. Все исследования биологического действия МИ следует проводить в соответствии с надлежащими лабораторными практиками.

Примечание - См. ISO/IEC 17025 или соответствующий стандарт.

Результаты исследований должны быть воспроизводимыми (внутрилабораторно), а также повторяемыми (межлабораторно) и робастными.

6.3.2 Исследования для оценки биологического действия

Исследования, представленные в 6.3.2.1-6.3.2.15, рассматривают и проводят в случае необходимости получения полного набора данных, требуемых для оценки биологического действия конкретного МИ. Если ранее полученные результаты достаточны, то дополнительные испытания не проводят (см. приложения А и С).

Из-за разнообразия МИ следует, что не все исследования для всех конечных точек, определенных в категории, являются необходимыми или применимыми (см. ISO 14971) для конкретного МИ. При выборе вида исследования необходимо рассматривать каждое МИ в отдельности. При исследовании наноматериалов могут возникнуть особые трудности (например, интерференция проб) при применении методов, как правило, используемых для оценки МИ и при интерпретации результатов испытания (см. ISO/TR 10993-22).

Могут потребоваться дополнительные конечные точки, не приведенные в таблице (например, репродуктивная токсичность, отдаленная токсичность, деградация и токсикокинетика).

6.3.2.1 Цитотоксичность

При исследовании цитотоксичности с использованием методов клеточных культур определяют гибель клеток (например, лизис клеток), замедление роста клеток, образование колоний, а также другие виды воздействия на клетки, обусловленные МИ, материалами и/или экстрактами из них. Методы исследования цитотоксичности установлены в ISO 10993-5.

6.3.2.2 Сенсибилизирующее действие

Исследования сенсибилизации (например, гиперчувствительность замедленного типа) допускается проводить на соответствующей модели для оценки потенциала сенсибилизирующего действия МИ, материалов и/или экстрактов из них при непосредственном контакте. Методы исследования сенсибилизирующего действия установлены в ISO 10993-10.

Данные исследования обязательны, так как повторяющееся воздействие или воздействие потенциально выщелачиваемых веществ в небольших количествах может привести к сенсибилизации и вызвать аллергическую реакцию.

6.3.2.3 Раздражающее действие (включая внутрикожную реакцию)

При проведении исследования оценивают раздражающую способность МИ, материалов и/или экстрактов из них, используя для имплантации определенные участки тела (кожа, глаза или слизистая оболочка) подходящей модели. Проводимые исследования должны учитывать путь (кожа, глаза, слизистая оболочка) и продолжительность воздействия. Методы исследования раздражающего действия установлены в ISO 10993-10.

При исследовании внутрикожной реактивности оценивают местную реакцию ткани на экстракты из МИ. Данный метод используют в том случае, если определение раздражающего действия на коже или слизистой оболочке не применимо (например, при исследовании имплантатов или МИ, контактирующих с кровью). Данные исследования также проводят, если экстрагируемое вещество является гидрофобным (см. ISO 10993-10).

6.3.2.4 Гемосовместимость

При проведении исследования оценивают, используя соответствующую модель или систему, воздействие МИ или материалов на кровь или ее компоненты при контакте.

При исследовании гемолиза определяют степень лизиса эритроцитов и высвобождение гемоглобина под воздействием МИ, материалов и/или экстрактов из них методами in vitro.

Другие конкретные методы исследования на гемосовместимость могут быть разработаны с моделированием геометрических параметров МИ или материала, условий контакта и динамики кровотока при клиническом применении для определения взаимодействия крови/материала/изделия.

Исследования гемосовместимости проводят по ISO 10993-4.

6.3.2.5 Пирогенность, опосредованная материалом

Исследования пирогенности предназначены для обнаружения пирогенных реакций, опосредованных экстрактом МИ или материалом. При проведении отдельных испытаний невозможно отличить пирогенные реакции, опосредованные материалом, от реакций, вызванных контаминацией эндотоксина (см. ISO 10993-11:2017, приложение G). Пирогенность, опосредованная материалом, встречается редко. Как правило, пирогенность выявляют в МИ, содержащих материалы биологического происхождения.

6.3.2.6 Острая токсичность

Исследования острой общей токсичности проводят, если при контакте возможна абсорбция токсичных выщелачиваемых веществ и продуктов деградации. Исследования проводят с целью оценки потенциального вредного эффекта на животные модели при однократном или многократном воздействии на них МИ, материалов и/или экстрактов из них в течение менее 24 ч. Исследования проводят в соответствии с ISO 10993-11.

При необходимости, исследования острого общетоксического действия могут быть объединены с программой исследования подострой и субхронической токсичности и местного действия после имплантации. Если оценка общей токсичности указана в таблице А.1, то в исследование биологического действия МИ или оценку риска включают оценку потенциала биологических ответов в тканях всего организма (например, согласно ISO 10993-11:2017, приложение Е), в том числе системы органов, соответствующие клиническому применению МИ.

6.3.2.7 Подострая и субхроническая токсичность

При проведении исследования определяют эффект однократного или многократного воздействия МИ, материалами и/или экстрактами из них в течение не менее 24 ч, но не более 10 % жизненного цикла лабораторного животного (например, до 13 недель у крыс).

Допускается не проводить исследования материалов, данные о хронической токсичности которых достаточны для оценки подострой и субхронической токсичности. В протоколе оценки биологического действия МИ указывают причину, из-за которой исследования не проводили. Методы исследования выбирают в соответствии с путем и продолжительностью контакта.

Исследования подострой и субхронической токсичности проводят в соответствии с ISO 10993-11.

При необходимости, программа исследования подострой и субхронической токсичности может быть расширена путем включения исследования местного действия после имплантации для оценки подострых и субхронических общих и местных эффектов.

6.3.2.8 Хроническая токсичность

При проведении исследования определяют эффект однократного или многократного воздействия МИ, материалов и/или экстрактов из них в течение значительного периода времени жизни для данного вида лабораторного животного (например, 6 мес у крыс). Методы исследований должны соответствовать способу введения МИ, продолжительности контакта или воздействия. Исследования проводят в соответствии с ISO 10993-11.

Программа исследования хронической токсичности может быть расширена путем включения исследования местного действия после имплантации для оценки хронических общих и местных эффектов.

6.3.2.9 Местное действие после имплантации

Испытания методами имплантации могут быть использованы для оценки местного патологического воздействия на живую ткань (на макроскопическом и микроскопическом уровнях) при изучении образца материала или конечного продукта, имплантируемого хирургическим путем или помещаемого в место имплантации или определенную ткань в соответствии с предполагаемым применением (например, исследование стоматологических материалов). Выбранные методы исследований должны соответствовать пути введения МИ и продолжительности контакта. Исследования проводят в соответствии с ISO 10993-6.

Программа исследования местного действия после имплантации может быть расширена путем включения исследований местного и общетоксического действия для удовлетворения требований исследований острой, подострой, субхронической и хронической токсичности (см. ISO 10993-6). По применимости и возможности может быть включена оценка аспектов гемосовместимости (см. ISO 10993-4).

При планировании исследований на животных моделях следует использовать ряд конечных точек, включая как физический, так и биологический риск (т.е. токсикологическую опасность и/или токсикологический риск). Например, конечные точки хронической/субхронической/подострой и острой токсичности могут быть включены в одно исследование. Допускается планировать исследования так, чтобы материал клинически значимым количеством имплантировать в соответствующий орган или ткань для оценки местного действия, а для получения преувеличенного ожидаемого клинического воздействия/дозы имплантировать материал в отдаленный участок тела для демонстрации планируемой степени преувеличения.

6.3.2.10 Генотоксичность

Исследования генотоксичности используют для оценки потенциала генных мутаций, изменений структуры и числа хромосом, других токсических воздействий на дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) или гены, оказываемых МИ, материалами и/или экстрактами из них. Как правило, используют комплекс методов. Исследование проводят в соответствии с ISO 10993-3.

Примечание - Дополнительная информация приведена в ISO/TR 10993-33.

Если в любом из используемых методов in vitro получен положительный результат, то в последующие исследования включают определение химического состава примесей, экстрагируемых или выщелачиваемых химических веществ или дополнительное исследование генотоксичности. Приемлемость генотоксического риска должна быть основана на результатах оценки риска, включая, например, информацию о воздействии на пациента, весомости доказательства (WOE) и способу действия (МОА) при наличии таковой.

6.3.2.11 Канцерогенность

В ISO 10993-3 установлены требования к оценке канцерогенного потенциала МИ, материалов и/или экстрактов из них в течение большей части жизненного цикла животного. В исследование канцерогенности при оценке риска включают определение химического состава примесей, экстрагируемых или выщелачиваемых химических веществ, а также информацию о их воздействии на пациента, весомости доказательства (WOE) и способу действия (МОА) при наличии таковой. Сведения о канцерогенности материала должны соответствовать виду и продолжительности воздействия и могут быть получены из научной литературы. При отсутствии значимого риска исследования канцерогенности МИ, как правило, не проводят. Если установлена необходимость проведения исследования канцерогенности готового МИ, то исследование проводят с заданной продолжительностью жизненного цикла или трансгенными моделями. Программу исследования хронической токсичности и онкогенности разрабатывают в рамках одного эксперимента, как установлено в Руководстве OECD 453.

6.3.2.12 Токсическое воздействие на репродуктивную функцию и развитие эмбриона

При проведении исследования репродуктивной и эмбриональной токсичности (см. ISO 10993-3) оценивают потенциальное воздействие МИ, материалов и/или экстрактов из них на репродуктивную функцию, развитие эмбриона (тератогенность), на пренатальное (внутриутробное) и раннее постнатальное развитие. В исследование при оценке риска включают определение химического состава примесей, экстрагируемых или выщелачиваемых химических веществ, а также анализ информации о воздействии МИ на пациента, весомости доказательства (WOE) и способу действия (МОА) при наличии таковой. Исследования и анализ токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие эмбриона проводят только в тех случаях, если МИ может потенциально повлиять на репродуктивную функцию. Также, обязательному исследованию подлежат МИ или их материалы, используемые во время беременности.

Исследованию токсического воздействия на репродуктивную функцию и развитие эмбриона подлежат новые материалы, материалы с известной репродуктивной или эмбриональной токсичностью, МИ для целевого населения (например, беременных женщин) и/или МИ с потенциалом для местного присутствия материалов МИ в репродуктивных органах.

6.3.2.13 Деградация

Анализируют информацию о деградации любых МИ, их компонентов или материалов, остающихся в тканях и имеющих потенциальное свойство к деградации в организме человека.

Исследования деградации МИ проводят, если:

a) МИ разработано как рассасывающийся продукт; или

b) по результатам анализа информации о составе готового МИ выявлено, что при контакте из данного МИ в организм человека могут выделяться токсичные продукты деградации.

Описание параметров, влияющих на скорость и степень деградации, должны быть задокументированы.

Механизмы деградации должны быть описаны. Механизмы деградации моделируют методами in vitro и определяют скорость деградации и выделяемые потенциально токсичные химические вещества для оценки их воздействия. Для оценки деградации материала допускается проводить исследования методами in vivo.

Допускается не проводить исследования биодеградации методами in vivo, если сравнение результатов исследования рассасывающегося МИ, полученных методами in vitro/in vivo, выполнено ранее, а при исследовании деградации методами in vitro выявлено, что вероятные продукты деградации существуют в предсказуемых количествах и выделяются со скоростью, сходной со скоростью выделения продуктов деградации из МИ, безопасность клинического применения которого установлена. Допускается не проводить исследования МИ, если физические характеристики мелкодисперсных продуктов деградации, т.е. форма и распределение частиц по размерам, сходны с продуктами деградации МИ, безопасность клинического применения которого установлена, или достаточно данных о продуктах деградации исследуемого МИ в предполагаемом применении для оценки их биологического действия.

Исследования деградации МИ проводят по ISO 10993-9.

Исследования деградации методами in vitro конкретных материалов - полимеров, керамики и металлов - установлены в ISO 10993-13, ISO 10993-14 и ISO 10993-15, соответственно.

Если мелкодисперсные продукты деградации МИ являются наноматериалами, то проведение исследования планируют с учетом ISO/TR 10993-22.

6.3.2.14 Токсикокинетика

Целью исследований токсикокинетики является оценка абсорбции, распределения, метаболизма и выделения (ADME) химического вещества.

Решение о необходимости проведения токсикокинетических исследований методами in vivo для определения процессов абсорбции, распределения, метаболизма и выделения выщелачиваемых веществ и продуктов деградации МИ, материалов и/или их экстрактов (см. 6.3.2.13 и ISO 10993-16) принимают на основании результатов исследований деградации, полученных методами in vitro.

При принятии решения о необходимости проведения исследования токсикокинетики в рамках оценки биологического действия МИ, следует учитывать информацию о конечном продукте и его химическом составе, включая возможные и ожидаемые продукты деградации и выщелачивания, с учетом назначения изделия (см. 6.3.2.13).

До проведения исследования токсикокинетики рекомендуется исследовать возможные процессы деградации в экспериментах методами in vitro (например, на тканях, гомогенатах или клетках) не только по причинам бережного отношения к животным в соответствии с ISO 10993-2, но и для определения наиболее вероятных, а не возможных продуктов деградации.

Исследования токсикокинетики проводят, если:

a) МИ разработано как рассасывающийся продукт; или

b) МИ является имплантатом долговременного контакта, и деградация или значительная коррозия известны или вероятны, и/или происходит миграция выщелачиваемых веществ из МИ; или

c) вероятно или известно, что из МИ в организм человека при клиническом применении могут выделяться потенциально токсичные или реактивные продукты деградации и выщелачивания в значительных количествах; или

d) вероятно или известно, что из МИ в организм человека при клиническом применении могут выделяться нанообъекты в значительном количестве; или

e) МИ представляет собой комбинированный продукт с лекарственным средством.

Не требуется проводить исследование токсикокинетики, если на основании существенного предыдущего опыта достигнутая или ожидаемая скорость выделения продуктов деградации и выщелачивания из конкретного МИ или материала соответствует безопасному уровню его клинического применения, или, если уже существуют токсикологические или токсикокинетические данные, применимые к продуктам деградации и выщелачивания.

Высвобождение продуктов выщелачивания и деградации из металлов, сплавов и керамики, как правило, незначительно, чтобы обосновать токсикокинетические исследования, за исключением случаев, когда материал предназначен для деградации.

Исследование токсикокинетики продуктов деградации и экстракции/выщелачивания проводят в соответствии с ISO 10993-16.

Рекомендации по исследованию токсикокинетики наноматериалов - в ISO/TR 10993-22.

6.3.2.15 Иммунотоксичность

В приложении A, ISO/TS 10993-20 приведены сведения об исследованиях в области иммунотоксикологии с указанием потенциальной иммунотоксичности МИ. Исследования иммунотоксичности проводят исходя из химических свойств материалов, из которых изготавливают МИ, а также данных об иммунотоксическом действии, или если иммуногенный потенциал любого из химических веществ, входящих в состав МИ, неизвестен. Исследование иммунотоксичности проводят в соответствии с ISO/TS 10993-20.

Рекомендации по исследованию иммунотоксичности наноматериалов - в ISO/TR 10993-22.

7 Интерпретация данных оценки биологического действия медицинских изделий и общая оценка биологического риска

Эксперты с необходимыми знаниями и опытом должны определить и отразить документально:

a) стратегию и содержание программы оценки биологического действия МИ;

b) критерии для определения применения материала МИ для его клинического использования в соответствии с планом управления риском;

c) адекватность характеристики материала;

d) обоснование выбора исследований или отказа от них;

e) интерпретацию существующих данных и результаты исследования;

f) необходимость в каких-либо дополнительных данных для завершения оценки биологического действия МИ;

g) общее заключение о биологической безопасности МИ.

В приложении А приведены основные конечные точки, которые следует учитывать для каждого типа контакта и категории продолжительности при оценке биологического действия МИ.

Библиография

[1]	ISO 7405	Dentistry - Evaluation of biocompatibility of medical devices used in dentistry (Стоматология. Оценка биологической совместимости медицинских изделий, применяемых в стоматологии)
[2]	ISO 9000	Quality management systems - Fundamentals and vocabulary (Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь)
[3]	ISO 9001	Quality management systems - Requirements (Системы менеджмента качества. Требования)
[4]	ISO 9004	Quality management - Quality of an organization - Guidance to achieve sustained success (Менеджмент качества. Качество организации. Руководство по достижению устойчивого успеха организации)
[5]	ISO/TR 10993-22	Biological evaluation of medical devices - Part 22: Guidance on nanomaterials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Руководство по наноматериалам)
[6]	ISO/TR 10993-33	Biological evaluation of medical devices - Part 33: Guidance on tests to evaluate genotoxicity - Supplement to ISO 10993-3 (Оценка биологического действия медицинских изделий. Руководство по испытаниям на генотоксичность. Дополнение к ISO 10993-3)
[7]	ISO 13485:2016	Medical devices - Quality management systems - Requirements for regulatory purposes (Изделия медицинские. Системы управления качеством. Требования для целей регулирования)
[8]	ISO/IEC 17025	General requirements for the competence of testing and calibration laboratories (Общие требования к компетенции испытательных и калибровочных лабораторий)
[9]	ISO 18562 (все части)	Biocompatibility evaluation of breathing gas pathways in healthcare applications (Оценка биологической совместимости путей для дыхательных газов в здравоохранении)
[10]	Previews B.I.O.S.I.S. Ovid Technologies, Inc, available at: https://www.ovid.com/
[11]	Guideline on the limits of genotoxic impurities, European Medicines Agency Evaluation of Medicines for Human Use (EMEA), available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002903.pdf
[12]	Black, J., Biological Performance of Materials: Fundamentals of Biocompatibility, CRC Press, 2006
[13]	Boutrand J. ed. Biocompatibility and Performance of Medical Devices. Woodhead Publishing, 2012
[14]	Bush R.B. A Bibliography of Monographic Works on Biomaterials and Biocompatibility; Update II. J. Biomed. Mater. Res. 1999, 48 pp. 335-341 [Appl Biomater]
[15]	Tinkler J.J.B. Biological Safety and European Medical Device Regulations. Quality First International Press, London, 2000
[16]	Wlliams D.F. Fundamental aspects of biocompatibility. Biocompatibility. 1 CRC. 1980
[17]	Wlliams D.F. Definitions in Biomaterials. Progress in Biomedical Engineering. 1987, 4 pp. 1-72
[18]	EMBASE. Elsevier B.V., available at: https://www.embase.com/
[19]	IPCS. World Health Organization, available at: https://www.who.int/ipcs/en/
[20]	IRIS. U.S. Environmental Protection Agency, available at: https://www.epa.gov/IRIS/
[21]	PubMed. U.S. National Library of Medicine, available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
[22]	SciFinder, American Chemical Society, available at: https://www.cas.org/SCIFINDER/SCHOLAR/index.html
[23]	SciSearch  - A Cited Reference Science Database, Dialog, LLC, available at: https://library.dialog.com/bluesheets/html/bl0034.html
[24]	Toxnet. U.S. National Library of Medicine, available at: https://toxnet.nlm.nih.gov
[25]	ToxGuides. Agency for Toxic Substances & Disease Registry (ATSDR), available at: https://www.atsdr.cdc.gov/toxguides/index.asp
[26]	OECD Guidelines for the Testing of Chemicals - Section 4: Health Effects
[27]	Japan, Good Laboratory Practice for Preclinical Biological Tests of Medical devices; MHLW Ordinance No. 37 and No. 115 (03-23-2005 and 06-13-2008, respectively)
[28]	Japan (bilingual in Japanese and English): Basic Principles of Biological Safety Evaluation Required for Application for Approval to Market Medical Devices, YAKUJI NIPPO, Ltd. Tokyo, 2012
[29]	USA. Code of Federal Regulations Title 21 Part 58 Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies
[30]	Use of International Standard. ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff, June 16, 2016, available at: https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm348890.pdf
[31]	ICH Q3A Impurities in New Drug Substances, available at: https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3A_R2/Step4/Q3A_R2_Guideline.pdf
[32]	ICH Q3B Impurities in New Drug Products, available at: https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3B_R2/Step4/Q3B_R2_Guideline.pdf
[33]	ICH Q3C Impurities: Guideline for Residual Solvents, available at: https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3C/Q3C_R6_Step_4.pdf
[34]	ICH Q3D Impurities: Guidelines for Elemental Impurities, available at: https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3D/Q3D_Step_4.pdf
[35]	ICH M7 ASSESSMENT AND CONTROL OF DNA REACTIVE (MUTAGENIC) IMPURITIES IN PHARMACEUTICALS TO LIMIT POTENTIAL CARCINOGENIC RISK. Available at: https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Multidisciplinary/M7/M7_Step_4.pdf
[36]	ISO/TR 10993-19, Biological evaluation of medical devices - Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Исследования физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов)

Ключевые слова: медицинское изделие, оценка биологического действия, основные положения, общие требования к проведению исследований в процессе менеджмента рисков