Часть III. Отдельные виды лекарственных средств

Часть III
Отдельные виды лекарственных средств

Настоящая Часть предусматривает специфические требования к характеру указанных в ней лекарственных средств.

1. Лекарственные средства биологического происхождения

1.1. Лекарственные средства, изготовленные из плазмы

Положения Блока 3 о требованиях к заявителю "Информация об исходных и сырьевых материалах" в части исходных материалов, изготовленных из человеческой крови и плазмы, могут быть заменены Справочным файлом, удостоверенным в соответствии с настоящей Частью.

а) Принципы

Для целей настоящего Приложения:

- Справочный файл означает самостоятельный документ, отделенный от досье о предоставлении торговой лицензии, который содержит подробную информацию об общих характеристиках человеческой плазмы, используемой в качестве исходного и/или сырьевого материала для изготовления промежуточных частиц и их элементов, составляющих вспомогательные вещества и активную субстанцию либо субстанции. Вышеуказанное вспомогательное вещество, активная субстанция либо субстанции являются составными частями лекарственных средств либо устройств, указанных в Директиве Европейского Парламента и Совета ЕС 2000/70/ЕС от 16 ноября 2000 года. Указанная Директива является дополнением Директивы Совета ЕС 93/42/ЕС о медицинском оборудовании, включающем в себя стабильные производные, происходящие из человеческой крови и плазмы.*(11)

- Каждый центр либо предприятие по разделению и переработке человеческой плазмы должны подготовить и постоянно обновлять подробную информацию, приобщаемую к Справочному файлу.

- Справочный файл о плазме направляется заявителем либо обладателем торговой лицензии в Агентство либо компетентным органам. Если заявитель на предоставление лицензии на обращение лекарственных средств, обладатель торговой лицензии и владелец Справочного файла о плазме не являются одним и тем же лицом, указанный файл предоставляется в распоряжение заявителя, либо обладателя торговой лицензии для последующего направления его компетентным органам. В любом случае, заявитель либо обладатель торговой лицензии являются ответственными за лекарственное средство.

- Компетентный орган, на рассмотрении которого находится заявка о предоставлении торговой лицензии на лекарственное средство, до принятия решения по существу, должен дождаться предоставления Агентством сертификата.

- Любое досье о предоставлении лицензии на лекарственное средство, содержащее материалы человеческого происхождения, связанные с плазмой как исходным либо сырьевым материалом, должно содержать ссылки на Справочный файл о плазме.

b) Содержание

В соответствии с положениями Статьи 109 с поправками, внесенными Директивой 2002/98/ЕС о требованиях, предъявляемых к донорам и исследованиям плазмы, Справочный файл должен содержать материалы о плазме, используемой в качестве исходного и сырьевого материалов, а именно:

(1) Происхождение плазмы

(i) информацию о центрах и предприятиях по сбору крови либо плазмы, включая ее исследование и выдачу лицензий на ее применение. Также в Справочном файле должна содержаться эпидемиологическая информация о распространяемых инфекциях.

(ii) информацию о центрах и предприятиях, производящих исследование донорского материала и запасов плазмы, включая проверки ее качества и выдачу лицензий на ее применение.

(iii) информацию о критериях отбора доноров крови и плазмы.

(iv) информацию о существующей системе, позволяющей отслеживать путь крови и плазмы с момента их отбора до изготовления готового продукта и наоборот.

(2) Качество и безопасность плазмы

(i) соответствие требованиям Европейской фармакопеи.

(ii) исследование полученной донорской крови и плазмы, а также их запасов на наличие в них элементов инфекционного характера, включая информацию об используемых методах исследования. При исследовании запасов плазмы, необходимо представить данные о проверки достоверности данных, полученных в результате указанных исследований.

(iii) технические характеристики емкостей для хранения запасов крови и плазмы, включая информацию о мерах по предотвращению свертывания крови.

(iv) условия хранения и транспортировки плазмы.

(v) процедуру проведения инвентаризации и/или карантинный период.

(vi) характеристики запасов плазмы.

(3) Существующая система связей и достигнутых договоренностей относительно спецификаций между производителем лекарственных средств из крови либо плазмы и их производных элементов и/или производителем самой плазмы, с одной стороны, система их связей с центрами и предприятиям по сбору плазмы, включая ее исследование, с другой стороны.

К Справочному файлу о плазме приобщается перечень лицензированных лекарственных средств, либо вопрос о предоставлении для них такого рода торговой лицензии еще находится на стадии рассмотрения. Этот перечень должен включать в себя лекарственные средства, указанные в Статье 2 Директивы Европейского Парламента и Совета ЕС 2001/20/ЕС о внедрении добросовестной клинической практики в процессе проведения клинических исследований лекарственных средств, предназначенных для применения их человеком.

с) Оценка и сертификация

- Лицо, обратившееся с заявкой о предоставлении ему торговой лицензии, представляет компетентным органам досье с приложением Справочного файла о плазме, если таковой имеется.

- Агентство изучает содержание Справочного файла о плазме и дает ему научную и техническую точки зрения. При получении положительного заключения о результатах выдается сертификат соответствия Справочного файла о плазме законодательству Сообщества. К заключению приобщается отчет о результатах оценки файла. Выданный сертификат действует в пределах Сообщества.

- Справочный файл о плазме должен ежегодно обновляться и представляться для сертификации.

- Все последующие изменения, вносимые в терминологию Справочного файла о плазме, должны соответствовать процедуре, установленной Регламентом (ЕС) Европейской Комиссии 542/95*(12) об изменениях, вносимых в терминологию выдаваемых разрешений на обращение лекарственных средств, подпадающих под действие Регламента (ЕЭС) Совета ЕС 2309/93 от 22 июля 1993 года.*(13) Вышеуказанный Регламент Совета ЕС предусматривает процедуру предоставления разрешений на обращение лекарственных средств и последующего осуществления контроля над лекарственными средствами, предназначенных для применения их человеком и в ветеринарии. Правила оценки вносимых изменений регулируются Регламентом (ЕС) 1085/2003.

- Во исполнение положений, указанных в первом, втором, третьем и четвертом абзацах, компетентный орган рассматривает и принимает во внимание впервые выданные на соответствующие лекарственные средства сертификаты, обновленные сертификаты и изменения, внесенные в Справочный файл о плазме. Это рассматривается как следующий этап в действиях компетентного органа, на рассмотрении которого находится заявка о предоставлении лицензии на обращение лекарственных средств, либо ранее выдавший указанное разрешении.

- Если Справочный файл о плазме относится только к лекарствам, изготовленным из крови и плазмы человека, лицензия на обращение которых ограничена пределами одного из Государств - членов ЕС, научная и техническая оценки файла производится в соответствии с национальным законодательством вышеуказанного Государства - члена ЕС. Это рассматривается как исключение из правил, установленных во втором абзаце настоящего пункта (об оценке и сертификации).

1.2. Вакцины

В отличие от положений, предусмотренных в Блоке 3 об "Активных субстанциях", для регулирования вакцин, предназначенных для применения их человеком, применяются следующие требования, основанные на Справочном файле о вакцинных антигенах.

Составной частью досье лицензии на обращение вакцин, за исключением противогриппозных вакцин, является Справочный файл о вакцинных антигенах, составляемый для каждого вида вакцинных антигенов, представляющих собой активную субстанцию указанного вида вакцин.

а) Принципы

Для целей настоящего Приложения:

- Справочный файл о вакцинных антигенах является самостоятельной частью досье лицензии на обращение вакцин и содержит информацию о биологических, фармацевтических и химических свойствах каждой активной субстанции, являющейся составной частью лекарственного средства. Указанная самостоятельная часть досье может быть общей для одной или более одновалентных и/или комбинированных вакцин. Справочный файл о вакцинных антигенах представляется заявителем либо обладателем права на обращение лекарственного средства.

- Вакцина может содержать в своем составе несколько различных вакцинных антигенов. В вакцине содержится одинаковое количество активной субстанции либо субстанций и вакцинного антигена либо антигенов.

- Многовалентная вакцина содержит в своем составе два или более вакцинных антигенов, предназначенных для предотвращения одного либо нескольких инфекционных заболеваний.

- Одновалентная вакцина содержит в своем составе один вакцинный антиген, предназначенный для предотвращения одного инфекционного заболевания.

b) Содержание

Справочный файл о вакцинных антигенах должен содержать следующую информацию из Блока 3 об активных субстанциях (Количественные показатели) в соответствии с Частью I настоящего Приложения:

Активная субстанция

1. Информация общего характера, включая информацию о соответствии с требованиями монографии либо монографиями Европейской фармакопеи.

2. Информация о производстве активной субстанции: указанный заголовок должен включать в себя описание процесса изготовления, исходных и сырьевых материалов, специфических мер по осуществлению самоконтроля за состоянием яичек (TSEs) неисследованных элементов и имеющихся для этого возможностей и оборудования.

3. Информация о свойствах активной субстанции.

4. Информация об осуществлении контроля над активной субстанцией.

5. Информация о справочных стандартах и материалах.

6. Информация о контейнерах и способах хранения активной субстанции.

7. Информация о стабильности активной субстанции.

с) Оценка и сертификация

- Лицо, обратившееся с заявкой о предоставлении торговой лицензии, представляет все имеющиеся у него Справочные файлы о каждом вакцинном антигене, являющемся составной частью необычной вакцины, для антигенов которой не существует специального файла. Оценка Справочных файлов о каждом вакцинном антигене с научной и технической точек зрения осуществляется Агентством. При получении положительного заключения о результатах выдается сертификат соответствия каждого Справочного файла о вакцинных антигенах законодательству Сообщества. К заключению приобщается доклад о результатах оценки файла. Выданный сертификат действует на территории Сообщества.

- Положения первого абзаца также применяются к каждому виду вакцин, которые состоят из неисследованных видов вакцинных антигенов, независимо от того, являются ли они составной частью вакцины, на которую в Сообществе была предоставлена торговая лицензия.

- Агентство рассматривает и оценивает с научной и технической точек зрения всякие изменения в содержании Справочного файла о вакцинных антигенах относительно вакцины, на которую была предоставлена торговая лицензия в пределах Сообщества. Предоставление такого рода торговых лицензий предусматривается процедурой, установленной Регламентом (ЕС) Европейской Комиссии 1085/2003. При получении положительного заключения выдается сертификат соответствия каждого Справочного файла о вакцинных антигенах законодательству Сообщества. Выданный сертификат действует в пределах Сообщества.

- В случае если торговая лицензия на вакцины была предоставлена национальными компетентными органами, то на них же и возложена обязанность по рассмотрению и оценке с научной и технической точек зрения Справочного файла о вакцинных антигенах. Ими же рассматривается и вопрос о вакцинах, на обращение которых было отказано в предоставлении лицензии об обращении в пределах Сообщества в соответствии с его процедурами, либо будет отказано в предоставлении такового. Указанный порядок предусматривается в качестве исключения из правил, установленных в первом, втором и третьем абзацах настоящего пункта (оценка и сертификация). Справочный файл о вакцинных антигенах в таких случаях соответствует только вакцине, на которую торговая лицензия еще не была предоставлена либо будет отказано в предоставлении таковой.

Во исполнение положений, указанных в первом, втором, третьем и четвертом абзацах, компетентный орган рассматривает и принимает во внимание впервые выданные на соответствующие лекарственные средства сертификаты, обновленные сертификаты и изменения, внесенные в Справочный файл о вакцинных антигенах для указанных лекарственных средств. Это рассматривается как следующий этап в действиях компетентного органа, на рассмотрении которого находится заявка о предоставлении лицензии либо ранее выдавший указанное разрешении.

2. Радиофармацевтические лекарственные средства и их прекурсоры*(14)

2.1. Радиофармацевтические лекарственные средства

Для целей настоящей главы в дополнение к заявкам, предусмотренным Статьями 6(2) и 9, представляется полное досье, содержащее следующие специфические данные:

Блок 3

а) Активная субстанция с содержанием радионуклидов является одним из главных предметов в составе радифармацевтического набора, поставляемого производителем и имеющего специальные знаки обозначения о наличии радиоактивности в его маркировке. Описание процесса изготовления радифармацевтического набора должно содержать описание процесса изготовления самого набора и подробные данные о заключительном процессе изготовления радиоактивного лекарственного средства. При необходимости, также представляется описание спецификаций радионуклидов в соответствии с общими либо специфическими монографиями Европейской фармакопеи. В дополнение к вышеуказанным требованиям, представляется описание составов, необходимых для обозначения радиоактивности продукта. Также должно быть представлено описание структуры состава, на который прикрепляется обозначение о наличии радиоактивности.

Предметом обсуждения являются ядерные реакции, связанные с радионуклидами.

При производстве радионуклидов первичные и вторичные радионуклиды рассматриваются в качестве активных субстанций.

b) Представляются подробные данные о характере радионуклидов, обозначении изотопа, возможных примесях, носителе, применении и специфическом действии радионуклидов.

с) Представляются данные об исходных материалах, включая материалы, подверженные радиации.

d) Представляются данные об отсутствии радиохимических примесей и их влиянии на процесс биологического расщепления.

е) Представляются данные об отсутствии признаков загрязнения радионуклидами радиохимикатами иными видами материалов.

f) Представляются подробные данные о первичных и вторичных радионуклидах источников радионуклидов. Также представляются данные о результатах исследования первичных, вторичных радионуклидов и других компонентов источников радионуклидов.

g) Требования о предоставлении данных о содержании активной субстанции в данных о массе активных единиц относятся только к радиофармацевтическому набору. Данные об уровне содержания радионуклидов и радиоактивности должны быть выражены в беккерелях по состоянию на указанную дату, и, при необходимости, с учетом временного пояса. Также указывается тип радиации.

h) Спецификации готового продукта содержат данные о результатах исследований продукта, являющегося составной частью оборудования набора, после его маркировки как содержащего радиоактивные вещества. Также должны быть представлены данные о результатах радиохимического и радионуклидного исследований набора со знаками, обозначающими радиоактивность.

i) Представляется информация о сохранности радионуклидных генераторов, радионуклидного набора и продуктов со знаками радиоактивности. Также представляются документальные данные о сохранности радиофармацевтических лекарственных средств в ампулах, предназначенных для многоразовой дозировки.

Блок 4

Признано, что токсичность может быть связана с определенной дозой радиации. Для диагностических целей и применения радиофармацевтических лекарственных средств, это свойство признается положительным. В процессе оценки безопасности и эффективности применения радиофармацевтических лекарственных средств возникает вопрос о потребности в такого рода лекарственных средствах и совершенствовании системы радиационной дозиметрии. В документах отражается информация об органах и тканях человека, подверженных радиации. Уровень радиационного облучения должен определяться на основании международно-принятой системы с учетом конкретного способа применения лекарственного средства.

Блок 5

Представляются данные о результатах клинических исследований либо обзоры о проведении указанных исследований.

2.2. Использование радиофармацевтических прекурсоров для обозначения радиоактивности

Первостепенной задачей применения радиофармацевтического прекурсора в качестве обозначения наличия радиоактивности является постановка вопроса о последствиях неудовлетворительного предупреждения о радиоактивности и разрушении в живом организме введенного радиоактивного элемента. То есть речь идет о последствиях введения в организм свободных радионуклидов. Кроме того, необходимо представить информацию о профессиональных заболеваниях, таких как радиационное облучение персонала и окружающей среды. В частности, должна быть представлена следующая информация:

Блок 3

Положения Блока 3 относятся к регистрации радиофармацевтических прекурсоров, как предусмотрено в абзацах а - i.

Блок 4

Представляются данные о результатах исследований о проявлениях токсичности при приеме одной дозы либо неоднократного применения лекарственных средств, проведенных в соответствии с Директивами Совета ЕС 87/18/ЕЭС и 88/320/ЕЭС о добросовестной практике проведения лабораторных исследований.

Исследования мутагенности радионуклидов не считаются необходимыми в данном конкретном случае.

Представляется информация о химической токсичности и расположении соответствующего <холодного> нуклида.

Блок 5

Информация клинического характера, полученная в результате клинического исследования, не имеет отношения к данному конкретному случаю, когда речь идет о применении радиофармацевтического прекурсора исключительно в целях обозначения радиоактивности.

Тем не менее, представляется информация о клинической целесообразности применения радиофармацевтического прекурсора в совокупности с носителем молекул.

3. Гомеопатические лекарственные средства*(14)

Настоящий раздел устанавливает специальные нормы о применении Блоков 3 и 4 к гомеопатическим лекарственным средствам, указанным в Статье 1(5).

Блок 3

Положения Блока 3 применяются к документам, представляемым в соответствии со Статьей 15 об упрощенной регистрации гомеопатических лекарственных средств, указанных в Статье 14(1), а также к документам, приобщаемым к заявке о предоставлении лицензии на иные гомеопатические лекарственные средства, указанные в Статье 16(1) с последующими поправками.

а) терминология

Латинское наименование гомеопатического раздела, описываемого в досье, должно соответствовать латинскому наименованию, содержащемуся в Европейской фармакопее, а при отсутствии такового, в официальной фармакопее Государства - члена ЕС. В соответствующих случаях может применяться наименование либо наименования, применяемые в каждом Государстве - члене ЕС.

b) Осуществление контроля над исходными материалами

Представляются сведения и документы об исходных материалах, то есть всех материалах, включая сырьевые материалы, промежуточные продукты и окончательные растворы, которые являются составными частями готового продукта. К заявлению также приобщаются дополнительные данные о сырье гомеопатического происхождения.

Существующие требования к качеству продукта применяются ко всем исходным материалам, включая сырьевые материалы, промежуточные продукты и окончательные растворы, которые являются составными частями готового продукта. При возможности, необходимо провести исследования продукта при наличии в нем токсичных компонентов. Проведение исследований может потребоваться и в том случае, когда осуществление контроля над окончательными растворами материалов невозможно ввиду их высокой концентрации. Должно быть представлено полное описание процесса изготовления лекарственного средства, начиная от исходного материала и до изготовления окончательного раствора, который должен стать основной частью готового лекарственного средства.

Если частью готового лекарственного средства являются растворы, процесс их изготовления должен осуществляться в соответствии с существующими гомеопатическими методами, описанными в соответствующей монографии Европейской фармакопеи, а при отсутствии таковой, в официальной монографии Государства - члена ЕС.

с) Контрольные испытания готового лекарственного средства

Существующие требования к качеству продукта применяются ко всем готовым гомеопатическим лекарственным средствам. Любое исключение из этого правила должно быть надлежащим образом мотивировано. Проводятся идентификация и исследование токсичности составных элементов лекарственного средства. В случае невозможности проведения указанной идентификации и исследования токсичности ввиду их незначительности их присутствия в готовом лекарственном средстве, их качественные параметры должны быть представлены полной проверкой соответствия процесса изготовления и составления растворов предъявляемым требованиям.

d) Исследования стабильности лекарственного средства

Необходимо продемонстрировать стабильность лекарственного средства. Стабильность гомеопатического сырья обычно переходит в растворы и порошки, изготовленные из него. В случае невозможности проведения указанной идентификации и исследования токсичности ввиду незначительности их присутствия в готовом лекарственном средстве, принимаются во внимание данные о стабильности фармацевтической формы.

Блок 4

Положения Блока 4 применяются к процессу упрощенной регистрации гомеопатических лекарственных средств, указанных в Статье 14(1), с последующими спецификациями.

Отсутствие какой-либо необходимой информации должно получить соответствующее обоснование, то есть необходимо доказать, что уровень безопасности лекарственного средства может рассматриваться как приемлемый, несмотря на отсутствие некоторых документов.

4. Лекарственные средства растительного происхождения*(14)

Заявки о предоставлении торговой лицензии на лекарственные средства растительного происхождения должны содержать следующие специфические сведения.

Блок 3

Положения Блока 3, включая их соответствие монографии/монографиям Европейской фармакопеи, применяются к предоставлению торговых лицензий на лекарственные средства растительного происхождения. При этом принимается во внимание состояние научных знаний в момент подачи заявки.

Следующие аспекты, являющиеся специфическими для лекарственных средств растительного происхождения, должны приниматься во внимание:

(1) Субстанции растительного происхождения и лекарства растительного происхождения

Для целей настоящего Приложения, термины <субстанции растительного происхождения и лекарства растительного происхождения> рассматриваются как равнозначные терминам <растительные вещества и растительные лекарства>, употребляемым в Европейской фармакопее.

Представляются лабораторный код о номенклатуре субстанций растительного происхождения, биномиальное научное название растения (род, вид, разновидность и источник) и, при необходимости, его хемотип. Также представляются части растения, наименование субстанции растительного происхождения и иные наименования субстанций растительного происхождения, (синонимы, употребляемые в фармакопеях) и их лабораторный код.

Представляются лабораторный код о номенклатуре лекарственных средств растительного происхождения, биномиальное научное название растения (род, вид, разновидность и источник) и при необходимости, его хемотип. Также представляются части растения, наименование субстанции растительного происхождения, обоснование использования субстанции для изготовления лекарственного средства растительного происхождения, извлечения из растворителя/растворителей, применяемых для их изготовления, и иные наименования субстанций растительного происхождения (синонимы, употребляемые в фармакопеях) и их лабораторный код.

В раздел документа о структуре субстанции/субстанциях и, при необходимости, лекарственных средств растительного происхождения, включаются данные об их физической форме, описание компонентов лекарственного средства с известными терапевтическими свойствами или их маркеры (молекулярная формула, относительный молекулярный вес, структурная формула, включая относительную и абсолютную стереохимию, молекулярную формулу и относительный молекулярный вес).

В разделе об изготовителе лекарственных средств растительного происхождения содержатся данные об имени, адресе, обязательствах каждого производителя, включая производителей, работающих по договорам; о каждом месте либо предприятии по изготовлению/сбору субстанции растительного происхождения и о результатах ее испытания.

В разделе об изготовлении лекарственных средств растительного происхождения и осуществлении над ним контроля содержатся данные о выращивании растения, его сборе, включая географические источники лекарственного растения, процесса его выращивания, сбора, сушки и хранения.

В разделе, посвященном описанию процесса изготовления лекарственных средств растительного происхождения и осуществлению над ним контроля, содержится подробное описание процесса его изготовления, включая описание стадий непосредственного изготовления лекарственного средства, применяемых при этом растворителях и реагентах, а также описание стадии его очистки и стандартизации.

В разделе, посвященном описанию процесса изготовления, содержится краткое описание процесса изготовления субстанции/субстанций растительного происхождения, а также самого лекарственного средства, изготовленного из указанной субстанции/субстанций и, при необходимости, самого лекарственного средства растительного происхождения, с учетом способа его применения и использования. В качестве дополнительного материала представляются данные сравнительного изучения фитохимического состава субстанции/субстанций, а также самого лекарственного средства растительного происхождения, используемые в справочной литературе. Также, при необходимости, представляются сама субстанция либо субстанции и иные лекарственные средства растительного происхождения, содержащиеся как активные субстанции в лекарственном средстве, на которое испрашивается лицензия.

В целях разъяснения структуры и иных свойств субстанции растительного происхождения, при необходимости, представляются данные о ботанических, макроскопических, микроскопических, фитохимических свойствах и, при необходимости, ее биологической активности.

При необходимости должны быть представлены спецификации субстанций и лекарственных средств растительного происхождения.

Представляются данные об аналитических процедурах, применяемых для исследования субстанции/субстанций и лекарственных средств растительного происхождения.

Для установления достоверности результатов проведенных аналитических исследований субстанции/субстанций, и лекарственных средств растительного происхождения, представляются данные об используемой при проведении исследований исходной аналитической информации и результатах, проведенных с указанной целью экспериментальных исследований

Представляются данные о результатах проведенных исследований партий субстанции/субстанций и лекарственных средств растительного происхождения, включая тех, которые включены в соответствующие фармакопеи.

Представляются данные в обоснование спецификаций субстанции/субстанций и лекарственных средств растительного происхождения.

Представляется информация о справочных стандартах и материалах, используемых при исследовании субстанции/субстанций и лекарственных средств растительного происхождения.

Если субстанции/субстанций и лекарственных средств растительного происхождения включены в монографию, заявитель вправе ссылаться на сертификат соответствия, предоставленный ему Европейским директоратом по качеству лекарственных средств.

(2) Лекарственные средства растительного происхождения

Представляется краткое описание процесса изготовления лекарственных средств растительного происхождения с учетом способа их применения и использования. При необходимости также представляются для рассмотрения данные о результатах сравнительного исследования фитохимического состава лекарственных средств, указанных в научных исследованиях, и лекарственных средств, на которые испрашивается лицензия.

5. Редкие лекарственные средства

- Положения общего характера, указанные в Части II-6 Регламента (ЕС) 141/2000 (исключительные обстоятельства), также распространяются на редкие лекарственные средства. В данных о результатах доклинических и клинических исследований редкого лекарственного средствах, представляемых заявителем, обосновываются причины, по которым он не имеет возможности представить полную информацию о процессе его изготовления, и связанным с этим процессом оценкой баланса ожидаемой пользы и возможных рисков.

- В заявке о предоставлении торговой лицензии на редкое лекарственное средство в соответствии со Статьей 10(1)(а)(ii) и Частью II-1 настоящего Приложения (о хорошо исследованном использовании лекарственных средств), заявитель вправе ссылаться на систематическое и подтвержденное документальное использование указанной субстанции на основании положений Статьи 5 настоящей Директивы. Это допускается в порядке исключения из общих правил, установленных положениями указанной Статьи.