Приложение N 8. Схема противовирусной терапии при хронических вирусных гепатитах "В", "С"

Приложение N 8
к приказу Минздрава РТ
от 20 августа 2014 г. N 1515

Схема
противовирусной терапии при хронических вирусных гепатитах "В", "С"

1. Показания к назначению противовирусной терапии

1.1. при HCV-инфекции (инфекции вирусом гепатита "С") наличие:

- хронического вирусного гепатита "С" (далее - ХВГС) у любого ВИЧ-отрицательного пациента (у больного с генотипом 2 или 3 наличие фиброза при оценке по шкале Metavir >=2 баллов, у больного с генотипом 1 или 4 наличие тяжелого фиброза при оценке по шкале Metavir >=3 баллов, начало терапии безотлагательное), при отсутствии декомпенсированного цирроза печени класса В или С по Чайлд-Пью;

- ХВГС у ВИЧ-отрицательного пациента при наличии криоглобулинемии независимо от стадии заболевания;

- ХВГС у ВИЧ-положительного пациента (в соответствии с методическим письмом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 20.01.2006 N 163-РХ "Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных больных").

ГАРАНТ:

Нумерация пунктов приводится в соответствии с источником

2.2. При HBV-инфекции (инфекции вирусом гепатита "В") наличие:

- HBeAg-позитивного хронического вирусного гепатита "В" (далее - ХВГВ) у ВИЧ-отрицательного пациента при уровне HBV-DNA (ДНК вируса гепатита "В") > копий/мл, уровне АлАТ в сыворотке крови выше нормы >=2 раза и при отсутствии признаков цирроза печени;

- HBeAg-негативного ХВГВ у ВИЧ-отрицательного пациента при уровне копий/мл, уровне АлАТ в сыворотке крови выше нормы >=2 раза и при отсутствии признаков цирроза печени (длительный курс лечения);

- HBeAg-позитивного или HBeAg-негативного ХВГВ у ВИЧ-отрицательного пациента при уровне копий/мл и признаками компенсированного (лечение иптерферонами-а2 или аналогами нуклеозидов) или декомпенсированного (лечение аналогами нуклеозидов) цирроза печени; оптимальная продолжительность лечения не установлена.

- ХВГВ у ВИЧ-положительного пациента (в соответствии с методическим письмом Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 20.01.2006 N 163-РХ "Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных больных").

2.2.1. противовирусная терапия (далее - ПВТ) HBV-коинфекции при возможности отсроченного лечения ВИЧ-инфекции целесообразна при:

- HBeAg-позитивном ХВГВ и уровне ДНК ВГВ > копий /мл,

- HBeAg-негативном ХВГВ с наличием anti-HBe,

- отсутствии воспалительных изменений в печени,

- оценке стадии фиброза с помощью гистологического исследования биоптата, за исключением тех случаев, когда клинико-лабораторные и инструментальные данные указывают на наличие цирроза печени,

- наличии гистологических признаков активного и/или далеко зашедшего заболевания печени (умеренное или выраженное воспаление и/или наличие фиброзных септ - индекс METAVIR и/или ).

2. Противопоказания к назначению противовирусной терапии

Противопоказаниями к назначению ПВТ являются состояния или заболевания, несовместимые с применением препаратов интерферона, ингибиторов протеазы или аналогов нуклеозидов, согласно инструкций к препаратам.

3. Назначение противовирусной терапии при хроническом вирусном гепатите "С"

Назначение ПВТ ХВГС должно осуществляться в соответствии с Рекомендациями по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С (письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 04.03.2013 N 24-2/10/2-1380).

4. Назначение противовирусной терапии при хроническом вирусном гепатите "В"

4.1. Клинико-лабораторные критерии назначения ПВТ больным ХВГВ.

При выявлении HBsAg необходимо тщательно собрать анамнез. При этом особое внимание должно быть уделено оценке возможных факторов риска, способствующих прогрессированию гепатита (злоупотребление алкоголем, наличие случаев рака печени в семье), и сведениям о проведении вакцинации против гепатита В. Всем больным показано физикальное обследование, направленное на выявление клинических признаков патологического процесса в печени (оценивают размеры и плотность печени и селезенки; наличие вторичных печеночных знаков "сосудистых звездочек"; пальмарной и плантарной эритемы: периферических отеков; асцита и т.д.).

Комплекс стандартных исследований включает: развернутый клинический анализ крови; общий анализ мочи; определение активности амипотрансфераз (уровень активности АлАТ необходимо определять в динамике болезни, учитывая возможные колебания этого показателя, особенно при отсутствии HBeAg); определение показателей белково-синтетической функции печени (протромбинового индекса, протеинограммы); выявление маркеров, характеризующих вирусологический профиль и репликативную активность HBV: HBsAg/HBeAg/antiHBe (IgM, IgG), анти-HBcore (IgM, IgG), HBV-DNA и ее концентрации; выявление маркеров коинфицирования вирусом гепатита D (antiHDV, HDV-RNA); ультразвуковое исследование органов брюшной полости; биопсию печени (при наличии клинико-лабораторных показаний).

Несмотря на отсутствие абсолютной корреляции между уровнем АлАТ и тяжестью течения ХВГВ, более высокие значения АлАТ могут указывать на большую вероятность развития активного патологического процесса в печени и быстрого прогрессирования фиброза. При отсутствии HBsAg и наличии antiHBcore необходимо определить antiHBs. У больных с изолированными antiHBcore (без наличия antiHBs) целесообразно провести анализ на HBV-DNA для исключения латентной HBV-инфекции.

У HBeAg-позитивных больных, как правило, определяют высокую вирусную нагрузку (независимо от уровня АлАТ). У antiHBe-позитивных больных возможно выявить как наличие маркеров репликации вируса, так и их отсутствие.

Если у больных с наличием antiHBe и повышенной активностью АлАТ или другими признаками поражения печени при первом исследовании уровень HBV-DNA оказывается низким (< копий/мл), то исследование необходимо повторить, учитывая значительные вариации колебания вирусной нагрузки у этих пациентов.

Для выявления гепатоцеллюлярной карциномы проводят тест на альфафетопротеин (АФП), а так же УЗИ органов брюшной полости, которое позволяет выявить признаки ГЦК, стеатоза и цирроза печени.

4.2. Наиболее реалистичной задачей ПВТ ХВГВ является стойкое подавление репликации HBV с целью уменьшения воспалительных изменений в печени и торможения прогрессирования фиброза. ХВГВ характеризуется наличием большого количества пациентов, не отвечающих на проведение ПВТ, а так же высокой частотой рецидивов болезни после окончания курса ПВТ.

Критерием адекватного (положительного) клинического эффекта проводимой ПВТ при ХВГВ является элиминация HBsAg с сероконверсией на анти-HBs. Однако такого эффекта удается добиться лишь у небольшой части больных (менее чем у 10% больных с моноинфекцией ВГВ, которые получали интерферон, и еще реже - в случае ВИЧ/НВV-коинфекции).

Для лечения ХВГВ в Российской Федерации в настоящее время разрешены к использованию стандартные (короткоживущие) интерфероны-а2а или -а2b, пегинтерферон-а2а или -а2b и противовирусные препараты - аналоги нуклеозидов.

4.3. Типичные схемы назначения ПВТ ХВГВ.

Интерфероны при лечении ХВГВ назначают в режиме монотерапии. Эффективность интерферонотерапии при ХВГВ (достижение УВО) составляет в среднем 10-24%. Приблизительно у 20-40% пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В на фоне терапии интерфероном-а2 регистрируется внезапное резкое повышение уровня АлАТ в сыворотке крови (цитолитический криз).

Пегилированные иитерфероны-а2 назначают подкожно один раз в неделю в дозе 180 мкг (-а2а) или 1-1,5 мкг/кг массы тела пациента (-а2b) в течение 24-52 недель независимо от статуса HBeAg/анти-HBe.

Режим применения стандартных (короткоживущих) интерферонов-а2 при лечении ХВГВ у пациентов с HBV-моноинфекцией зависит от статуса HBeAg/antiHBe. Стандартный интерферон-а2 применяют в дозе 5-6 млн. МЕ/сут. (или 10 млн. ME три раза в неделю) при HBeAg-позитивном ХВГВ в течение 16-24 недель, при HBeAg-негативном ХВГВ в течение 48 недель.

Альтернативой при лечении ХВГВ являются противовирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов. Они обладают более удобной фармакологической формой, меньшим количеством нежелательных побочных эффектов и легче переносятся пациентами. Отрицательным качеством является развитие устойчивости HBV к ПВТ аналогами нуклеозидов.

Аналоги нуклеозидов назначаются внутрь ежедневно в дозах 0,5-600 мг, в зависимости от применяемого препарата, резистентности к лечению и факта применения аналогов нуклеозидов в прошлом. Длительность ПВТ не менее 1 года.

Было установлено, что при лечении аналогами нуклеозидов уровень АлАТ в сыворотке крови до начала лечения является наиболее важным предиктором ответа на терапию. Чем выше уровень АлАТ до начала лечения, тем более результативной будет ПВТ. Сероконверсия HBeAg на анти-НВе при лечении аналогами нуклеозидов может достигать уровня 39-47%.

4.4. Критерии эффективности ПВТ при HBV-моноинфекции:

- биохимический ответ (нормализация уровня АлАТ в сыворотке крови);

- вирусологический ответ (исчезновение HBeAg и отсутствие HBV-DNA в сыворотке крови, определяемой неамплификационными методами);

- гистологический ответ (улучшение гистологической картины печени).

Следует стремиться к:

- устойчивой нормализации активности АлАТ;

- устойчивой (сохраняющейся после прекращения лечения) сероконверсии HBeAg на antiHBe при HBeAg-позитивном гепатите;

- подавлению репликации вируса ( копий/мл) при HBeAg- негативном гепатите;

- элиминации HBsAg с сероконверсией на anti-HBs.

4.5. Критерии эффективности ПВТ при ВИЧ/НВV-коинфекции:

- устойчивая анти-НВе сероконверсия у больных HBeAg-позитивным ХВГВ;

- устойчивая нормализация активности АлАТ;

- подавление репликации вируса ( копий/мл) при HBeAg- негативном ХВГВ;

- степень снижения вирусной нагрузки (уменьшение концентрации в течение 1-3 месяцев) или достижение отрицательного результата вирусологического анализа (ниже порогового уровня для соответствующего метода).

Следует предполагать резистентность вирусных штаммов к применяемым препаратам у больных, приверженных к лечению, если при контроле через 3 месяца отмечается увеличение (вирусологический прорыв). По возможности следует провести соответствующий вирусологический анализ и в зависимости от его результата - коррекцию терапии.

Отменять антиретровирусные препараты, обладающие дополнительной активностью в отношении HBV, следует осторожно. Формирование резистентности штаммов ВИЧ и HBV к противовирусным препаратам происходит независимо друг от друга. Прекращение терапии ХВГВ может привести к развитию потенциально смертельных обострений гепатита, особенно у больных с далеко зашедшим заболеванием печени, поэтому следует избегать отмены ПВТ.