Часть I. Стандартные требования к досье о предоставлении торговых лицензий на лекарственные средства

Часть I
Стандартные требования к досье о предоставлении торговых лицензий на лекарственные средства

1. Блок 1: Административная информация

1.1. Содержание

Представляется полное и всеобъемлющее содержание Блоков с 1 по 5 досье заявки о предоставлении права на обращение лекарственных средств.

1.2. Форма заявки

В заявке указываются наименование лекарственного средства, являющегося ее предметом, и наименование его активной субстанции. Кроме того, указываются его фармацевтическая форма, способ приема и пути введения его в организм человека, сила действия и его окончательный вид, включая упаковку.

Кроме того, в заявке указываются имена и адреса заявителя и производителя, а также всех сторон, вовлеченных в различные стадии изготовления (включая производителя готового продукта и производителя либо производителей активной субстанции, либо субстанций) а в необходимых случаях, имя и адрес импортера.

Заявитель указывает тип заявки и представленные образцы, если таковые имеются.

К административной информации прилагаются копии лицензий на производство лекарственного средства в соответствии со Статьей 40 и перечень стран, в которых такая лицензия была предоставлена ранее. К информации также прилагаются копии всех справок о свойствах лекарственного средства в соответствии со Статьей 11, утвержденные Государством - членом ЕС, и перечень стран, в которых была подана такая же заявка.

Помимо прочего, заявитель представляет подробные сведения о лекарственном средстве, являющемся предметом его заявки, юридическое обоснование своей заявке, данные о предполагаемом обладателе торговой лицензии, его производителе либо производителях, сведения относительно наличия статуса редкого лекарственного средства, научные рекомендации и программу совершенствования педиатрической помощи.

1.3. Справка о свойствах лекарственного средства, маркировка и инструкция для пациента

1.3.1. Справка о свойствах лекарственного средства

Заявитель представляет справку о свойствах лекарственного средства в соответствии со Статьей 11.

1.3.2. Маркировка и инструкция для пациента

Заявитель представляет для рассмотрения в компетентный орган проекты аннотаций для первичной и вторичной упаковок, а также проект инструкции для пациента. Указанные проекты аннотаций должны соответствовать всем обязательным пунктам, указанным в Разделе V о маркировке лекарственных средств, предназначенных для использования их человеком (Статья 63), и об информационном листке пациента (Статья 59).

1.3.3. Макеты и образцы

Заявитель представляет образец и/или макет первичной и вторичной упаковок, этикетки и инструкции для пациента соответствующего лекарственного средства.

1.3.4. Справка о свойствах лекарственного средства, на которое ранее была предоставлена торговая лицензия в Государствах - членах ЕС.

К административной информации должны быть приложены копии всех справок о свойствах лекарственного средства в соответствии с положениями Статьей 11 и 21, на которое была предоставлена лицензия в Государствах - членах ЕС, а также перечень стран, в которых была подана аналогичная заявка.

1.4. Информация об экспертах

В соответствии со Статьей 12(2) эксперты представляют подробные отчеты о своих замечаниях к документам и данным, приобщенным к досье на лицензию, в особенности в Блоках 3, 4 и 5 (о вопросах химического, фармакологического и биологического содержания). Эксперты отмечают главные пункты досье, касающиеся качества лекарственных средств и их испытаний на животных и человеке, и представляют все данные, необходимые для оценки представленных документов.

С целью выполнения вышеуказанных требований эксперты представляют подробную справку, неклинический обзор (данные об опытах и исследованиях, проведенных с животными) и клинический обзор, которые приобщаются к Блоку 2 досье заявки о предоставлении торговой лицензии. К Блоку 1 приобщается декларация, подписанная экспертами. Декларация содержит краткую информацию об образовании экспертов, имеющемся у них опыте работы и учебы. Эксперты должны обладать надлежащей технической и профессиональной подготовкой. Также объявляется о наличии отношений профессионального характера между заявителем и экспертом.

1.5. Специфические требования для различных видов заявок

Специфические требования для различного вида заявок рассматриваются в Части II настоящего приложения.

1.6. Оценка степени опасности для окружающей среды

В соответствующих случаях заявки о предоставлении торговой лицензии содержат оценку степени опасности для окружающей среды вследствие применения и/или уничтожения лекарственного средства. В них содержатся предложения о надлежащей маркировке лекарственных средств. В заявках предлагаются меры по устранению опасности для окружающей среды в связи с производством лекарственных средств, состоящих либо содержащих генетически модифицированные организмы (ГМО). Для целей настоящей Директивы под ГМО применяются понятия, содержащиеся в Статье 2 Директивы Европейского Парламента и Совета ЕС 2001/18/ЕС от 12 марта 2001 года о преднамеренном выпуске в окружающую среду генетически модифицированных организмов и об отмене Директивы Совета ЕС 90/220/ЕЭС*(8).

Информация об угрозе окружающей среде отражена в приложении в Блоке 1.

Информация представляется в соответствии с положениями Директивы 2001/18/ЕС с учетом рекомендаций, опубликованных Европейской Комиссией о применении указанной Директивы.

Информация содержит:

- вступление;

- копии письменного согласования либо согласований о выбросе в окружающую среду генетически модифицированных организмов (ГМО) для научных и исследовательских целей в соответствии с Частью В Директивы 2001/18/ЕС;

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Имеется в виду Приложение I B Директивы 2001/18/ЕС

- информацию, указанную в Приложениях II-IV Директивы 2001/18/ЕС, включая методы обнаружения и идентификации этих субстанций согласно единому кодексу ГМО, а также дополнительную информацию о ГМО либо подобных продуктах, которые могут иметь отношение к оценке степени опасности для окружающей среды;

- доклад об оценке степени опасности (ERA), подготовленный на основе информации, указанной в Приложениях III и IV Директивы 2001/18/ЕС, а также в соответствии с Приложением II Директивы 2001/18/ЕС;

- с учетом вышеуказанной информации и доклада (ERA), предложения о стратегии по предотвращению загрязнения окружающей среды как ГМО, так и вследствие применения лекарственного средства, являющегося предметом рассмотрения. Стратегия разрабатывается на основе вышеуказанной информации и отчете об оценке степени опасности. Она включает в себя осуществление плана по мониторингу после предоставления торговой лицензии на лекарственное средство и идентификацию специфических свойств лекарственного средства, которые отражаются в справке о свойствах лекарственного средства, маркировке и инструкции для пациента;

- надлежащие меры по информированию населения.

Документ также должен содержать подпись автора с указанием даты подписания документа, информацию об образовании и профессиональном опыте автора. Кроме этого, в документ должна быть включена справка о характере отношений автора с заявителем.

2. Блок 2: Обобщения

Настоящий Блок предназначен для обобщения химических, фармацевтических и биологических данных, доклинических и клинических данных, представленных в Блоках 3, 4 и 5 досье заявки о предоставлении торговой лицензии. Кроме того, указанный Блок содержит отчеты и обзоры, предусмотренные Статьей 12 настоящей Директивы.

В Блоке отражаются и анализируются наиболее важные проблемы. В нем сосредоточены обобщения фактов, в том числе и в формате таблиц. В отчетах содержатся ссылки на таблицы либо информацию, содержащуюся в основной документации, сосредоточенной в Блоке 3 (химическая, фармакологическая и биологическая документация), в Блоке 4 (неклиническая документация) и Блоке 5 (клиническая документация).

Информация, содержащаяся в Блоке 2, представляется в строгом соответствии с форматом, содержанием и нумерацией, подробно описанным в Томе 2 "Для сведения заявителей". Обзоры и обобщения должны соответствовать основным принципам и требованиям, изложенным ниже:

2.1. Общая опись документации

В описи Блока 2 указано на содержание документации, приобщенной к Блокам 2-5.

2.2. Вступление

Представляется информация о фармакологической форме, действии и предлагаемом клиническом применении лекарственного средства, на обращение которого испрашивается лицензия.

2.3. Обобщение о качестве

В указанной части досье содержится обзор информации о химических, фармакологических и биологических данных лекарственного средства. В ней отражаются основные параметры и вопросы, касающиеся качества лекарственного средства. В случае, если существующие по этому поводу рекомендации не соблюдаются, этому факту должно быть дано соответствующее обоснование. Настоящий документ соответствует объему и структуре документов с подробными данными, содержащимися в Блоке 3.

2.4. Доклинический обзор

Проводится тщательный и критический анализ доклинических исследований лекарственного средства на животных, том числе и посредством пробирочных лабораторных исследований. В него также включаются обоснование и обсуждение стратегии проведения исследований, причины и обоснование отступлений от соответствующих рекомендаций.

За исключением разделов, касающихся лекарственных средств биологического происхождения, в обзор включается анализ загрязненных и деградирующих продуктов с учетом их фармакологического и токсикологического эффектов. Также обсуждаются последствия наблюдаемой разницы в хиральности, химической форме, степени загрязненности между составом, используемым для доклинических исследований, и лекарственным средством, на которое испрашивается лицензия. Для лекарственных средств биологического происхождения обсуждается проблема сопоставимости материалов, используемых для доклинических и клинических исследований лекарственного средства, на которое испрашивается лицензия.

Предметом специального обсуждения являются качества новых вспомогательных веществ, используемых для лекарственных составов.

Обсуждаются также свойства лекарственного средства после проверки их эффективности и последствий их применения во время доклинических исследований для последующего его применения в клинических условиях для человека.

2.5. Обзор клинических исследований

Обзор клинических исследований проводится с целью критического анализа данных, полученных в результате их проведения, содержащихся в Блоке 5. Представляются сведения о научных подходах к проводимым клиническим исследованиям, включая критический анализ организации их проведения, полученных результатов и принятых решениях.

Представляется короткий обзор заключений, полученных в результате клинических исследований, включая замеченные в процессе исследований недостатки, а также данные о балансе пользы и риска как результата их проведения. Необходимо показать, каким образом данные исследования эффективности и безопасности лекарственного средства подтверждают правильность предложенной дозировки и предполагаемых показаний для их применения. Также необходимо указать, каким образом в справке о свойствах лекарственного средства и иных данных отражены способы оптимизации ожидаемой пользы в результате применения лекарственного средства и контроля над возможными рисками.

Представляются разъяснения по поводу того, какие проблемы возникли в процессе изучения эффективности и безопасности лекарственного средства, и какие вопросы остались неразрешенными.

2.6. Справка о результатах доклинических исследований

Результаты фармакологических, фармакокинетических и токсикологических исследований, проведенных на животных, и пробирочных исследований, представляются в виде справки с приложением таблиц в следующем порядке:

- справка с приложением таблиц о результатах фармакокинетических исследований;

- справка о результатах токсикологических исследований;

- справка с приложением таблиц о результатах токсикологических исследований.

2.7. Справка о результатах клинических исследований

Представляется подробная справка о результатах клинических исследований лекарственного средства, приобщенная к Блоку 5. Она содержит данные обо всех проведенных биофармацевтических, клинических фармацевтических исследованиях, а также исследованиях эффективности и безопасности лекарственного средства.

Обобщенная информация о результатах клинических исследований представляется в следующем порядке:

- справка о биофармацевтических и связанных с ними аналитических методах;

- справка о клинических фармацевтических исследованиях;

- справка о клинической эффективности лекарственного средства;

- справка о клинической безопасности лекарственного средства;

- конспект индивидуальных исследований.

3. Блок 3: Химическая, фармацевтическая и биологическая информация о лекарственных средствах с содержанием химических и/или биологических активных субстанций

3.1. Формат и презентация

Общая структура Блока 3:

- Содержание

- Данные

- Активная субстанция

Информация общего характера

- Номенклатура

- Структура

- Общие свойства

Производство

- Производитель/производители

- Описание процесса изготовления и контроля над ним

- Контроль за материалами

- Контроль над принятием мер неотложного и промежуточного характера

- Процесс утверждения и/или оценки

- Процесс изготовления лекарственного средства

Характеристика

- Разъяснение структуры иных характеристик

- Примеси

Контроль над активной субстанцией

- Спецификация

- Процесс анализа

- Утверждение процедуры проведения анализа

- Анализ партии продукции

- Обоснование спецификации

Справочные стандарты или материалы

Емкости для хранения и запорные устройства

Стабильность

- Справка о стабильности и выводы

- Протокол о стабильности и обязательство обеспечения стабильности после предоставления торговой лицензии

- Данные о стабильности

- Готовое лекарственное средство

Описание и состав лекарственного средства

Фармацевтическое исследование

- Составные элементы лекарственного средства

- Активная субстанция

- Вспомогательные вещества

- Лекарственное средство

- Формулировка исследования

- Старение

- Физико-химические и биологические свойства

- Процесс изготовления

- Емкости для хранения и запорные устройства

- Микробиологические атрибуты

- Совместимость

Производство

- Производитель/производители

- Формула партии

- Описание процесса изготовления и контроля над ним

- Контроль над принятием мер неотложного и промежуточного характера

- Процесс утверждения и/или оценки

Контроль над вспомогательными веществами

- Спецификация

- Процедура анализа

- Утверждение процедуры анализа

- Обоснование спецификации

- Вспомогательные вещества человеческого либо животного происхождения

- Новые вспомогательные вещества

Контроль над готовым лекарственным средством

- Спецификация

- Процедура анализа

- Утверждение процедуры анализа

- Анализ партии продукции

- Характеристика загрязненности

- Обоснование спецификации

Справочные стандарты или материалы

Емкости для хранения и запорные устройства

Стабильность

- Справка о стабильности и выводы

- Протокол о стабильности и обязательство обеспечения стабильности после предоставления торговой лицензии

- Данные о стабильности

- Дополнения

- Помещения и оборудование

- Незапланированные (внезапные) проверки безопасности

- Вспомогательные вещества

- Дополнительная информация Европейского Сообщества

- Схема процесса утверждения для лекарственного средства

- Медицинское устройство

- Сертификат соответствия

- Лекарственные средства, при производстве которых применяются материалы человеческого либо животного происхождения (TSE процедура)

- Библиография

3.2. Содержание: основные принципы и требования

(1) Представляемые данные химического, фармацевтического и биологического характера об активных субстанциях и готовом лекарственном средстве содержат следующую информацию: исследования, процесс изготовления, характеристики и свойства, операции по осуществлению контроля и требования, стабильность, а также описание состава и презентация готового лекарственного средства.

(2) Представляются два основных блока информации об активной субстанции либо субстанциях и готовом лекарственном средстве.

(3) Указанный блок содержит подробную информацию об исходном материале и полуфабрикатах, а также вспомогательных веществах, используемых в процессе изготовления активной субстанции либо субстанций.

(4) Достаточно подробно описываются все процедуры и методы, используемые в процессе изготовления и осуществления контроля над активной субстанцией и готовым лекарственным средством, с целью возможности их повторного использования в процессе проведения контрольных испытаний, проводимых по запросу компетентных органов. Все проводимые контрольные испытания надлежащим образом утверждаются. Они должны соответствовать достижениям научно-технического прогресса. Также представляются результаты исследований, проведенных в процессе утверждения. Если контрольные исследования включены в Европейскую фармакопею, вместо указанного выше описания, могут быть представлены надлежащим образом оформленные подробные ссылки на монографию, либо монографии, и главы общего характера.

(5) Монографии Европейской фармакопеи применяются ко всем субстанциям, лекарственным средствам и фармацевтическим формам, указанным в них. Государства - члены ЕС вправе потребовать соблюдения их собственных фармакопей.

Представляется описание загрязнений и их допустимый предел, а также описание подходящих процедур их проверки. Это необходимо, когда материал, указанный в Европейской фармакопее, либо фармакопеях Государств - членов ЕС, изготовлен способом, при котором возможно загрязнение продукции. Это загрязнение не может быть проверено на основании фармакопейных монографий. Если для обеспечения надлежащего качества выпускаемой продукции недостаточно спецификаций, указанных в Европейской фармакопее, либо фармакопеях Государств - членов ЕС, компетентные органы вправе потребовать от обладателя торговой лицензии представления более подходящих спецификаций. Об указанном факте компетентные органы доводят до сведения органов, ответственных за состояние фармакопеи. Обладатель торговой лицензии представляет органам, ответственным за состояние фармакопеи, дополнительные сведения о спецификации, которая признана неполной, а также заявку о предоставлении ему новой спецификации.

Если описание процедур и методов, используемых в процессе изготовления и осуществления контроля над активной субстанцией и готовым лекарственным средством, включается в Европейскую фармакопею, оно может быть заменено в каждой ее секции ссылками на монографию, либо монографии, и главы общего характера.

(6) Если ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопеях Государств - членов ЕС не содержится описания исходных материалов сырья, активной субстанции, либо субстанций, наполнителя, либо вспомогательных веществ, принимается во внимание соответствие описания фармакопеям третьих стран. В указанных случаях заявитель представляет копию фармакопеи с приложением утвержденных аналитических процедур, содержащихся в монографии третьих стран и, при необходимости, ее перевода.

(7) Если активная субстанция, либо субстанции, сырье, исходный материал, вспомогательный материал либо материалы, являются субъектами регулирования Европейской фармакопеи, заявитель вправе обратиться за предоставлением ему сертификата соответствия в Европейский директорат по качеству лекарственных средств, информация о котором представляется в соответствующих разделах настоящего Блока. Указанные сертификаты соответствия Европейской фармакопее заменяют данные соответствующих разделов, указанных в настоящем Блоке. В указанном случае производитель направляет письменное обязательство заявителю о том, что процесс изготовления остается без изменений с момента предоставления ему Европейским директоратом по качеству лекарственных средств сертификата соответствия.

(8) Если активная субстанция окончательно определена, ее производитель вправе предпринять необходимые меры:

(i) по подробному описанию процесса изготовления;

(ii) по осуществлению контроля над качеством продукции в процессе ее изготовления;

(iii) по инициированию процесса утверждения аналитических процедур.

Указанная информация направляется производителем активной субстанции компетентным органам непосредственно в качестве его справочного файла.

В указанном случае производитель представляет заявителю все данные, которые являются необходимыми для того, чтобы последний принял на себя всю ответственность за производство лекарственного средства. Производитель уведомляет заявителя в письменной форме о полном соответствии между собой всех партий выпускаемой им продукции и его обязательстве не вносить каких-либо изменений в процесс изготовления и спецификации лекарственного средства без предварительного на то уведомления заявителя. Документы и данные в обоснование изменений, внесенных в соответствующие разделы, указанные в настоящем Блоке, направляются в компетентные органы, а также заявителю, если они связаны с общедоступной частью его справочного файла.

(9) Представляются данные о специфических мерах, предпринимаемых для предотвращения распространения губкообразной энцефалопатии (материалов, происходящих от жвачных животных): на каждой стадии процесса изготовления заявитель представляет доказательства соответствия используемых им материалов Примечаниям к рекомендациям о минимизации угрозы распространения губкообразной энцефалопатии животного происхождения посредством применения лекарственных средств и дополнениям к ним, опубликованным Европейской Комиссией в Официальном журнале Европейского Союза. Доказательства исполнения требований указанных Примечаний могут быть представлены предпочтительно в форме сертификата соответствия Европейской фармакопее, предоставленной Европейским директоратом по качеству лекарственных средств, либо представления научных данных в обоснование исполнения указанных требований.

(10) Должна быть представлена информация об оценке возможности заражения неизвестными элементами, независимо от характера их происхождения (вирусного либо иного) в соответствии с действующими рекомендациями, а также общей монографией и общей главой Европейской фармакопеи.

(11) Надлежащее описание специальных средств и оборудования, применяемых на любой стадии процесса изготовления лекарственных средств, и осуществления над ними контроля.

(12) Представление в необходимых случаях сертификации СЕ в соответствии с требованиями законодательства Сообщества.

3.2.1. Активная субстанция либо субстанции

3.2.1.1. Информация общего характера и информация об исходных материалах и сырье

(а) Информация о номенклатуре активной субстанции, включая рекомендованное Международное непатентованное наименование (INN), наименование, присвоенное Европейской фармакопеей, и, в необходимых случаях, химическое наименование либо наименования.

Представляется информация о структурной формуле, включая ее выражение в относительной и абсолютной стереохимии, молекулярной формуле и относительной молекулярной массе. Для биотехнологических лекарственных средств представляется информация о схематической последовательности аминокислот и относительной молекулярной массе.

Представляется перечень физико-химических и иных свойств активной субстанции, включая ее биологическую активность для лекарственных средств биологического происхождения.

(b) Для целей настоящего Приложения исходные материалы означают все материалы, из которых активная субстанция может быть произведена либо извлечена.

Для лекарственных средств биологического происхождения исходные материалы означают любые субстанции биологического происхождения, такие как микроорганизмы, органы и ткани растительного либо животного происхождения, клетки либо жидкости (включая кровь или плазму) человеческого либо животного происхождения, и биотехнологические клеточные соединения (клеточные ячейки, независимо от характера их происхождения, включая первичные клетки).

Лекарственное средство биологического происхождения означает продукт, активной субстанцией которого является субстанция биологического происхождения. Субстанция биологического происхождения - это субстанция, производимая либо извлекаемая из источника биологического происхождения. Для определения свойств указанной субстанции и ее качественных характеристик необходимо ее комплексное исследование с применением физических, химических и биологических методов в процессе изготовления и контроля. Следующие продукты считаются лекарственными средствами биологического происхождения: иммунологические лекарственные средства и лекарственные средства, произведенные из человеческой крови и плазмы, согласно параграфам (4) и (10) Статьи 1; лекарственные средства, подпадающие под регулирование Части А Приложения к Регламенту (ЕЭС) 2309/93; лекарственные средства с расширенными терапевтическими показателями согласно Части IV настоящего приложения.

Любые другие субстанции, применяемые для изготовления и извлечения активной субстанции либо субстанций. При этом активная субстанция непосредственно не происходит от субстанции, из которой ее производят либо извлекают. Таковыми являются реагенты, медиакультуры, фетальная телячья сыворотка, добавки и буферы, применяемые для хроматографии и признанные в качестве сырья.

3.2.1.2. Процесс изготовления активной субстанции либо субстанций

(а) Описание процесса изготовления активной субстанции рассматривается как принятое заявителем обязательство ее производить. В рекомендациях, опубликованных Агентством, содержится образец для правильного описания процесса изготовления и осуществления контроля над ним.

(b) Представляется перечень материалов, необходимых для изготовления активной субстанции либо субстанций, с указанием предназначения каждого из них в процессе изготовления. Также представляется информация о качестве материала и осуществлении контроля над ним. Необходимо также представить доказательства соответствия материала стандартам, действующим в области его применения.

Составляется перечень сырья, используемого для изготовления активных субстанций. Качество сырья и способы осуществления контроля над ним отражаются в документах.

Представляются имена, адреса и данные об обязательствах каждого производителя, включая тех, которые находятся в договорных отношениях с производителем. Также представляются сведения о каждом месте изготовления и осуществления контроля над ним.

(с) Для изготовления лекарственных средств биологического происхождения устанавливаются следующие дополнительные требования.

Составляется описание происхождения и истории исходного материала. Описание отражается в документах.

Заявитель обязан представить доказательства о мерах по предотвращению распространения губкообразной энцефалопатии и соответствии используемых им материалов Примечаниям к рекомендациям о минимизации угрозы распространения губкообразной энцефалопатии животного происхождения посредством применения лекарственных средств и дополнениям к ним, опубликованным Европейской Комиссией в Официальном журнале Европейского Союза.

При использовании банка клеток указывается, что свойства клеток остались неизменными в результате использования их для изготовления лекарственного средства и в последующем.

Семенной материал, банки клеток, хранилища сыворотки и плазмы и других материалов биологического происхождения, а при возможности, материалы, из которых они были изготовлены, проверяются на наличие в них патогенных элементов неизвестного происхождения.

Если присутствие указанных потенциально патогенных элементов неизбежно, соответствующий материал может быть использован только при условии, что в процессе дальнейшего его использования они будут уничтожены либо дезактивированы. Достоверность указанного факта должна быть подтверждена.

При возможности, производство вакцин должно основываться на существующих коллекциях семенного материала и банка клеток. При производстве вакцин бактериального и вирусного происхождения свойства элементов инфекционного характера должны быть предварительно продемонстрированы на семенном материале. Устойчивость факторов ослабления их свойств инфекционного характера должна быть предварительно продемонстрирована на семенном материале. При недостаточности указанных доказательств ослабление их свойств инфекционного характера должно быть доказано в процессе изготовления.

Представляется описание происхождения, критериев, процедуры сбора, транспортировки и хранения исходного материала для лекарственных средств, производимых из человеческой крови и плазмы. Описание должно соответствовать положениям Части III настоящего Приложения.

Представляется описание производственных помещений и оборудования.

(d) Представляются данные о проведенных испытаниях и существующих критериях рассмотрения, оценки и утверждения их результатов, информация о качестве и организации контроля над процессом изготовления на промежуточной стадии.

(e) Если присутствие потенциально патогенных элементов неизвестного происхождения неизбежно, соответствующий материал может быть использован только при условии, что в процессе дальнейшего его использования они будут уничтожены либо дезактивированы. Указанный факт должен быть подтвержден в секции, посвященной вопросам оценки вирусной безопасности.

(f) Представляются описание и результаты обсуждения существенных изменений внесенных в процесс изготовления активной субстанции, а также данные о развитии производственной базы.

3.2.1.3. Сведения об активной субстанции

Представляются данные о структуре и иных свойствах активной субстанции.

Представляется подтверждение структуры активной субстанции, основанное на физико-химических, иммунохимических и/или биологических методах, а также информация о загрязнениях активной субстанции.

3.2.1.4. Осуществление контроля над активной субстанцией

Представляется подробная информация о спецификациях, используемых для осуществления обычного контроля над активной субстанцией, обосновании выбранных спецификаций, методов анализа и утверждения их результатов.

Представляются данные о результатах проверки отдельных партий произведенной продукции.

3.2.1.5. Справочные стандарты и материалы

Представляется подробное описание используемых стандартов и справочного материала. При необходимости могут быть использованы справочные материалы химического и биологического характера из Европейской фармакопеи.

3.2.1.6. Контейнеры и иные емкости, используемые для хранения активных субстанций

Представляется подробное описание контейнеров и иных емкостей, используемых для хранения активной субстанции, и используемых для этого спецификаций.

3.2.1.7. Стабильность активных субстанций

(а) Составляются справки о типах проводимых исследований, используемых при этом протоколах и результатах проведения указанных исследований.

(b) В надлежащем формате представляются результаты изучения стабильности активной субстанции, включая информацию об аналитических процедурах, используемых для получения новых данных, и порядке утверждения указанной процедуры.

(с) Представляются протокол об устойчивости и принятии обязательств по обеспечению стабильности активной субстанции после получения права на обращение лекарственных средств.

3.2.2. Готовое лекарственное средство

3.2.2.1. Описание и состав готового лекарственного средства

Представляется описание готового лекарственного средства и данные о его составе. Указанная информация содержит описание фармацевтической формы готового лекарственного средства и всех его составных элементов, их количественного состава в расчете на единицу продукта, и выполняемых каждым из них функций:

- активная субстанция либо субстанции;

- состав либо составы вспомогательных веществ, независимо от характера и количества их использования, включая красители, консерванты, вспомогательные лекарственные вещества, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, приправы и ароматические вещества и т.д.;

- составные части, предназначенные для введения в организм пациента путем их проглатывания либо иным образом, вторичная упаковка лекарственного средства (твердая капсула, мягкая капсула, ректальная капсула, капсула, покрытая оболочкой, капсула, покрытая пленкой, и т.д.);

- к указанным сведениям прикладываются данные о типе контейнера для хранения в нем лекарственного средства, способе закрывания, а также описание дополнительно поставляемого вместе с лекарственным средством устройства, используемого при его приеме.

Использование "обычной терминологии" при составлении описания составных частей лекарственного средства предполагает применение и других положений Статьи 8(3)(с):

- наименование лекарственного средства согласно его основному наименованию, использованному в Европейской фармакопее либо в фармакопее одного из Государств - членов ЕС, если оно включено в них;

- наименование иных лекарственных средств, употребляется их международное непатентованное наименование (INN), рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения. В случае отсутствия такового, указывается их точное научное назначение. Описание субстанций, не имеющих международного непатентованного наименования либо точного научного назначения, с указанием способа и материалов, использованных для их изготовления и наполнения, а, при необходимости, и иной, имеющей отношение к указанным лекарственным средствам, информации;

- указание кода "Е" на красителях, применяемых при производстве лекарственных средств, в соответствии с Директивой Совета ЕС 78/25/ЕЭС от 12 декабря 1977 года о сближении правил Государств - членов ЕС о красителях, разрешенных к применению при производстве лекарственных средств.*(9) Кроме того, необходимо руководствоваться также Директивой Европейского Парламента и Совета ЕС 94/36/ЕС от 30 июня 1994 года о красителях, применяемых при производстве продуктов питания*(10).

В зависимости от фармацевтической формы готового лекарственного средства, указывается его масса, количество единиц с биологической активностью, применяемых на одну дозу либо единицу массы или объема. Указанные данные позволяют представить "количественный состав" активной субстанции либо субстанций.

Количественные характеристики активных субстанции либо субстанций в виде смесей либо производных от них представляются данными об их общей массе, а, при необходимости, по массе активного субъекта либо субъектов молекулы.

При обращении за торговой лицензией на лекарственное средство, содержащее активную субстанцию, в первый раз в любом Государстве - члене ЕС, количественные характеристики активной субстанции, каковыми являются соль и гидраты, определяются по массе активного субъекта либо субъектов молекулы. Количественные характеристики всех лекарственных средств, на которые выдается лицензия на обращение в последующем, определяются таким же образом.

Единицы биологической активности применяются для субстанций, которые не могут быть выражены молекулярно. Если Международная единица биологической активности определена Всемирной организацией здравоохранения, она подлежит применению. Если Международная единица биологической активности не определена, указанная единица выражается таким образом, чтобы имелась возможность представить недвусмысленную информацию об активности субстанций посредством применения единиц, установленных Европейской фармакопеей.

3.2.2.2. Фармацевтические исследования

Настоящая глава посвящается информации о фармацевтических исследованиях, проводимых с целью установления соответствия существующих форм дозировки, используемых формулировок, процесса изготовления, хранения, микробиологических свойств и применения действующих инструкций их предполагаемому применению согласно досье заявления о предоставлении лицензии на обращение лекарственных средств.

Исследования, описанные в настоящей главе, отличаются от обычных форм контроля, используемых согласно спецификациям. Представляются идентифицированные и описанные основные параметры формулировок и элементов изготовления, которые способны оказать влияние на процессы репродукции партий продукции, процесс изготовления лекарственных средств и их качество. В досье заявки о предоставлении торговой лицензии содержатся ссылки на соответствующие главы Блока (отчеты о результатах доклинических исследований) и Блока 5 (отчеты о результатах клинических исследований).

(а) Документально подтверждается совместимость активной субстанции с наполнителями, а также ее физико-химические свойства, которые могут оказать влияние на производство готового лекарственного средства. Также должна быть документально подтверждена совместимость между собой различных активных субстанций в смешанных продуктах.

(b) Должны быть документально отражены выбор вспомогательных веществ с учетом их функций и концентрации.

(с) описание процесса изготовления готового продукта с учетом предполагаемых путей его введения в организм человека и применения.

(d) Представляется обоснование использования любых устаревших формулировок.

(e) Поднимаются и отражаются документально вопросы о физико-химических и биологических свойствах, относящиеся к процессу изготовления готового продукта.

(f) Представляются данные о выборе и оптимизации процесса изготовления, а также различиях в процессе изготовления партий продуктов, предназначенных для наиболее важных клинических исследований, готовых лекарственных средств.

(g) Документально отражается пригодность контейнеров и иных приспособлений для хранения, перевозки и применения лекарственного средства. Должен быть также отражен вопрос о возможном взаимодействии между готовым лекарственным средством и контейнером.

(h) Отражается соответствие микробиологических свойств дозировки как стерильных, так и нестерильных продуктов Европейской фармакопее.

(i) Представляются данные о совместимости готового лекарственного средства с восстанавливающими растворителями и оборудованием для их дозировки. Указанные данные необходимы для маркировки лекарственного средства.

3.2.2.3. Процесс изготовления готовых лекарственных средств

(а) Представляется краткое изложение методов, применяемых в процессе изготовления лекарственного средства, в приложении к заявлению о предоставлении лицензии на обращение лекарственных средств, в соответствии со Статей 8(3)(d).

С указанной целью оно должно содержать, как минимум:

- информацию о том, что на различных стадиях процесса изготовления лекарственного средства, осуществления контроля над ним и рассмотрения его результатов не происходили негативные изменения в составляющих его компонентах;

- подробную информацию о мерах по обеспечению целостности готового продукта, если производство носит непрерывный характер;

- данные о результатах экспериментальных исследований при использовании нетрадиционных методов в процессе изготовления, если они являются существенными;

- подробное описание процессов стерилизации при производстве стерильных лекарственных средств;

- подробное описание партии произведенного продукта.

Должны быть представлены данные об именах, адресах и обязанностях каждого производителя, включая лиц, работающих по договорам, каждом производственном помещении, используемом для процесса изготовления и осуществления контроля над ним.

(b) Представляются данные об осуществлении проверок на промежуточной стадии изготовления, направленные на обеспечение целостности процесса изготовления.

Указанные проверки особенно необходимы для установления соответствия лекарственного средства предъявляемым к нему требованиям, в особенности в случаях, когда заявитель предлагает использовать методы исследования готового продукта, не включающие в себя проверку всех активных субстанций либо вспомогательных веществ, на которые распространяются те же требования, что и на активные субстанции.

Те же требования предъявляются в случаях, когда результаты проверки качества готового продукта зависят от осуществления контроля над его качеством в течение самого процесса его изготовления.

(с) Представляется описание, документы и сведения о результатах исследований наиболее важных стадий процесса изготовления.

3.2.2.4. Контроль над вспомогательными веществами

(а) Представляются данные о том, какие материалы необходимы для изготовления вспомогательных веществ, и назначение каждого конкретного материала в процессе изготовления. Должны быть представлены данные о качестве материалов и контроле над ним. Необходимо представить доказательства соответствия используемых материалов существующим стандартам.

Применяемые в процессе изготовления красители должны соответствовать требованиям Директив 78/25/ЕЭС и 94/36/ЕС. В дополнение к указанному, применяемые красители должны отвечать требованиям Директивы 95/45/ЕС.

(b) Представляются подробные данные о спецификациях и их обосновании для каждого вспомогательного вещества.

(с) Особое внимание обращается на вспомогательные вещества человеческого и животного происхождения.

В целях предотвращения распространения губкообразной энцефалопатии, применительно к наполнителям, заявитель обязан представить доказательства о соответствии процесса изготовления Примечаниям к рекомендациям о минимизации угрозы распространения губкообразной энцефалопатии животного происхождения посредством применения лекарственных средств, и дополнениям к ним, опубликованным Европейской Комиссией в Официальном журнале Европейского Союза.

Доказательства выполнения указанных Примечаний к рекомендациям о минимизации угрозы распространения губкообразной энцефалопатии животного происхождения посредством применения лекарственных средств могут быть представлены, прежде всего, в виде сертификата соответствия действующей монографии о Распространении губкообразной энцефалопатии животного происхождения Европейской фармакопеи либо направлением соответствующих научных данных.

(d) Новые вспомогательные вещества

Представляются подробные данные о процессе изготовления новых вспомогательных веществ, впервые применяемых в процессе изготовления либо при установлении новых способов их применения. Описание процесса изготовления содержит данные о его характеристиках и об осуществлении контроля над ним со ссылками на его безопасность, как на доклинической, так и клинической стадиях. Оно представляется в формате, применяемом для изготовления активных субстанций.

Представляются документ, содержащий подробную информацию о химических, фармацевтических и биологических характеристиках вспомогательных веществ. Указанная информация представляется в формате, установленном для активных субстанций в Блоке 3.

В виде отдельного документа должна быть представлена информация о новых видах вспомогательных веществ. Она представляется в формате, указанном в предыдущих параграфах. Если заявитель и производитель новых видов наполнителей не являются одним и тем же лицом, указанный документ доводится до их сведения.

Вместе с Блоком 4 представляется дополнительная информация о результатах токсикологических исследований новых вспомогательных веществ.

Результаты клинических исследований новых видов вспомогательных веществ должны быть представлены в Блоке 5.

3.2.2.5. Контроль над готовым лекарственным средством

Для целей осуществления контроля над готовым лекарственным средством под партией лекарственного средства понимается объект, включающий в себя все фармацевтические формы, изготовленные из одного и того же исходного материала, прошедшего те же стадии изготовления и/или стерилизации. Если процесс изготовления является длящимся, то это предполагает, что все они были произведены одновременно.

При отсутствии соответствующего обоснования, максимальное отступление в составе активной субстанции готового продукта не должно превышать + - 5%.

Представляются подробные данные о спецификациях (выпуск, срок годности), обосновании их выбора, применяемых методах анализа и утверждения их результатов.

3.2.2.6. Справочные стандарты и материалы

Представляется подробное описание стандартов и справочного материала, используемых для проверки качества готового лекарственного средства, если это не было отражено в блоке об активных субстанциях.

3.2.2.7. Контейнеры и иное оборудование для хранения готовых лекарственных средств

Представляются описания контейнеров и иных приспособлений для хранения лекарственных средств, включая данные о каждой первичной упаковке и их спецификациях. Данные о спецификациях должны содержать их описание и идентификацию. При необходимости в описание должны быть включены методы, применяемые помимо методов, предусмотренных фармакопеей.

Представляются описания нефункциональных материалов, используемых для вторичной упаковки. Представляется дополнительная информация о функциональных материалах, используемых для вторичной упаковки.

3.2.2.8. Стабильность готового лекарственного средства

(а) Обобщаются результаты проведенных исследований и их протоколы;

(b) В надлежащем формате представляются результаты исследования устойчивости лекарственных средств, включая информацию о процедурах аналитического характера, применяемых для выработки новых данных. Представляются данные об утверждении вышеуказанных процедур. При необходимости представляется информация о совокупной устойчивости вакцин;

(с) Представляются данные об устойчивости лекарственного средства, полученные после предоставления торговой лицензии, протоколы к ним, а также обязательства по обеспечению устойчивости лекарственного средства.

4. Блок 4: Отчеты о результатах доклинических исследований

4.1. Формат и презентация

Общая структура Блока 4

- содержание: основные принципы и требования

- отчеты об исследованиях

- Фармакология

- Первичная фармакодинамика

- Вторичная фармакодинамика

- Фармакологическая безопасность

- Фармакодинамическое взаимодействие

- Фармакокинетика

- Аналитические методы и протоколы об ее утверждении

- Впитывание

- Расщепление

- Метаболизм

- Выделение

- Фармакокинетическое взаимодействие (доклиническое)

- Другие фармакокинетические исследования

- Токсикология

- Токсикология в результате приема одной дозы

- Токсикология в результате повторного приема доз

- Геннотоксикация

- Пробирочные лабораторные исследования

- In vivo (включая токсикокинетические оценки)

- Канцерогенность

- Результаты длительных исследований

- Результаты краткосрочных и среднесрочных исследований

- Результаты иных исследований

- Репродуктивная токсичность

- Возможность рождения и раннее эмбриональное развитие

- Дородовое и послеродовое развитие

- Исследования результатов введения лекарственных средств младенцам животных и их последствия

- Местная переносимость

- Другие исследования токсикологического характера

- Антигенность

- Иммунотоксичность

- Исследование механизмов воздействия

- Зависимость

- Метаболиты

- Загрязнения

- Другое

- Библиография

4.2. Содержание: принципы и требования

Особое внимание обращается на следующие вопросы:

(1) Фармакологические и токсикологические испытания показывают:

а) возможную токсичность продукта и любые опасные нежелательные последствия в процессе предложенного применения указанного продукта для человека, которые оцениваются с учетом патологического состояния пациента;

b) фармацевтические свойства продукта с учетом его качественных и количественных характеристик при применении его человеком. Все результаты исследований должны быть общедоступными и достоверными. При избрании экспериментальных методов исследования и оценке их результатов могут применяться математические и статистические критерии. Лицам, проводящим клинические исследования, должна быть представлена информация о терапевтических и токсикологических свойствах продукта.

Дополнительно лицам, проводящим клинические исследования, должна быть представлена информация о потенциальных терапевтических и токсикологических свойствах продукта.

(2) Требования, указанные в настоящем Блоке, могут рассматриваться применительно к каждому отдельному лекарственному средству биологического происхождения, представляющему из себя иммунологическое либо лекарственное средство, изготовленное из человеческой крови и плазмы. Применение указанной процедуры должно быть обосновано заявителем.

При разработке программы исследований должны приниматься во внимание:

проникновение в лекарственное средство либо вступление во взаимодействие с ним антител вследствие неоднократного его применения;

предусматривается исследование репродуктивной функции, эмбриональной и перинатальной токсичности, мутагенного и канцерогенного факторов. Если имеется подозрение о присутствии каких-либо элементов, не являющихся активной субстанцией, подтверждение об их уничтожении может заменить проведение специального исследования.

(3) Проводится токсикологическое и фармакокинетическое исследование вспомогательных веществ, применяемых впервые в области фармацевтики.

(4) Необходимо уделить должное внимание токсикологии разрушающихся в процессе хранения лекарственных средств при наличии на то оснований.

4.2.1. Фармакология

Имеется два направления в проведении фармакологических исследований.

- Во-первых, должны быть надлежащим образом исследованы и описаны действия, направленные на достижение предполагаемого терапевтического результата. При этом должны, по возможности, использоваться признанные и утвержденные результаты исследования, проведенные на живом и пробирочном материалах. Используемые при этом новые технологии должны быть описаны с подробностями, которые позволяют их повторное применение. Результаты исследований должны быть изложены в количественных показателях посредством применения таких терминов, как кривая схема эффективности применения дозы лекарственного средства либо кривая временных наблюдений и т.д. При возможности необходимо провести сравнения с субстанцией либо субстанциями со сходным терапевтическим результатом.

- Во-вторых, заявитель обязан исследовать возможные нежелательные последствия фармакодинамического воздействия субстанции на физиологические функции организма. Эти исследования должны проводиться открыто в ожидаемом терапевтическом диапазоне воздействия лекарственного средства и помимо него. Нетрадиционные методы и технологии, используемые при проведении указанных исследований, должны быть описаны с достаточной подробностью для возможного их повторения. Описание должно быть удостоверено лицом, проводившим указанное исследование. Должно быть изучено любое предполагаемое изменение в представленных результатах исследования, обнаруженное после неоднократного применения лекарственного средства.

По предложению фармакологических предприятий либо в результате наблюдений за показаниями терапевтического воздействия лекарственных средств, может возникнуть необходимость в проведении исследования фармакодинамических последствий взаимодействия соединений активных субстанций. В первом случае фармакодинамические исследования могут привести к выводу о благоприятном терапевтическом эффекте действия соединений активных субстанций. Во втором случае требуется научное обоснование существования соединения посредством предварительного проведения с ним терапевтических экспериментов. В процессе проводимых экспериментов необходимо принять решение о возможности проверки ожидаемых от применения соединения результатов на животных. При этом будет также исследована возможность наступления и важность побочных эффектов применения соединений активных субстанций.

4.2.2. Фармакокинетика

Фармакокинетика означает изучение судьбы активной субстанции и ее метаболитов внутри организма и охватывает изучение, всасывание, расщепление, метаболизм (биологическую трансформацию) и выведение указанных субстанций из организма.

Изучение различных стадий производится посредством применения физических, химических и, возможно, биологических методов, а также наблюдения за фармакодинамической деятельностью самой субстанции.

Информация о расщеплении и выведении субстанций необходима во всех случаях, когда соответствующие данные необходимы для определения дозировки лекарственного средства для человека. Она также является необходимой для химиотерапевтических субстанций (антибиотиков и т.д.) и субстанций, применение которых зависит от их нефармакодинамических эффектов (например, многочисленных диагностических элементов).

Пробирочные исследования наиболее эффективны при сравнении материалов человеческого происхождения с материалами животного происхождения (белок, метаболизм, взаимодействие различных видов наркотических средств).

Фармакокинетические исследования всех фармакологически активных субстанций являются необходимостью. При создании новых соединений ранее известных субстанций, исследованных в соответствии с настоящей Директивой, фармакокинетические исследования могут не потребоваться, если результаты проб на токсичность и терапевтических экспериментов оправдывают их отсутствие.

Программа фармакокинетических исследований предназначается для сравнения и экстраполяции между человеческими и животными особями.

4.2.3. Токсикология

а) Пробное исследование токсичности одной дозы лекарственного средства

Пробное исследование токсичности одной дозы лекарственного средства означает изучение качественных и количественных параметров реакций токсического характера как результата одноразового применения активной субстанции либо субстанций, содержащихся в данном лекарственном средстве, в пропорциях и их физико-химическом составе.

Пробное исследование токсичности одной дозы лекарственного средства производится в соответствии с рекомендациями, опубликованными Агентством.

b) Пробное исследование токсичности повторной дозы лекарственного средства

Пробное исследование токсичности повторной дозы лекарственного средства направлено на выявление физиологических и/или анатомо-патологических изменений, наступивших в результате неоднократного применения активной субстанции либо соединения активных субстанций и определения связи между указанными изменениями и дозировкой.

Желательно проведение двух пробных исследований: краткосрочного - длящегося две-четыре недели и долгосрочного. Длительность последнего исследования зависит от условий клинического применения лекарственного средства. Его целью является описание возможных вредных побочных реакций, и именно на это обращается особое внимание при проведении исследований. Длительность исследований определена в соответствующих рекомендациях, опубликованных Агентством.

с) Генотоксичность

Целью изучения мутагенного и кластогенного потенциала является выявление изменений, которые субстанция может повлечь в генетическом материале индивида или клеток. Мутагенные субстанции могут представлять собой реальную угрозу для здоровья человека, поскольку они могут привести к зародышевой линии мутации с последующими наследственными заболеваниями и риску соматических мутаций, последствием которых может быть рак. Указанные исследования являются обязательными для любой новой субстанции.

d) Канцерогенность

Обычно требуется проведение исследований с целью выявления канцерогенного воздействия:

1. Указанные исследования проводятся для всех лекарственных средств, предназначенных для клинических целей, если они применяются пациентом в течение длительного периода на протяжении его жизни. Не имеет значение, принимаются ли они постоянно или с промежутками.

2. Рекомендуется проводить указанные исследования для определенных лекарственных средств, если существует подозрение о наличии в них канцерогенных свойств, например, когда имеются данные о проявлении таковых в продуктах того же типа, либо имеющих сходную структуру. Такие же данные могут быть получены в результате неоднократных исследований токсичности указанных лекарственных средств.

3. Не является необходимостью проведение исследований генотоксичных лекарственных средств, поскольку они уже известны как потенциальные канцерогены, представляющие серьезную опасность для человека. Если лекарственное средство указанного вида предназначается для постоянного применения человеком, должны проводиться постоянные исследования последствий его применения с целью обнаружения онкогенных проявлений.

e) Репродуктивная токсичность и развитие

Должны проводиться исследования, направленные на выявление возможного ухудшения репродуктивных функций мужчин и женщин и негативных последствий для их потомства.

Указанные исследования представляют собой проверку воздействия лекарственных средств на репродуктивные функции взрослых мужчин и женщин на всех стадиях их развития с момента зачатия до достижения ими половой зрелости, а также изучение скрытых эффектов, если определенное лекарственное средство принимается женщиной в период ее беременности.

Отказ от проведения вышеуказанных исследований должен быть надлежащим образом обоснован.

В зависимости от характера назначения лекарственного средства могут проводиться дополнительные исследования лекарственного средства в процессе его применения, если оно было прописано для приема детям.

Исследования эмбриональной токсичности обычно проводятся на двух видах млекопитающих животных, одно из которых не должно относиться к виду грызунов. Дородовые и послеродовые исследования должны проводиться на одном и том же подопытном образце животных. Если процессы метаболизма лекарственного средства в каком-либо виде подопытных животных не отличаются от тех же процессов в человеческом организме, целесообразно использовать для проведения исследований именно указанный подопытный образец. Также желательно, чтобы один и тот же подопытный образец животного применялся в процессе исследования неоднократного применения лекарственного средства.

При разработке плана проведения исследования принимается во внимание уровень научных знаний, существующий во время проведения исследований.

f) Локальная переносимость лекарственного средства

Целью проведения исследований локальной переносимости лекарственного средства (как активных субстанций, так и вспомогательных веществ) является изучение переносимости отдельными органами человека лекарственных средств при вступлении с ними в контакт в результате их клинического применения. Стратегия проведения указанных видов исследований заключается в том, чтобы любые воздействия механического характера либо чисто физико-химические последствия применения лекарственного средства были различимы от воздействий токсикологического и фармакодинамического характера.

Исследование локальной переносимости лекарственных средств производится с их образцами, предназначенными для использования человеком, и наполнителями на контрольных группах, избранных для указанной цели. Для этой цели при необходимости могут также использоваться контрольные либо справочные образцы субстанций.

Содержание исследования определяется в зависимости от исследуемой проблемы и предполагаемого характера применения лекарственного средства в клинических условиях. Возможно при необходимости возвращение к исследованию уже выявленных нарушений локального характера.

Исследования с использованием для этих целей животных могут быть заменены утвержденной процедурой исследования пробирочного материала при условии, что ее результаты по своему качеству и эффективности являются сопоставимыми.

Исследование воздействия химических субстанций на кожные покровы человека (верхние кожные покровы, ректальные и вагинальные покровы) должно производиться с применением существующих методов (морская свинка, лимфатические узлы).

5. Блок 5: Отчеты о результатах клинических исследований

5.1. Формат и презентация

Общая структура Блока 5:

- Таблица о содержании докладов о результатах клинических исследований

- Таблицы с перечислением всех проведенных клинических исследований

- Отчеты о результатах клинических исследований

- Отчеты о результатах биофармацевтических исследований

- Отчеты о результатах сравнительного исследования биологической доступности и биологической эквивалентности

- Сравнительные результаты пробирочных испытаний и испытаний на живом организме

- Отчеты о био-аналитических и аналитических методах

- Отчеты о результатах исследований фармакокинетического использования биоматериалов человеческого происхождения

- Отчеты о результатах исследований белков плазмы

- Отчеты о результатах исследований метаболизма печени и взаимодействия

- Отчеты о результатах исследований других биоматериалов человеческого происхождения

- Отчеты о результатах фармакокинетических исследований человека

- Отчеты о результатах фармакокинетических исследований здоровых объектов и первичных исследований переносимости лекарственных средств

- Отчеты о результатах фармакокинетических исследований пациентов и первичных исследований переносимости лекарственных средств

- Отчеты о результатах исследований фармакокинетических факторов внешнего характера

- Отчеты о результатах фармакокинетических исследований населения

- Отчеты о результатах фармакодинамических исследований человека

- Отчеты о результатах фармакодинамических исследований здоровых объектов и результатах фармакокинетических исследований и/или фармакодинамических исследований

- Отчеты о результатах фармакокинетических фармакодинамических и исследований пациентов

- Отчеты о результатах исследований эффективности и безопасности применения лекарственных средств

- Отчеты о результатах контролируемых клинических исследований заявленных показаний лекарственных средств

- Отчеты о результатах неконтролируемых клинических исследований

- Отчеты о результатах проводимого неоднократно анализа данных, включая формально данные интегрированного анализа, окончательного и промежуточного анализов

- Отчеты о результатах иных проведенных анализов

- Отчеты о результатах практики после получения права на размещение лекарственных средств на рынке

- Библиография

5.2. Содержание: основные принципы и требования

Особое внимание должно быть обращено на следующие избранные составные части.

а) Представляются данные о соответствии лекарственных средств действующим критериям при решении вопроса о предоставлении права на обращение лекарственных средств. Указанные данные основываются на информации, предоставленной в соответствии со Статьями 8(3)(i) и 10(1). Она дает возможность сформировать обоснованное с научной и фактической сторон заключение о соответствии лекарственных средств вышеуказанным критериям. Главное требование заключается в том, что должны быть представлены результаты всех клинических исследований, как благоприятные, так и неблагоприятные.

b) Клиническим исследованиям во всех случаях предшествуют соответствующие фармакологические и токсикологические пробные испытания на животных в соответствии с требованиями Блока 4 настоящего Приложения.

Лицо, которому поручено проведение исследования, должно ознакомиться с выводами фармакологических и токсикологических исследований, которые представляет ему заявитель до начала клинических исследований. Документ о результатах ранее проведенных исследований должен содержать химические, фармакологические, биологические, токсикологические, фармакокинетические и фармакодинамические данные, полученные в результате испытаний, проведенных с животными. Также должны быть представлены документы о ранее проведенных клинических исследованиях с приложением данных, необходимых для обоснования характера, объема и продолжительности намеченного нового исследования. Полные фармакологические и токсикологические данные могут быть представлены по специальному запросу лица, которому поручено проведение исследования. Для материалов человеческого либо животного происхождения должна быть представлена вся имеющаяся информация, исключающая распространение инфекционных элементов до начала исследования.

c) Помимо документов, относящихся непосредственно к предмету предстоящего исследования, обладатель торговой лицензии представляет наиболее важные документы о результатах проведения клинических исследований (включая докладные записки). Вышеуказанные данные должны находиться на хранении их собственника:

- не менее 15 лет с момента окончания либо приостановления клинического исследования соответствующего лекарственного средства;

- не менее двух лет с момента предоставления последней по дате торговой лицензии на лекарственные средства в пределах Европейского Сообщества, если на его рассмотрении не имеется иных, ожидающих рассмотрения, либо рассматриваемых заявок о предоставлении лицензии;

- не менее двух лет с момента официального прекращения клинического исследования соответствующего лекарственного средства.

Указанные документы хранятся в соответствии действующим законодательством и сроками хранения документов, установленными государственными и частными стационарными медицинскими учреждениями.

Указанные документы сохраняются на более длительный период в соответствии с действующими нормативными актами либо по соглашению со спонсорами. На спонсора возложена обязанность доведения до сведения государственных и частных стационарных медицинских учреждений данных об отсутствии необходимости дальнейшего хранения вышеуказанных документов.

Спонсоры и иные собственники данных проведенных исследований вправе обеспечивать сохранение всех документов иного характера, относящихся к предмету вышеуказанного исследования, до предоставления заявителю торговой лицензии. К вышеуказанным документам относятся протоколы, содержащие обоснование целей исследования, статистические параметры и данные о методологии, условий его организации и проведения. Они также должны содержать описание исследуемого продукта либо его заменителя.

Кроме того, они должны содержать данные о стандартах проведения указанных исследований, все письменные отзывы, касающиеся протокола и процедур проведения исследования, конспект, составленный лицом, проводившим исследование, отчеты о результатах исследования каждого лекарственного средства, отчет в окончательной редакции и сертификаты на право проведения аудиторских проверок, если таковые имеются. Отчет в его окончательной редакции сохраняется спонсором либо лицом, к которому перешло право собственности на указанный отчет в последующем, в течение пяти лет после прекращения права на обращение лекарственного средства.

В дополнение к вышеуказанному, обладатель торговой лицензии в пределах Сообщества обязан предпринять дополнительные меры по сохранению в архивах документации в соответствии с положениями Директивы 2001/20/ЕС и содержащимися в ней рекомендациями.

Всякие изменения в праве собственности на вышеуказанную информацию должны быть отражены в документах.

Все вышеуказанные данные и документы должны быть представлены компетентным органам по их запросу.

d) Описание любого клинического исследования содержит все данные, необходимые для принятия объективного решения о его результатах:

- протокол, содержащий обоснование целей исследования, статистические параметры и данные о методологии, условиях его организации и проведения. Он также содержит описание исследуемого продукта;

- сертификат на право проведения аудиторских проверок, если таковой имеется;

- список лиц, участвовавших в проведении исследований, с указанием имен каждого из вышеуказанных лиц, их адресов, занимаемых ими должностей, их квалификации и выполняемых ими обязанностей. В вышеуказанном списке должны содержаться данные о месте проведения исследований и сбора информации о каждом пациенте, принимавшем в них участие, включая докладные записки о хронологии проведения исследований с каждым из них;

- окончательная редакция отчета, подписанного лицом, проводившим исследования, а в случае проведения комплексного исследования - подписанного всеми лицами, участвовавшими в расследовании, либо подписанного координатором или старшим из них по своему статусу.

e) Результаты проведенных исследований должны быть доведены до сведения компетентных органов. Однако, с согласия компетентных органов, заявитель вправе не представлять последним часть вышеуказанной информации Полная документация о результатах проведенных исследований должна быть представлена в компетентные органы по запросу последних.

Лицо, проводившее исследование, на основании доказательств, добытых в процессе его проведения, представляет свои заключения о безопасности лекарственного средства в процессе его обычного применения, его переносимости и эффективности. Вышеуказанное лицо также представляет свои заключения о показаниях и противопоказаниях лекарственного средства, его дозировке, рекомендуемой длительности его применения, специальных мерах предосторожности, которые следует предпринимать в процессе его применения, и клинических симптомах его передозировки. При представлении отчета о результатах комплексного исследования лицо, являющееся старшим по своему статусу, в своем заключении представляет на рассмотрение заключение о безопасности и эффективности лекарственного средства от имени всех лиц и учреждений, участвовавших в исследованиях.

f) Результаты каждого клинического наблюдения обобщаются и указанное обобщение содержит:

1) данные о количестве и полах участвовавших в исследовании лиц;

2) данные о разделении по группам лиц, участвовавших в сравнительном исследовании, в зависимости от их возраста;

3) данные о числе лиц, досрочно отказавшихся от дальнейшего участия в исследованиях с указанием мотивов их отказа;

4) данные о том, что при проведении исследований и при осуществлении над ними контроля в процессе их проведения в вышеуказанных условиях, группе лиц, принимавшей в них участие:

- не было предоставлено необходимое лечение;

- выдавались для применения заменители лекарственных средств;

- выдавались для применения другие лекарственные средства с ранее известным характером их воздействия;

- предоставлялось лечение, не связанное с лекарственной терапией;

5) данные о частоте наблюдаемых побочных реакций;

6) данные о пациентах, относящихся к категории пациентов с повышенным риском;

7) данные о параметрах и критериях оценки эффективности лекарственных средств и их применения;

8) статистически данные об оценке результатов исследований, если это необходимо в соответствии с планом проведения исследований, а также иными факторами переменного характера.

g) В дополнение к вышеуказанной информации, лицо проводившее исследование, сообщает в своих наблюдениях о:

1) каких-либо признаках, свидетельствующих о привыкании к лекарственному средству, впадению в зависимость от него, либо сложностях отказа от его применения;

2) обнаруженном взаимодействии с другими лекарственными средствами, принимаемыми одновременно;

3) причинах, послуживших основанием для отстранения отдельных пациентов от участия в исследованиях;

4) фактах наступления смерти, имевших место во время проведения исследований либо в последующий период.

h) Свойства новых соединений лекарственных средств должны быть идентичны свойствам новых лекарственных средств и должны обосновывать их безопасность и эффективность.

i) Объяснение причин полного либо частичного отсутствия данных. В случае появления неожиданных результатов в процессе исследования должны быть проведены дальнейшие доклинические токсикологические и фармакологические исследования.

j) Если лекарственное средство предназначено для длительного применения, должны быть представлены данные о любых изменениях в его фармацевтическом действии после неоднократного применения, а также установления долговременной дозировки для его применения.

5.2.1. Отчеты о результатах биофармацевтических исследований

Представляются отчеты о результатах исследования биологической доступности, сравнительных исследованиях о биологической доступности и биологической эквивалентности, сравнительные отчеты о пробирочных исследованиях и исследованиях живых организмов. Также представляются данные о применяемых биоаналитических и аналитических методах.

В дополнение к вышеуказанным данным должны быть представлены данные об оценке биологической доступности лекарственных средств с целью доказательства их биологической эквивалентности.

5.2.2. Отчеты о результатах фармакокинетических исследований с использованием биологических материалов человеческого происхождения

Для целей настоящего Приложения к биологическим материалам человеческого происхождения относятся белок, клетки, ткани и иные материалы человеческого происхождения, которые используются при проведении пробирочных лабораторных исследований и исследований живого материала с целью оценки свойств лекарственного средства.

В указанных случаях представляются отчеты об исследованиях белков, входящих в состав плазмы, печеночном метаболизме и взаимодействии субстанций между собой, а также результаты исследований иных биологических материалов человеческого происхождения.

5.2.3. Отчеты о результатах фармакокинетических исследований человека

а) Представляется описание фармакокинетических процессов:

- всасывания (степень и объем);

- расщепления;

- метаболизма;

- выведения.

Представляется описание существенных признаков, включая использование кинетических данных для установления режима дозировки, в особенности для пациентов, относящихся к группе повышенного риска. Также должно быть представлено описание различий между человеком и образцами животного происхождения, используемых для проведения клинических исследований.

Результаты фармакокинетических исследований населения с использованием единичных объектов наблюдений в процессе клинических исследований, наряду с традиционными фармакокинетическими исследованиями с использованием многочисленных объектов, могут привести к постановке вопроса о влиянии внутренних и внешних факторов на изменчивость в реагировании организма на изменение дозировки лекарственных средств (доза-эффект). Представляются данные о результатах фармакокинетических исследований и первичных исследований о переносимости лекарственных средств здоровыми людьми и пациентами, необходимые для оценки воздействия на них внешних и внутренних факторов.

b) Представляются данные о результатах исследований одновременного применения нескольких лекарственных средств. Это необходимо для доказательства возможных изменений в фармакологических последствиях одновременного применения различных лекарственных средств.

Проводится исследование взаимодействия между активной субстанцией либо субстанциями и другими лекарственными средствами.

5.2.4. Отчеты о результатах фармакодинамических исследований

а) Показывается фармакодинамическое действие в соотношении с эффективностью применения лекарственного средства:

- взаимодействие доза-эффект;

- обоснование дозировки и условия ее применения;

- характер действия, если это представляется возможным.

Представляется описание фармакодинамических последствий, не связанных с эффективностью применения лекарственных средств.

Демонстрация фармакодинамических эффектов на человеке сама по себе не является достаточной для обоснования заключений о потенциальном терапевтическом эффекте лекарственного средства.

b) Если лекарственное средство обычно применяется в совокупности с другими лекарственными средствами, представляются результаты исследований такого способа их приема для демонстрации возможных изменений в фармакологическом воздействии на организм человека.

Исследуется фармакодинамическое взаимодействие между активной субстанцией и другими лекарственными средствами.

5.2.5. Отчет о результатах исследований эффективности и безопасности лекарственного средства

5.2.5.1. Отчеты о результатах контролируемых клинических исследований о заявленных показаниях лекарственных средств

По общему правилу, клинические исследования проводятся как "контролируемые клинические исследования". Суть их заключается в сравнительном рэндомизированном исследовании лекарственного средства с его заменителями либо другими лекарственными средствами с проверенной терапевтической ценностью. Для всех иных исследований должно быть представлено обоснование.

Лечение отобранных контрольных групп пациентов может отличаться в зависимости от этических соображений и избранной терапевтической области. Может так случиться, что в определенных случаях будет более целесообразным проверить эффективность нового лекарственного средства в сравнении с другими лекарственными средствами с проверенной терапевтической ценностью, чем с его заменителем.

(1) При возможности, принимаются меры, позволяющие избежать предвзятости, применения методов случайного отбора и отбора материала "вслепую". Особенно это касается лекарственных средств, если результаты их применения невозможно объективно определить.

(2) В протокол исследования включаются: подробное описание используемых при исследовании статистических методов, количество привлеченных к нему пациентов с соответствующим обоснованием такой необходимости, и расчеты предполагаемых параметров исследования с описанием каждой статистической единицы и значимости исследования. Документально должны быть отражены меры, призванные исключить предвзятость при проведении исследования. Особое внимание должно быть обращено на исключение методов случайного отбора. Вовлечение большого количества лиц в проведение исследования не должно рассматриваться само по себе как адекватная замена должным образом контролируемого клинического исследования.

При рассмотрении данных о безопасности лекарственных средств принимаются во внимание рекомендации, опубликованные Европейской Комиссией. При этом особое внимание обращается на события, связанные с изменением дозировки лекарственных средств, необходимостью одновременного применения ряда лекарственных средств, неоднократностью проявления вредных побочных эффектов, факты изъятия лекарственных средств из списка, применяемых при лечении, факты наступления смерти. Определяются пациенты либо группы пациентов, относящихся к категории пациентов повышенного риска. Особое внимание обращается на потенциально уязвимых пациентов, которые могут быть представлены в малых количествах, например, дети, беременные женщины, ослабленные пожилые люди, люди с отмеченными нарушениями обмена веществ либо экскреции и т.д. Представляется описание оценки безопасности применения лекарственных средств.

5.2.5.2. Отчеты о результатах проведения неконтролируемых клинических исследований по анализу данных неоднократных исследований и иные отчеты о результатах проведения иных исследований.

Вышеуказанные отчеты должны быть представлены.

5.2.6. Отчеты об опыте, приобретенном после получения торговой лицензии

Если на какое-либо лекарственное средство ранее была предоставлена лицензия, представляются данные о вредных побочных реакциях от его применения, а также от применения другого лекарственного средства с содержанием такой же активной субстанции в зависимости от их дозировки.

5.2.7. Формы отчетности и индивидуальный список пациентов

Формы установленной отчетности о каждом проведенном исследовании и индивидуальный список пациентов направляются в соответствии с рекомендациями, опубликованными Агентством, в том же порядке, что и отчеты о результатах проведенных клинических исследований и приложения к ним.