Информационное письмо Комитета здравоохранения г. Москвы от 5 марта 2001 г. N 4 "Зеффикс в лечении хронического гепатита В"

Гепатит В - широко распространенная инфекция человека, вызываемая вирусом ГВ.

Гепатит В встречается во всех странах мира, однако уровень заболеваемости варьирует от нескольких десятков случаев в год (в частности, в Скандинавских странах) до нескольких сотен на 100 тыс. жителей (Центральная Африка, Юго-Западная Азия). Соответствующий показатель для России колеблется от 5-10 случаев в Европейской части до 30-40 случаев на 100 тыс. жителей на Дальнем Востоке, в Туве и Якутии. Причем, регистрируемая заболеваемость составляет только часть истинной, поскольку количество безжелтушных форм ОГВ примерно в 5 раз превышает частоту желтушных форм заболевания.

В последние годы была продемонстрирована стойкая тенденция к росту заболеваемости гепатитом В, что в первую очередь, очевидно, связано с распространением наркомании.

Пути распространения этой инфекции многообразны: это гемотрансфузии, парентеральные вмешательства, бытовые предметы (зубные щетки, лезвия), половые контакты. Доказанной является вертикальная (от матери к ребенку) передача вируса.

ВГВ-инфекция отличается многообразием клинических проявлений и исходов заболевания (см.рис.).

                   /--------------------ГВ------------------------\

                   |                   /----------------------\   |

                   |                   |     /------------\   |   |

                                      |     |                  

     /----------острый---------\       |     |  /--------хронический---\

     |             |           |       |     |  |    |                 |

                                    |     |  |                     

фульминантный  желтушный  безжелтушный-/     |  |  цирроз             рак

     |            | \----------+-------------/  |    \-------\  /------/

     |--------\   |            |                |            |  |

     |        |   |   /--------/     /----------/            |  |

     |                            |                         

     |     /-------------\           |                     /------\

     |     |выздоровление|<----------/         /---------->|смерть|

     |     \-------------/                     |           \------/

     \-----------------------------------------/

При продолжительности гепатита В более 6 мес. он рассматривается как хронический гепатит В. Актуальность хронического гепатита В для практического здравоохранения связана с риском формирования у таких пациентов цирроза печени (у 15-20% пациентов в течение 5-20 лет) и гепатоцеллюлярной карциномы.

Распространенность гепатокарциномы в разных странах мира колеблется от 1-3 до 100 и более случаев на 100 тыс. населения и коррелирует с частотой носительства HBsAg. Причем в последние годы во многих эпидемиологически благополучных регионах распространенность гепатокарциномы возросла в 2-4 раза.

Имеются данные, согласно которым ХГВ входит в первые 10 причин смертности населения в мире. В США и Европе ежегодно регистрируется соответственно около 5000 и 24000 летальных исходов, связанных с хронической ВГВ-инфекцией.

Способствовать формированию хронического гепатита В могут следующие факторы: развитие микст-гепатита, наркомания, алкоголизм, неблагоприятная экологическая ситуация, несбалансированное питание, лекарственное поражение печени, заражение в раннем или пожилом возрасте, генетическая предрасположенность.

В настоящее время выделяют 2 варианта ХГВ - репликативный и интегративный (табл.). Это разделение основывается на наличии HBeAg, который служит маркером активной репликации вируса.

Таблица

Репликативный и интегративный варианты ХГВ

Тип ХГВ	HBsAg	HBeAg	Anti HBe	ДНК ВГВ	АЛТ
Репликативный	+	+	-	+	А
Интегративный	+	-	+	-	N

Как видно по данным, представленным в таблице, биохимическая и вирусологическая активность присуща репликативному варианту ХГВ. Поэтому этот вариант ХГВ и служит показанием для противовирусного лечения.

Необходимо помнить о возможности инфицирования больных мутантным (precore) штаммом ВГВ, лишенным способности синтезировать HBeAg. В этом случае наряду с анти-НВе в сыворотке обнаруживаются ДНК ВГВ и повышенная активность печеночных ферментов. Таким пациентам также может быть показана противовирусная терапия.

До недавнего времени противовирусное лечение ХГВ основывалось в большинстве случаев на использовании препаратов интерферона (ИФН). Известно, что такое лечение позволяет получить стойкую ремиссию процесса у 25-45% больных.

ИФН-терапия характеризуется достаточно высокой частотой различных побочных эффектов. Это ограничивает возможность применения этих препаратов у пациентов с различными сопутствующими патологиями (аутоиммунные заболевания, недостаточность почек, сердечно-сосудистой системы, психические расстройства).

В декабре 1999 г. в России для лечения ХГВ был зарегистрирован препарат Зеффикс (ламивудин) (рег. N 011613/01-1999). Выпускается он в виде таблеток, содержащих 100 мг ламивудина. Зеффикс (ламивудин, ЗТС, 2'-deoxy-3-thiacytidine), аналог дидезоксинуклеозидов представляет собой противовирусное средство, широко применяемое в мировой практике для лечения ВИЧ-инфекции и ХГВ (как монотерапия или в комбинации с ИФН) [35, 42]. Проникая в клетки, ламивудин фосфорилируется до 5-трифосфата, который ингибирует ДНК- и РНК-зависимую обратную транскриптазу вирусов, в частности, таких как ВИЧ и ВГВ, что приводит к угнетению их репликации. Препарат мало влияет на метаболизм клеточных дезоксинуклеотидов и содержание ДНК в митохондриях неповрежденных клеток. После приема внутрь препарат быстро всасывается, достигая максимальных концентраций в сыворотке через 0,5 - 1,5 часа после приема. Биодоступность составляет примерно 82% и 68% у взрослых и детей, соответственно. Прием пищи не влияет на фармакокинетику препарата. Примерно 70% дозы ламивудина элиминируется через почки в неизменном виде, поэтому при нарушении почечных функций дозу необходимо уменьшать. Патология печени не влияет на фармакокинетику ламивудина. К побочным эффектам ламивудина относятся недомогание, утомляемость, головная боль, лихорадка, боли и дискомфорт в эпигастральной области, тошнота. В редких случаях отмечается нейропатия, панкреатит. В крови может определяться нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

По результатам исследований применение зеффикса приводит к стойкой нормализации активности печеночных ферментов примерно у 70% пациентов и более чем у половины больных - к улучшению морфологических показателей. При этом сероконверсия HBeAg-antiHBe отмечается в 20% случаев. Известно. что использование ламивудина в течение одного года примерно в 15% случаев приводит к образованию мутантного штамма ВГВ (YMDD-мутант), отличающегося резистентностью к препарату. При этом, как правило, вновь нарастают уровни ДНК ВГВ и трансаминаз, но, по данным некоторых исследований, ухудшения гистологической картины не происходит.

Показания для назначения Зеффикса больным с хроническим гепатитом В:

1) Пациенты, которые подлежат лечению ламивудином:

- возраст > 16 лет,

- наличие HBsAg и HBeAg в крови более 6 мес.,

- наличие ДНК ВГВ в крови,

- повышение активности АлТ в 1,5 раза и больше,

- нормальное содержание лейкоцитов и тромбоцитов.

Кроме того, кандидатами на терапию ламивудином могут быть:

2) Пациенты с HBsAg-немией и повышенной активностью АлТ, в сыворотке которых обнаруживается ДНК ВГВ при отсутствии HBeAg, т.е. инфицированные мутантным штаммом вируса.

В целом терапия ламивудином при гепатите, обусловленном precore штаммом (мутантным штаммом вируса), дает хороший результат. Однако критерии прекращения лечения и отдаленные результаты пока продолжают изучаться.

3) Больные, которые готовятся к трансплантации печени в связи с циррозом, обусловленным ВГВ-инфекцией. Лечение Зеффиксом этой категории больных находится в стадии изучения, 6-ти месячный курс терапии может привести к улучшению показателей функции печени и изменению стадии (в сторону улучшения) по классификации Child-Pugh, таким образом позволяя несколько отдалить трансплантацию печени и более тщательно подготовить к этой операции больного. Однако выраженное повышение уровня билирубина и снижение концентрации альбумина сыворотки (индикаторы выраженного нарушения функции печени) являются прогностически неблагоприятными факторами для назначения Зеффикса.

Режим лечения:

Назначается Зеффикс пациентам по 1 таб. в день. Максимальная продолжительность курса лечения составляет 12 мес. В настоящее время продолжается исследование более длительных курсов терапии.

Противопоказания:

Противопоказанием к назначению Зеффикса является гиперчувствительность к какому-либо из компонентов препарата.

Препарат также не следует назначать беременным и больным с хронической почечной недостаточностью, аутоиммунным гепатитом, хроническим гепатитом на фоне декомпенсированного цирроза печени с выраженным нарушением ее функции.

Эффективность лечения оценивается по динамике активности печеночных ферментов и наличию HBeAg и/или ДНК ВГВ. Так, ответ на лечение считается полным в том случае, когда, наряду с нормализацией уровня АлТ, происходит сероконверсия по HBeAg с появлением antiHBe (при HBeAg-позитивном гепатите) или исчезновением ДНК ВГВ (при HBeAg-негативном гепатите). Если нормализация активности печеночных ферментов отмечается на фоне продолжающейся репликации вируса (сохранение HBeAg и/или ДНК ВГВ), говорят о частичном ответе на терапию.

Для контроля за эффективностью и переносимостью Зеффикса в процессе лечения необходима оценка следующих показателей:

1. общий анализ крови - перед началом лечения 1 раз в неделю в течение 1-го месяца терапии; в последующем - не реже 1 раза в месяц;

2. биохимический анализ крови (билирубин общий и фракции, АЛТ, ACT, ЩФ) - перед началом лечения, не реже 1 раза в 2 недели в течение 1-го месяца лечения и затем ежемесячно;

3. HBeAg и/или ДНК ВГВ - 1 раз в 3 месяца. Для мониторинга эффективности лечения пациентов, инфицированных мутантным штаммом ВГВ, используется только ДНК ВГВ;

4. при наличии сопутствующей почечной патологии - контроль клиренса креатинина 1 раз в месяц.

Критерии прекращения лечения Зеффиксом до окончания полного курса лечения:

сохранение активности печеночных ферментов, HBeAg и/или ДНК ВГВ через 6 мес. от начала лечения;

- сероконверсия по HBeAg с появлением anti НВе;

- снижение уровня лейкоцитов < 2 тыс. и/или тромбоцитов < 100;

- снижение уровня клиренса креатинина < 50 мл/мин;

- развитие побочных реакций, отрицательно влияющих на трудоспособность больных;

- беременность.

Примечание.

При отмене Зеффикса может наблюдаться развитие рецидивирующего гепатита, что необходимо учитывать в клинической практике, особенно в случаях, если прекращение курса лечения происходит на фоне ухудшения показателей функциональных проб печени.

Таким образом, Зеффикс зарекомендовал себя как довольно эффективный и безопасный препарат для лечения хронического гепатита. В сравнении с ИФН он обладает рядом важных преимуществ. К ним относятся неинъекционная форма, значительно меньшая стоимость лечения и отсутствие выраженных побочных эффектов. Последнее обстоятельство позволяет расширить спектр пациентов, подлежащих лечению по поводу ХГВ. На основании вышеизложенного, Зеффикс может успешно применяться в практическом здравоохранении.

Главный специалист по инфекционным болезням и СПИДу Комитета здравоохранения г. Москвы, профессор, д.м.н.

Н.А. Малышев

2 марта 2001 г.

Зам. Председателя Комитета здравоохранения г. Москвы

С.В. Поляков

"Согласовано"

Председатель ученого медицинского совета Комитета здравоохранения г. Москвы, профессор, д.м.н.

Л.Г. Костомарова

5 марта 2001 г.