Межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-18-2022 "Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов в рамках процесса менеджмента риска" (введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 21 ноября 2022 г. N 1323-ст)

Межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-18-2022
"Изделия медицинские. Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов в рамках процесса менеджмента риска"
(введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 21 ноября 2022 г. N 1323-ст)

Medical devices. Biological evaluation of medical devices. Part 18. Chemical characterization of medical device materials within a risk management process

УДК 615.46:002:006.354
МКС 11.100.20
IDT

Дата введения - 1 июля 2023 г.
Взамен ГОСТ ISO 10993-18-2011

ГАРАНТ:

Вертикальные линии не приводятся

Предисловие

Цели, основные принципы и общие правила проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, обновления и отмены"

Сведения о стандарте

1 Подготовлен Автономной некоммерческой организацией "Институт медико-биологических исследований и технологий" (АНО "ИМБИИТ") на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии стандарта, указанного в пункте 5

2 Внесен Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии

3 Принят Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 31 октября 2022 г. N 155-П)

За принятие проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97	Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97	Сокращенное наименование национального органа по стандартизации
Беларусь	BY	Госстандарт Республики Беларусь
Казахстан	KZ	Госстандарт Республики Казахстан
Киргизия	KG	Кыргызстандарт
Россия	RU	Росстандарт
Таджикистан	TJ	Таджикстандарт
Узбекистан	UZ	Узстандарт

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 21 ноября 2022 г. N 1323-ст межгосударственный стандарт ГОСТ ISO 10993-18-2022 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 июля 2023 г.

5 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ISO 10993-18:2020 "Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 18. Исследование химических свойств материалов в рамках процесса менеджмента риска" ("Biological evaluation of medical devices - Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process", IDT), включая изменение Amd.1:2022.

Изменение к указанному международному стандарту, принятое после его официальной публикации, внесено в текст настоящего стандарта и выделено двойной вертикальной линией, расположенной на полях напротив соответствующего текста, а обозначение и год принятия изменения приведены в скобках после соответствующего текста.

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного стандарта для приведения в соответствие с ГОСТ 1.5 (подраздел 3.6).

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им межгосударственные стандарты, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА

6 Взамен ГОСТ ISO 10993-18-2011

Введение

ISO (Международная организация по стандартизации) является федерацией национальных органов по стандартизации (органов - членов ISO). Работу по подготовке международных стандартов проводят через технические комитеты ISO. Каждая организация-член, заинтересованная в области деятельности, для которой создан технический комитет, имеет право быть представленной в данном комитете. Международные правительственные и неправительственные организации также принимают участие в работе ISO. ISO тесно сотрудничает с Международной электротехнической комиссией (IEC) по вопросам стандартизации электротехнической продукции.

Процедуры, примененные при разработке настоящего стандарта, а также процедуры, предназначенные для его дальнейшей поддержки, приведены в Директивах ISO/IEC, часть 1. Следует отметить необходимость различных критериев утверждения для различных видов документов ISO. Настоящий стандарт подготовлен в соответствии с редакционными правилами Директив ISO/IEC, часть 2 (www.iso.org/directives).

Следует учитывать, что элементы настоящего стандарта могут быть предметом патентных прав. ISO не несет ответственности за идентификацию таких прав частично или полностью. Сведения о патентных правах, идентифицированных при разработке настоящего стандарта, указаны во введении и/или в перечне полученных ISO деклараций о патентном праве (см. www.iso.org/patents).

Любая информация о торговой марке продукции, указанной в настоящем стандарте, является информацией, приведенной для удобства пользования.

Для разъяснения добровольного характера стандартов, значений конкретных терминов ISO и понятий, связанных с оценкой соответствия, а также информации о приверженности ISO принципам ВТО по техническим барьерам в торговле (ТБТ) см. следующий URL: www.iso.org/iso/foreword.html.

Международный стандарт разработан Техническим комитетом ISO/TC 194 "Биологическая и клиническая оценка медицинских изделий".

Второе издание международного стандарта отменяет и заменяет первое издание ISO 10993-18:2005, в которое внесены следующие изменения:

- настоящий стандарт в большей степени увязан и гармонизирован с ISO 10993-1, ISO 10993-12 и ISO 10993-17;

- пересмотрена и расширена блок-схема процесса исследования химических свойств материалов медицинских изделий;

- приведено подробное обоснование того, что применение аналитических методов для исследований медицинских изделий является необязательным;

- дополнительно включены несколько терминов (например, "конфигурация медицинского изделия", "конструкционный материал" и "композиционный состав материала");

- приведены рекомендации по применению специфических методов исследования химических свойств материалов медицинских изделий (например, по применению методов рассасывания и растворения для идентификации опасности);

- приведены рекомендации по валидации аналитического метода;

- дополнительно включены справочные приложения, содержащие рекомендации по проведению исследований химических свойств материалов методами экстракции и определению порога предельно допустимой концентрации (порог концентрации вещества в материале, ниже которого идентификация экстрагируемых или выщелачиваемых веществ не требуется).

Перечень стандартов серии ISO 10993 приведен на официальном сайте ISO.

Замечания и предложения к настоящему стандарту следует направлять в национальные органы по стандартизации пользователей. Перечень национальных органов по стандартизации приведен по адресу: www.iso.org/members.html.

Стандарт ISO 10993-1 является основным стандартом для планирования оценки биологического действия, при которой следует учитывать научные данные об основных механизмах реакций тканей, а также возможность применения экспериментальных животных и выполнения манипуляций с ними в минимальных количествах. В рамках процесса оценки риска рекомендуется проводить исследования химических/физических свойств материалов медицинских изделий методами in vitro, но при условии, что информативность результатов, полученных этими методами, сопоставима с результатами на моделях in vivo. При этом результаты исследований методами in vitro должны быть сопоставимы с результатами, полученными методами in vivo.

Исследования химических свойств материалов медицинских изделий и связанная с ними система блок-схем основаны на положениях ISO 10993-1, а именно оценка биологического действия и процесс оценки риска являются наиболее эффективными, если они основаны на минимальном количестве приемлемой и необходимой информации о химических свойствах материалов медицинского изделия, из которой можно сделать вывод о том, что медицинское изделие будет безопасным.

В ISO 10993-1:2018, подраздел 4.2, установлено, что при выборе материалов для изготовления медицинского изделия следует руководствоваться данными о его назначении и соответствии этому назначению характеристик материалов, включая химические, токсикологические, физические, электрические, морфологические и механические свойства. В ISO 10993-1:2018, подраздел 6.1, указано, что сбор информации о физических и химических характеристиках медицинского изделия или его компонентов является первым основным этапом процессов оценки биологического действия медицинского изделия и определения химических свойств материалов.

В ISO 10993-1:2018 и ISO 14971 указано, что процесс анализа биологического риска зависит от наличия информации о составе материала, неклинических и клинических данных о безопасности и токсикологии, а также от категории и продолжительности контакта медицинского изделия с организмом пациента.

Требования, установленные в настоящем стандарте, предназначены для получения следующей информации, которая необходима для оценки биологической реакции на материалы, из которых изготовлен конечный продукт:

- наименование и количество (если применимо) конструкционных материалов медицинского изделия (конфигурация медицинского изделия);

- наименование и количество (если применимо) химических веществ, содержащихся в каждом конструкционном материале (композиционный состав материала);

- наименование и количество (если применимо) химических веществ, используемых при производстве медицинского изделия, включая технологические добавки и их остаточные количества;

- способность медицинского изделия и/или конструкционных материалов к высвобождению химических веществ, которые могут потенциально воздействовать на человека при клиническом применении.

Как правило, композиционный состав материалов для производства медицинского изделия устанавливает изготовитель этих материалов. Композиционный состав материалов может меняться в процессе изготовления медицинского изделия. Другие характеристики медицинского изделия в основном устанавливает поставщик компонентов или изготовитель медицинского изделия для обеспечения соответствия готового медицинского изделия установленным требованиям к функциональным характеристикам и качеству, а также к процессам изготовления, хранения и транспортирования медицинского изделия.

1 Область применения

Настоящий стандарт распространяется на медицинские изделия (МИ) и материалы, применяемые для их изготовления, и устанавливает требования к проведению исследований химических свойств материалов МИ (алгоритм исследований), включая идентификацию и количественную оценку компонентов с целью идентификации/выявления биологической опасности, оценки и контроля биологических рисков, связанных с конструкционными материалами. При исследовании химических свойств материалов МИ используют, как правило, поэтапный подход (алгоритм исследований), который включает:

- идентификацию конструкционных материалов (конфигурацию МИ);

- характеристику конструкционных материалов путем идентификации и количественной оценки их химических составляющих (состав материала);

- характеристику МИ на наличие содержания химических веществ, добавленных в процессе производства (например, антиадгезивные агенты, технологические примеси, стерилизующие агенты);

- оценку (используя лабораторные условия экстракции) способности МИ или их конструкционных материалов к высвобождению химических веществ в условиях клинического применения (экстрагируемых веществ);

- количественное определение химических веществ, высвобождаемых из МИ в условиях клинического применения (выщелачиваемых веществ).

Настоящий стандарт также применяют для характеристики химических свойств МИ (например, при идентификации и/или количественной оценке продуктов деградации). Информация по другим аспектам оценки деградации МИ приведена в ISO 10993-9, ISO 10993-13, ISO 10993-14 и ISO 10993-15.

Серию стандартов ISO 10993 применяют к материалам или МИ прямого или опосредованного контакта с организмом человека (см. в ISO 10993-1 классификацию МИ по категориям контакта).

Настоящий стандарт предназначен для поставщиков материалов и изготовителей МИ как руководство для подтверждения биологической безопасности продукции.

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты [для датированных ссылок применяют только указанное издание ссылочного стандарта, для недатированных - последнее издание (включая все изменения)]:

ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 1. Оценка и исследования в процессе менеджмента риска)

ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices - Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 17. Установление пороговых значений выщелачиваемых веществ)

ISO 14971, Medical devices - Application of risk management to medical devices (Изделия медицинские. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям)

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины по ISO 10993-1, а также следующие термины с соответствующими определениями.

ISO и IEC поддерживают терминологическую базу данных, используемую в целях стандартизации по следующим адресам:

- Электропедия IEC: доступна по адресу http://www.electropedia.org/;

- платформа онлайн-просмотра ISO: доступна по адресу http://www.iso.org/obp.

3.1 ускоренная экстракция (accelerated extraction): Экстракция, длительность которой менее длительности клинического применения МИ, но условия которой не приводят к химическим изменениям экстрагируемых веществ.

Примечание 1 - См. также приложение D.

3.2 порог предельно допустимой концентрации; ППДК (analytical evaluation threshold, АЕТ): Порог концентрации выщелачиваемого или экстрагируемого вещества, ниже которого не требуется его идентифицировать или количественно определять либо предоставлять о нем сведения для последующей оценки токсикологического риска.

Примечание 1 - См. также приложение E.

3.3 соответствующий аналитический метод (analytically expedient): Общедоступный метод с необходимой чувствительностью и избирательностью, в котором применен конкретный экстрагент для непосредственного определения, например ППДК.

3.4 метод аналитического скрининга (analytical screening method): Метод, используемый для обнаружения, идентификации и полуколичественной оценки концентрации всех соответствующих анализируемых компонентов исследуемого образца, которые превышают установленный ППДК.

3.5 специфический аналитический метод (analytical targeting method): Метод, применяемый для количественной оценки с заданной достоверностью и точностью конкретных анализируемых веществ в образце в определенном диапазоне концентраций.

3.6 исследование химических свойств (chemical characterization): Процесс получения информации о химических характеристиках материала/МИ, осуществляемый либо путем сбора сведений, например, из научно-технической литературы, либо по результатам проведенных исследований химических свойств материала/МИ.

3.7 информация о химических характеристиках [свойствах] (chemical information): Качественная и количественная (если применимо) информация о конфигурации, составе и процессе изготовления МИ и/или его конструкционных материалов, содержащая сведения о свойствах и количествах химических компонентов, содержащихся в материалах и МИ.

Примечание 1 - См. также 5.2.1, 5.2.2, 5.2.3 и приложение B.

Примечание 2 - Информация о химических характеристиках может быть использована для установления предположительного наихудшего профиля высвобождаемых из МИ химических веществ при условии, что все химические вещества, находящиеся в нем, выделяются в условиях клинического применения.

3.8 клинически безопасное изделие (clinically established): МИ, компонент или конструкционный материал, предназначенный для конкретного и заданного клинического применения, с установленной биосовместимостью.

3.9 компонент (component): Предмет, представляющий собой часть МИ и не являющийся самостоятельным МИ.

3.10 химический компонент [составляющая] (constituent): Химическое вещество, содержащееся в готовом МИ или его конструкционных материалах.

Примечание 1 - Составляющие могут содержаться в МИ преднамеренно (например, такая добавка, как антиоксидант) или непреднамеренно (например, примесь или продукт деградации).

3.11 изготовитель компонентов (converter): Физическое или юридическое лицо, которое перерабатывает исходный материал или изготавливает из него полуфабрикаты-заготовки (например, изготовитель отрезков стержней, трубок или пластиковых компонентов), применяемые для производства МИ.

3.12 рассасывание (digestion): Процесс полного растворения МИ, одного или более его компонентов либо одного или более его конструкционных материалов в организме путем его разрушения до основных структурных единиц, в том числе элементарные составляющие или мономерные единицы.

3.13 растворение (dissolution): Процесс полной солюбилизации МИ, одного или более его компонентов либо одного или более его конструкционных материалов в организме, как правило, с сохранением молекулярных структур его составляющих.

3.14 преувеличенная экстракция (exaggerated extraction): Экстракция, в процессе которой происходит высвобождение из МИ химических составляющих в большем количестве по сравнению с количеством, полученным при его клиническом применении.

Примечание 1 - Следует убедиться, что преувеличенная экстракция не приводит к изменению химического состава экстрагируемого материала или вещества.

3.15 исчерпывающая экстракция (exhaustive extraction): Экстракция, проводимая поэтапно до тех пор, пока количество вещества, экстрагируемого из МИ, на последнем этапе не станет менее 10 % от количества вещества, измеренного (гравиметрическим или другими методами) на начальном этапе экстракции.

3.16 экстрагируемое вещество (extractable): Вещество, высвобождаемое из МИ или конструкционного материала при экстракции в лабораторных условиях с использованием экстрагентов.

3.17 экстрагирующая способность (extraction power): Свойство экстрагента извлекать (или выщелачивать) вещества из МИ, компонента или конструкционного материала.

Примечание 1 - На экстрагирующую способность экстрагента влияют его физико-химические характеристики, включая полярность, pH и диэлектрическую постоянную, но не ограничиваясь таковыми.

3.18 экстрагент (extraction vehicle): Среда (раствор или растворитель), применяемая для экстракции (или выщелачивания) из исследуемого образца в целях установления профиля экстрагируемых или выщелачиваемых веществ.

Примечание 1 - В соответствующих аналитических методах рекомендуется применять конкретные экстрагенты.

Примечание 2 - Для некоторых МИ (например, инфузионных систем), предназначенных для использования с лекарственным средством, наиболее подходящим экстрагентом является данное лекарственное средство или его растворитель.

3.19 идентификация (identification): Процесс присвоения молекулярной структуры и химического наименования органическому соединению или присвоения составляющих элементов или молекулярной структуры (если применимо), а также химического наименования неорганическому соединению.

3.20 сбор информации (information gathering): Процесс формирования набора данных о химических свойствах материала, включая доступные результаты исследований, относящихся к химическим характеристикам исследуемого образца.

3.21 получение информации (information generation): Процесс сбора данных о химических свойствах исследуемого образца по результатам исследований.

3.22 выщелачиваемое вещество (leachable): Вещество, высвобождаемое из МИ или материала при его клиническом применении.

Примечание 1 - Для многих МИ исследование выщелачиваемых веществ не проводят вследствие невозможности воспроизведения реальных клинических условий. Исследование выщелачиваемых веществ таких МИ выполняют методом моделируемой экстракции (см. определение термина "моделируемая экстракция"),

3.23 изготовитель (manufacturer): Физическое или юридическое лицо, осуществляющее производство или окончательную сборку МИ либо осуществляющее разработку, производство, окончательную сборку и продажу данного МИ под своим торговым наименованием или торговой маркой.

3.24 композиционный состав материала (material composition): Перечень составляющих, содержащихся в материале (качественный состав), и количество каждого химического вещества в материале (количественный состав).

Примечание 1 - При проведении исследований по определению композиционного состава материала предполагают высвобождение всех химических веществ, содержащихся в нем, при клиническом применении МИ. Количества этих химических веществ получают из данных о составе материала или по результатам исследований методами рассасывания, растворения и исчерпывающей экстракции.

3.25 конструкционный материал (material of construction): Конкретное сырье, используемое для изготовления компонента МИ.

Пример - Синтетические резины.

3.26 конфигурация медицинского изделия (medical device configuration): Перечень компонентов МИ (качественная конфигурация), включая перечень конструкционных материалов компонента (качественная конфигурация) и долю каждого материала в конкретном компоненте (количественная конфигурация) МИ.

Примечание 1 - К конфигурации МИ относят форму, размеры и относительное расположение компонентов МИ, а также характеристики поверхности (топографические и химические свойства).

3.27 пациент (potentially affected individual): Человек, имеющий прямой или опосредованный контакт с МИ.

Примечание 1 - Категории контакта МИ приведены в ISO 10993-1.

3.28 валидация аналитического метода (qualification): Процесс установления пригодности аналитического метода для исследования конкретного МИ.

3.29 качественный анализ (qualitative analysis): Аналитический метод, предназначенный для обнаружения исследуемого вещества по отклику модельного(ых) вещества (веществ), выбранного(ых) без специальной оценки или по результатам сравнения откликов исследуемого и модельного веществ.

3.30 количественная оценка (quantification): Определение концентрации исследуемого вещества, содержащегося в образце.

Примечание 1 - Количественную оценку подразделяют на несколько видов, см. 3.31, 3.32 и 3.33.

3.31 оценочный количественный анализ (estimated quantitative analysis): Аналитический метод, в котором концентрацию исследуемого вещества определяют по отклику модельного вещества, выбранного без специальной оценки или результатов сравнения откликов исследуемого и модельного веществ.

3.32 полуколичественный анализ (semi-quantitative analysis): Аналитический метод, в котором концентрацию исследуемого вещества определяют по отклику модельного(ых) вещества (веществ), выбранного(ых) по результатам сравнения откликов исследуемого и модельного веществ.

3.33 количественный анализ (quantitative analysis): Аналитический метод, в котором концентрацию исследуемого вещества определяют с высокой точностью по функции отклика (калибровочная кривая), построенной для конкретного исследуемого вещества с использованием стандартного образца.

Примечание 1 - Из указанных в 3.31, 3.32 и 3.33 методов наименее точным является оценочный количественный анализ, наиболее точным - количественный анализ.

3.34 порог относительной безопасности; ПОБ (safety concern threshold, SCT): Предел воздействия выщелачиваемого (или экстрагируемого как вероятное выщелачиваемое) вещества в дозе, не представляющей значительную опасность для здоровья человека в части канцерогенных и неканцерогенных токсических эффектов.

Примечание 1 - См. [27].

3.35 моделируемая экстракция (simulated-use extraction): Экстракция, выполняемая методом, имитирующим клиническое применение МИ.

Примечание 1 - Моделируемую экстракцию применяют для оценки типа и количества веществ, которые, ожидаемо, будут высвобождаться из МИ при его клиническом применении. Моделируемая экстракция предназначена для определения профиля экстрагируемых веществ, который представляет собой наихудший профиль выщелачиваемых веществ, так как все выщелачиваемые вещества также являются экстрагируемыми и содержание всех отдельных экстрагируемых веществ, по меньшей мере, равно содержанию всех отдельных выщелачиваемых веществ.

3.36 солюбилизация (solubilisation): Процедура или процесс растворения отдельного компонента или всего исследуемого образца в специальной среде.

Примечание 1 - Выщелачивание, экстракция, растворение и рассасывание являются подкатегориями солюбилизации.

3.37 организатор испытаний (sponsor): Физическое или юридическое лицо, планирующее, заказывающее и принимающее на себя ответственность за испытание/исследование МИ.

3.38 поставщик (supplier): Физическое или юридическое лицо, изготавливающее или предоставляющее конструкционные материалы или компоненты, используемые для производства МИ.

3.39 порог токсической опасности; ПТО (threshold of toxicological concern, TTC): Предел воздействия химических компонентов (веществ), ниже которого не существует значимого риска для здоровья человека.

Примечание 1 - Полная информация о ПТО приведена в ISO/TS 21726.

3.40 оценка токсикологического риска (toxicological risk assessment): Процесс определения вероятности возникновения определенной степени нежелательной реакции организма, происходящей в ответ на определенный уровень воздействия конкретного химического вещества.

4 Сокращения

В настоящем стандарте применены сокращения наименований аналитических методов исследований и относящихся к ним понятий, приведенные в таблице 1.

Таблица 1 - Сокращения наименований аналитических методов исследований и относящихся к ним понятий

Сокращение	Аналитический метод
ДПГЭ (2D PAGE)	Двухмерный полиакриламидный гелевый электрофорез
АЭС (AES)	Атомно-эмиссионная спектроскопия
ППДК (AET)	Порог предельно допустимой концентрации
ДМТА (DMTA)	Динамический механический термический анализ
ДСК (DSC)	Дифференциально-сканирующая колориметрия
ПИД (FID)	Пламенно-ионизационный детектор
Фурье-ИКС (FTIR)	Инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье
ГХ (GC)	Газовая хроматография
ГПХ/ЭХ (GPC/SEC)	Гель-проникающая хроматография/эксклюзионная хроматография (хроматография на молекулярных ситах)
ВЭЖХ или ЖХ (HPLC or LC)	Высокоэффективная жидкостная хроматография или жидкостная хроматография
ОСП (HS)	Отбор проб в свободном пространстве
ИХ (IC)	Ионная хроматография
ИСП (ICP)	Индуктивно связанная плазма
ИКС (IR)	Инфракрасная спектроскопия
МС (MS)	Масс-спектрометрия a
ЯМР-спектроскопия (NMR)	Спектроскопия ядерного магнитного резонанса
НЛОС (NVOC)	Нелетучее органическое соединение
НЛО (NVR)	Нелетучий остаток
РЭМ-ЭДРС (SEM-EDS или SEM-EDX)	Растровая электронная микроскопия - энергодисперсионная рентгеновская спектроскопия
ПЛОС (SVOC)	Полулетучее органическое соединение
ООУ (TOC)	Общий органический углерод
УФ-спектроскопия (UV)	Ультрафиолетовая спектроскопия
ЛОС (VOC)	Летучее органическое соединение
РФЭС (XPS)	Рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия
РФ (XRF)	Рентгеновская флуоресценция
a МС, как правило, применяют вместе с методами хроматографии, такими как ГХ-МС, ЖХ-МС и МС-МС.

5 Алгоритм исследования химических свойств медицинских изделий/материалов

5.1 Общие положения

Информацию о химических свойствах материала, собранную, полученную и дополненную какими-либо второстепенными данными (если требуется), применяют для различных целей, например:

- для подтверждения общей биологической безопасности МИ (см. ISO 10993-1 и ISO 14971);

- подтверждения биологической безопасности готового МИ;

- определения количеств химических веществ, которые могут выщелачиваться из МИ в условиях клинического применения, с целью обоснования проведения оценки токсикологического риска (ISO 10993-17);

- подтверждения эквивалентности исследуемого МИ серийно выпускаемому изделию, используемому для того же типа клинического применения, в части его конфигурации или профилей экстрагируемых/выщелачиваемых веществ, либо для проведения других соответствующих исследований;

- подтверждения эквивалентности исследуемого МИ серийно выпускаемому изделию, используемому для того же типа клинического применения, после изменений в производственном процессе (включая изменения в процессе стерилизации, но не ограничиваясь таковыми), производственных площадках, поставщиках материалов или компонентов и т.д.;

- подтверждения эквивалентности исследуемого конструкционного материала серийно выпускаемому конструкционному материалу в части его композиционного состава или профиля экстрагируемых веществ либо для проведения других соответствующих исследований;

- подтверждения эквивалентности готового МИ его прототипу для оценки учета в готовом изделии соответствующих характеристик, таких как композиционный состав, конфигурация и профиль экстрагируемых веществ, полученный от МИ или от материалов его компонентов;

- скрининга новых материалов с целью выявления их химической стабильности при клиническом применении МИ.

Следует учитывать, что исследование химических свойств может быть недостаточным для подтверждения эквивалентности или биосовместимости материалов и МИ и не может заменять биологические исследования. При этом исследование химических свойств в сочетании с оценкой риска необходимо для оценки эквивалентности химических свойств и биосовместимости материалов/МИ и, в случае надлежащего проведения, может быть применено вместо некоторых биологических испытаний.

Результаты исследований химических свойств материалов необходимы для оценки биологического действия и токсикологического риска МИ (см. ISO 10993-1 и ISO 10993-17). Общая блок-схема процесса исследования химических свойств материалов МИ приведена на рисунке 1, представляет собой часть общей биологической оценки МИ, требования к которой установлены в ISO 10993-1. Данная блок-схема предназначена для иллюстрации процесса поэтапного исследования химических свойств материалов/МИ. Общая блок-схема дополнена блок-схемами (см. рисунки 2-4), на которых представлены конкретные этапы общего процесса исследования химических свойств МИ.

Требования и руководство для каждого этапа исследования химических свойств МИ установлены в 5.2-5.10. Если в применяемой блок-схеме приведен этап сбора информации, то квалифицированные специалисты должны получить и обобщить имеющиеся данные, относящиеся к химическим свойствам материала/МИ (сбор информации), оценить их адекватность для использования в качестве основы оценки токсикологического риска материала/МИ. Если имеющейся информации недостаточно для полной оценки, то следует собрать дополнительную информацию или получить необходимые данные путем проведения испытаний (получения информации) для оценки токсикологического риска материала/МИ.

Следует проводить оценку токсикологического риска каждого конструкционного материала прямого или опосредованного контакта, входящего в состав МИ, в дополнение к исследованиям химических свойств готового МИ. Поскольку на химические свойства МИ может влиять обработка в процессе его производства (например, стерилизация), то это необходимо учитывать при планировании исследования химических свойств и интерпретации результатов.

На каждом этапе исследования химических свойств необходимо установить адекватность имеющихся данных, применяемых в качестве основы для проведения оценки риска МИ. Имеющиеся данные допускается считать адекватными, если они отражают или превышают условия клинического применения МИ и на их основе можно выполнить полную оценку риска. Недостающие данные могут быть получены из существующей информации (например, на основе анализа литературы) и/или путем проведения дополнительных лабораторных исследований.

В системе блок-схем приведены следующие этапы: начало/окончание, принятие решения, сбор и оценка информации, а также этап лабораторного исследования. Каждый этап обозначен соответствующей геометрической фигурой. Этапы начала/окончания обозначены овалами, этап принятия решения - ромбом, этап сбора и оценки информации - параллелограммом, этап лабораторного исследования - прямоугольником.

Этапы и действия, указанные в 5.4.2, 5.7 и 5.9, являются частью процесса оценки риска и представляют собой точки, в которых требуется предоставление соответствующей информации о химических свойствах материалов МИ. Как правило, данные этапы выходят за рамки исследования химических свойств МИ, требования к которым установлены в настоящем стандарте. Эти этапы включены в блок-схемы для обозначения связи между исследованием химических свойств МИ и оценкой риска (см. ISO 10993-1, ISO 10993-17 и ISO 14971).

Исследование химических свойств и система блок-схем основаны на принципах, приведенных в ISO 10993-1. Процессы оценки биологического действия и токсикологического риска являются наиболее продуктивными и эффективными, если они основаны на надлежащем (минимальном) количестве приемлемой и необходимой информации о химических свойствах, устанавливающей, что МИ представляет собой допустимый риск для здоровья пациента. Таким образом, первым этапом исследования является определение конфигурации МИ и композиционного состава его конструкционных материалов для сравнения с клинически используемым материалом/МИ или оценки предположительного общего высвобождения химических веществ из МИ. В данную оценку включают потенциальные контаминанты, продукты деградации, технологические добавки и примеси, которые могут быть привнесены производственным процессом. Если результаты оценки, основанной на предположительном общем высвобождении химических веществ, свидетельствуют о наличии допустимого токсикологического риска МИ, то этап может быть завершен путем сбора или получения минимального объема информации. Если вывод о допустимом риске МИ после определения и оценки предположительного общего высвобождения химических веществ из МИ по сравнению с фактическим высвобождением в клинических условиях его использования не обоснован, то необходимо собрать дополнительные данные. В любом случае собранная информация должна отражать (либо превышать) условия клинического применения МИ, ее оценку следует выполнять в соответствии с условиями клинического применения МИ.

При использовании системы блок-схем выполнение всех этапов в строгой последовательности не всегда является обязательным. Система блок-схем имеет несколько точек выхода (завершения исследования). Например, если по результатам оценки предположительного общего воздействия химических составляющих МИ сделан вывод о том, что применение МИ представляет собой допустимый риск для здоровья пациента, то дополнительное исследование его химических свойств можно не проводить. Таким образом, определение химических свойств МИ в соответствии с блок-схемой завершено. Далее выполняют оценку биологического действия МИ в соответствии с ISO 10993-1.

Примечание - Вход и выход из блок-схемы возможны в нескольких точках.

Рисунок 1 - Общая блок-схема процесса исследования химических свойств материалов МИ

В дополнение к нескольким точкам выхода система блок-схем также имеет несколько точек входа. Следует учитывать, что действия, выполненные на первых этапах в соответствии с блок-схемой, могут способствовать выполнению действий, выполняемых на других этапах, при этом эти действия могут не выполняться последовательно друг за другом. Например, на основании сведений о конфигурации МИ и композиционном составе его материалов (включая потенциальные контаминации) можно установить профиль выщелачиваемых веществ, при этом профиль выщелачиваемых веществ можно сформировать, не используя информацию о конфигурации МИ и композиционном составе его материалов. Если для установления токсикологического риска МИ организатором испытаний принято решение о проведении оценки выщелачиваемых из МИ веществ (например, при исследовании МИ, не контактирующего с организмом пациента), то допускается не определять профиль экстрагируемых веществ. При наличии данных о композиционном составе материала МИ, на основе которых можно сделать вывод о том, что содержания экстрагируемых веществ превышают предельно допустимые значения, допускается не проводить исследования экстрагируемых веществ и сразу приступить к исследованию выщелачиваемых веществ.

Данный подход применения нескольких точек входа и выхода при проведении исследований химических свойств материалов МИ является оптимальным, так как система блок-схем построена таким образом, что результат, полученный при выполнении действий на каждом последующем этапе, способствует получению данных о воздействии выщелачиваемых веществ в условиях клинического применения МИ и, следовательно, установлению реального риска. При входе в процесс исследований химических свойств материалов МИ в промежуточной точке можно получить точные данные о воздействии высвобождаемых из МИ веществ для оценки токсикологического риска МИ, при этом данное решение должно быть обосновано.

Дополнительные сведения для проведения исследований химических свойств материалов МИ представлены в приложении А.

5.2 Определение конфигурации и композиционного состава медицинского изделия

5.2.1 Общие положения

Для взаимодействия МИ с пациентом требуется его контакт с организмом пациента (см. ISO 10993-1). Допускается не определять химические свойства материалов МИ (или компонентов), не имеющего прямого или опосредованного контакта с организмом пациента. Предположительное наибольшее высвобождение из МИ химических веществ определяют по данным о конфигурации МИ и композиционном составе его материалов. Таким образом, на первом этапе осуществляют сбор всей необходимой информации о конфигурации МИ и композиционном составе его конструкционных материалов. Данную информацию получают либо из соответствующего источника (например, от поставщика материала), либо по результатам исследований.

В отчете приводят описание МИ, данные о его конфигурации, назначении и области клинического применения. Задокументированные данные должны содержать сведения о конкретных конструкционных материалах МИ, их содержании в МИ (например, по площади поверхности или массе), а также о его структурных свойствах (включая топографические или химические характеристики поверхности), если требуется. Также в отчете должна быть приведена информация о геометрических параметрах каждого компонента МИ (конфигурация МИ) для определения категории контакта, при его наличии, между отдельными компонентами МИ и пациентом.

После определения конфигурации МИ в отчете приводят данные о каждом его компоненте, находящемся в прямом или опосредованном контакте с организмом пациента, включая сведения о композиционном составе и предполагаемом взаимодействии с тканями и жидкостями организма пациента. В отчете приводят качественные данные о композиционном составе каждого материала МИ, добавках и количествах остаточных веществ, использованных в процессе производства МИ. Рекомендации по подготовке, сбору и анализу качественных данных о МИ приведены в ISO 10993-1 и приложении B. Объем требуемых качественных и/или количественных данных о композиционном составе материалов МИ (например, о содержании добавок и количествах остаточных веществ производственного процесса) должен быть достаточным для оценки потенциального риска и безопасности МИ и его материалов (см. ISO 10993-1:2018, подраздел 6.1). Например, для МИ длительного контакта требуется более подробный анализ данных о конфигурации МИ и композиционном составе материалов, чем для МИ кратковременного контакта, также как для имплантируемых МИ по сравнению с МИ, контактирующими с кожей. Количество и детализация предоставленных данных о композиционном составе материала МИ должны быть обоснованы. Влияние производственного процесса (включая стерилизацию) на материалы и МИ должно быть учтено и задокументировано.

Качественные данные о каждом материале должны содержать подробное торговое наименование или номер спецификации, наименование поставщика и спецификацию материала (например, химический состав, сертификат соответствия, карта технических данных, паспорт безопасности). Качественные данные должны быть надежными и релевантными. Стандартизованные материалы, соответствующие, например, стандартам серии ISO 5832, отвечают данным требованиям.

5.2.2 Сбор информации

Изготовители МИ, как правило, должны получать количественные и качественные данные о материалах от поставщика сырья. Качественные данные о каких-либо дополнительных технологических добавках, например антиадгезивных смазках, также должны быть предоставлены соответствующими соисполнителями производственного процесса, включая поставщиков и изготовителей компонентов. При отсутствии достаточной информации от поставщика необходимые данные получают путем проведения химического анализа (например, исследование состава экстрагируемых или выщелачиваемых веществ). Полученная информация должна быть достаточной для определения всех биологических опасностей, связанных с химическими составляющими материала, для включения в оценку токсикологического риска (см. ISO 10993-1). Информация о наличии в материале веществ, относящихся к группам опасных соединений (см. E.6), необходима при планировании исследований экстрагируемых веществ методами с применением ПТО (см. ISO/TS 21726).

Оценку биологического действия МИ проводят с учетом нескольких наборов данных вместе с результатами, полученными при исследовании химических свойств материалов. Таким образом, отсутствие необходимой информации от поставщиков материалов не препятствует проведению оценки биологического действия МИ. При этом при выявлении токсикологической опасности МИ недостающую информацию, отсутствие которой может препятствовать проведению оценки токсикологического риска, необходимо восполнить любым доступным способом.

Композиционный состав материалов, используемых в МИ, должен быть задокументирован на основе сведений из соответствующих стандартов или данных, представленных изготовителем МИ.

Примечание - Рекомендуется использовать информацию о композиционном составе материала МИ, предоставленную поставщиком. При отсутствии каких-либо исходных данных о композиционном составе материала следует провести анализ научной литературы для установления химического состава исходного материала и любых добавок.

5.2.3 Получение информации по результатам исследований медицинских изделий/материалов

Для получения необходимой количественной информации о композиционном составе материалов при отсутствии соответствующей информации следует провести исследование МИ и/или его конструкционных материалов.

Примечание - Как указано в ISO 10993-1:2018 (подраздел 6.1), "объем требуемой информации о физических и/или химических свойствах зависит от наличия данных о композиционном составе материала, его неклинической и клинической токсикологической безопасности, а также от категории и длительности контакта МИ с организмом пациента. Как минимум, в данных о характеристике материала МИ должны быть указаны химические вещества, входящие в его состав, и возможные остаточные технологические добавки или добавки, используемые при его изготовлении".

Рисунок 2 - Блок-схема процесса определения композиционного состава материалов МИ

5.3 Подтверждение эквивалентности материала по составу и химических свойствам материалу медицинского изделия, применяемого в клинической практике

Как показано в блок-схемах, информацию, собранную в соответствии с 5.2, следует использовать для сравнения исследуемого МИ и МИ, применяемого в клинической практике. Информацию используют для определения того, является ли исследуемое МИ эквивалентным МИ, применяемому в клинической практике, по конфигурации, составу, изготовлению, обработке и назначению.

В приложении C и ISO 10993-1 приведены рекомендации по подтверждению эквивалентности исследуемого МИ изделию, применяемому в клинической практике.

В некоторых случаях (например, при смене поставщика материала) допускается подтверждать эквивалентность материала имеющейся информацией. Для этого необходимо получить достаточный объем качественных и количественных данных о подтверждении того, что исследуемый материал является эквивалентным по составу (включая наличие загрязнений), физическим и химическим свойствам, обработке и назначению материалу МИ, применяемого в клинической практике. Если установлено, что МИ/материал является эквивалентным МИ/материалу, применяемому в клинической практике, то такое подтверждение должно быть обосновано и задокументировано.

Если подтверждена и обоснована эквивалентность исследуемого материала МИ материалу МИ, применяемого в клинической практике, то процесс описания химических свойств материала считают завершенным. Если невозможно подобрать для сопоставления эквивалентное МИ, применяемое в клинической практике, то следует использовать другие способы оценки биологического действия в соответствии с ISO 10993-1, включая проведение дополнительных исследований химических свойств в соответствии с системой блок-схем.

Подтверждение эквивалентности материала может быть основано на данных о композиционном составе материала или об экстрагируемых веществах при сравнении с материалом МИ, применяемого в клинической практике, при условии, что аналитические методы, используемые для получения данных, являются пригодными для этих целей.

Физические, химические, морфологические и топографические характеристики (см. ISO/TS 10993-19 и ISO/TR 10993-22, если применимо) следует учитывать при подтверждении эквивалентности материала.

5.4 Определение предполагаемого наибольшего высвобождения химических веществ на основе оценки общего воздействия химических составляющих медицинского изделия

5.4.1 Определение потенциальной возможности наибольшего высвобождения химических веществ

Наибольшее химическое воздействие МИ на пациента может быть в случае, если все химические вещества, входящие в состав МИ, будут воздействовать на пациента при клиническом применении МИ. Такое может произойти, например, если имплантируемое МИ рассасывается в течение клинического применения или если МИ, присоединяемое извне, при клиническом применении полностью выщелачивается. Соответственно, качественные и количественные данные, собранные в соответствии с 5.2, относящиеся к материалу или конфигурации МИ, конструкционным материалам, остаткам веществ вследствие обработки МИ и полученные от поставщика материалов, следует использовать для установления предполагаемого случая наибольшего высвобождения химических веществ, даже если это маловероятно в условиях клинического применения материала/МИ. При установлении предполагаемого случая наибольшего высвобождения из МИ химических веществ необходимо учитывать дополнительные факторы, такие как размер МИ и возможное клиническое применение нескольких МИ.

5.4.2 Оценка предполагаемого наибольшего высвобождения химических веществ

Воздействие на здоровье пациента отдельных химических составляющих МИ оценивают как предполагаемое наибольшее высвобождение химических веществ (см. 5.4.1) для определения потенциального неблагоприятного воздействия, которое химические компоненты могут оказать на здоровье пациента, в соответствии с ISO 10993-1 и ISO 10993-17.

Если установлено допустимое воздействие всех химических веществ, входящих в состав МИ [например, путем сравнения воздействия с ППДК (см. 5.5)], то процесс характеристики химических свойств материалов МИ считают законченным. В таком случае оценку биологического действия МИ в соответствии с ISO 10993-1 завершают. Если установлено потенциально недопустимое воздействие всех химических веществ, входящих в состав МИ, то процесс характеристики химических свойств материалов продолжают и переходят к следующему этапу (см. 5.5, 5.6 и рисунок 3). Если полученной информации о химических характеристиках материалов МИ недостаточно, то в качестве альтернативы рекомендуется продолжить оценку биологического действия МИ в соответствии с ISO 10993-1:2018 с применением конечных точек.

Примечание 1 - В некоторых случаях определения предполагаемого композиционного состава материала может быть недостаточно (например, при вероятном наличии продуктов деградации и случайных загрязнений в процессе изготовления).

Примечание 2 - Допускается оценивать биологическую безопасность МИ с низким риском воздействия (например, при воздействии на неповрежденную кожу пациента) на основе качественных данных о композиционном составе материала при условии, что МИ изготовлено из серийно выпускаемых материалов, применяемых в клинической практике в течение длительного времени, и с использованием тех же методов (например, нержавеющая сталь марки ISO с пассивированной и/или перепассивированной поверхностью). В этих случаях допускается не проводить исследование химических свойств материалов и оценку токсикологического риска МИ.

5.5 Установление порога предельно допустимой концентрации

Необходимо определить и обосновать значение ППДК (см. приложение E). Рекомендуется устанавливать значение ППДК на основе значений ПТО. Если это выполнить невозможно, то допускается устанавливать значение ППДК на основе значения предела количественного определения (LOQ). При оценке токсикологического риска МИ следует учитывать разницу между ППДК и LOQ и приводить соответствующее обоснование.

5.6 Определение высвобождаемых химических веществ. Проведение исследования экстрагируемых веществ

Исследование материала МИ методами экстракции проводят для идентификации и количественного определения экстрагируемых веществ с целью оценки токсикологического риска МИ по ISO 10993-17. В некоторых случаях (например, в методе исчерпывающей экстракции) требуется наличие информации о кинетике высвобождения экстрагируемых химических веществ. В отчете приводят сведения об используемом методе экстракции (исчерпывающая, преувеличенная или моделируемая) и обоснование его применения. Рекомендации по проведению исследований химических свойств материалов МИ методами экстракции приведены в приложении D.

Для некоторых видов МИ (например, МИ, не контактирующих с организмом пациента, таких как пакеты для капельного введения физиологического раствора) допускается не проводить исследования экстрагируемых веществ, так как условия их применения, связанные с максимальным воздействием на человека выщелачиваемых веществ, могут быть воспроизведены, а растворы для клинического применения - проанализированы простым способом. В таких случаях исследование экстрагируемых веществ рекомендуется заменить исследованием выщелачиваемых веществ.

Примечание 1 - Наличие экстрагируемых веществ в некоторых материалах (например, материалах, о композиционном составе которых получены подтвержденные данные) можно спрогнозировать с помощью научных и вычислительных методов, а также определить эмпирически.

Примечание 2 - В соответствии с ISO 10993-1 при наличии затруднений в определении химических свойств материалов МИ рекомендуется дополнительно проводить биологические испытания или исследования с применением аналитических методов.

При планировании исследований материалов МИ с применением методов экстракции следует учитывать категорию контакта МИ с потенциальным пациентом, а также влияние (или взаимодействие) других веществ, таких как лекарственные средства в МИ, предназначенном для их введения в организм пациента.

Таблица 2 - Рекомендуемые условия экстракции

Категория контакта МИ	Условия экстракции	Альтернативные условия экстракции
МИ кратковременного контакта	Моделируемые условия a	Преувеличенные условия
МИ длительного контакта	Исчерпывающие условия	Преувеличенные условия b, c
МИ долгосрочного контакта	Исчерпывающие условия	Преувеличенные условия b, c, d
a Следует учитывать, что некоторые официальные органы [например, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США)] могут потребовать провести исследования материалов МИ методом преувеличенной экстракции, если не было приведено соответствующее обоснование применения других методов. b Примеры МИ, для которых, как правило, не требуется проводить исследования материалов методом исчерпывающей экстракции: - МИ однократного применения, используемое менее 24 ч, при этом МИ классифицируют как МИ длительного или долгосрочного контакта, если ежедневно применяют новое МИ; - МИ однократного применения, используемые в течение нескольких дней, при этом МИ классифицируют как МИ длительного или долгосрочного контакта, если повторно применяют новое МИ; - МИ многократного применения классифицируют как МИ длительного или долгосрочного контакта, если пациент подвержен повторному воздействию того же МИ. Если для исследования МИ многократного применения используют метод преувеличенной экстракции, то в условиях экстракции следует учитывать длительность каждого отдельного применения МИ. c Преувеличенные условия экстракции рекомендуется применять для исследования материалов МИ, присоединяемых извне, или для неабсорбируемых (недеградируемых МИ поверхностного контакта, при этом должно быть приведено соответствующее обоснование). d Примером является МИ, состоящее полностью из неабсорбируемого (недеградируемого) металла (например, сосудистый стент). Так как высвобождение составляющих из внутренней части материала не происходит, а составляющие, подлежащие исследованию, находятся только на его поверхности, то для формирования профиля экстрагируемых веществ материала МИ рекомендуется применять метод преувеличенной экстракции.

Основной целью исследований методами экстракции является определение профиля экстрагируемых веществ МИ, который, по меньшей мере, такой полный, как и профиль выщелачиваемых веществ, т.е. профиль экстрагируемых веществ включает все выщелачиваемые вещества в качестве экстрагируемых, при этом концентрации экстрагируемых веществ не менее концентраций выщелачиваемых веществ. При оценке токсикологического риска применение профиля экстрагируемых веществ, превышающего профиль выщелачиваемых веществ вследствие содержания экстрагируемых веществ в более высоких концентрациях по сравнению с концентрациями выщелачиваемых веществ, вносит в результаты исследования дополнительные неопределенности. При выборе условий экстракции следует учитывать, что применение чрезмерно агрессивных условий экстракции при исследовании материалов МИ может привести к изменению профиля экстрагируемых веществ.

Применение рекомендуемых условий экстракции, приведенных в таблице 2, обеспечивает получение требуемого профиля экстрагируемых веществ. При этом следует учитывать, что рекомендуемые исчерпывающие условия экстракции не пригодны для исследования некоторых МИ. Для МИ всех категорий рекомендуется применять альтернативные условия экстракции, если они являются приемлемыми для исследования конкретного материала МИ. Применение альтернативных условий экстракции следует задокументировать и обосновать. Для исследований методами экстракции, проводимых в конкретных целях, отличающихся от целей идентификации и количественной оценки экстрагируемых веществ (например, определение кинетики высвобождения химических веществ из материала), допускается применять другие условия экстракции.

Учитывая возможность проведения исследований одного образца путем выполнения нескольких экстракций, следует обеспечить минимальную вариабельность композиционного состава образца и результатов измерений при осуществлении повторных экстракций с применением разных экстрагентов, а также соответствующую репрезентативность исследуемого образца и процесса экстракции. Если представлены другие данные (например, результаты технических испытаний) о значительной вариабельности результатов процесса экстракции одного или нескольких образцов, отобранных из одной партии МИ, или образцов, отобранных из разных партий МИ, то следует проводить несколько (например, две или три) экстракций. Несколько экстракций также следует проводить при отсутствии данных о композиционном составе исследуемого образца и/или вариабельности результатов экстракции. При этом число полученных экстрактов должно быть обосновано независимо от числа проведенных экстракций.

Примечание - Проведение нескольких (например, не менее трех) экстракций с применением одного экстрагента требуется:

- для абсорбируемых (деградируемых) МИ, МИ, полимеризующихся in situ, комбинированных МИ, которые объединены физическим или химическим способом. Для таких видов МИ вариабельность результатов измерений может быть значительной даже при небольших изменениях в химическом составе при производстве, в течение срока хранения или во время использования;

- МИ, на которые распространяются конкретные стандарты или документы, устанавливающие требования к числу проводимых экстракций.

Рисунок 3 - Блок-схема процесса исследования экстрагируемых веществ

Экстракты исследуют с применением чувствительных и избирательных методов скрининга на наличие экстрагируемых веществ, концентрация которых превышает установленное значение ППДК (см. 5.5 и приложение E). Такие выявленные экстрагируемые вещества идентифицируют и выполняют их количественную оценку. Для выявления в материале МИ исследуемых экстрагируемых веществ рекомендуется применять методы хроматографии и оборудование с требуемым разрешением. В отчете об исследовании регистрируют сведения о примененных аналитических методах и полученные результаты с указанием соответствующего значения ППДК. В таблице 4 приведены основные аналитические методы, применяемые для исследований экстрагируемых веществ. (Amd.1:2022).

При проведении исследования следует проанализировать несколько аликвот экстракта для определения и учета аналитической вариабельности. Рекомендуется анализировать не менее трех аликвот экстракта, но при наличии соответствующего обоснования допускается анализировать меньшее число аликвот.

Результаты данного исследования используют для определения риска, связанного с предполагаемым количеством высвобожденных из МИ химических веществ. Если по результатам оценки токсикологического риска МИ установлено, что химическое вещество или вещества представляют потенциальный риск для пациента, то для более точной оценки количества химического вещества (веществ), выделяемого(ых) из МИ при клиническом применении, следует провести моделируемую экстракцию, параметры и условия которой соответствуют параметрам и условиям клинического применения МИ (см. 5.8). Если проведение моделируемой экстракции нецелесообразно, то допускается использовать другие методы исследований и способы снижения риска МИ, такие как исследование конкретных экстрагируемых веществ специфическими аналитическими методами, биологические испытания, уменьшение количества химического вещества в МИ и, в отдельных случаях, применение маркировки в соответствии с ISO 14971, ISO 10993-1 и ISO 10993-17.

5.7 Результаты высвобождения химических веществ (профиль экстрагируемых веществ)

В отчет следует включать результаты исследования материалов МИ, проведенного методами экстракции, с целью проведения оценки риска каждого идентифицированного экстрагируемого вещества в соответствии с ISO 10993-17, ISO 10993-1 и ISO 14971.

5.8 Определение фактического высвобождения химических веществ. Проведение исследований выщелачиваемых веществ

Если количество любого экстрагируемого вещества, высвобождаемого из МИ, представляет потенциальную опасность, связанную с его предполагаемым высвобождением при клиническом применении МИ, то для более точной оценки фактического воздействия и фактического высвобождения этого химического вещества следует провести исследование выщелачиваемых из МИ веществ с использованием моделируемых или ускоренных условий экстракции (например, при повышенной температуре), как показано на рисунке 4. Если исследование выщелачиваемых веществ проводят после выявления в образце экстрагируемых веществ, относящихся к группе опасных соединений, то его целью является определение химических свойств данных веществ. Дальнейшее исследование экстрагируемых веществ, не представляющих потенциальную токсикологическую опасность при предполагаемом высвобождении в условиях клинического применения МИ и которые признаны безопасными, проводить не требуется. Если предполагается наличие в материале МИ дополнительных выщелачиваемых веществ, которые не были обнаружены в качестве экстрагируемых веществ, то в исследование выщелачиваемых веществ включают проведение скрининга материала МИ на наличие этих веществ.

Рисунок 4 - Блок-схема процесса исследования выщелачиваемых веществ

В качестве альтернативы организатор испытаний может принять решение о проведении исследования выщелачиваемых веществ без предварительного выполнения других этапов процесса исследования химических свойств материалов МИ (такого, как определение профиля экстрагируемых веществ). Например, провести исследование выщелачиваемых веществ с использованием специфического экстрагента в моделируемых или ускоренных условиях экстракции, соответствующих условиям клинического применения МИ (например, МИ, предназначенного для введения жидких лекарственных средств в организм пациента). В данном случае полученный экстракт проверяют на наличие выщелачиваемых веществ методом, аналогичным методу исследования экстрагируемых веществ с такими же условиями и параметрами экстракции (см. 5.6).

Исследование выщелачиваемых веществ включает два действия: получение продукта выщелачивания и исследование продукта выщелачивания. На данном этапе процесса определения химических свойств материала условия выщелачивания должны быть ускоренными или соответствовать условиям клинического применения МИ. В любом случае условия выщелачивания, используемые для получения продукта выщелачивания, должны быть задокументированы и обоснованы.

Для исследования продукта выщелачивания следует использовать методы с соответствующей чувствительностью, селективностью и возможностью количественного определения концентраций исследуемых или отобранных выщелачиваемых веществ. В таблице 4 приведены аналитические методы, как правило, применяемые для количественной оценки выщелачиваемых веществ.

Следует выполнить валидацию аналитических методов, используемых для количественной оценки выщелачиваемых веществ, в установленном порядке (см. 6.5 и приложение F). Исследование выбранных конкретных выщелачиваемых веществ и применение аналитических методов, валидация которых проведена в установленном порядке, для их количественной оценки обеспечивают получение более точных данных о воздействии МИ на пациента по сравнению с результатами, полученными при скрининге экстрагируемых веществ.

5.9 Результаты фактического высвобождения химических веществ (профиль выщелачиваемых веществ)

Результаты исследований выбранных конкретных выщелачиваемых веществ и выщелачиваемых веществ, выявленных скринингом, концентрации которых превышают ППДК, регистрируют в отчете с целью проведения оценки потенциальных рисков, связанных с каждым высвобождаемым из МИ веществом, в соответствии с ISO 10993-17, ISO 10993-1 и ISO 14971.

5.10 Окончание процесса исследования химических свойств материалов медицинских изделий

Если результаты исследований химических свойств подтверждают эквивалентность МИ или заключение оценки токсикологического риска (согласно ISO 10993-17) о том, что экстрагируемые или выщелачиваемые вещества представляют допустимый риск для здоровья пациента, то процесс исследования химических свойств материалов МИ завершают и полученные данные используют для подтверждения результатов оценки биологического действия МИ по ISO 10993-1.

Если результаты исследований химических свойств материалов МИ не подтверждают заключение оценки токсикологического риска (согласно ISO 10993-17) о том, что экстрагируемые или выщелачиваемые вещества представляют допустимый риск для здоровья пациента, то процесс исследования химических свойств материалов МИ завершают, при этом полученные данные не используют для подтверждения результатов оценки биологического действия МИ. Решение о необходимости проведения дальнейших исследований (например, биологических испытаний) или принятии мер, минимизирующих негативное воздействие МИ на здоровье пациента, принимают в соответствии с ISO 10993-1 и ISO 10993-17.

6 Методы исследований химических свойств материалов медицинских изделий

6.1 Общие положения

В разделе 5 приведен поэтапный процесс получения качественных и количественных данных о химических свойствах материалов МИ с целью их применения для оценки риска МИ. При исследовании необходимо использовать параметры, соответствующие характеристикам материалов МИ, применяемого в клинической практике. Следует учитывать, что вследствие разнообразия МИ для исследования потребуются характеристики материала МИ, применяемого в клинической практике. Объем данных о характеристиках и параметрах, необходимых для исследования химических свойств материала, определяют в зависимости от инвазивности и длительности воздействия МИ на организм пациента при клиническом применении МИ (см. ISO 10993-1:2018, 6.1). Вид и объем данных о характеристиках материалов должны соответствовать всем параметрам, необходимым для оценки риска МИ, и учитывать условия клинического применения МИ.

Данные о химических свойствах материалов МИ получают посредством сбора информации от поставщика или анализа научных данных, а также получения информации путем исследования МИ или непосредственно материала в его исходном состоянии (например, определение характеристик пленки методом ИКС). В некоторых случаях для проведения исследования необходимо перевести в растворимую форму весь исследуемый образец или его часть. Тип и степень солюбилизации должны соответствовать задачам и цели исследования. Например, если целью исследования является:

- получение информации о композиционном составе материала (например, о наличии добавок, примесей, остатков веществ), то рекомендуется выполнять солюбилизацию, представляющую собой полное растворение или исчерпывающую экстракцию исследуемого образца;

- установление наличия в материале примесей химических элементов, то рекомендуется применять метод рассасывания материала;

- определение профиля экстрагируемых веществ исследуемого образца, при этом если выполнить полное растворение образца невозможно, то рекомендуется применять методы экстракции, такие как исчерпывающая, преувеличенная, ускоренная или моделируемая.

Следует учитывать, что экстрагенты/среды, используемые для солюбилизации, необходимо выбирать в зависимости от методов, применяемых для исследования экстрактов. При появлении во время проведения экстракции нерастворяемых видимых частиц или преципитата их также необходимо проанализировать, используя применяемый метод.

Следует учитывать, что из-за разнообразия МИ, их конструкционных материалов и условий клинического применения условия и параметры методов экстракции (моделируемой, ускоренной или преувеличенной) могут значительно отличаться. В приложении D приведены рекомендации по выбору и применению параметров и условий различных методов экстракции для исследования типичных МИ, включая выбор экстрагента, исходя из категории контакта и длительности биологического действия МИ.

В 6.2 и 6.3 приведены примеры качественных и количественных параметров экстракции (характеристик материалов МИ), которые рекомендуется применять для определения структурных характеристик и композиционного состава материалов МИ, и примеры конкретных аналитических методов исследований.

6.2 Методы исследований композиционного состава материала

Данные о композиционном составе материалов МИ необходимы для установления его биосовместимости, поэтому следует определить и учесть характеристики МИ, относящиеся к его составу. В таблице 3 приведены некоторые характеристики материалов МИ и соответствующие аналитические методы исследований.

Таблица 3 - Характеристики материалов МИ и соответствующие аналитические методы исследований

Тип материала	Характеристика	Аналитический метод исследования a	Получение качественных данных	Получение количественных данных
Синтетические и полимерные материалы	Количество остаточного мономера	ГХ, ЖХ (*)	X	X
	Состав поверхности	Фурье-ИКС	X	X f
		РФЭС	X	X
	Количество остаточного катализатора, инициаторов	Атомная спектроскопия e (*)	X	X
		ЖХ (*)	X	X
	Количество добавок, остатков веществ технологического процесса, микропримесей	ГХ, ЖХ, ИХ (*)	X	X
	Примеси b	Методы, основанные на дифракции рентгеновского излучения	X	-
		Метод определения зольности	X	X g
		РФ	X	X
		ГХ, ЖХ, ИХ (*)	X	X
	Химическая структура	Фурье-ИКС	X	X f
		ЯМР-спектроскопия (определение содержания 13 C и 1 H) (*)	X	X
Металлы и сплавы	Композиционный состав c	РФ	X	X f
		РЭМ-ЭДРС, РФЭС	X	X f
		Методы, основанные на сжигании пробы (определение содержания C, S)	X	X
		Атомная спектроскопия e (*)	X	X
		Методы газового анализа (определение содержания N, O, H)	X	X
		Титрометрические методы	X	X
		Гравиметрические методы	- (Amd.1: 2022)	X
	Композиционный состав c	Электролитический метод	X	X
		Колориметрический метод	X	-
	Распределение вещества между фазами	РЭМ-ЭДРС, РФЭС	X	X f
		Электронная микроскопия	X	X
	Фаза или химический состав поверхности	РЭМ-ЭДРС, РФЭС	X	X
Керамические материалы	Количество микропримесей, включая добавки d	РФ	X	X f
		Атомная спектроскопия e (*)	X	X
		ЖХ, ГХ (*)	X	X
	Содержание анионов	ИХ	X	X
	Композиционный состав с	Методы, основанные на дифракции рентгеновского излучения	X	-
Природные макромолекулы	Идентификация	Колориметрический метод	X	-
		ДПГЭ (*)	X	X
		ГПХ/ЭХ	X	X
	Химическая структура	Методы секвенирования аминокислот	X	X
		Фурье-ИКС	X	X f
		ЯМР-спектроскопия (определение содержания 13 C и 1 H) (*)	X	X
a Метод не является всеобъемлющим или эксклюзивным. Методы, обозначенные (*), применяют, как правило, для конкретной цели. В отдельных случаях допускается использовать другие методы, приведенные в настоящей таблице. b Примеры примесей: смазки, сшивающие агенты, антиадгезивные смазки, порообразователи и катализаторы. c Металлы и сплавы, как правило, поставляют с документами, содержащими сведения об их композиционном составе. При наличии такой информации исследование композиционного состава материала МИ не проводят. d Примеры добавок: деактиваторы металлов, стабилизаторы света/тепла, пластификаторы, смазки, модификаторы вязкости, ударные модификаторы, антистатики, противомикробные препараты, антиоксиданты, ингибиторы горения, отбеливатели, наполнители, интенсификаторы спекания, антиадгезивные смазки, связующие вещества, пигменты и покрытия. e К методам атомной спектроскопии относят атомно-эмиссионную спектроскопию с индуктивно связанной плазмой (ИСП-АЭС) и масс-спектрометрию с индуктивно связанной плазмой (ИСП-МС). f Следует учитывать, что при измерении количественных показателей данные методы имеют ограниченную чувствительность или результаты, полученные этими методами, могут быть неточными. g Данный метод применяют для определения общего количества примесей и не применяют для определения количества конкретных примесей.

6.3 Методы исследований экстрагируемых и выщелачиваемых веществ

Аналитические методы, которые рекомендуется применять для скрининговых исследований экстрагируемых и выщелачиваемых веществ, приведены в таблице 4.

При исследовании экстрагируемых или выщелачиваемых веществ анализу подлежат как органические, так и неорганические вещества.

Экстрагируемые органические вещества подразделяют на три класса в зависимости от их свойств летучести: ЛОВ, ПЛОС и НЛОС. Аналитические методы, применяемые для скрининга этих классов экстрагируемых органических веществ, как правило, различаются. При этом одно и то же химическое вещество можно обнаружить различными методами, например, методы ОСП-ГХ, как правило, применяют для анализа ЛОС, методы ГХ - для анализа ПЛОС, методы ЖХ - для анализа НЛОС. Методы хроматографии, предназначенные для скрининга, применяют совместно с другими методами с соответствующей чувствительностью для идентификации и концентрации экстрагируемых веществ. Экстракты, как правило, содержат смеси химических веществ, поэтому в методах хроматографии применяют различные детекторы для обнаружения конкретных веществ. Например, в методах ГХ используют ПИД и МС-детекторы, методы ЖХ применяют совместно с методом УФ-спектроскопии и МС-детекторами.

Таблица 4 - Аналитические методы исследований экстрагируемых и выщелачиваемых веществ

Тип материала	Характеристика	Аналитический метод исследования a	Получение качественных данных	Получение количественных данных
Все типы материалов	Концентрация экстрагируемых органических ЛОС	ОСП-ГХ или ГХ с ПИД и/или МС*	X	X
		Методы определения ООУ b	-	X
	Концентрация экстрагируемых органических ПЛОС	ОСП-ГХ или ГХ с ПИД и/или МС*	X	X
		ВЭЖХ с УФ-спектроскопией, компьютерным моделированием, испарительным детектором светорассеяния и/или МС*	X (Amd.1: 2022)	X (Amd.1: 2022)
		Методы определения ООУ b	-	X
		ЯМР-спектроскопия	X	X
	Концентрация экстрагируемых органических НЛОС	ВЭЖХ с УФ-спектроскопией, компьютерным моделированием, испарительным детектором светорассеяния и/или МС*	X	X
		ЯМР-спектроскопия	X	X
		Методы определения ООУ b	-	X
		Методы определения НЛО*	-	X
	Концентрация экстрагируемых химических элементов	ИСП-АЭС, ИСП-МС* b	X	X
	Содержание анионов и катионов	Ионная хроматография b	X	X
a Метод не является всеобъемлющим или эксклюзивным. Методы, обозначенные (*), являются наиболее типичными и распространенными, которые рекомендуется применять для указанной цели. Выбор соответствующего метода должен осуществлять квалифицированный персонал с учетом композиционного состава конструкционных материалов МИ и технологических процессов их изготовления. b Как правило, применяют для исследования экстрактов, приготовленных с применением водных растворителей (например, вода, физиологический раствор).

Исследуемый экстракт может содержать соединения всех трех классов (ЛОС, ПЛОС и НЛОС), поэтому скрининг экстрагируемых органических веществ проводят с применением различных методов хроматографии и стратегий для обнаружения органических соединений всех трех классов. Применение конкретного сочетания методов и стратегий отделения и обнаружения, используемых для проведения скрининга, зависит от свойств экстрагируемого органического вещества, так как отсутствует такой метод хроматографии, который можно применять для одновременного исследования различных потенциально экстрагируемых органических веществ.

ГХ-МС и ЖХ-МС являются основными методами, используемыми для скрининга материала МИ на наличие экстрагируемых органических веществ, при этом по необходимости допускается применять другие аналитические методы исследований. Например, метод определения НЛО рекомендуется применять для идентификации экстрагируемых органических веществ.

Методы хроматографии применяют для скрининга экстрактов на наличие экстрагируемых органических веществ, методы атомной спектроскопии, включая атомно-абсорбционную спектроскопию, ИСП-АЭС или ИСП-МС, - для анализа экстрагируемых органических и неорганических веществ. Следует учитывать, что методы с ИСП применяют не только для анализа экстрагируемых неорганических веществ, так как некоторые химические элементы, исследуемые методами с ИСП, могут находиться как в органической, так и не в органической форме (например, S, Si, Zn).

Недостаток методов с ИСП: данными методами невозможно выявить форму, в которой химический элемент существует, поэтому это может осложнить оценку токсикологического риска МИ с применением методов с ИСП в отдельных (но не всех) случаях. Например, серу можно экстрагировать как элементарную серу или сульфат-ион либо как часть экстрагируемого органического вещества (например, меркаптобензотиазола). Данные о химической форме серы, обнаруженной методом с ИСП, требуются для проведения оценки токсикологического риска МИ, так как токсикологические характеристики серы зависят от ее формы.

Метод ИХ рекомендуется применять для скрининга экстрагируемых веществ с целью оценки экстрагированных неорганических анионов (например, фторидов, хлоридов, сульфатов) и низкомолекулярных органических кислот (например, уксусной и муравьиной кислот).

Общими методами, такими как методы определения НЛО и ООУ, оценивают общее количество экстрагируемых веществ, при этом ими невозможно выполнить идентификацию экстрагируемых веществ или определить концентрацию конкретных экстрагируемых веществ.

Дополнительная информация о применении соответствующих стратегий и аналитических методов для скрининга и определения профилей экстрагируемых и потенциально выщелачиваемых веществ приведена в [34] и [48].

Определение профиля выщелачиваемых веществ включает общую количественную оценку выявленных выщелачиваемых веществ и количественную оценку каждого конкретного выщелачиваемого вещества. Для этих целей необходимо разработать соответствующие аналитические методы и выполнить их валидацию. Во многих случаях те же аналитические методы, которые применяют для скрининга экстрагируемых веществ, допускается применять для исследования выщелачиваемых веществ после их соответствующей оптимизации.

6.4 Определение характеристик химических структур материалов

Характеристики химических структур материалов, входящих в состав МИ, могут влиять на биосовместимость МИ. Данные об этих характеристиках материалов требуются для обоснования использования модельных МИ и проведения оценки биологического действия МИ. В таблице 5 приведены некоторые характеристики химических структур материалов, применяемых для изготовления МИ, и соответствующие аналитические методы исследований.

Таблица 5 - Характеристики химических структур материалов, применяемых для изготовления МИ, и соответствующие аналитические методы исследований

Тип материала	Характеристика	Аналитический метод исследования a	Получение качественных данных	Получение количественных данных
Синтетические и полимерные материалы	Химическая структура составляющих	Фурье-ИКС, спектроскопия комбинационного рассеяния света	X	X
	Кристалличность	ДСК, методы, основанные на дифракции рентгеновского излучения, спектроскопия комбинационного рассеяния света	X	X
	Конфигурация, анализ боковых групп	Методы титрования	-	X
		ЯМР-спектроскопия	X	X
	Конфигурация, наличие двойных связей	ИК-спектроскопия, УФ-спектроскопия	X	X
		Метод определения йодного числа	-	X
	Конфигурация, характеристика сополимеров	ИК-спектроскопия, ЯМР-спектроскопия	X	X
	Конфигурация цепи, активность	ЯМР-спектроскопия (определение 13 C)	X	X
		ДСК, термогравиметрический анализ	X	-
	Конфигурация цепи, наличие сшивок	Золь-гель экстракция	X	-
		ДМТА	-	X
	Разветвление цепи	ЯМР-спектроскопия	X	X
	Конфигурация	Реологические методы исследования	X	X
	Молекулярная масса и/или молекулярно-массовое распределение	ГПХ	-	X
		Анализ концевых групп	-	X
		Метод осмометрии	-	X
		Метод статического светорассеяния	-	X
		Метод вискозиметрии	-	X
		Методы седиментации	-	X
		МС	X	X
Металлы и сплавы	Кристаллографические фазы	Методы, основанные на дифракции рентгеновского излучения	X	-
	Микро/макроструктура	Методы, основанные на дифракции электронов	X	-
Керамические материалы	Валентность	Колометрический метод	X	-
	Фазы	Методы, основанные на дифракции рентгеновского излучения	X	X
	Микроструктура	Методы микроскопии	-	X
Природные макромолекулы (см. примечания)	Конфигурация, анализ боковой группы	Методы титрования	-	X
		Методы спектроскопии	X	X
	Конфигурация цепи, тактичность	ЯМР-спектроскопия (определение 13 C)	X	X
		ДСК	X	-
	Конфигурация цепи, наличие сшивок	Золь-гель экстракция	X	-
		Анализ дисульфидной связи	-	X
Природные макромолекулы (см. примечания)	Конфигурация цепи, разветвление	ДМТА	-	X
		Методы спектроскопии	X	X
a Метод не является всеобъемлющим или эксклюзивным. Примечание 1 - К природным макромолекулам (биополимерам), используемым в МИ, относят (но не ограничиваются): белки, гликопротеины, полисахариды и керамику. Примерами таких материалов являются желатин, коллаген, эластин, фибрин, альбумин, альгинат, целлюлоза, жирные кислоты (такие как стеариновая кислота), гепарин, хитозан, обработанная кость, кораллы и натуральный каучук. Данные материалы обрабатывают, очищают и модифицируют в различной степени. Примечание 2 - Для природных макромолекул на первом этапе необходимо четко идентифицировать источник их получения. Примечание 3 - Стандарты серии ISO 22442 устанавливают требования безопасности к МИ, изготовленным из тканей животных и их производных. EN 455-3 содержит информацию об оценке рисков, связанных с остаточным содержанием белков в натуральном каучуковом латексе. Примечание 4 - См. фармакопейные монографии (например, Ph. Eur./USP/JP) для многих из этих материалов, а также ASTM F04, которые содержат информацию о свойствах этих материалов (см. библиографию). Примечание 5 - При исследования химических свойств наноматериалов следует руководствоваться ISO/TR 10993-22.

6.5 Аналитические методы

Аналитические методы, используемые при исследовании химических свойств материалов/МИ, как правило, применяют для скрининга образцов на наличие химических веществ, не указанных в спецификации материала, и конкретных химических веществ, подлежащих исследованию. Целью скрининга является обнаружение исследуемых веществ, содержащихся в образце и концентрация которых превышает установленное пороговое значение (например, ППДК). Целью применения специфических аналитических методов является точное и достоверное определение концентрации выявленных и идентифицированных исследуемых веществ в образце.

Для этой цели необходимо разработать соответствующие аналитические методы и выполнить их валидацию, при этом валидация метода - это процесс подтверждения пригодности метода для конкретного применения. До разработки нового аналитического метода необходимо проанализировать действующие стандарты, монографии, научные статьи и другие источники информации для выявления подходящих методов исследований/испытаний. Перед применением аналитических методов из научной литературы их следует адаптировать и провести их валидацию в установленном порядке. Если подходящие аналитические методы не выявлены, то необходимо разработать новые соответствующие методы.

Как правило, химических веществ, подлежащих исследованию аналитическими методами, достаточно много. В связи с этим невозможно применять единственный метод для всех потенциальных исследуемых веществ, также, используя единственный метод, невозможно получить точные и достоверные значения их концентраций. Таким образом, валидацию аналитических методов для скрининга следует выполнять, по возможности, с применением набора модельных веществ, соответствующих всем исследуемым веществам. Например, если аналитический метод применяют для скрининга экстракта на наличие экстрагируемых веществ, концентрации которых превышают значения ППДК, то валидацию метода проводят с использованием набора потенциальных экстрагируемых веществ в качестве модельных веществ. Обоснование выбора модельных веществ необходимо задокументировать. В такое обоснование следует включать следующие возможные сведения: данные о веществах, указанных в композиционном составе материала, информацию о функциональных группах, полученную методами МС или хроматографии (например, сходство значений времени удерживания).

Допускается адаптировать метод, используемый для исследования образца, с целью определения концентраций конкретных химических веществ. Это может сократить число измеряемых веществ (что критично в методах скрининга), но улучшить эффективность метода, включая точность и прецизионность получаемых результатов. Специфический аналитический метод применяют для исследования небольшого числа конкретных химических веществ, поэтому валидацию метода проводят с целью установления его пригодности для исследования этих веществ.

Рекомендации по валидации аналитических методов, применяемых для исследования экстрагируемых/выщелачиваемых веществ, приведены в приложении F.

7 Отчет об исследовании химических свойств материалов медицинских изделий

Отчет об исследовании химических свойств материалов МИ оформляют с целью предоставления информации для анализа данных о химических характеристиках МИ и подтверждения (или неподтверждения) результатов оценки токсикологического риска данного МИ. В отчете указывают цель и задачи проведенного исследования химических свойств материалов МИ и приводят описание и обоснование:

a) образца исследуемого объекта (материала или МИ) и процедур его подготовки;

b) аналитических методов, условий и параметров экстракции (например, применяемого экстрагента, длительности и числа повторных экстракций, температуры экстракции, соотношения параметров экстракции/параметров образца, метода перемешивания и скорости экстракции);

c) пригодности применяемых методов и приемлемости результатов исследований с приложением подтверждающих документов;

d) пороговых значений (например, ППДК);

e) полученных качественных данных (например, об идентификации экстрагируемых веществ, включая описание процедуры идентификации);

f) полученных количественных данных (например, значений концентраций экстрагируемых веществ, включая описание процедур и метода количественной оценки и представление данных как результатов оценочного количественного анализа, полуколичественного анализа или количественного анализа);

g) полученных данных, необходимых для оценки воздействия химических веществ материалов при клиническом применении МИ (например, количеств исследуемых веществ, выраженных в мкг/МИ).

При необходимости и целесообразности допускается идентифицированные вещества, выявленные в исследуемых экстрактах, сгруппировывать в классы химических соединений, основываясь на сходстве структурных или функциональных групп, для удобства проведения оценки токсикологического риска МИ.

Данные о химических свойствах или композиционном составе либо данные, полученные без проведения исследований организатором испытаний (например, данные, предоставленные поставщиком материала или полученные по результатам анализа источников информации по химии), рекомендуется включать в отчет, если это уместно и целесообразно. Данные, полученные из дополнительных источников информации, следует представлять в отчете по пунктам, указанным выше, и сопровождать обоснованием их применения для оценки токсикологического риска МИ.

В дополнение к данным, приведенным по пунктам, указанным выше, и относящимся к планированию и процедурам проведения исследования, а также результатам определения химических свойств материалов, необходимым для оценки токсикологического риска МИ, отчет должен содержать информацию о валидации примененных аналитических методов. Такая информация требуется для подтверждения пригодности аналитических методов для их надлежащего применения в конкретных целях.

Для упрощения оценки токсикологического риска МИ и анализа полученных результатов исследований в отчет рекомендуется включать дополнительные данные, приведенные в приложении G.

Библиография

[1]	ISO 5725-1, Accuracy (trueness and precision) of measurement methods and results - Part 1: General principles and definitions [Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Часть 1. Общие принципы и определения]
[2]	ISO 5832-1, Implants for surgery - Metallic materials - Part 1: Wrought stainless steel (Имплантаты для хирургии. Металлические материалы. Часть 1. Деформируемая нержавеющая сталь)
[3]	ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices - Part 2: Animal welfare requirements (Оценка биологическая медицинских изделий. Часть 2. Требования к охране здоровья животных)
[4]	ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices - Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации)
[5]	ISO 10993-12:2012, Biological evaluation of medical devices - Part 12: Sample preparation and reference materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 12. Приготовление проб и стандартные образцы)
[6]	ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices - Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 13. Идентификация и количественная оценка продуктов деградации в медицинских изделиях из полимерных материалов)
[7]	ISO 10993-14, Biological evaluation of medical devices - Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 14. Идентификация и количественная оценка продуктов деградации керамики)
[8]	ISO 10993-15, Biological evaluation of medical devices - Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 15. Идентификация и количественная оценка продуктов деградации медицинских изделий из металлов и сплавов)
[9]	EN 455-3, Medical gloves for single use - Part 3: Requirements and testing for biological evaluation (Медицинские перчатки одноразового использования. Часть 3. Требования и испытания для оценки биологического действия)
[10]	ISO 22442-1, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives - Part 1: Application of risk management (Изделия медицинские, использующие ткани и их производные животного происхождения. Часть 1. Применение менеджмента риска)
[11]	ISO 22442-2, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives - Part 2: Controls on sourcing, collection and handling (Изделия медицинские, использующие ткани и их производные животного происхождения. Часть 2. Контроль отбора, сбора и обработки)
[12]	ISO 22442-3, Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives - Part 3: Validation of the elimination and/or inactivation of viruses and transmissible spongiform encephalopathy (TSE) agents (Медицинские изделия, использующие ткани и их производные животного происхождения. Часть 3. Валидация уничтожения и/или инактивации вирусов и агентов заразной спонгиозной)
[13]	USP 41, 2018, [1663] Assessment of Extractables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems
[14]	USP 41, 2018, [1664] Assessment of Drug Product Leachables Associated with Pharmaceutical Packaging/Delivery Systems
[15]	Use of International Standard ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff [viewed 2019-01-29]. Available from: https://www.fda.gov/downloads/medicaldevices/deviceregulationandguidance/guidancedocuments/ucm348890.pdf
Документы, цитируемые в стандарте
[16]	OECD, 1996, Test No. 118: Determination of the Number-Average Molecular Weight and the Molecular Weight Distribution of Polymers using Gel Permeation Chromatography, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 1, OECD Publishing, Paris.
[17]	OECD, 2000, Test No. 120: Solution/Extraction Behaviour of Polymers in Water, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 1, OECD Publishing, Paris.
[18]	ICH Technical Requirements for Registration of Pharmaceutical for Human Use Draft Consensus Guideline, M7. Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk. Current Step 2 version; 6 February 2013.
[19]	ICH Guideline for Elemental Impurities [viewed 2019-01-29]. Available from: https://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ICH_Products/Guidelines/Quality/Q3D/Q3DStep2b.pdf
[20]	Eur Ph., Ed. 9, 2016, Section 2.2.28, and Chapters 3.1 and 3.2.
[21]	JP XVII 2017 General tests/plastic containers
[22]	USP 41, 2018, [661] Plastic packaging systems and their materials of construction
[23]	USP 41, 2018, [1058] Analytical instrument qualification
[24]	ASTM F2129-17b, Standard Test Method for Conducting Cyclic Potentiodynamic Polarization Measurements to Determine the Corrosion Susceptibility of Small Implant Devices
[25]	Guidance for Industry: Preparation of Premarket Submissions for Food Contact Substances: Chemistry Recommendations. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition. April 2002; December 2007
[26]	Arias M., Penichet I., Ysambertt F. et al. Fast supercritical fluid extraction of low- and high-density polyethylene additives: comparison with conventional reflux and automatic Soxhlet extraction. Journal of Supercritical Fluids. 2009; 50(1): 22-28
[27]	Ball D., Blanchard J., Jacobson-Kram D. et al. Development of Safety Qualification Thresholds and Their Use in Orally Inhaled and Nasal Drug Product Evaluation. Toxicological Sciences. 2007; 97: 226-236
[28]	Bart J.C.J. Additives in Polymers - Industrial Analysis and Applications, John Wiley & Sons, Inc., New York, (2005). (ISBN 0-470-85062-0)
[29]	Bataillard P., Evangelista L., Thomas M., in Plastics Additive Handbook, Zweifel E. (ed), Hanser Publishers, Munich pp. 1047-1083 (2000)
[30]	Brandrup J., Immergut E.H., Grulke E.A. (eds). Polymer Handbook, John Wiley & Sons, Inc., New York, (1999)
[31]	Braun D. Simple Methods for Identification of Plastics, Hanser Publishers, Munich (1996)
[32]	Burdick & Jackson Laboratories, Solvent guide. Published by Burdick and Jackson Laboratories; McGaw Park, IL (1986)
[33]	Freitag W., in Kunststoff-Additive, Gachter R., Muller H. (eds). Hanser Publishers, Munich, pp. 909-946 (1990)
[34]	Gad-McDonald S., Gad C.S. Leachables and Extractables from Medical Devices, in Biomaterials, Medical Devices, and Combination Products, CRC Press: 419-468 (2015)
[35]	Hansen C.M. Hansen Solubility Parameters: A User's Handbook, 2nd edn. CRC Press, Taylor and Francis Group, Boca Raton Florida (2007)
[36]	Hildebrand J.H., Scott R.L. The solubility of nonelectrolytes. New York: Dover Publications (1964)
[37]	International Union of Pure and Applied Chemistry - Macromolecular division - Commission on macromolecular nomenclature: compendium of macromolecular nomenclature, Prepared for publication by W. V. Metanomski, Blackwell Scientific Publications Ltd., Oxford (1991)
[38]	Jenke D., Liu N., Hua Y. et al. A means of establishing and justifying binary ethanol/water mixtures as simulating vehicles in extractables studies. PDA J Pharm Sci Technol. 2015; 69(3): 366-382. Doi: 10.5731/pdajpst.2015.01046
[39]	Jenke D., Odufu A. Utilization of internal standard response factors to estimate the concentration of organic compounds leached from pharmaceutical packaging systems and application of such estimated concentrations to safety assessment. J. Chromatogr. Sci. 2012; 50: 206-212
[40]	Jenke D. Establishing the proper pH of simulating solvents used in organic extractables assessments for packaging systems and their materials of construction used with aqueous parenteral drug products. Pharm Outsourcing. 2014; 15(4): 20, 22, 24-27
[41]	Jordi M.A., Khera S., Roland K. et al. Qualitative assessment of extractables from single-use components and the impact of reference standard selection. J. Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2018; 150: 368-376
[42]	Koster S. et al. Food and Chem Tox. 2011; 49: 1643-1660
[43]	Krause A., Lange A., Ezrin M. Plastics Analysis Guide. Chemical and Instrumental Methods, Hanser Publishers, Munich (1983)
[44]	Marques M.R.C., Loebenberg R., Almukainzi M. Simulated Biological Fluids with Possible. Dissolution Technologies [посещена 2019-01-29] Доступна по: http://www.dissolutiontech.com/DTresour/201108Articles/DT201108_A02.pdf
[45]	Mullis J.О., Granger A., Quin C., Norwood D.L. The analytical evaluation threshold (AET) concept, sensitivity and analytical uncertainty. Conference Proceedings, Leachables and Extractables. Smithers Rapra, Dublin, Ireland, March, 2008
[46]	Norwood D.L., Nagao L.M., Stults C.L.M. Perspectives on the PQRI Extractables and Leachables "Safety Thresholds and Best Practices" Recommendations for Inhalation Drug Products, PDA J Pharm Sci and Tech 2013, 67:413-429
[47]	Oyane A., Kim H-M., Furuya T. et al. Preparation and assessment of revised simulated body fluids, J Biomed Mater Res, 2003; 65A: 188-195
[48]	Safety Thresholds and Best Practices for Extractables and Leachables in Orally Inhaled and Nasal Drug Products PQRI Leachables and Extractables Working Group, September 9, 2006 [посещена 2019-01-29] Available from: http://pqri.org/wpcontent/uploads/2015/08/pdf/LE_Recommendations_to_FDA_09-29-06.pdf
[49]	Snyder L.R. Chapter 1. Theory of chromatography. Editor(s): E. Heftmann. In Journal of Chromatography Library, Elsevier, Volume 51, Part A, 1992, Pages A1-A68
[50]	Snyder L.R. Classification of the solvent properties of common liquids. J Chromatogr Sci 1978: 16; 223-234
[51]	Strandberg D., Albertsson A.C. Chromatographic analysis of antioxidants in polymeric materials and their migration from plastics into solution. Adv Poly Sci. 2007; 211: 117-157
[52]	Stults C.L.M., Creasey J.M. Development, optimization, and validation of methods for routine testing, Editors: DJ Ball, DL Norwood, CLM Stults, LM Nagao in Leachables and Extractables Handbook, John Wiley & Sons, Pages 449-506 (2012)
[53]	ISO/TS 10993-19, Biological evaluation of medical devices - Part 19: Physico-chemical, morphological and topographical characterization of materials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 19. Исследования физико-химических, морфологических и топографических свойств материалов)
[54]	ISO/TR 10993-22, Biological evaluation of medical devices - Part 22: Guidance on nanomaterials (Оценка биологического действия медицинских изделий. Часть 22. Руководство по наноматериалам)
[55]	ISO/TS 21726, Biological evaluation of medical devices - Application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents (Оценка биологического действия медицинских изделий. Применение уровня предельно допустимого токсикологического воздействия для оценки биосовместимости компонентов медицинских изделий)
[56]	Jenke D., Christiaens Р., Beusen J.M., Verlinde P., Baeten J. A practical derivation of the uncertainty factor applied to adjust the extractables/leachables analytical evaluation threshold (AET) for response factor variation. PDA J Pharm Sci Technol. 2021 [Online ahead of print] Available from https://iournal.pda.ora/content/earlv/2021/11/15/pdaipst.2021.012692 (Amd.1:2022)
[57]	Jordi M.A., Rowland K., Liu W., Cao X., Zong J., Ren Y., Liang Z., Zhou X., Louis M., Lerner K. Reducing relative response factor variation using a multidetector system forextractables and leachables (E&L) analysis to mitigate the need for uncertainty factors. J. Pharm. Biomed. Anal. 2020: 186:1-14 Available from https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S073170_8520304283?via%3Dihub (Amd.1:2022)

Ключевые слова: оценка биологического действия медицинских изделий, исследование химических свойств материалов, менеджмент риска, ускоренная экстракция, преувеличенная экстракция, композиционный состав материала, количественная оценка.