Приложение N 9. Стандарты амбулаторного лечения больных с гемобластозами

Приложение N 9

к приказу

от 18, 19, 17 октября 2006 г.

NN 1254-км, 1015, 323

Стандарты амбулаторного лечения больных с гемобластозами

Ниже приводятся гемобластозы, выделенные для амбулаторного лечения и приведена характеристика программ химиотерапии и отдельных препаратов.

Следует подчеркнуть, что речь идет о пациентах, прошедших обследование в гематологическом отделении или кабинете, с верифицированным диагнозом и определенной тактике лечения.

Изложенная нами информация не снимает с врача обязанности по ознакомлению с приложенными к препаратам инструкциями. Мы остановились только на наиболее актуальных с нашей точки зрения моментах.

Обратить внимание - ряд схем характеризует вариабельность в дозах цитостатиков в зависимости от конкретного случая.

Любые дополнительные вопросы решаются по телефону 35-52-19 (заведующий - Капланов Камиль Даниялович или лечащий врач пациента).

Нозологическая форма и синдромы	Лечение, возможное в амбулаторных условиях
Неходжкинские лимфомы С82-85.00	СОР, CHOP, FC, мабтера в монорежиме, мабтера + СОР, мабтера + CHOP, мабтера + FC
Хронический лимфолейкоз С91.1	Хлорбутин, преднизолон, циклофосфан, СР, СОР, FC, мабтера в монорежиме, мабтера + СОР, мабтера + FC
Миеломная болезнь С90.0	MP, M2, Велькейд (Бортезомиб)
Миелопролиферативные опухоли (ХМЛ, сублей- кемический миелоз, эритемия и др.) С92.1, С94.1	Гидроксимочевина, интерфероны, малые дозы цитозара, Гливек (Иматиниб)
Лимфогранулематоз С81.9	ABVD
Острые миелобластные лейкозы, кроме М3 С92.0	Малые дозы цитозара
Анемический синдром Д63.0	Эритропоэтины
Цитостатические нейтропении Д70.0	Нейпоген (филгарстим)

- Неходжкинские лимфомы

1. Схема СОР

Циклофосфан 400 мг/м2 в/в на 400 мл физ. р-ра в 1-й день курса

Циклофосфан 400 мг/м2 в/м со 2-го по 5-й день курса

Винкристин 2 мг в/в в 1-й день курса

Преднизолон 100 мг внутрь с 1 по 5 день курса

Повторение курса на 21 день цикла.

Возможное количество курсов СОР - 6-8.

Общее описание программы

Схема назначается пациентам со зрелоклеточными лимфомами.

Имеет хороший циторедуктивный эффект при больших опухолевых массах.

Одна из наименее токсичных схем в онкогематологии.

Введение антиэметика в большинстве случаев достаточно в первый день курса.

Агранулоцитозы после СОР являются большой редкостью.

Развитие лейкопении ожидается на 10-12 день цикла. Клинически значимой тромбоцитопении практически не встречается.

Замечания по введению препаратов

Капельное введение циклофосфана в первый день осуществляется в течении# 20-30 минут. Винкристин вводится струйно.

Преднизолон принимается после еды на фоне гастропротективной терапии ранитидином и альмагелем.

С целью профилактики тумор-лизис синдрома за день до начала лечения назначается аллопуринол по 200 мг 3 раза в день внутрь на фоне обильного питья.

2. Схема CHOP

Циклофосфан 750 мг/м2 в/в на 400 мл физ. р-ра в 1-й день курса

Доксорубицин 50 мг/м2 в/в на 200 мл физ. р-ра в 1-й день курса

Винкристин 2 мг в/в в 1-й день курса

Преднизолон 100 мг внутрь с 1 по 5 день курса.

Повторение на 21 день цикла.

Возможное количество курсов CHOP - 6-8.

Общее описание программы

Схема назначается пациентам с агрессивными крупноклеточными лимфомами, исключая Беркитто-подобную.

Является непревзойденным стандартом по показателям эффективности и токсичности при лимфомах высокой степени злокачественности.

Антиэметик вводится в первый день курса за 10 минут до введения цитостатиков.

Агранулоцитозы около 15%. Лейкопения констатируется в 10-14 дни цикла. Обычно без инфекционных осложнений и потребности в назначении факторов роста. При развивающейся лейкопении достаточно назначить деконтаминацию бисептолом по 960 мг 2 раза в день до момента констатации подъема уровня лейкоцитов.

Контроль общего анализа крови осуществить на 8, 15 и 19 дни цикла.

С целью профилактики тумор-лизис синдрома назначается аллопуринол по 200 мг 3 раза в день внутрь на фоне обильного питья.

По ряду показаний (оговаривается в выписке отдельно) возможна замена доксорубицина на митоксантрон в дозе 12 мг/м2 в/в на 200 мл физ. р-ра, идарубицин (заведос, рубида) в дозе 12 мг/м2 в/в на 200 мл физ. р-ра или фарморубицин (эпирубицин) в дозе 70 мг/м2 в/в на 200 мл физ. р-ра.

При появлении в межкурсовом периоде признаков винкристинового полиневрита следует связаться с отделением гематологии для согласования замены последнего на винбластин в дозе 10 мг (схема CHVP) и назначения терапии берлитионом.

Замечания по введению препаратов

Доксорубицин вводится в виде короткой, 7-10 минут инфузии.

Это правило универсально для всех антрациклиновых препаратов.

Остерегаться попадания доксорубицина и препаратов данной группы под кожу, что может приветси# к асептическому некрозу.

Преднизолон принимается после еды на фоне гастропротективной терапии ранитидином и альмагелем.

3. Схема FC

Флюдарабин 25 мг/м2 в/в 1-3 дни или таблетированный флюдарабин внутрь в дозе 40 мг/м2 1-3 дни;

Циклофосфан 200 или 300 мг/м2 в/в 1-3 дни (доза оговаривается в выписке);

Повторение цикла на 28 день.

Ориентировочное количество курсов - 4-6.

Общее описание программы

Одна из наиболее эффективных схем для лечения лимфом низкой и промежуточной степени злокачественности и хронического лимфолейкоза. Особенно следует отметить эффективность схемы у многократно леченных различными комбинациями пациентов.

Сочетание флудары и циклофофана имеет умеренную эметогенность. Ондасетрон (или аналоги) вводится ежедневно один раз в день за 10 минут до введения флударабина.

Лейкопения в 40% случаев. Агранулоцитоз в 30% случаев.

Данным пациентам, как правило, вместе с флударабином выписывается нейпоген (филграстим). При развитии агранулоцитоза начать ежедневное подкожное введение нейпогена до подъема уровня лейкоцитов выше 1,5 тыс. При констатации агранулоцитоза начать деконтаминирующую терапию - бисептол по 2 таб. (960 мг) 2 раза в день, ципрофлоксацин 500 мг внутрь 2 раза в день.

Тромбоцитопении с геморрагическим синдромом крайне редки.

Контроль общего анализа крови с подсчетом уровня тромбоцитов и ретикулоцитов осуществить на 7, 12 и 18 дни цикла.

Для флударабина характерно длительное подавление Т-хелперов с развитием клеточного иммунодефицита. Наиболее грозным и весьма редким осложнением данного состояния у пациентов с лимфопролиферативными опухолями является пневмоцистная пневмония. Всем пациентам, получившим лечение с включением флудары профилактически назначается бисептол по 2 таб. 2 раза в день 2 раза в неделю, поскольку бисептол - пока единственный препарат профилактики и лечения пневмоцистоза.

Возможно развитие преходящего гемолиза, что проявит себя субиктеричностью кожных покровов и слизистых, повышению# уровня непрямого билирубина и ретикулоцитозом. Тактика в данном случае согласовывается с гематологическим отделением ОКОД.

С целью профилактики тумор-лизис синдрома назначается аллопуринол по 200 мг 3 раза в день внутрь на фоне обильного питья.

Замечания по введению препаратов

Парентеральный флюдарабин можно вводить струйно в 10 мл шприце или внутривенно капельно в 100 мл физ. р-ра примерно в течение 30 минут. Таблетированный флюдарабин следует принимать на пустой желудок или вместе с пищей. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой (не разжевывая).

Замечание по выписке флюдарабина

На один курс выписывается одна упаковка внутривенного флюдарабина (5 флаконов), или две упаковки флюдарабина в таблетках.

4. Мабтера (ритуксимаб)

Общее описание

Противоопухолевое антитело, вызывающее гибель клеток, несущих на поверхности белок CD20, то есть всех клеток из ряда В-лимфоцитов. Ее использование в комплексе с полихимиотерапией значительно повысило эффективность лечения и стало стандартом при В-клеточных опухолях. Применяется так же# и в монорежиме, для поддержки достигнутого ответа, при небольших опухолевых массах, для купирования аутоиммунных осложнений хронического лимфолейкоза.

В монорежиме вводится в дозе 375 мг/м2 путем длительной капельной инфузии, с интервалом в 4 недели.

Ориентировочное количество введений мабтеры в монорежиме - 4-8.

Замечания по введению.

Разводится на 400 мл 5% глюкозы или на физиологическом растворе согласно инструкции.

Особое внимание обратить на недопустимость сильного встряхивания и вспенивания раствора при разведении.

Перед инфузией пациенту назначается парацетамол внутрь. Внутривенно вводится премедикация - димедрол и 4 мг дексаметазона.

При отсутствии инфузомата первую инфузию проводить при помощи стандартной системы капельно медленно в течение 7 часов.

Длительность повторных инфузий - 5 часов.

Во время инфузии обращается внимание на различные проявления аллергических и анафилактических реакций. Частота аллергических реакций не более 10%. Появление озноба и лихорадки не является поводом для дальнейшего# отмены мабтеры. При последующих инфузиях частота возникновения неблагоприятных реакций существенно уменьшается.

Замечание по выписке мабтеры.

Рекомендуется выписка одному пациенту 1 флакона по 500 мг и 3-х флаконов по 100 мг. Разовая доза 800 мг принимается как максимальная.

5. Комбинации с мабтерой: мабтера + СОР (R-COP), мабтера + CHOP (R-CHOP), мабтера + FC (R-FC)

Ориентировочное количество курсов - 4-8.

Общее описание программ.

Для большинства В-клеточных опухолей в период индукционного лечения доказано преимущество комбинаций мабтеры с полихимиотерапией.

В этом случае мабтера вводится в первый день полихимиотерапии до введения цитостатиков.

По данным литературы гематологическая токсичность в комбинации возрастает на 9% против химиотерапии без мабтеры.

Исходя из своего опыта - около 30 введений мабтеры ежемесячно - мы не можем сказать о возрастании частоты лейко- и тромбоцитопении.

Замечания по введению.

Повторное введение мабтеры осуществляется вместе с началом очередного цикла. То есть, для схемы R-CHOP, которая проводится с интервалом в три недели, повторное введение мабтеры будет выполнено на 21 день цикла или другими словами, в первый день очередного CHOP.

Замечание по выписке мабтеры.

В зависимости от варианта лимфомы может быть рекомендована выписка одному пациенту 1 флакона по 500 мг и 3-х флаконов по 100 мг или 2-х флаконов по 500 мг и 6-ти флаконов по 100 мг. Предполагается, что максимальная разовая доза - 800 мг может быть введена и 2 раза за месяц, что отдельно будет оговорено в выписке.

- Хронический лимфолейкоз.

Выше охарактеризованы все указанные в таблице схемы. Схема СР отличается от СОР только отсутствием винкристина. Монотерапия хлорбутином (лейкеран) подробно расписывается в выписке гематологом ОКОД. Основной принцип лечения хлорбутином - поэтапно, начал с более высоких доз снижать лейкоцитоз, постепенно перейти к более низким, и от них к поддерживающим. При гиперлейкоцитозах более 50 тыс. обычно назначается по 10 мг препарата ежедневно. Далее, по показателям периферической крови, которые следует на начальных этапах терапии контролировать 2 раза в неделю.#

Терапия циклофосфаном (эндоксаном) в таблетированной форме внутрь назначается при превалировании в клинической картине увеличения лимфатических узлов. Начальная доза и режим (по 400 или по 200 мг ежедневно или через день) определяется гематологом ОКОД.

Монотерапия внутривенным флюдарабином осуществляется в течение 5 дней каждого месяца в дозе 25 мг/м2.

Монотерапия пероральным флюдарабином осуществляется в течение 5 дней каждого месяца в дозе 40 мг/м2.

Для флударабина характерно длительное подавление Т-хелперов с развитием клеточного иммунодефицита. Наиболее грозным и весьма редким осложнением данного состояния у пациентов с лимфопролиферативными опухолями является пневмоцистная пневмония. Всем пациентам, получившим лечение с включением флудары профилактически назначается бисептол по 2 таб. 2 раза в день 2 раза в неделю, поскольку бисептол - пока единственный препарат профилактики и лечения пневмоцистоза.

Флюдарабин может вызвать развитие преходящего гемолиза, что проявит себя субиктеричностью кожных покровов и слизистых, повышению# уровня непрямого билирубина и ретикулоцитозом. Тактика в данном случае согласовывается с гематологическим отделением ОКОД.

Амбулаторное назначение преднизолона при хроническом лимфолейкозе необходимо для устранения аутоиммунных осложнений данного заболевания - аутоиммунного гемолиза и тромбоцитопении. Основной принцип - максимально короткий курс, ввиду угрозы углубления иммунодефицита. Наиболее частая схема - 1 мг/кг массы тела в течение 5-7 дней с последующей быстрой отменой за 3-7 дней.

- Миеломная болезнь

1. Схема MP

Алкеран 10 мг в день внутрь с 1 по 7-й или с 1 по 10 день курса

Преднизолон 1 мг/кг массы тела внутрь с 1-го по 7-й день, далее равномерное снижение по 1 таблетке в день до полной отмены.

Перерыв 4-5 недель после отмены преднизолона.

Общее описание программы

Программа 1-й линии лечения миеломной болезни.

Количество курсов определяется гематологом при динамическом наблюдении за конкретным случаем миеломы.

Переносится удовлетворительно. Не требует антиэметогенной терапии.

Цитопении возможны, обычно не ранее 3-4 недели после отмены алкерана. После окончания приема алкерана, особенно при проведении схемы первый раз, желательно еженедельно контролировать общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов.

Замечания по введению препаратов

Лечение проводится на фоне щадящей диеты с ограничением поваренной соли и сахара, под контролем АД и диуреза. Пожилым людям на фоне приема преднизолона необходим контроль глюкозы крови.

Целесообразно выполнение ФГДС до начала приема стероидов. Преднизолон принимается утром и днем, утренняя доза составляет 2/3 от суточной. Гастропротекция осуществляется по вышеприведенным принципам. Суточная доза алкерана принимается натощак одномоментно утром.

2. Схема М2

Винкристин 2 мг в/в струйно в 1-й день

Ломустин (CCNU) 80-120 мг внутрь в 1-й день

Циклофосфан 800-1200 мг в/в в 1-й день

Алкеран 10 мг в день внутрь с 1 по 7-й или с 1 по 10-й дни#

Преднизолон - 1 мг/кг внутрь с 1 по 7-й день, далее равномерное снижение дозы до 21 дня курса, отмена на 22-й день.

Перерыв 3-4 недели после отмены преднизолона.

Общее описание программы

Программа 2-й линии лечения миеломной болезни.

Количество курсов определяется гематологом при динамическом наблюдении за конкретным случаем миеломы.

Антиэметик вводится в первый день.

Возможно развитие лейкопении, тромбоцитопении и агранулоцитоза на 2-4 недели# от момента окончания приема алкерана.

Замечания по введению препаратов

Принципы те же, что и описаны выше.

3. Велькейд (Бортезомиб)

Общее описание

Препарат из новой группы цитостатических агентов - ингибиторов протеасом#. Широко используется во 2-й и 3-й линии лечения миеломной болезни. Используется как в монорежиме, так и в комбинации с дексаметазоном, антрациклиновыми антибиотиками, вместе со схемами MP и М2.

В амбулаторных условиях возможно применение велькейда в монорежиме и в комбинации со средними дозами дексаметазона (20 мг внутрь или внутривенно быстрой инфузией).

Препарат вводится внутривенно струйно.

Дни введения препарата и количество курсов оговариваются в выписке гематологом ОКОД для каждого случая отдельно.

Из побочных явлений следует особенно отметить тромбоцитопению, гастроинтестинальный синдром и полиневрит.

Категорически необходимо внимательное ознакомление с полной инструкцией к данному препарату!

Как и в случае с мабтерой, на начальном этапе лечения велькейдом в условиях стационара удается определить все индивидуальные особенности переносимости и сформировать точные рекомендации по дальнейшему амбулаторному лечению.

Замечание по выписке велькейда

Рекомендуемое количество для выписки одному пациенту - 8 флаконов.

Количество варьирует от режима лечения и переносимости препарата.

- Миелопролиферативные опухоли.

1. Гливек

Общее описание

Препарат, являющийся стандартом современной терапии хронического миелолейкоза, при отсутствии потенциальной возможности выполнения аллогенной трансплантации костного мозга. Д