Часть IV. Расширенная терапия лекарственных средств

Часть IV
Расширенная терапия лекарственных средств

1. Вступление

Заявка о предоставлении лицензии на лекарственные средства, относящиеся в категории лекарственных средств, обладающих расширенными терапевтическими свойствами в соответствии с пунктом (а) Статьи 2(1) Регламента (ЕС) 1394/2007, по своему формату должна отвечать требованиям (Блоков 1, 2, 3, 4 и 5), указанным в Части 1 настоящего Приложения.

Для лекарственных средств биологического происхождения, указанных в Части 1 настоящего Приложения, применяются технические требования в соответствии с Блоками 3, 4 и 5. В специфических требованиях, указанных в Блоках 3, 4 и 5, содержится разъяснение о порядке их применения к лекарственным средствам, относящимся в категории лекарственных средств, обладающих расширенными терапевтическими свойствами. С учетом специфики лекарственных средств, обладающих расширенными терапевтическими свойствами, установлены дополнительные требования.

Ввиду специфического характера лекарственных средств, обладающих расширенными терапевтическими свойствами, для определения их качества, к ним может применяться подход, основанный на оценке возможного риска.

В заявку о предоставлении торговой лицензии должны быть включены данные о результатах проведенных доклинических и клинических исследований в соответствии с научными рекомендациями о качестве, безопасности и эффективности лекарственных средств, указанных в пункте 4 <Вступление и общие принципы>.

Анализ риска может включать целиком все исследование. Факторы риска могут включать в себя происхождение клеток (аутологичное, аллогенное и ксеногенное), способность распространять и/или дифференцировать, а также инициировать иммунную реакцию, степень манипуляции клеток, комбинации клеток с биоактивными молекулами или структурными материалами. Он также может содержать в себе исследование характера генной терапии лекарственных средств, степени репликационной способности вирусов и микроорганизмов, применяемых для живого организма, степени интеграции, последовательности нуклеиновых кислот, или генов в геноме, длительности функционирования, онкогенного риска и способа применения или использования лекарственного средства.

При анализе факторов риска может также использоваться имеющиеся доклинические и клинические данные и результаты применения других лекарственных средств, обладающих расширенными терапевтическими свойствами.

Любые отступления от требований, содержащихся в настоящем Приложении, должны получить свое обоснование в Блоке 2 досье. При проведении вышеуказанного анализа риска данные о его результатах также должны быть включены и описаны в Блоке 2. В указанном случае также должно быть составлено описание используемой при проведении анализа методологии и характера выявленного риска. Выводы исследования, основанные на анализе факторов риска, должны быть представлены для разработки и оценки программы. Должно быть представлено описание всех отступлений от требований, изложенных в настоящем Приложении.

2. Понятия

Для целей настоящего Приложения в дополнение к Регламенту (ЕС) 1394/2007 применяются понятия, указанные в секциях 2.1. и 2.2.

2.1. Лекарственные средства генной терапии

Лекарственные средства генной терапии означают лекарственные средства биологического происхождения, имеющие следующие свойства:

(а) они содержат активную субстанцию, которая содержит либо состоит из рекомбинатных нуклеиновых кислот, и применяется для человека, либо может вводиться в его организм с целью регуляции, устранения, замены, дополнения и уничтожения генетической последовательности;

(b) их терапевтический, профилактический и диагностический эффекты непосредственно отражаются на последовательности нуклеиновых кислот либо на генетическом выражении указанной последовательности.

К лекарственным средствам генной терапии не относятся вакцины, предназначенные против инфекционных заболеваний.

2.2. Лекарственные средства соматической клеточной терапии

Лекарственные средства соматической клеточной терапии означают лекарственные средства биологического происхождения, имеющие следующие свойства:

(a) они содержат либо состоят из клеток или тканей, которые подверглись значительным манипуляциям, приведшим к значительным изменениям биологических характеристик, физиологических функций либо структурных свойств, для предполагаемого клинического применения, в клетках и тканях, которые не предполагается использовать для той же самой функции в организме получателя либо донора.

(b) они представляются как имеющие свойства, используются либо вводятся в организм человека с целью лечения, предотвращения заболеваний либо их диагностики посредством фармакологического, иммунологического либо метаболического воздействия клеток, либо тканей.

Для целей пункта (а) манипуляции, указанные в Приложении 1 к Регламенту (ЕС) 1394/2007, не рассматриваются как существенные.

3. Специфические положения Блока 3

3.1. Специфические положения для всех лекарственных средств с расширенными терапевтическими свойствами

Обладатель торговой лицензии представляет описание способов осуществления контроля над лекарственным средством на всех стадиях его изготовления с момента подбора составляющих его элементов, непосредственно стадии изготовления, упаковки, хранения, транспортировки и поставки в лечебные учреждения либо лицу, занимающемуся частной медицинской практикой. Описание лекарственного средства содержит информацию о возможности осуществления контроля над изначальным и сырьевым материалами, из которых оно изготовлено, включая описание всех субстанций, которые могут вступать в контакт с его клетками и тканями.

Система осуществления контроля над лекарственным средством должна рассматриваться в качестве дополнения и полностью соответствовать Директиве Европейского Парламента и Совета ЕС 2004/23/ЕС*(15) о человеческих клетках и тканях, не являющихся клетками крови, и Директиве 2002/98/ЕС по вопросам, касающимся клеток крови человека.

3.2. Специфические положения о лекарственных средствах, обладающих свойствами генной терапии.

3.2.1. Вступление: готовый продукт, активная субстанция и исходные материалы.

3.2.1.1. Лекарственное средство, обладающее свойствами генной терапии, состоящее из последовательного ряда нуклеиновых кислот/кислоты, генетически модифицированных микроорганизма либо микроорганизмов и вируса, либо вирусов.

Готовое лекарственное средство состоит из последовательного ряда нуклеиновых кислот генетически модифицированных микроорганизма либо микроорганизмов и вируса, либо вирусов, заключенных в первичную упаковку. Готовое лекарственное средство может поставляться в комплекте медицинскими приспособлениями либо активными средствами приспособлениями для их имплантации.

Активная субстанция состоит из последовательного ряда нуклеиновых кислот/кислоты, генетически модифицированных микроорганизма либо микроорганизмов и вируса, либо вирусов.

3.2.1.2. Лекарственное средство, обладающее свойствами генной терапии содержащее генетически модифицированные клетки

Готовое лекарственное средство состоит из генетически модифицированных клеток.

Готовое лекарственное средство состоит из генетически модифицированных клеток, заключенных в первичную упаковку, предназначенную непосредственно для медицинского применения. Готовое лекарственное средство может поставляться в комплекте медицинскими приспособлениями либо активными средствами приспособлениями для их имплантации.

Активная субстанция состоит из клеток, которые подверглись модификации одним из продуктов, указанных в секции 3.2.1.1.

3.2.1.3. Исходным материалом для лекарственных средств, содержащих носителей вируса либо вирусов, являются компоненты, из которых извлекаются носитель вируса либо вирусов, то есть контрольный носитель либо плазмида, используемые для упаковки клеточной ячейки, банка клеток либо упаковочная линия ячейки.

3.2.1.4. Исходными материалами плазмидов, невирусных носителей и генетически модифицированных микроорганизма/микроорганизмов являются компоненты, используемые для генерации клеток, то есть плазмида, бактерия, поглощающая паразитов и контрольный банк клеток либо комбинация микробных клеток.

3.2.1.5. Исходными материалами для генетически модифицированных клеток являются компоненты, применяемые для получения генетически модифицированных клеток, то есть исходный материал для создания носителей, клеток человека либо животного. При этом применяются принципы добросовестной производственной практики из банка данных, используемых для изготовления носителей.

3.2.2. Специфические положения..

В дополнение к положениям, указанным в секциях 3.2.1. и 3.2.2. Части 1 настоящего Приложения, применяются следующие требования:

(а) представляется информация обо всех исходных материалах, используемых для изготовления активной субстанции, включая продукты, необходимые для генетической модификации клеток человека либо животного, и в соответствующих случаях, последующего хранения генетически модифицированных клеток с учетом возможного отсутствия стадии их очистки;

(b) представляются данные о генетической модификации, анализе последовательности указанного процесса, ослаблении вирулентности, тропизма специфических видов тканей и клеток, зависимости клеточного цикла микроорганизмов и вирусов, патогенности и характеристиках родительского штамма;

(c) в соответствующем разделе досье представляется описание примесей, появление которых связано с процессами и самим продуктом и, в частности, репликации вируса, способного реагировать на загрязняющие вещества, если его носитель не обладает такой способностью;

(d) проводятся проверки количества различных плазмидных форм в плазмидах в течение всего срока их годности;

(е) в генетически модифицированных клетках проводятся проверки их свойств до и после процессов генетических модификаций. Такие же проверки проводятся до и после последующих процессов замораживания либо хранения.

В качестве дополнительных норм для регулирования лекарственных средств, обладающих свойствами генной терапии, применяются также нормы о качестве лекарственных средств соматической клеточной терапии и тканевой инженерии (см. секцию 3.3.)

3.3. Специфические положения о лекарственных средствах соматической клеточной терапии и тканевой инженерии.

3.3.1. Вступление: готовый продукт, активная субстанция и исходные материалы.

Готовый продукт состоит из активной субстанции, заключенной в первичную упаковку, предназначенную для его обычного применения и его окончательной комбинации для использования в качестве средства, обладающего расширенными терапевтическими свойствами.

Активная субстанция состоит из искусственно созданных клеток и ткани/тканей как продуктов клеточной и тканевой инженерии...

Дополнительные субстанции (каркас, матрицы, схемы, биоматериалы, биомолекулы и/или иные составные элементы) рассматриваются в качестве исходных материалов, даже если они не относятся к материалам биологического происхождения.

Материалы, используемые для изготовления активной субстанции (медиакультуры и иные средства, способствующие росту клеток либо тканей), которые сами по себе не являются составной частью активной субстанции, относятся к исходным материалам.

3.3.2. Специфические требования

В дополнение к положениям секций 3.2.1. и 3.2.2. Части 1 настоящего Приложения применяются следующие положения:

3.3.2.1. Исходные материалы

(а) Представляется справка о получении от доноров, закупке и исследовании тканей и клеток человека, используемых в качестве исходного материала, произведенных в соответствии с Директивой 2004/23/ЕЭС. Представляется надлежащее обоснование необходимости использования в качестве исходного материала нездоровых тканей и клеток (например, пораженных раком).

(b) Представляется описание процесса концентрации аллогенных клеток, стратегии их концентрации и мерах, предпринимаемых для осуществления контроля над этим процессом.

(с) В части, касающейся контроля над процессом изготовления, свойств активной субстанции и готового продукта, проведения исследований, выработки спецификаций и устойчивости лекарственного средства должно быть представлено описание возможных изменений в продукте в результате введения в продукт тканей либо клеток человеческого или животного происхождения.

(d) для лекарственных средств ксеногенного характера представляются данные о происхождении подопытного животного, (географическое происхождение, наследственность, возраст). Также представляются данные о специфических критериях, применяемых при его отборе, принятых мерах по предупреждению инфекционных заболеваний и осуществлению мониторинга за имеющимися инфекционными заболеваниями животных, являющихся донорами, обследовании животных на предмет наличия у них инфекционных элементов, включая передающиеся по наследству микроорганизмов и вирусов. Представляется доказательства о пригодности условий содержания животных.

(e) Для продуктов, изготовляемых на основе генетически модифицированных животных, должно быть представлено описание специфических характеристик клеток, подверженных модификации, представляется описание генетической модификации. Также представляется детальное описание методов создания и характеристики трансгенных животных.

(f) Технические положения, указанные в секции 3.2. применяются к генетически модифицированным клеткам.

(g) Представляется с соответствующими обоснованиями описание режима проверки всех дополнительных субстанций (каркас, матрицы, схемы, биоматериалы, биомолекулы и/или иные составные элементы), которые комбинируются с искусственно созданными клетками, составной частью, которой они являются.

(h) С целью оценки лекарственного средства с расширенной терапией, представляется описание каркас, матрицы и схемы, подпадающих под понятие медицинского приспособления, либо активных имплантатов, в соответствии с секцией 3.4.

3.3.2.2. Процесс изготовления

(а) Процесс изготовления лекарственного средства должен осуществляться под контролем, который направлен на обеспечение последовательности в изготовлении отдельных партий и во всей продукции в целом, функциональной целостности клеток начиная непосредственно от процесса их изготовления и транспортировки до применения либо введения в организм, а также осуществления их дифференциации.

(b) Если клетка произрастает непосредственно внутри каркаса, матрицы, либо иного приспособления, представляются данные о проверке процесса ее роста, функций и сохранения целостности.

3.3.2.3. Характеристики и стратегия осуществления контроля

(а) Представляются данные о свойствах разновидности клеток либо их комбинаций с учетом их принадлежности к определенной группе, степени загрязненности (например, наличие в них вредных микробиологических компонентов и внутриклеточных примесей), их жизнеспособности, потенции, хромосомного состава, онкогенности и приспособленности для предполагаемого медицинского применения. Представляются доказательства стабильности клеток.

(b) Должны быть представлены качественные и, при возможности, количественные параметры примесей, появление которых связано с процессами изготовления и самим продуктом. Также должны быть представлены данные о материалах, которые могут стать носителями портящихся продуктов. Должно быть представлено обоснование наличия в продуктах примесей и возможности определения степени загрязненности.

(с) Должно быть представлено обоснование невозможности проведения исследований на стадии выпуска активной субстанции либо готового продукта при проведении в таком случае проверок лишь на промежуточной стадии и/или внутри самого процесса изготовления продукта.

(d) Представляются данные о характере воздействия биологически активных молекул и их взаимодействии с другими компонентами клеточного продукта, если в его составе имеются биологически активные молекулы (такие как, стимуляторы роста клеток и цитокины)

(e) В необходимых случаях, к представленным данным о свойствах клеточного продукта представляются дополнительные сведения, необходимые для характеристик внешней матрицы клеточного продукта. Это касается случаев, когда трехмерная структура является необходимым элементов предполагаемого предназначения продукта, состояния его дифференциации, структурной и функциональной организации клеток. Данные о физико-химических свойствах клеток могут быть дополнены данными о результатах доклинических исследований.

3.3.2.4. Вспомогательные вещества

Положения Части 1 настоящего Приложения о необычных вспомогательных веществах распространяются на наполнители, применяемые в продуктах для лекарственных средств, изготовленных из клеток либо тканей (например, транспортная среда).

3.3.2.5. В описании и программы исследований отражаются критерии отбора материалов для изготовления лекарственных средств и процесса их изготовления. В частности, отражаются вопросы о сохранении целостности разновидности клеток и готовом продукте.

3.3.2.6. В представляемых документах отражаются справочные стандарты, применяемые со всех их спецификой к активной субстанции готовому продукту.

3.4. Специфические положения о лекарственных средствах

С расширенными терапевтическими свойствами и применением медицинских устройств.

3.4.1. Лекарственные средства с расширенными терапевтическими свойствами и с применением медицинского оборудования, указанного в Статье 7 Регламента (ЕС) 1394/2007.

Представляется описание физических характеристик лекарственного средства, способов его применения и методы оформления изделия.

Представляется описание взаимодействия о совместимость между собой генов, клеток и ткани/тканей и структурных компонентов

3.4.2. Комбинированные лекарственные средства с расширенными терапевтическими свойствами и применением медицинских устройств, указанных в Статье 2(1)(d) Регламента (ЕС) 1394/2007.

Медицинское устройство либо активное медицинское устройство, предназначенное для применения в качестве имплантата, может являться частью активной субстанции. Если медицинское устройство, либо устройство, предназначенное для применения в качестве имплантата, соединяются в процессе их изготовления, применения, либо введения в организм человека с готовым продуктом, они рассматриваются как составные части готового продукта.

Представляются данные о медицинском устройстве либо активном медицинском устройстве, предназначенном для применения в качестве имплантата (которые являются составными частями готового продукта). Указанные данные имеют отношение к оценке лекарственных средств расширенными терапевтическими свойствами. Представляемые данные включают в себя:

(а) информацию о выборе и предполагаемом предназначении медицинского устройства либо медицинского устройства, предназначенного для применения в качестве имплантата, а также доказательства совместимости устройства с другими компонентами продукта;

(b) доказательства соответствия медицинского устройства с основными положениями Приложения 1 к Директиве Совета ЕС 93/42/ЕЭС*(16) либо с основными положениями Приложения 1 к Директиве Совета ЕС 90/385/ЕЭС.*(17)

(с) при необходимости, доказательства соответствия медицинского устройства либо медицинского устройства, предназначенного для применения в качестве имплантата, положениям Директивы Европейской Комиссии 2003/32/ЕС.*(18)

ГАРАНТ:

Регламентом Европейской Комиссии 722/2012 от 8 августа 2012 г. Директива Европейской Комиссии 2003/32/ЕС признана утратившей силу с 29 августа 2013 г.

(d) при наличии таковых, данные о результатах оценки медицинского устройства либо медицинского устройства, предназначенного для применения в качестве имплантата, органом, назначенным в соответствии с Директивой 93/42/ЕЭС либо Директивой 90/385/ЕЭС.

По запросу компетентного органа, на рассмотрении которого находится заявка о предоставлении лицензии, орган, который проводил исследования в соответствии с Директивой 93/42/ЕЭС либо Директивой 90/385/ЕЭС, предоставляет ему данные о результатах указанного исследования. Указанные данные могут содержать информацию и документы, относящиеся к рассматриваемому заявлению, а при необходимости, также данные об исследовании комбинированного лекарственного средства с расширенными терапевтическими свойствами в целом.

4. Специфические положения Блока 4

4.1. Специфические положения о лекарственных средствах с расширенными терапевтическими свойствами.

Положения Части 1, Блока 4 настоящего Приложения о фармакологических и токсикологических исследованиях лекарственных средств не всегда могут быть достаточными для лекарственных средств с расширенными терапевтическими свойствами вследствие уникальности и разницы в структуре и биологических свойствах последних. Положения технического характера в секциях 4.1., 4.2. и 4.3. содержат разъяснения о порядке применения Части 1 настоящего Приложения к лекарственным средствам расширенной терапии. С учетом специфики этого вида лекарственных средств приняты специальные положения.

В обзоре доклинических исследований указываются цели и приводятся мотивы их проведения, используемые при этом критерии по отбору соответствующих подопытных экземпляров и образцов (живых и пробирочных). Среди отобранных экземпляров могут быть представлены животные с ослабленным иммунитетом, выбракованные, спасенные от гибели и трансгенные животные. Для проведения иммуногенетических и иммунотоксикологических исследований предпочтение отдается гомологенным экземплярам (например, исследование клетки мыши, пересаженной другим мышам.) и экземплярам с имитацией заболеваний.

В дополнение к требованиям Части 1, представляются данные о безопасности, пригодности и биологической совместимости всех структурных элементов (матриц, оболочек и устройств). Кроме того, представляются дополнительные субстанции (клеточные продукты, биоматериалы, биомолекулы и химические субстанции), присутствующие в готовом продукте. Принимаются во внимание их физические, механические, химические и биологические свойства.

4.2. Специфические положения о лекарственных средствах генной терапии.

Для принятия решения об объеме и виде доклинического исследования во внимание должны приниматься структура и вид лекарственного средства генной терапии необходимые для определения уровня безопасности доклинических данных.

4.2.1. Фармакология

(а) Представляются результаты исследований живого организма и пробирочных исследований их предполагаемого терапевтического применения (то есть, фармакодинамического исследования <доказательство правильности концепции>). При этом модели и опытные образцы животных должны использоваться для доказательства факта достижения последовательности рядом нуклеиновых кислот их цели в исследуемом объекте (органе или клетке) и придании указанному объекту его функций (уровня экспрессии и функциональной активности). Представляются данные о продолжительности функциональности последовательного ряда нуклеиновых кислот и предлагаемом режиме дозировки лекарственных средств во время проведения исследования.

(b) Выбор объектов: должны быть представлены данные о результатах исследований, направленных на подтверждение специфических свойств и продолжительности функциональности и активности в клетках избранного объекта и его тканях. Это применяется для случаев, когда функциональность избранного лекарственного средства генной терапии ограничивается ее избирательным характером либо избранным для исследования объектом.

4.2.2. Фармакокинетика

(а) Исследования биодистрибуционного характера предполагают настойчивость, надлежащее оформление и мобилизацию. Особое внимание обращается на опасность родовой трансмиссии.

(b) Представляются результаты исследования непредумышленного распространения опасности родовой трансмиссии и перенесении ее на третьих лиц. При этом они должны быть дополнены исследованиями об оценке угрозы окружающей среде. Если в заявлении о предоставлении лицензии представляются доказательства об отсутствии необходимости вышеуказанных исследований с учетом вида лекарственного средства, на которое испрашивается лицензия, то проведение указанных исследований необязательно.

(с) Представляются данные об исследовании токсичности принятия повторных доз лекарственного средства, если оно предназначается для неоднократного применения его человеком. Способ и схема применения лекарственного средства должны точно отражать предполагаемую плановую клиническую дозировку его применения. Обращается внимание на необходимость повторных исследований токсичности в случаях, когда принятие одной дозы лекарственного средства способно привести к длительной функциональности последовательного ряда нуклеиновых кислот в организме человека. Продолжительность указанных исследований может потребовать более длительный срок, чем обычные исследования токсичности, в зависимости от вида лекарственного средства генной терапии, и предполагаемых возможных рисков. Должно быть представлено обоснование необходимости продления срока исследования.

(d) Проводится исследование генотоксичности. Однако достаточно ограничиться стандартными исследования генной токсичности, если они признаны необходимыми для проверки специфической загрязненности одного из компонентов системы передачи.

(e) Предметом исследования также является проблема канцерогенности. Нет необходимости в пожизненном наблюдении за канцерогенностью грызунов. Однако, в зависимости от вида продукта, должна быть проведена оценка онкологического потенциала в соответствующих исследованиях на живом организме и лабораторных пробирных исследованиях.

(f) Репродуктивная и продолжающаяся токсичность: Представляются результаты исследований ее воздействия на способность к оплодотворению и общую репродуктивную функцию. Проводятся исследования эмбриональной и предродовой токсичности, а также проблемы половой трансмиссии. Если в заявке о предоставлении торговой лицензии представлены доказательства об отсутствии необходимости вышеуказанных исследований с учетом вида лекарственного средства, на которое испрашивается лицензия, то проведение указанных исследований необязательно.

(g) Дополнительные исследования токсичности

- Представляются: результаты комплексных исследований любого лекарственного средства генной терапии, если отсутствие указанных исследований достаточно мотивировано с научной точки зрения, например, случаи, когда последовательный ряд нуклеиновых кислот не может проникнуть в клеточное ядро. Комплексные исследования лекарственных средств, которые не обладают свойствами интеграции, проводится лишь в том случае, когда данные о биологическом расщеплении, свидетельствуют о наличии угрозы половой трансмиссии.

- Проводятся исследования возможной иммуногенности и иммунной токсичности

4.3. Специфические положения для лекарственных средств соматической терапии и продуктов тканевой инженерии.

4.3.1. Фармакология.

(а) Первоначальные фармакологические исследования проводятся для доказательства правильности избранной концепции. Исследуется взаимодействие лекарственных средств, изготовленных из клеточного материала, с окружающими их тканями.

(b) Определяется количество продукта, необходимого для достижения желаемой цели/наиболее эффективной дозы и, в зависимости от вида продукта, частоты его приема.

(с) Вторичные фармакологические исследования рассматривают потенциальный психологический эффект, не связанный с желаемым терапевтическим эффектом в результате приема лекарственных средств соматической клеточной терапии, продуктов генной тканевой инженерии либо дополнительных субстанций. Таким примером является секретация биологически активных молекул протеина либо их продвижения к нежелательным объектам.

4.3.2. Фармакокинетика

(а) Нет необходимости в проведении обычных исследований поглощения, расщепления, метаболизма и выведения продуктов. Однако, проводится исследование таких параметров, как жизнеспособность, длительный период существования, расщепление, рост, дифференциация и миграция продуктов, если в заявке о предоставлении лицензии будут представлены доказательства об отсутствии необходимости вышеуказанных исследований с учетом вида лекарственного средства, на которое испрашивается лицензия.

(b) Проводится исследование лекарственных средств соматической тканевой терапии, которые систематически производят биомолекулы, расщепление, продолжительность существования и количество проявлений этих молекул.

4.3.3. Токсикология

(а) Должна быть дана оценка токсичности готового продукта. Должны быть приняты во внимание результаты индивидуальных исследований активной субстанции/субстанций, наполнителей, дополнительных субстанций и любых примесей.

(b) Длительность наблюдений не может превышать обычную продолжительность такого рода исследований и ожидаемую продолжительность существования лекарственного средства. При этом должны быть приняты во внимание их фармакодинамика и фармакокинетика. Необходимость продления срока проведения исследования должна быть мотивирована.

(с) Проведение обычных исследований канцерогенности и онкогенности не требуется, за исключением онкогенного потенциала продукта.

(d) Исследуются возможные иммуногенетические и иммуноксические эффекты

(e) Освещается также вопрос о специфических проблемах безопасности, таких как передача человеку ксеногенных патогенов посредством лекарственных средств, изготовленных из клеток животных.

5. Специфические положения, содержащиеся в Блоке 5

5.1. Специфические положения обо всех видах лекарственных средств с расширенными терапевтическими свойствами.

5.1.1. Специфические положения, содержащиеся в настоящей секции Части 4, представляют собой дополнение к положениям Блока 5, Части 1 настоящего Приложения.

5.1.2. Если для применения лекарственных средств с расширенными терапевтическими свойствами, требуется применение сопутствующей терапии и хирургическое вмешательство, проводятся исследования и представляются подробные описания всех проведенных терапевтических процедур. Представляются данные о применении мер по стандартизации и оптимизации указанных процедур.

Представляются данные о медицинских устройствах, применяемых при проведении хирургических операций с использованием лекарственных средствах с расширенными терапевтическими свойствами, если они могут сказаться на эффективности и безопасности указанных лекарственных средств.

Предъявляются специфические требования о наличии у медицинского персонала опыта применения, имплантации и введения в организм медицинских устройств и лекарственных средств с расширенными терапевтическими свойствами. При необходимости они должны пройти специальный курс обучения о применении, имплантации и введении в организм медицинских устройств и лекарственных средств с. расширенными терапевтическими свойствами.

5.1.3. Могут потребоваться дополнительные исследования для доказательства сопоставимости изменений, произошедших в процессе изготовления лекарственных средствах с расширенной терапией во время проведения клинических исследований и их первоначальных свойств. Обычно такого рода изменения обусловлены самой природой лекарственных средств с расширенными терапевтическими свойствами.

5.1.4. Представляются данные о мерах, предпринимаемых по снижению уровня опасности, связанного с распространением инфекционных элементов либо использованием материалов животного происхождения.

5.1.5. Дозировка и график применения лекарственного средства устанавливаются в результате специальных исследований, проводимых с указанной целью.

5.1.6. Представляются доказательства эффективности предполагаемых показаний лекарственного средства. Для этого используются данные о конечных результатах проводимых клинических исследований. При определенных клинических условиях могут понадобиться доказательства долговременной эффективности лекарственных средств. В связи с этим, должна быть представлена стратегия по определению долговременной эффективности.

5.1.7. В план по осуществлению контроля над рисками должна быть включена стратегия долговременных последующих наблюдений за состоянием безопасности и эффективности лекарственных средств.

5.1.8. Исследования безопасности и эффективности комбинированных лекарственных средств с расширенными терапевтическими свойствами проводятся в рамках исследования комбинированного лекарственного средства в целом. ..

5.2. Специфические положения о лекарственных средствах генной терапии..

5.2.1. Фармакокинетические обследования человека

Фармакокинетические обследования человека включают в себя:

(а) исследования выделений лекарственных средств генной терапии;

(b) исследования процессов биологического расщепления продуктов;

(c) фармакокинетические исследования лекарственных средств и проявлений геносодержащих фрагментов (проявление протеинов либо геномных знаков);

5.2.2. Фармакодинамические обследования человека

Фармакодинамические обследования человека направлены на изучение проявлений и функций последовательного ряда нуклеиновых кислот после применения лекарственного средства генной терапии.

5.2.3. Исследования безопасности

Предметом исследований безопасности являются:

(а) появление и проявления носителя инфекции;

(b) появление новых штаммов;

(с) рекомбинации существующих геномных последовательностей;

(d) опухолевое распространение, связанное с инсерционной мутагенностью

5.3. Специфические положения о соматической клеточной терапии лекарственных средств.

5.3.1. Соматическая клеточная терапия лекарственных средств, имеющих в своем составе активную молекулу/молекулы с заданными функциями.

При возможности рассматриваются вопросы о фармакокинетическом профиле (в частности о расщеплении, длительности и количестве проявлений) молекул с заданными функциями. Указанные молекулы являются составными элементами лекарственных средств, относящихся к категории лекарств, применяемых в соматической клеточной терапии.

5.3.2. Биологическое расщепление, сопротивляемость и долгосрочная приживаемость компонентов лекарственных средств, относящихся к категории лекарств, применяемых в соматической клеточной терапии.

В процессе клинического исследования изучаются вопросы биологического расщепления, сопротивляемости и долгосрочной приживаемости компонентов лекарственных средств, относящихся к категории лекарств, применяемых в соматической клеточной терапии.

5.3.3. Исследования безопасности

В процессе исследования безопасности изучаются следующие аспекты:

(а) расщепление и приживаемость лекарственных средств после их применения;

(b) эктопическая приживаемость;

(с) трансформация онкологического характера и устойчивость линии клеток и тканей

5.4. Специфические положения о лекарственных средствах, изготовленных посредством генной инженерии.

5.4.1. Фармакокинетические исследования.

В процессе клинического исследования изучаются вопросы биологического расщепления, сопротивляемости и долгосрочной приживаемости и деградации компонентов лекарственных средств, изготовленных посредством генной инженерии. Обычные фармакокинетические исследования не приемлемы для лекарственных средств, изготовленных посредством генной инженерии.

5.4.2. Фармакодинамические исследования

Для лекарственных средств, изготовленных посредством генной инженерии специально разрабатывается методика проведения фармакодинамических исследований. Представляются данные о средствах используемых <доказательств правильности концепции>, способности продукта к восстановлению, его коррекции либо замене. При проведении исследований принимаются во внимание надлежащие фармакодинамические индикаторы о предполагаемых функциях и структуре лекарственных средств, изготовленных посредством генной инженерии.

5.4.3. Исследования безопасности

Применяются положения секции 5.3.3.