Клинические рекомендации "ВИЧ-инфекция у взрослых" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2020 г.)

Клинические рекомендации
"ВИЧ-инфекция у взрослых"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2020 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: В20, В21, В22, В23, В24, Z21

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

Возрастная категория: Взрослые

ID: КР79/1

URL

Разработчик клинической рекомендации

- Национальная ассоциация специалистов по профилактике, диагностике и лечению ВИЧ-инфекции

- Национальная вирусологическая ассоциация

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Титульный лист

Ключевые слова

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АРВП - антиретровирусные препараты

APT - антиретровирусная терапия

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВН - вирусная нагрузка - количество копий РНК ВИЧ в 1 мл биосубстрата

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВСВИС - воспалительный синдром восстановления иммунной системы

ДН - диспансерное наблюдение

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБ - иммунноблотинг

ИИ - ингибиторы интегразы ВИЧ

ИМТ - индекс массы тела

ИП - ингибиторы протеазы ВИЧ

ИП/r - ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные Ритонавиром

ИС - иммунный статус

ИС - ингибиторы слияния (фузии)

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ИФА - иммуноферментный анализ

ИХА - иммунохроматографический анализ

ИХЛА - иммунохемилюминесцентный анализ

КТ - компьютерная томография

ЛЖВ - люди, живущие с ВИЧ-инфекцией

МКБ-10 - Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра

МРТ - магнитно-резонансная томография

МО - медицинская организация

НИОТ - нуклеоз(т)идные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

ННИОТ - ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

OAK - общий анализ крови

ОАМ - общий анализ мочи

ОГК - органы грудной клетки

ПГЛ - персистирующая генерализованная лимфаденопатия

ПКП - постконтактная профилактика

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЦП - пневмоцистная пневмония

РК - Российская классификация ВИЧ-инфекции

РНК - рибонуклеиновая кислота

СК - саркома Капоши

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СПИД - синдром приобретённого иммунодефицита

ССС - сердечно-сосудистая система

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

УНРЗ - уникальный номер регистровой записи

УЗИ - ультразвуковое исследование

Ф-АЗТ - Фосфазид

ФКД - фиксированная комбинация доз

ХВГВ - хронический вирусный гепатит В

ХВГС - хронический вирусный гепатит С

ХБП - хроническая болезнь почек

ХП - химиопрофилактика

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЦМВ - цитомегаловирусная инфекция

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиография

ЗТС - Ламивудин

ABC - Абакавир

ABC/ЗТС - Абакавир+Ламивудин (ФКД)

ABC/ZDV/ЗТС - Абакавир+Зидовудин+Ламивудин (ФКД)

ATV - Атазанавир

BIC/FTC/TAF - Биктегравир+Тенофовира алафенамид+Эмтрицитабин (ФКД)

CD - кластер дифференцировки (англ. Cluster of Differentiation)

CD4 - CD4+ лимфоциты (Т-лимфоциты с рецептором )

CD8 - CD8+ лимфоциты (Т-лимфоциты с рецептором )

COBI - Кобицистат

d4T - Ставудин

ddI - Диданозин

DHHS - департамент здравоохранения и социальных служб США

DOR - Доравирин

DOR/TDF/ЗТС - Доравирин+Ламивудин+Тенофовир (ФКД)

DRV - Дарунавир

DTG - Долутегравир

EFV - Эфавиренз

ETR - Этравирин

ESV - Элсульфавирин

EVG/С/FTC/TAF - Кобицистат + Тенофовира алафенамид + Элвитегравир + Эмтрицитабин (ФКД)

FPV - Фосампренавир

FTC - Эмтрицитабин

HLA - человеческий лейкоцитарный антиген

HLA-B*5701 - аллель 5701 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека

IGRA - Interferon gamma release assay, анализ выявления гамма-интерферона

LPV/RTV - Лопинавир+Ритонавир (ФКД)

MVC - Маравирок

NVP - Невирапин

RAL - Ралтегравир

RPV - Рилпивирин

RPV/TDF/FTC - Рилпивирин+Тенофовир+Эмтрицитабин (ФКД)

RTV, r - Ритонавир

SQV - Саквинавир

TAF - Тенофовира алафенамид

TDF - Тенофовир** (акт. вещ-во Тенофовира дизопроксила фумарат)

ZDV - Зидовудин

Термины и определения

Антиретровирусная терапия (APT) - этиотропная терапия инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции), позволяющая добиться контролируемого течения заболевания, назначаемая пожизненно и основанная на одновременном использовании нескольких антиретровирусных препаратов, действующих на разные этапы жизненного цикла ВИЧ.

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) - возбудитель ВИЧ-инфекции из семейства ретровирусов, вызывающий постепенное развитие иммунодефицита.

Вирусная нагрузка (ВН) - количество вируса в материале пациента (плазма, ликвор и т.д.), определяемое с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) и выраженное в количестве копий рибонуклеиновой кислоты (РНК) ВИЧ в 1 мл плазмы.

Вирусная супрессия - цель APT, заключающаяся в снижении и поддержании вирусной нагрузки ниже уровня, выявляемого имеющимися тестами.

"Всплеск (подскок) виремии" (blip) - однократный подъём вирусной нагрузки до уровня менее 200 копий/мл после неопределяемой.

Генотипирование - метод, основанный на непрямой оценке лекарственной устойчивости путём сравнения консенсусной последовательности РНК ВИЧ с последовательностью РНК ВИЧ, полученной от пациента.

Иммунный статус (ИС) - оценка состояния иммунной системы. При ВИЧ-инфекции исследуют процентное содержание и абсолютное количество иммунных клеток регуляторного звена (хелперные Т-лимфоциты ) и эффекторного звена (цитотоксические Т-лимфоциты), наиболее важных в патогенезе заболевания. Используется для мониторинга естественного течения ВИЧ-инфекции и оценки эффективности APT.

Иммуноблотинг (ИБ) - лабораторный иммунологический метод определения антител в крови к различным белкам ВИЧ. Вследствие высокой специфичности используется как подтверждающий метод после получения положительного результата на этапе скрининга.

Иммунорегуляторный индекс (ИРИ) - соотношение абсолютного количества CD4 и CD8. У здоровых лиц значение ИРИ равно или выше 1. При ВИЧ-инфекции происходит инверсия показателя за счёт снижения доли CD4; прогрессирование поражения иммунной системы сопровождается снижением ИРИ. Используется в прогностических целях.

Иммуноферментный анализ (ИФА) и иммунохемилюминесцентный анализ (ИХЛА) - лабораторные иммунологические методы качественного определения в крови суммарных антител к ВИЧ. Вследствие высокой чувствительности используются в качестве скрининговых методов.

Индекс массы тела (ИМТ) - величина, позволяющая оценить степень соответствия массы человека и его роста и, тем самым, косвенно оценить, является ли масса недостаточной, нормальной или избыточной. Важен при определении адекватных доз фармакологических препаратов. Индекс массы тела рассчитывается по формуле: ИМТ , где m - масса тела в кг, h - рост в м.

Иммунохроматографический анализ (ИХА) - лабораторный иммунологический метод анализа, основанный на принципе тонкослойной хроматографии и включающий реакцию между антигеном и соответствующим ему антителом в биологических материалах. Проводится с помощью специальных тест-полосок, панелей или тест-кассет.

Люди, живущие с ВИЧ-инфекцией (ЛЖВ) - собирательное понятие, определяющее принадлежность человека (людей) к группе инфицированных ВИЧ.

Неопределяемый уровень ВН - уровень вирусной нагрузки ВИЧ ниже порога определения тест-системы (рекомендуется использовать тест-системы с порогом чувствительности 50 копий/мл).

"Низкоуровневая виремия" - повторяющиеся значения вирусной нагрузки в интервале 50-1000 копий/мл (low level viremia). "Низкоуровневая виремия" является предиктором развития лекарственной устойчивости ВИЧ.

Определяемый уровень ВН - уровень вирусной нагрузки ВИЧ выше порога определения тест-системы (рекомендуется использовать тест-системы с порогом чувствительности 50 копий/мл).

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) - лабораторный метод качественного и количественного определения генетического материала ВИЧ, основанный на использовании уникальности нуклеотидных последовательностей участков РНК/ДНК. Обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Качественное определение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) ВИЧ в лимфоцитах крови используется у взрослых для раннего выявления ВИЧ-инфекции в установленном/предполагаемом периоде "серологического окна" (в первые недели после инфицирования, когда количество вырабатываемых специфических антител к ВИЧ в организме заразившегося человека недостаточно для выявления). Количественное определение РНК ВИЧ используется при выборе препаратов в составе схем APT, для оценки эффективности APT и с прогностической целью (см. "Вирусная нагрузка").

Серодискордантные пары - пары, поддерживающие продолжительные сексуальные взаимоотношения, в которых только один из партнёров имеет ВИЧ-инфекцию.

CD4 - - антигенраспознающие Т-лимфоциты-хелперы, обязательный компонент индукции гуморального ответа на Т-зависимые антигены.

CD8 - - Т-цитотоксические лимфоциты (Т-киллеры) лизируют клетки-мишени, несущие чужеродные антигены или изменённые аутоантигены.

Элитный контроллер - лицо, относящееся к небольшой группе ВИЧ-инфицированных пациентов, которым удаётся сдерживать вирусную репликацию без антиретровирусной терапии, в связи с чем, несмотря на достоверную серологическую инфицированность, вирусная РНК в плазме крови методом ПЦР не обнаруживается. Распространённость элитных контроллеров, обладающих способностью к длительному подавлению репликации вируса, составляет менее 1%, временный контроль наблюдается несколько чаще.

1. Краткая информация

1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ВИЧ-инфекция - инфекционное антропонозное хроническое заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека, медленно прогрессирующее и характеризующееся поражением иммунной системы с развитием СПИДа. Клиническими проявлениями несостоятельности иммунной системы являются оппортунистические инфекции, злокачественные новообразования, дистрофические и аутоиммунные процессы, что при отсутствии специфического лечения ведёт к гибели инфицированного человека [1, 2, 3, 4, 5]

2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Вирус иммунодефицита человека, впервые выделенный в 1983 году, относится к семейству ретровирусов, особенностью которых является наличие фермента обратной транскриптазы, которая обеспечивает обратное направление потока генетической информации: от РНК к ДНК. Вирус содержит две нити РНК; ферменты, необходимые для его репликации (обратная транскриптаза, интеграза, протеаза); белки и гликопротеиды (gp41 и gp120), образующие оболочки вируса. Характеризуется высокой изменчивостью. В настоящее время известны два типа вируса иммунодефицита человека, имеющие некоторые антигенные различия - ВИЧ-1 и ВИЧ-2; последний встречается в основном в Западной Африке.

Вирус проникает в клетки, имеющие на поверхности рецептор CD4 (Т-хелперы, моноциты, макрофаги, клетки Лангерганса, фолликулярные клетки лимфатических узлов, микроглия) путём связывания его гликопротеидов с молекулой CD4 и хемокиновыми рецепторами. В клетке происходит преобразование РНК ВИЧ в ДНК (обратная транскрипция), которая в ядре клетки-хозяина встраивается в ДНК при помощи вирусного фермента интегразы. Образуемые в клетке белки ВИЧ подвергаются воздействию фермента протеазы, который делает их функционально способными. После сборки вирионы покидают клетку. Таким образом, клетка-хозяин превращается в "машину" для производства новых вирионов (ВИЧ обладает очень высокой репликативной активностью).

Поражение Т-лимфоцитов хелперов (CD4) приводит к нарушению межклеточных взаимодействий внутри иммунной системы, ее функциональной несостоятельности, постепенному истощению и, как результат, прогрессирующему иммунодефициту.

Большое количество циркулирующих в крови вирусных частиц ("вирусная нагрузка" ВН) определяет вероятность быстрого снижения количества иммунных клеток. Имеется чёткая связь между темпом снижения количества CD4 и скоростью прогрессирования ВИЧ-инфекции у пациента.

В результате нарушения функции Т-лимфоцитов хелперов происходит спонтанная активация В-лимфоцитов, что приводит к повышенной продукции неспецифических иммуноглобулинов и нарастанию концентрацию циркулирующих иммунных комплексов.

Результатом нарушений в иммунной системе является снижение сопротивляемости организма, развивается широкий спектр вторичных заболеваний: вторичные (оппортунистические) инфекции, онкологические, гематологические, аутоиммунные и лимфопролиферативные заболевания.

Характерным проявлением ВИЧ-инфекции является хроническое воспаление с поражением всех органов и систем: аутоиммунные реакции, болезни иммунных комплексов и метаболические нарушения приводят к поражению эндотелия сосудов и соединительной ткани с развитием кардиоваскулярной, неврологической, эндокринной и костно-суставной патологии. Все это обуславливает полиорганность поражений и разнообразие клинической симптоматики.

3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Источником инфекции является человек, инфицированный ВИЧ, в любых стадиях заболевания. Роль инфицированного человека как источника инфекции возрастает в раннюю и позднюю стадии болезни (стадия первичных проявлений и стадия вторичных заболеваний с выраженным нарушением иммунореактивности) [1, 2, 3, 4, 5, 6].

Пути передачи вируса: естественный (половой, от матери ребёнку) и искусственный (парентеральный - инъекционный, трансфузионный, трансплантационный, в том числе при попадании заражённого материала на повреждённую кожу и слизистые оболочки глаз, носа и ротовой полости).

Вирус передаётся через кровь, сперму, секрет влагалища, грудное молоко.

Половой путь - в последние годы является доминирующим в распространении ВИЧ-инфекции. Вероятность заражения коррелирует с количеством половых партнёров человека и повышается при воспалительных и диспластических заболеваниях половых органов и прямой кишки.

Передача ВИЧ от матери ребёнку - может произойти на любом сроке беременности, во время родов и при грудном вскармливании. В основном, передача инфекции происходит в последние недели беременности и во время родов. Без профилактики частота передачи ВИЧ от матери ребенку составляет около 20%. Грудное вскармливание увеличивает риск передачи ВИЧ ребёнку почти в два раза.

Парентеральный путь реализуется попаданием ВИЧ-инфицированного материала во внутренние среды организма при медицинских, парамедицинских и ритуальных вмешательствах. Среди парентеральных вмешательств наибольшую степень риска заражения имеет внутривенное введение крови. Высокий риск инфицирования существует при: внутривенном введении наркотических веществ нестерильными шприцами и иглами; переливании ВИЧ-инфицированной крови и её препаратов; использовании медицинского и немедицинского инструментария, загрязнённого биологическими жидкостями человека, инфицированного ВИЧ. Кроме того, факторами заражения могут быть органы и ткани доноров, используемые для трансплантации.

4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

В Международной классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10) предусмотрены коды для различных состояний и медицинских услуг, связанных с ВИЧ-инфекцией. Кодирование предназначено для статистического учёта и не предполагает определение тяжести течения или прогноза заболевания. При практическом использовании кодов МКБ им могут соответствовать различные категории или стадии в клинических классификациях ВИЧ-инфекции [5, 7].

Ниже приводятся состояния и медицинские услуги, связанные с ВИЧ-инфекцией, в соответствии с МКБ-10.

Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде инфекционных и паразитарных болезней (В20):

В20.0 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями микобактериальной инфекции;

В20.1 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других бактериальных инфекций;

В20.2 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями цитомегаловирусного заболевания;

В20.3 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других вирусных инфекций;

В20.4 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями кандидоза;

В20.5 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других микозов;

В20.6 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями пневмонии, вызванной P. jirovecii;

В20.7 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных инфекций;

В20.8 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других инфекционных и паразитарных болезней;

В20.9 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями неуточнённых инфекционных и паразитарных болезней.

Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде злокачественных новообразований (В21):

В21.0 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями саркомы Капоши;

В21.1 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями лимфомы Беркитта;

В21.2 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других неходжкинских лимфом;

В21.3 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других злокачественных новообразований лимфатической, кроветворной и родственных им тканей;

В21.7 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных злокачественных новообразований;

В21.8 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других злокачественных новообразований;

В21.9 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями неуточнённых злокачественных новообразований.

Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде других уточнённых болезней (В22):

В22.0 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями энцефалопатии;

В22.1 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями лимфатического интерстициального пневмонита;

В22.2 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями изнуряющего синдрома;

В22.7 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями множественных болезней, классифицированных в других рубриках.

Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], проявляющаяся в виде других состояний (В23):

В23.0 - Острый ВИЧ-инфекционный синдром;

В23.1 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями (персистентной) генерализованной лимфаденопатии;

В23.2 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями гематологических и иммунологических нарушений, не классифицированных в других рубриках.

В23.8 - Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями других уточнённых состояний.

В24 - Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая.

F02.4 - Деменция при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ] (В22.0);

R75 - Лабораторное обнаружение вируса иммунодефицита человека [ВИЧ];

Z11.4 - Специальное скрининговое обследование с целью выявления инфицирования вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ];

Z20.6 - Контакт с больным и возможность заражения вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ];

Z21 - Бессимптомный инфекционный статус, вызванный вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ];

Z71.7 - Консультирование по вопросам, связанным с вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ];

Z83.0 - В семейном анамнезе болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ].

Основными кодами статистического наблюдения МКБ-10, используемыми в Российской Федерации при составлении медицинской отчётности о больных ВИЧ-инфекцией (форма N 61), являются коды В20-В24. Поскольку в настоящее время научно доказано отсутствие возможности носительства вируса иммунодефицита человека, а обнаружение в организме человека ВИЧ свидетельствует о наличии заболевания с различной скоростью прогрессирования, использование кода Z21 в отношении пациентов с лабораторно подтверждённым диагнозом некорректно. Вместо него рекомендуется использование кода В23.

Комментарии: на практике у многих пациентов с бессимптомной ВИЧ инфекцией имеется увеличение лимфатических узлов, состояние таких пациентов может соответствовать категории В23.1. У большинства регистрируются иммунологические нарушения (снижение количества CD4 у многих пациентов, а инверсия соотношения CD4/CD8 - почти у всех) или гематологические изменения (лимфопения, анемия, тромбоцитопения). Для таких пациентов целесообразно использовать код по МКБ-10 В23.2.

5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Согласно действующей в России классификации ВИЧ-инфекции (РК, 2006) [4, 5, 7] стадия и фаза заболевания устанавливаются только на основании клинических проявлений. Уровень ВН и CD4 не является критерием для определения клинической стадии или фазы заболевания.

5.1. Российская клиническая классификация ВИЧ-инфекции

1. Стадия инкубации.

2. Стадия первичных проявлений.

Варианты течения:

A. Бессимптомное;

Б. Острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний;

B. Острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями.

3. Субклиническая стадия.

4. Стадия вторичных заболеваний.

4А. Потеря массы тела менее 10%, грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых, повторные фарингиты, синуситы, опоясывающий лишай.

Фазы:

- прогрессировать на фоне отсутствия APT, на фоне APT;

- ремиссия (спонтанная, после APT, на фоне APT).

4Б. Потеря массы тела более 10%, необъяснимая диарея или лихорадка более мес., повторные стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов, локализованная саркома Капоши, повторный или диссеминированный опоясывающий лишай.

Фазы:

- прогрессирование на фоне отсутствия APT, на фоне APT;

- ремиссия (спонтанная, после APT, на фоне APT).

4В. Кахексия. Генерализованные вирусные, бактериальные, микобактериальные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания, в том числе: кандидоз пищевода, бронхов, трахеи, лёгких; пневмоцистная пневмония; злокачественные опухоли; поражения центральной нервной системы.

Фазы:

- прогрессирование на фоне отсутствия APT, на фоне APT;

- ремиссия (спонтанная, после APT, на фоне APT).

5. Терминальная стадия.

5.2. Характеристика стадий ВИЧ-инфекции

Стадия 1 - стадия инкубации - период от момента заражения до появления реакции организма в виде клинических проявлений "острой инфекции" и/или выработки антител. Продолжительность обычно составляет от 4 нед. до 3 мес., но в единичных случаях может увеличиться до 1 года. В этот период происходит активное размножение ВИЧ в отсутствие клинических проявлений заболевания, антитела к ВИЧ могут не выявляться. Диагноз ВИЧ-инфекции на данной стадии ставят на основании эпидемиологических данных; он может быть лабораторно подтверждён обнаружением в крови пациента ВИЧ, его антигенов, нуклеиновых кислот.

Стадия 2 - стадия первичных проявлений. В этот период активная репликация ВИЧ продолжается и появляется первичный ответ организма на внедрение возбудителя в виде клинических симптомов и/или выработки антител. Считается, что пациент может находиться в стадии первичных проявлений в течение 12 мес. после сероконверсии (появления антител к ВИЧ).

Стадия первичных проявлений может протекать в нескольких формах.

Стадия 2А - бессимптомная, когда какие-либо клинические проявления ВИЧ-инфекции или оппортунистических заболеваний, развивающихся на фоне иммунодефицита, отсутствуют. Ответ организма на внедрение ВИЧ проявляется при этом лишь выработкой антител.

Стадия 2Б - острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний может проявляться разнообразными клиническими симптомами. Чаще всего это увеличение лимфатических узлов, лихорадка, фарингит, высыпания (уртикарные, папулёзные, петехиальные) на коже и слизистых оболочках. Может отмечаться увеличение печени, селезёнки, появление диареи. Иногда развивается асептический менингит, для которого характерен менингеальный синдром с повышением давления ликвора при отсутствии его визуальных и цитологических изменений. Изредка может развиваться серозный менингит.

В связи с тем, что клиническая картина острой ВИЧ-инфекции часто напоминает корь, краснуху, инфекционный мононуклеоз, она получила названия "мононуклеозоподобный синдром", "краснухоподобный синдром". Сходство с инфекционным мононуклеозом усиливает появление в крови больных острой ВИЧ-инфекцией широкоплазменных лимфоцитов (мононуклеаров). Мононуклеозоподобная или краснухоподобная картина отмечается у 15-30% больных острой ВИЧ-инфекцией; у большинства развивается 1-2 вышеперечисленных симптома в любых сочетаниях. У отдельных пациентов с ВИЧ-инфекцией могут возникать поражения аутоиммунной природы. В целом, острую стадию ВИЧ-инфекции регистрируют у 50-90% инфицированных лиц в первые 3 мес. после заражения. Начало периода острой инфекции, как правило, опережает сероконверсию, поэтому при появлении первых клинических симптомов в сыворотке крови пациента можно не обнаружить антител к ВИЧ. В стадии острой инфекции часто отмечается транзиторное снижение уровня CD4.

Стадия 2В - острая ВИЧ-инфекция с вторичными заболеваниями. В 10-15% случаев у больных острой ВИЧ-инфекцией на фоне выраженного снижения уровня CD4 и развившегося вследствие этого иммунодефицита появляются вторичные заболевания различной этиологии (ангина, бактериальная пневмония, кандидозы, герпетическая инфекция и др.). Эти проявления, как правило, слабо выражены, кратковременны, хорошо поддаются терапии, но могут быть тяжёлыми (кандидозный эзофагит, пневмоцистная пневмония) и в редких случаях иметь смертельный исход.

Продолжительность клинических проявлений острой ВИЧ-инфекции варьирует от нескольких дней до нескольких мес., но обычно составляет 2-3 нед. Исключением является увеличение лимфатических узлов, которое может сохраняться на протяжении всего заболевания. Клинические проявления острой ВИЧ-инфекции могут рецидивировать.

У подавляющего большинства пациентов стадия первичных проявлений ВИЧ-инфекции переходит в субклиническую стадию, но в некоторых случаях может переходить в стадию вторичных заболеваний.

Стадия 3 - субклиническая - характеризуется медленным прогрессированием иммунодефицита, компенсируемого за счёт модификации иммунного ответа и избыточного воспроизводства CD4. В крови обнаруживают антитела к ВИЧ; скорость репликации вируса, в сравнении со стадией первичных проявлений, замедляется. Единственным клиническим проявлением заболевания служит увеличение лимфатических узлов, которое носит, как правило, генерализованный характер (персистирующая генерализованная лимфаденопатия, ПГЛ), но может отсутствовать. Могут (чаще у детей) отмечаться такие лабораторные изменения, как анемия, тромбоцитопения, в том числе приводящие к клиническим проявлениям нарушения гемостаза. Продолжительность субклинической стадии может варьировать от 2-3 до 20 и более лет, в среднем она составляет 6-7 лет. В этот период отмечается постепенное снижение количества CD4 со средней скоростью 50-70 в год.

Стадия 4 - стадия вторичных заболеваний. Продолжается репликация ВИЧ, которая сопровождается гибелью CD4 и истощением их популяции. Это приводит к развитию на фоне иммунодефицита вторичных (оппортунистических) инфекционных и/или онкологических заболеваний. Клинические проявления оппортунистических заболеваний, наряду с ПГЛ, сохраняющейся у большинства пациентов с ВИЧ-инфекцией, и обусловливают клиническую картину стадии вторичных заболеваний.

В зависимости от тяжести вторичных заболеваний выделяются:

Стадия 4А (обычно развивается через 6-7 лет от момента заражения). Для неё характерны бактериальные, грибковые и вирусные поражения слизистых оболочек и кожных покровов, воспалительные заболевания верхних дыхательных путей. Обычно стадия 4А развивается у пациентов с уровнем CD4 около 350 .

Стадия 4Б (обычно через 7-10 лет от момента заражения) - кожные поражения носят более глубокий характер и склонны к затяжному течению. Развиваются поражения внутренних органов. Кроме того, могут отмечаться локализованная саркома Капоши, умеренно выраженные конституциональные симптомы (потеря массы тела, лихорадка), поражение периферической нервной системы. Признаком перехода ВИЧ-инфекции в стадию 4Б может являться туберкулёз, ограниченный одной анатомической областью. Например, это может быть туберкулёз лёгких, в том числе с поражением бронхиальных лимфоузлов, или внелёгочный туберкулёз, но с поражением одного органа. Обычно стадия 4Б развивается у пациентов с уровнем CD4 200-350 .

Стадия 4В (обычно через 10-12 лет от момента заражения) характеризуется развитием тяжёлых, угрожающих жизни вторичных (оппортунистических) заболеваний, их генерализованным характером, поражением центральной нервной системы. Обычно стадия 4В развивается у пациентов с уровнем CD4 <200 .

Характерные для стадии 4 вторичные заболевания могут не проявляться, по крайней мере, какое-то время. Поэтому в течение стадии вторичных заболеваний выделяют фазы прогрессирования (на фоне отсутствия APT или на фоне APT при её недостаточной эффективности) и ремиссии (спонтанной, после ранее проводимой APT, на фоне APT).

Стадия 5 - терминальная - была введена в клиническую классификацию ВИЧ-инфекции в 1989 г., когда высокоактивной APT ещё не существовало и, несмотря на адекватную (по тем временам) терапию, имеющиеся у болеющих вторичные заболевания приобретали необратимый характер, и пациент погибал в течение нескольких месяцев после их развития. В настоящее время даже у пациентов с уровнем CD4, близким к нулю, и тяжёлыми вторичными заболеваниями, лечение ВИЧ-инфекции не является бесперспективным, поэтому постановка диагноза "ВИЧ-инфекция, терминальная стадия" не рекомендуется.

Обоснование и формулировка диагноза ВИЧ-инфекции

При постановке диагноза ВИЧ-инфекции в медицинскую документацию записывают диагноз и его обоснование.

При обосновании диагноза следует указать эпидемиологические, клинические и лабораторные данные, на основании которых поставлен диагноз ВИЧ-инфекции.

При формулировке диагноза констатируют наличие ВИЧ-инфекции, указывают стадию и фазу заболевания. Стадию заболевания определяют по наиболее тяжёлому состоянию, связанному с ВИЧ, которое когда-либо отмечалось у пациента.

Необходимо также указывать вторичное заболевание, обусловившее стадию болезни и, если ВИЧ-инфекция находится в стадии прогрессирования, указать заболевание, обусловившее фазу прогрессирования.

Помимо вторичных заболеваний, т.е. заболеваний, развивающихся вследствие характерного для ВИЧ-инфекции иммунодефицита, у больных ВИЧ-инфекцией следует отмечать другие сопутствующие заболевания, которые также должны быть отражены в диагнозе в разделе сопутствующий диагноз.

5.3. Перечень состояний, свидетельствующих о развитии у пациента синдрома приобретённого иммунодефицита

Диагноз СПИД ставится, если у человека с ВИЧ-инфекцией выявляется хотя бы одно из перечисленных ниже заболеваний (при отсутствии других причин для их развития):

- Кандидоз пищевода;

- Кандидоз трахеи, бронхов или лёгких;

- Рак шейки матки (инвазивный);

- Кокцидиомикоз (диссеминированный или внелёгочный);

- Внелёгочный криптококкоз;

- Криптоспоридиоз кишечника с диареей > 1 мес.;

- Цитомегаловирусная инфекция (с поражением других органов, кроме печени, селезёнки, лимфатических узлов) у пациента в возрасте старше одного мес.;

- Цитомегаловирусный ретинит с потерей зрения;

- Энцефалопатия, обусловленная действием ВИЧ (ВИЧ-энцефалит);

- Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса: хронические язвы, сохраняющиеся более 1 мес., или бронхит, пневмония, эзофагит у пациента в возрасте старше одного мес.;

- Гистоплазмоз диссеминированный или внелёгочный;

- Изоспороз кишечника (с диареей длительностью более 1 мес.);

- Саркома Капоши;

- Интерстициальная лимфоидная пневмония у ребёнка в возрасте до 13 лет;

- Лимфома Беркитта (или другая В-клеточная неходжкинская лимфома);

- Иммунобластная лимфома;

- Лимфома мозга первичная;

- Микобактериозы, вызванные М. kansasii, М. avium-intracellulare, диссеминированные или внелёгочные;

- Туберкулёз лёгких у взрослого или подростка старше 13 лет, при наличии тяжёлого иммунодефицита: CD4 <200 или <15% в соответствии с классификацией иммунных нарушений ВОЗ [3, 4, 5, 7].

- Туберкулёз внелёгочный при наличии тяжёлого иммунодефицита: CD4 <200 или <15% в соответствии с классификацией иммунных нарушений ВОЗ;

- Другие недифференцированные диссеминированные или внелёгочные микобактериозы;

- Пневмоцистная пневмония;

- Пневмонии возвратные (две и более в течение 12 мес.);

- Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;

- Сальмонеллёзные (нетифоидные) септицемии возвратные;

- Токсоплазмоз мозга у пациента в возрасте старше одного мес.;

- Синдром истощения, обусловленный ВИЧ.

Если у пациента с ВИЧ-инфекцией нет ни одного из вышеперечисленных заболеваний, диагноз "СПИД" неправомерен.

6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина ВИЧ-инфекции отражена в классификации. См. 1.5

2. Диагностика

Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливает врач-инфекционист Центра СПИД путём комплексной оценки эпидемиологических данных, результатов клинического обследования и лабораторных исследований [3, 4, 5, 8-11].

Диагностика ВИЧ-инфекции включает в себя два последовательных этапа:

- установление факта инфицирования ВИЧ (лабораторное заключение о наличии серологических и/или генетических маркёров ВИЧ-инфекции);

- установление развёрнутого клинического диагноза - определение стадии и маркеров прогрессирования ВИЧ-инфекции (количества CD4 и уровня РНК ВИЧ в крови).

Факт наличия у человека ВИЧ-инфекции устанавливается на основании эпидемиологических, клинических и лабораторных данных.

Эпидемиологические критерии диагноза ВИЧ-инфекции [11-13] (5С):

1. Факторы, свидетельствующие об очень высоком риске заражения ВИЧ:

- переливание крови или её препаратов, пересадка органов и тканей от ВИЧ-инфицированного лица;

- рождение у обследуемой женщины ребёнка, инфицированного ВИЧ.

2. Факторы, свидетельствующие о высоком риске заражения ВИЧ:

- рождение обследуемого лица от ВИЧ-инфицированной матери, не получавшей профилактику передачи ВИЧ ребенку;

- регулярные незащищённые (без использования презерватива) половые контакты с ВИЧ-инфицированным пациентом или совместный с ним парентеральный приём психоактивных веществ.

3. Факторы, свидетельствующие о возможности заражения ВИЧ-инфекцией:

- повреждение кожных покровов или слизистых оболочек инструментом, контаминированным ВИЧ, попадание крови ВИЧ-инфицированного на слизистые оболочки или повреждённую кожу обследуемого;

- половые контакты с ВИЧ-инфицированным партнёром: однократный незащищённый или регулярные с использованием презерватива (возможны случаи его неправильного использования);

- повреждение кожи и слизистых оболочек медицинскими инструментами, загрязнёнными биологическим материалом.

- переливание крови, пересадка органов и тканей, парентеральные вмешательства на территориях с высоким (>1% всего населения) уровнем распространения ВИЧ.

- незащищённые половые контакты, с партнёром, чей ВИЧ-статус неизвестен (последнее обследование более 3 мес. до полового контакта), отсутствие практики использования презерватива при каждом половом контакте, приём психоактивных веществ, немедицинские парентеральные вмешательства

1. Жалобы и анамнез

- В целях оценки риска заражения ВИЧ и выбора тактики диагностики заболевания при сборе анамнеза рекомендуется получить информацию о [14-22] (2А):

- формах поведения, сопряжённых с риском заражения ВИЧ;

- времени и пути заражения ВИЧ (вероятном или известном);

- тестировании на ВИЧ (дата первого положительного теста на ВИЧ, причина проведения тестирования, последний отрицательный тест на ВИЧ);

- наличии заболеваний, имеющих одинаковый с ВИЧ-инфекцией механизм передачи (вирусные гепатиты В и С, заболевания, передающиеся половым путём) или способствующих заражению ВИЧ;

- сексуальном и репродуктивном здоровье (методы контрацепции в настоящее время, данные о беременностях);

- курении, употреблении алкоголя и других психоактивных веществ.

- При сборе анамнеза болезни рекомендуется обратить внимание на наличие в анамнезе заболеваний, которые могут быть следствием ВИЧ-инфекции (вирусные, грибковые, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек, повторные пневмонии, туберкулёз, увеличение лимфатических узлов, "мононуклеозоподобный синдром", изменения массы тела, телосложения) [16, 17, 23, 24] (2А).

- При сборе анамнеза болезни у пациента с подозрением на ВИЧ особое внимание рекомендовано обращать на возможные проявления туберкулёза (лихорадка, кашель, снижение массы тела, ночная потливость) [3, 5] [25] (1В).

2. Физикальное обследование

В рамках физикального обследования необходимо обращать внимание на клинические проявления, характерные для ВИЧ-инфекции и признаки, свидетельствующие о перенесённых или имеющихся вторичных заболеваниях.

- При проведении физикального обследования всех пациентов с целью диагностики ВИЧ-инфекции, определения её стадии, наличия вторичных заболеваний, оппортунистических инфекций, выявления осложнений [3, 5, 25] (1В):

- оценить общее состояние, обращая внимание на изменение массы тела, телосложение (наличие признаков липодистрофии);

- полный осмотр кожи и слизистых оболочек всего тела, включая перианальную и паховые области, обратить внимание на наличие желтушности кожи и слизистых, элементов сыпи опоясывающего герпеса (свежие или следы ранее перенесённых эпизодов), себорейного дерматита, грибковых поражений, элементов саркомы Капоши, шанкриформных элементов, папиллом, кондилом, следов инъекций у потребителей инъекционных наркотиков.

- оценить неврологический и психический статус, обращая внимание на: симптомы невропатии, ухудшения зрения, ясность сознания, адекватность ответов на вопросы, наличие бредовых идей, темп протекания психических процессов (заторможенность или ускорение), наличие нарушений настроения (жалобы на подавленность, апатию, безразличие, усталость, раздражительность), наличие суицидальных мыслей, нарушений памяти и внимания, двигательную неловкость.

3. Лабораторные диагностические исследования

Тестирование на ВИЧ должно быть добровольным и основанным на следующих принципах:

1. Информированное согласие пациента;

2. Конфиденциальность;

3. Консультирование по вопросам ВИЧ-инфекции, в т.ч. до- и послетестовое;

4. Обеспечение достоверности результатов тестирования и своевременности предоставления врачу-клиницисту;

5. Сотрудничество со службами оказания медико-социальной и психологической помощи;

6. Анонимность по желанию пациента.

3.1. Освидетельствование на ВИЧ-инфекцию

- В целях установления диагноза ВИЧ-инфекции рекомендовано проводить медицинское освидетельствоние на выявление ВИЧ в полном соответствии с алгоритмом, представленным в СП 3.1.5.2826-10 "Профилактика ВИЧ-инфекции", (см. Главы IV. Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции и V. Порядок освидетельствования на ВИЧ-инфекцию санитарно-эпидемиологических правил, утверждённых Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 11.01.2011 г. N 1, а также Приложение 2 форма информированного согласия) [26-31] (2А).

Комментарии: также в соответствии с приказом МЗ РФ от 20.12.2012 г. N 1177н (в редакции Приказа МЗ РФ от 10.08.2015 г. N 549н) при обращении за медицинской помощью в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь в стационарных условиях, пациент подписывает общее информированное согласие на медицинские вмешательства, проводимые в медицинском учреждении, включённые в Перечень определённых видов медицинских вмешательств (определён приказом Минздравсоцразвития России от 23.04.2012 г. N 390н). Пунктом 9 указанного приказа утверждены лабораторные методы обследования, в том числе клинические, биохимические, бактериологические, вирусологические, иммунологические. В свою очередь, согласно Приказу Минздрава РФ от 21.02.2000 г. N 64 "Об утверждении Номенклатуры клинических лабораторных исследований", в номенклатуре клинических лабораторных исследований определены иммуносерология (п. 9.2.3.) и микробиологические методы идентификации вирусов (п. 9.2.4.), что разрешает проведение ИФА и ПЦР-диагностики ВИЧ-инфекции при подписании информированного согласия на медицинское вмешательство.

3.2. Лабораторное обследование при установлении диагноза (постановке на диспансерный учёт)

Задачи лабораторного обследования при постановке на диспансерный учёт по поводу ВИЧ-инфекции включают:

- подтверждение диагноза ВИЧ-инфекции;

- определение степени иммуносупрессии (по абсолютному и процентному содержанию CD4 и CD8);

- выявление показаний к химиопрофилактике вторичных заболеваний (по абсолютному и процентному содержанию CD4);

- выявление жизненных показаний к неотложному старту APT

- выявление вторичных заболеваний, определение их тяжести и необходимости лечения;

- выявление сопутствующих заболеваний, определение их тяжести и необходимости лечения.

Неспецифическими лабораторными признаками ВИЧ-инфекции являются:

- снижение количества лимфоцитов, особенно CD4;

- увеличение количества CD8;

- инверсия соотношения CD4 / CD8 (снижение до значения менее 1);

- нарастание количества иммуноглобулинов, преимущественно за счёт IgG;

- проявления цитопенического синдрома (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).

- Рекомендуется провести следующие лабораторные диагностические мероприятия всем пациентам при постановке на диспансерный учёт для уточнения стадии заболевания:

- исследование CD4 [32-37] (2А);

- исследование CD8 [32-37] (4С);

- количественное определение РНК ВИЧ-1 в плазме крови методом ПЦР [32-39] (2А);

- общий (клинический) анализ крови, развёрнутый [41] (4С);

- общий (клинический) анализ мочи [42] (4С);

- анализ крови биохимический общетерапевтический [42] (4С);

- анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический [42] (4С);

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, провести следующие диагностические мероприятия при необходимости принятия решения о начале APT в неотложном порядке:

- определение клинической стадии болезни по РК, 2006 [37, 161] (2А);

- исследование CD4 [37, 161] (2А);

- исследование уровня хорионического гонадотропина в крови [94, 200, 201] (1А).

- Рекомендуется всем пациентам при постановке на диспансерный учет провести комплекс лабораторных диагностических исследований для выявления следующих заболеваний (см. соответствующие клинические рекомендации) [16, 17, 37, 249-253] (2В):

- сифилис (см. соответствующие клинические рекомендации);

- вирусный гепатит С (см. соответствующие клинические рекомендации);

- вирусный гепатит В (см. соответствующие клинические рекомендации);

- токсоплазмоз (Toxoplasma gondii) (см. соответствующие клинические рекомендации);

- цитомегаловирус (Cytomegalovirus) (см. соответствующие клинические рекомендации);

- туберкулёз (см. соответствующие клинические рекомендации).

- Рекомендуется всем пациентам при постановке на диспансерный учет провести диагностику хронических заболеваний почек (см. соответствующие клинические рекомендации): исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (в т.ч. проба Реберга) (см. соответствующие клинические рекомендации). [31, 37, 49] (2В).

- Рекомендуется с целью скрининга рака шейки матки провести всем пациенткам при постановке на диспансерный учет [43, 44, 45, 46, 47] (2А)

- цитологическое исследование микропрепарата цервикального канала;

- молекулярно-биологическое исследование отделяемого из цервикального канала на вирус папилломы человека (Papilloma virus).

- Рекомендуется у пациентов с заболеваниями почек дополнительно проводить [48, 49, 50] (2А):

- исследование уровня общего кальция в крови;

- определение фосфатов в крови.

Комментарии: данные исследования целесообразно проводить у пациентов из групп риска (лица старше 65 лет, лица имеющие гиперпаратиреоз, синдром мальабсорбции, туберкулёз, сахарный диабет, переломы в анамнезе, приём эфавиренза**, СКФ менее 60 мл/мин, ИМТ более 30, ХПН, ХБП 4ст.).

- Рекомендуется при выявлении у пациента числа CD4 <100 мкл:

- определение антигена криптококка (Cryptococcus neoformans) в крови - диагностика криптококкоза [37, 51] (2А);

- определение кислотоустойчивых бактерий в кале, моче и мокроте - диагностика туберкулёза и микобактериоза: микроскопическое (бактериоскопия) исследование мокроты на микобактерии (Mycobacterium spp.), микробиологическое (культуральное) исследование мокроты на микобактерии туберкулёза (Mycobacterium tuberculosis complex), определение ДНК Mycobacterium tuberculosis complex (микобактерии туберкулёза) в мокроте, бронхоальвеолярной лаважной жидкости или промывных водах бронхов методом ПЦР, микробиологическое (культуральное) исследование мочи на микобактерии (Mycobacterium spp.), микробиологическое (культуральное) исследование кала на микобактерии (Mycobacterium spp.) [37, 52, 53, 54] (2С).

Комментарии: культуральная и молекулярно-генетическая диагностика микобактериозов проводится в МО противотуберкулёзной службы.

- Рекомендуется использовать у взрослых для определения первой, второй и третьей иммунных категорий (отсутствие иммунодефицита, умеренный, выраженный или тяжёлый иммунодефицит) показатели абсолютного количества CD4, для определения тяжёлого иммунодефицита - показатели абсолютного количества и процентного содержания CD4 [54, 55, 56, 57] (5С).

Комментарии: в соответствии с классификацией иммунных нарушений ВОЗ выделяют следующие степени иммунных нарушений:

- отсутствие иммунодефицита или незначительный: CD4 >500 ;

- умеренный иммунодефицит: CD4 350-499 ;

- выраженный иммунодефицит: CD4 200-349 ;

- тяжёлый иммунодефицит: CD4 <200 или <15%.

После получения результатов лабораторных, инструментальных обследований и консультаций врачей-специалистов проводится повторный приём врача-инфекциониста.

Цель повторного приёма - окончательное заключение о стадии и фазе заболевания, определение плана дальнейшего наблюдения за пациентом и его лечения.

С пациентом проводится беседа о необходимости раннего начала APT, регулярного прохождения плановых обследований в порядке диспансерного наблюдения.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, провести следующие диагностические мероприятия для принятия решения о выборе АРВП:

- определение уровня креатинина в крови (расчёт скорости клубочковой фильтрации) - при выборе TDF** [37, 48, 49, 50, 117] (2А);

- выявление аллели 5701 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека (HLA В*5701 - при выборе ABC** [37, 118, 119] (2В);

- исследование уровня общего гемоглобина и нейтрофилов в крови - при выборе ZDV**, Ф-АЗТ** [37, 120, 121] (5С);

- исследование CD4 - при выборе EFV**, NVP**, RPV [37, 122, 123] (4С);

- исследование уровня трансаминаз (определение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови) - при выборе ABC**, NVP**; EFV** [37, 124] (5С);

- исследование уровня общего билирубина в крови и его фракций (свободного и связанного билирубина) - при выборе ATV** [37, 125] (4С);

- исследование липидного профиля (анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический) - при выборе ИП и EFV** [37, 126] (4С);

- выявление остеопении или её высокого риска - при выборе TDF** [37, 48, 49, 50] (2В).

3.3. Лабораторное обследование беременных женщин при установлении диагноза, диагностика ВИЧ-инфекции в родильном отделении

См. клинические рекомендации "ВИЧ-инфекция у беременных".

3.4. Лабораторное обследование в целях мониторинга состояния пациента (при диспансерном наблюдении)

Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить плановые лабораторные исследования ВИЧ-инфицированным при диспансерном наблюдении [3, 4, 11, 37, 57] (5С):

- Мониторинг прогрессирования ВИЧ-инфекции и/или эффективности APT:

1. До достижения неопределяемого уровня ВН определять каждые 6 мес.: исследование CD4, ИРИ по соотношению CD4/CD8, количественное определение РНК ВИЧ-1 в плазме крови методом ПЦР [3, 4, 11, 37, 57] (5С).

Комментарии: при CD4 и ВН ниже уровня определения (<50 копий/мл) в течение последних 18 мес. лечения и более указанные выше исследования возможно проводить 1 раз в 6 мес.

2. Молекулярно-генетическое исследование плазмы крови на наличие мутаций лекарственной резистентности в РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) - при наличии признаков неэффективности APT (см. раздел 3.1.6.) [3, 4, 11, 37, 57] (5С).

- Мониторинг побочных эффектов лечения и проявлений различных осложнений:

1. общий (клинический) анализ крови, развёрнутый - каждые 4 мес. [3, 4, 11, 37, 57] (5С);

2. общий (клинический) анализ мочи - каждые 12 мес., (при наличии показаний - каждые 6 мес.) [3, 4, 11, 37, 57] (5С);

Комментарий: Возможно уменьшение частоты указанных выше исследований до 1 раза в 6 мес. при CD4 и ВН ниже уровня определения (<50 копий/мл) в течение последних 18 мес. лечения, а также при исключении развития побочных эффектов применяемых лекарственных препаратов.

- Мониторинг гепатотоксичности препаратов и/или активности гепатита:

1. определение активности ACT в крови каждые 4 мес. [3, 4, 11, 37, 57] (5С);

2. определение активности АЛТ в крови каждые 4 мес. [3, 4, 11, 37, 57] (5С);

3. исследование уровня общего билирубина в крови каждые 4 мес. [3, 4, 11, 37, 57] (5С);

4. определение активности щелочной фосфатазы в крови - по показаниям [3, 4, 11, 37, 57] (5С);

5. определение активности гамма-глутамилтранспептидазы в крови по показаниям [3, 4, 11, 37, 57] (5С);

Комментарий: Возможно уменьшение частоты указанных выше исследований до 1 раза в 6 мес. при CD4 и ВН ниже уровня определения (менее 50 копий/мл) в течение последних 18 мес. лечения, а также при исключении развития побочных эффектов применяемых лекарственных препаратов.

При выявлении повышенных значений показателей одного или нескольких биохимических маркеров, частота их контроля может быть увеличена (в соответствии с клинической ситуацией).

- Мониторинг нефротоксичности препаратов и/или активности имеющейся патологии почек [3, 4, 11, 37, 57] (5С);

1. исследование уровня креатинина в крови с определением скорости клубочковой фильтрации (рекомендуется по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) - каждые 4 мес. [3, 4, 11, 37, 57] (5C);

Комментарий: Возможно уменьшение частоты указанных выше исследований до 1 раза в 6 мес. при CD4 и ВН ниже уровня определения (менее 50 копий/мл) в течение последних 18 мес. лечения, а также при исключении по итогам предыдущего исследования развития побочных эффектов применяемых лекарственных препаратов и при отсутствии патологии почек.

- Мониторинг состояния костной ткани и побочных эффектов лечения [3, 4, 11, 37, 57] (5С):

1. исследование уровня общего кальция в крови - каждые 12 мес.

2. определение фосфатов в крови - каждые 12 мес.

3. исследование уровня 1,25-ОН витамина Д в плазме крови (см. соответствующие клинические рекомендации);

- Мониторинг метаболических осложнений у пациентов, получающих АРВП [3, 4, 11, 37, 57] (5С);

1. исследования крови на содержание трансаминаз, глюкозы, креатинина, триглицеридов, липидов, общего холестерина не реже 1 раза в 6 мес., кислотно-щелочное состояние крови - по клиническим показаниям.

- Мониторинг проявлений различных вторичных и сопутствующих заболеваний [3, 4, 11, 37, 57] (5С);

1. Диагностика туберкулёза (см. соответствующие клинические рекомендации) - каждые 6 мес. при отсутствии активного туберкулёза;

2. Скрининговое обследование на гепатит В каждые 12 мес. (при отсутствии диагноза вирусного гепатита В):

- определение антигена (HbsAg) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови,

- определение антител класса М к ядерному антигену (anti-HBc IgM) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови

- определение антител класса G к ядерному антигену (anti-HBc IgG) вируса гепатита В (Hepatitis В virus) в крови;

3. Скрининговое обследование на гепатит С каждые 12 мес. (при отсутствии диагноза вирусного гепатита С);

- определение суммарных антител классов М и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита С (Hepatitis - С virus) в крови).

Комментарий: в случае выявления антител к хроническим вирусным гепатитам В или С - требуется проведение ПЦР-исследования на НК вирусов этих заболеваний. Предпочтительно выполнение качественного, количественного исследования и генотипирование, а также выполнение дополнительных исследований в соответствии с требованиями соответствующих стандартов оказания медицинской помощи и клинических рекомендаций.

В том случае, если хронический вирусный гепатит В или С был выявлен у пациента и лечение его не проведено - нецелесообразно ежегодно повторять анализ на антитела к хроническим вирусным гепатитам.

4. Исследование уровня альфа-фетопротеина в сыворотке крови у пациентов с циррозом печени - каждые 6 мес. (см. соответствующие клинические рекомендации);

5. Определение антител к бледной трепонеме (Т. pallidum) в крови - каждые 12 мес. (при отсутствии дополнительных показаний);

6. Исследование уровня глюкозы в крови - каждые 12 мес. (при отсутствии дополнительных показаний);

7. Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический - каждые 12 мес. (при отсутствии дополнительных показаний);

8. Расчёт кардиоваскулярных рисков по Фрамингемской шкале у лиц старше 40 лет - каждые 24 мес. (при отсутствии дополнительных показаний);

9. Цитологическое исследование микропрепарата цервикального канала - не реже 1 раза в год;

График и объем исследований в процессе наблюдения и проведения APT представлены в таблице 3 и таблице 4 [4, 57-62] (5С).

Комментарий: при выявлении повышенных показателей одного или нескольких параметров частота их контроля может быть увеличена (в соответствии с клинической ситуацией).

4. Инструментальные диагностические исследования

Постановка диагноза ВИЧ-инфекции не подразумевает специального инструментального обследования, но оно используется для диагностики оппортунистических заболеваний, выявление которых может повлиять на исход заболевания и тактику лечения пациента, а также для выявления факторов риска и сопутствующих заболеваний, влияющих на сроки назначения и выбор схемы APT.

4.1. Инструментальное обследование при установлении диагноза (постановке на диспансерный учёт)

Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проведение всем пациентам при постановке на диспансерный учёт:

- флюорография [63] (4С) или рентгенография ОГК для диагностики туберкулёза [25, 37] (4С);

- регистрация электрокардиограммы для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы [64, 65] (4С);

- измерение артериального давления на периферических артериях для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы [64, 66] (2А);

- ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) для диагностики заболеваний ЖКТ [67] (1А);

- ультразвуковое исследование почек и надпочечников для диагностики заболеваний почек и надпочечников [68, 69, 70] (3В);

- расчёт кардиоваскулярных рисков по Фрамингемской шкале для оценки межлекарственных взаимодействий при совместном назначении APT и сопутствующей терапии по кардиологическому профилю [65, 71, 72] (4С).

4.2. Инструментальное обследование в целях мониторинга состояния пациента (при диспансерном наблюдении)

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проведение всем пациентам, находящимся на диспансерном учёте:

- Флюорография или рентгенография ОГК - диагностика туберкулёза (1 раз в 6 мес. при отсутствии активного туберкулёза) [25, 63] (2А);

- регистрация электрокардиограммы - диагностика заболеваний сердечно-сосудистой системы (1 раз в 12 мес. у пациентов в возрасте старше 40 лет и/или при наличии других факторов риска) [65, 71, 72] (4С);

- измерение артериального давления на периферических артериях - диагностика заболеваний сердечно-сосудистой системы (на каждом визите) [64, 66] (2В)

- ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) - диагностика заболеваний органов пищеварения (1 раз в 12 мес., у пациентов с циррозом печени - 1 раз в 6 мес.) [67] (5С);

- ультразвуковое исследование почек и надпочечников - диагностика заболеваний почек и надпочечников (1 раз в 12 мес.) [68, 69, 70] (3В);

Комментарии: иные инструментальные исследования, в том числе MPT, КТ, также могут быть проведены при необходимости дополнительной оценки состояния пациента и т.д.

5. Иные диагностические исследования

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проведение всем пациентам, находящимся на диспансерном учёте:

- выявление нейрокогнитивных расстройств, признаков депрессии соответствующими методиками - для диагностики поражения ЦНС, уточнения диагноза и подбора схемы APT [73, 74, 75] (2А);

- диагностика психического статуса [76] (2А);

- женщинам определение репродуктивного статуса (оценка применяемых методов контрацепции; планирование беременности; вспомогательные репродуктивные технологии) - для подбора оптимальной схемы APT [77, 78, 79, 80, 81, 82, 83] (4С);

- консультации врачей-специалистов в зависимости от клинических проявлений вторичных заболеваний (врач-дерматовенеролог, врач-терапевт, врач-невролог, врач-оториноларинголог, врач-офтальмолог, врач-акушер-гинеколог, врач-онколог и другие) [84, 85, 86, 87] (2А).

Комментарии: по результатам иной диагностики, консультаций врачей-специалистов в ЦСПИД, осуществляющем диспансерное наблюдение и лечение пациента, должна быть предусмотрена возможность лекарственного обеспечения профилактики вторичных (оппортунистических) инфекций проведения антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции по схемам, указанным в данных клинических рекомендациях, противовирусной терапии вирусных гепатитов В и С должно осуществляться на бесплатной для пациента основе, а также оказания по показаниям медицинской помощи в условиях дневного или круглосуточного стационара соответствующего профиля с предоставлением лекарственного обеспечения в соответствии с действующим законодательством.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, провести плановые приёмы врачей-специалистов с целью оценки состояния пациента и раннего выявления сопутствующих заболеваний, в процессе проведения APT с целью выявления ее эффективности и безопасности, а также приверженности лечению:

- врача-инфекциониста - через 1-2, 3 мес. от начала APT; затем каждые 3 мес. до снижения ВН ниже уровня определения и CD4 ; далее каждые 6 мес. (при CD4 и ВН ниже уровня определения) [161] (2А);

- врача-офтальмолога - каждые 6 мес. при CD4 <100 ; каждые 12 мес. при CD4 >100 [210] (4С);

- врача-акушера-гинеколога - при стадии 3 по РК, 2006 и CD4 - каждые 12 мес.; во всех остальных случаях - каждые 6 мес. [211] (4С);

- врача-невролога - каждые 6 мес. при CD4 <200 ; каждые 12 мес. при CD4 >200 [212] (4С);

- врача-фтизиатра - при CD4 <350 для повторного назначения ХП туберкулёза по индивидуальной схеме на территории с высоким распространением туберкулёза [213] (4С);

- врача-психиатра-нарколога (психиатра) или медицинского психолога - при наличии показаний [214] (4С);

- врача-дерматовенеролога - каждые 6 мес., независимо от уровня CD4 [3, 5, 8-10, 108] (5С);

- врача-терапевта - каждые 6 мес., независимо от уровня CD4 [3, 5, 8-10, 108] (5С);

- врача-стоматолога - каждые 6 мес., независимо от уровня CD4 [3, 5, 8-10, 108] (5С).

3. Лечение

1. Консервативное лечение

В настоящее время основным компонентом лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией является APT, с помощью которой можно добиться контролируемого течения заболевания. Раннее начало APT позволяет достичь не только улучшения клинического прогноза заболевания, но и снижения уровня распространённости ВИЧ-инфекции в популяции [37, 54, 57, 88].

Целями APT являются:

- увеличение продолжительности и сохранение (улучшение) качества жизни пациентов;

- снижение контагиозности пациента, что приводит к значительному снижению риска передачи ВИЧ-инфекции горизонтальным и вертикальным путём;

- уменьшение финансовых затрат, связанных с лечением вторичных заболеваний, нетрудоспособностью пациента.

Основной задачей APT является максимальное подавление размножения ВИЧ, что сопровождается снижением содержания РНК ВИЧ в крови (ВН) до неопределяемого (методом ПЦР) уровня.

Принципами APT являются:

- добровольность - осознанное принятие решения о начале лечения и его проведении, документированное "информированным согласием";

- своевременность - как можно более раннее начало APT;

- непрерывность - длительное (пожизненное) соблюдение режима приёма АРВП.

Решение о начале проведения APT принимается:

- врачебной комиссией по назначению APT территориального центра СПИД

- с учётом результатов клинико-лабораторного и инструментального исследования и консультирования;

- при письменном согласии пациента на лечение конкретными препаратами.

- Комментарий: в случае передачи полномочий по лечению пациента другой медицинской организации, Центр СПИД осуществляет контролирующую функцию.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед началом APT провести консультирование, т.е. обсудить с пациентом вопросы, связанные с течением ВИЧ-инфекции, проведением APT и необходимостью строгого соблюдения рекомендаций по наблюдению и лечению, а также выявить возможные барьеры приверженности [89, 90, 146, 155] (2А)

Комментарии: Консультирование необходимо проводить с начала APT и продолжать в процессе лечения, поддерживая приверженность терапии. После проведения консультирования подписывается информированное согласие на проведение APT или отказ от её проведения (см. Приложение Г).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед началом APT обсудить следующие основные вопросы [89, 90, 91] (2А):

- важность строгого соблюдения режима APT (временной, пищевой, водный режим, режим питания и т.д.);

- возможные побочные действия АРВП, в случае которых необходимо обратиться к врачу;

- профилактика вторичных инфекций, в том числе пневмоцистной пневмонии, токсоплазмоза, микобактериоза, туберкулёза;

- возможность развития синдрома восстановления иммунитета, сопровождающегося временным ухудшением клинического состояния, разъяснение, что это является показателем эффективности проводимой терапии и не является основанием для её отмены или прерывания.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить APT всем пациентам с ВИЧ-инфекцией [91, 92, 93] (1А).

Комментарии: Начало APT следует рекомендовать независимо от количества CD4 и уровня ВН, т.к. применение APT уменьшает системное воспаление и снижает риск развития заболеваний.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, врачам акушерам-гинекологам у беременных считать критерием начала APT лабораторное подтверждение инфицирования ВИЧ для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ [94, 95] (2А).

- Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, врачам акушерам-гинекологам при лабораторном подтверждении инфицирования ВИЧ у беременных женщин откладывать начало APT до получения всех уточняющих результатов обследования, особенно при выявлении инфицирования на поздних сроках гестации, для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ [200, 201] (1А).

Комментарии: Согласно действующей в России классификации ВИЧ-инфекции, стадия и фаза заболевания устанавливается только на основании клинических проявлений (наличие вторичных заболеваний). Уровень ВН или CD4 не является критерием для определения клинической стадии или фазы заболевания. Эти показатели при подтверждённом инфицировании ВИЧ не влияют на необходимость проведения химиопрофилактики вертикальной передачи ВИЧ. Промедление в начале APT в данной ситуации ведёт к увеличению риска перинатальной трансмиссии вируса иммунодефицита человека.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, начать APT в неотложном порядке (не позднее 1 нед.) в следующих случаях:

- при количестве CD4 <200 [3, 4, 5, 37, 91, 92] (2А)

- при выявлении ВИЧ-инфекции у беременной женщины на сроке гестации 13 нед. и более [96] (1А);

- при выявлении ВИЧ-инфекции у беременной женщины с CD4 <350 и/или ВН >100 000 копий/мл на сроке гестации менее 13 нед. [94, 95, 96] (1А).

Комментарии: При поступлении под наблюдение ВИЧ-инфицированной беременной на сроке гестации 28 нед. и более APT следует начать не позднее 3 дней независимо от показаний и ВН.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, быстрое начало APT (не позднее 2 нед.) при наличии:

- клинических стадий 2, 4 и 5 по РК [97] (2А)

- при количестве CD4 <350 [97] (2А);

- ВН> 100 000 копий/мл [97] (2А);

- хронического вирусного гепатита В, требующего лечения [3, 4, 37, 98] (2В);

- заболеваний, требующих длительного применения терапии, угнетающей иммунитет, неврологических заболеваний [3, 4, 37, 99] (5С);

- необходимости использования вспомогательных репродуктивных технологий [100] (5С)

- партнёра без ВИЧ-инфекции в устойчивых серодискордантных парах [101] (2А)

Комментарии: у пациентов в возрасте старше 50 лет возможно рассмотреть начало APT в приоритетном порядке в связи с риском более быстрого прогрессирования заболевания.

Потенциальными преимуществами начала терапии при любой стадии острой инфекции являются:

- снижение тяжести клинических проявлений острой стадии;

- понижение уровня ВН ВИЧ и сокращение размеров резервуара ВИЧ;

- снижение скорости генетической эволюции вируса;

- понижение уровней иммунной активации и системного воспаления;

- сохранение иммунной функции и целостности лимфоидной ткани;

- защита нервной системы;

- предотвращение поражения лимфоидного аппарата кишечника.

- Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, принимать решение об отказе в старте APT, ориентируясь только на уровень ВН ВИЧ [97] (2А).

Комментарии: прогностически неблагоприятным считается уровень ВН более 100 000 копий/мл, однако даже при низких уровнях ВН заболевание может иметь прогрессирующее течение. Начало APT уменьшает системное воспаление и снижает уровень иммунной реактивации, минимизируя риск возникновения заболеваний.

Период между установлением диагноза ВИЧ-инфекции и началом APT должен быть максимально сокращён [88, 96] (2А).

При готовности пациента к старту APT и наличии его согласия лечение может быть начато немедленно, сразу после установки диагноза, если нет клинических противопоказаний для приёма антиретровирусных препаратов [88, 96].

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, отложить начало APT в следующих случаях:

- при тяжёлом состоянии пациента, требующем стабилизации жизненно важных функций, неотложного этиотропного лечения вторичных или сопутствующих заболеваний (туберкулёз, поражения ЦНС и т.п.), при наличии высокого риска летальных осложнений APT из-за развития угрожающего жизни воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. [102, 103] (2В)

Комментарии: При выявлении у пациента активного туберкулёза следует начинать его лечение, а затем присоединять APT: при количестве CD4 <50 - в течение 2 нед.; при CD4 >50 - не позднее, чем через 8 нед. При выявлении у пациента криптококкового менингита начинают его лечение, a APT добавляют после улучшения состояния, как правило, через 2-10 нед. лечения противогрибковыми препаратами. Рекомендации отложить лечение в данных случаях нацелены на снижение риска появления жизнеугрожающего синдрома иммунной реконституции, и основаны на отсутствии данных о снижении смертности в этих группах пациентов при более раннем начале АРТ6.

- при наличии у ВИЧ-инфицированной женщины беременности в 1 триместре [104] (2С);

Комментарии: учитывая низкую частоту передачи ВИЧ от матери плоду на сроке гестации до 13 нед., а также во избежание потенциально возможного воздействия АРВП на плод APT может быть отложена до окончания 1 триместра беременности - при отсутствии показаний для быстрого начала APT.

- у "элитных контроллеров" [37, 105, 106, 107] (5С).

Комментарии: У пациентов, имеющих в динамике наблюдения неопределяемый уровень ВН и высокие показатели CD4 (>500 ) при отсутствии APT, отмечается низкий риск прогрессирования ВИЧ-инфекции. Во избежание развития побочных действий АРВП и при отсутствии любых показаний для начала APT, за исключением наличия ВИЧ-инфекции, лечение может быть отложено до появления показаний. Необходимым условием для принятия решения является наличие регулярного диспансерного наблюдения пациента с возможностью исследования CD4 и ВН. При этом следует пояснять пациенту, что отсутствие терапии влечёт за собой повышение уровня системного воспаления и рост рисков сопутствующих заболеваний даже при "элитном контроле".

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед началом APT провести обследование пациентов в объёме диспансерного наблюдения. [3, 5, 37, 57, 108, 109, 110, 111, 112] (1А)

Комментарии: Обследование проводится для получения исходных данных, которые позволят оценивать безопасность и эффективность проводимой терапии. По результатам клинико-лабораторного и инструментального исследования оценивают состояние основных органов и систем организма (ЦНС, кроветворение, почки, печень, лёгкие, ССС), наличие сопутствующих и вторичных инфекций (ХВГ В и С, туберкулёз, токсоплазмоз) и состояний (беременность), а также активность вирусной репликации (ВН) и выраженность иммуносупрессии (уровень CD4). Объем необходимых исследований представлен в разделе 2.3.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед началом APT провести психологическую подготовку пациента [89, 90, 91] (2А)

Комментарии: Лечение проводится на добровольной основе и предполагает активное участие самого пациента, поэтому важнейшим компонентом успеха APT является психологическая подготовка пациента, неотъемлемая часть которого - консультирование по вопросам приверженности лечению, его предполагаемой эффективности, противопоказаний и возможных осложнений планируемой терапии. Женщинам детородного возраста сообщают о возможном влиянии проводимого лечения на течение беременности и развитие плода.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед назначением APT получить письменное "информированное согласие" пациента, заверенное лечащим врачом (см. Приложение Г2) [89] (2А)

Комментарии: Подписание "Информированного согласия на проведение APT" является логическим завершением подготовки (в том числе - психологической) пациента к APT и включает обязательное обсуждение с пациентом всех положений информированного согласия.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, до начала APT провести анализ на генотипическую резистентность, желательно сразу после постановки диагноза ВИЧ; или до начала APT [113] (5С):

- всем пациентам в регионах с распространённостью резистентности более 10%

- при наличии высокого риска первичной резистентности к ННИОТ вследствие широкого применения данной группы препаратов в регионе

Характеристика АРВП и схем APT представлены в приложении Г1.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, подобрать оптимальную для данного пациента схему APT с учётом возможных противопоказаний к назначению отдельных АРВП и факторов риска их применения [3, 4, 37, 97, 114, 115, 116] (2А)

Комментарии: Для выявления возможных противопоказаний к назначению конкретного АРВП перед его назначением следует внимательно изучить прилагаемую инструкцию. Следует обратить внимание на анамнез жизни и болезни, провести тщательное физикальное обследование и необходимые лабораторные и инструментальные исследования

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, провести следующие диагностические мероприятия для принятия решения о выборе АРВП:

- определение уровня креатинина в сыворотке крови (расчет скорости клубочковой фильтрации) - при выборе TDF** [37, 48, 49, 50, 117] (2А);

- исследование аллеля HLА В*5701 - при выборе ABC** [37, 118, 119] (2В);

- исследование уровня гемоглобина и нейтрофилов - при выборе ZDV[OAS1] [ЕЦ2] [ЕЦ3]**, Ф-АЗТ** [37, 120, 121] (2В);

- определение количества СD4+лимфоцитов - при выборе EFV**, NVP**, RPV [37, 122, 123] (4С);

- исследование уровня трансаминаз - при выборе ABC**, NVP**; EFV** [37, 124] (5С);

- исследование уровня билирубина и его фракций - при выборе ATV** [37, 125] (4С);

- исследование липидного профиля - при выборе ИП и EFV** [37, 126] (4С);

- выявление остеопении или ее высокого риска - при выборе TDF** [37, 48, 49, 50] (2В).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении APT первого ряда (стартовой APT) использовать менее токсичные и наиболее удобные схемы лечения в виде комбинированных препаратов с фиксированными дозами [37,127] (2А).

- Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, включать в стартовую схему препараты ННИОТ первого поколения APT без предварительного проведения теста на резистентность в случаях, когда имеется высокий риск резистентности к ННИОТ, как результат применения данной группы препаратов при ППМР [37, 96, 104, 128, 129] (2В).

- Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, использовать некоторые АРВП и сочетания АРВП, имеющие повышенный риск неблагоприятных последствий [130] (5С).

Комментарии: К неблагоприятным последствиям относят низкую эффективность APT, формирование устойчивых к АРВП штаммов ВИЧ, общую токсичность, тератогенность, гепатотоксичность, снижение концентрации АРВП и другие (Таблица 1).

Таблица 1. Антиретровирусные препараты и их сочетания, не рекомендуемые для проведения APT [37] (4С)

Не рекомендуется к применению	Детализация неблагоприятных последствий
Схема, состоящая из 1 или 2 АРВП, за исключением схем, одобренных для упрощённых режимов	Низкая эффективность и высокая вероятность развития резистентности
Комбинация аналогов одного нуклеозида (ZDV**+d4T**, FTC+ЗTC**)	Снижение эффективности
d4T** + ddl**	Повышение токсичности и риск развития угрожающих жизни осложнений, особенно во время беременности
TDF** + ddl**	Повышение токсичности ddl, снижение иммунологической эффективности терапии
EFV** + NVP** или ETR**	Повышение токсичности
NVP** при количестве CD4: - женщины >250 - мужчины >400	Повышение вероятности развития гепатотоксичности как проявления реакции гиперчувствительности Не рекомендован старт АРВТ во время беременности
ETR** + ИП, не усиленные RTV**	Снижение концентрации ИП
ETR** + ATV**/r** или FPV**/r**	Снижение концентрации ИП
ETR** + DTG**	Снижение концентрации ИИ
ETR** + MVC**	Снижение концентрации MVC**
SQV** и DRV**, не усиленные RTV**	Низкая эффективность и высокая вероятность развития резистентности
MVC**	Не следует назначать без определения R5-тропизма ВИЧ (преобладания CCR5-тропной популяции [102] (4С)
TDF** + ATV**, не усиленный RTV**	Возможно снижение эффективности
ABC** с EFV**, RPV (в том числе в составе ФКД) при ВН >100 000 копий/мл	Возможно снижение эффективности
ABC** + ЗТС**, и ZDV**+ЗTC**	Не следует назначать пациентам с хроническим вирусным гепатитом В без второго препарата, действующего на вирус гепатита В, вследствие возможного развития устойчивости вируса гепатита В к ЗТС

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначать в первую очередь препараты предпочтительных схем APT (таблица 2), при невозможности их назначения - альтернативные схемы и схемы, применяемые в особых случаях [5, 9, 10, 11, 37, 109-112, 131-139, 140-143] (5С).

Таблица 2. Схемы APT первого ряда для взрослых по предпочтительности АРВП

Предпочтительная схема	Альтернативные схемы	Особые случаи
TDF** + ЗТС** + EFV** [37, 109, 110, 111, 112] TDF** + FTC + EFV** [37, 109, 110, 111, 112, 131, 132] TDF** + ЗТС** + DTG** [37, 133, 134, 135] TDF** + FTC + DTG** [37, 133, 134, 135] TDF** + ЗТС +ESV** [136, 137, 138] TDF** + FTC + ESV**[136, 137, 138]	ABC** + ЗТС** + DTG** [37,139] TDF** + ЗТС** + EFV**400 [37, 135, 140, 141]	Схемы, в состав которых входят TDF**, ABC**, ZDV**, Ф-АЗТ**, ЗТС**, FTC, [5, 9, 10, 11, 37] усиленные ритонавиром ингибиторы протеазы (ATV**, ATV**+r**, LPV/r**, DRV**+r**), RAL**, RPV/TDF/FTC**, ETR**, [5, 9, 10, 11, 37] - EVG/C/FTC/TAF (препарат внесен в перечень ЖНВЛП на 2021 год) [37, 133, 142, 143] BIC/FTC/TAF, DOR [37, 133, 142, 143]

- Рекомендуется предпочтительно использовать АРВП в составе фиксированных комбинаций доз (ФКД) для повышения приверженности терапии, удобства приёма [127] (2А)

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении APT первого ряда (стартовой APT) использовать предпочтительные схемы APT:

- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс эфавиренз** [37, 109, 110, 111, 112] (2А)

- тенофовир** в сочетании с эмтрицитабином плюс эфавиренз** [37, 109, 110, 111, 112, 131, 132] (2А)

- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс долутегравир** [37, 133, 134, 135] (3В)

- тенофовир** в сочетании с эмтрицитабином плюс долутегравир** [37, 133, 134, 135] (1А)

- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс элсульфавирин** [136, 137, 138] (4С)

- тенофовир** в сочетании с эмтрицитабином плюс элсульфавирин** [136, 137, 138] (4С)

Комментарии: Предпочтительные схемы могут быть назначены в том числе пациентам с активным туберкулёзом (при назначении долутегравира** у пациентов с туберкулёзом, в схему лечения которых входит рифампицин**, требуется увеличение дозы долутегравира** в дозе 50 мг 2 раза в день при совместном применении с рифампицином**) и хроническим гепатитом В;

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, у пациентов с почечной недостаточностью использовать TDF** с осторожностью: при снижении клиренса креатинина до 30-49 мл/мин необходимо провести коррекцию дозы; при снижении клиренса креатинина ниже 30 мл/мин возможно назначение TDF** только при отсутствии альтернатив, см. табл. 4 [144, 145] (2А).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначение EFV** в дозе 400 мг однократно в сутки в составе альтернативной схемы APT в связи с его лучшей переносимостью по сравнению с EFV** в дозе 600 мг, меньшим риском прекращения лечения из-за побочных эффектов при сравнимой эффективности по подавлению ВН. EFV** в дозе 400 мг однократно в сутки, может быть назначен всем, за исключением пациентов с туберкулёзом, получающих туберкулостатики, и беременных (вследствие недостаточной изученности фармакокинетики редуцированной дозы у пациентов этих групп) [140, 141] (2В)

- Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначать EFV** в дозе 400 мг или 600 мг в регионах с высокой (более 10%) распространённостью первичной лекарственной резистентности к ННИОТ во избежание неэффективности проводимой терапии [140, 141, 146, 147] (2В).

- Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, пациентам с ВН >100 000 коп/мл назначать схему ABC** + ЗТС** (или FTC) + EFV**, а также RPV/TDF/FTC** (при числе CD4 <200 ) в связи с возможным снижением эффективности [3, 4, 5, 37, 109, 110] (5С).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, назначать альтернативные схемы при невозможности использования предпочтительных схем:

- абакавир** в сочетании с ламивудином** плюс долутегравир** [37, 139] (2В)

- тенофовир** в сочетании с ламивудином** плюс эфавиренз** 400 [37, 135, 140, 141] (5С).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при невозможности применения предпочтительных и альтернативных схем использовать АРВП для особых случаев (см. Г1) [3, 4, 37] (5С):

- НИОТ: препараты тенофовир** или абакавир** или зидовудин** или фосфазид**, или тенофовира алафенамид (в составе ФКД);

- усиленные ритонавиром** ИП (атазанавир**, дарунавир**, лопинавир**) - применяются третьим препаратом в схеме APT в качестве альтернативы препаратам эфавиренз** или атазанавир** без ритонавира** или долутегравир**;

- ИИ ралтегравир** применяется третьим препаратом в схеме APT в качестве альтернативы препаратам эфавиренз** или долутегравир **

- ННИОТ рилпивирин, доравирин, или этравирин** - применяется третьим препаратом в схеме APT в качестве альтернативы препаратам эфавиренз** элсульфавирин** или долутегравир **;

- препарат с фиксированной комбинацией доз рилпивирин/тенофовир/эмтрицитабин**;

- кобицистат+тенофовира алафенамид+элвитегравир+эмтрицитабин (препарат внесен в перечень ЖНВЛП на 2021 год)

- доравирин+ламивудин+тенофовир;

- биктегравир+эмтрицитабин+тенофовира алафенамид.

Комментарии: применение препаратов, указанных в особых случаях, оправдано при следующих обстоятельствах (характеристика особого случая):

- беременность или возможность наступления беременности (имеются исключения);

- нейрокогнитивные расстройства;

- повышенные уровни аминотрансфераз (АЛТ и/или ACT выше верхней границы нормы более чем в 2,5 раза);

- анемия, нейтропения при невозможности назначить TDF;

- СБ4 <50 ;

- повышенный риск остеопении;

- почечная недостаточность с клиренсом креатинина ниже 30 мл/мин (при наличии альтернативы TDF);

- продолжение ранее начатой APT;

- ВИЧ-2;

- недостаточная приверженность к APT;

- наличие гепатита В, метаболические расстройства, пожилой возраст (применение фиксированной комбинации доз RPV/TDF/FTC**).

- пациенты с ССЗ, с нарушением липидного и углеводного обмена

- нарушение глотания (применение ETR**).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при старте APT схемой, содержащей в составе EFV**, проведение теста на резистентность всем пациентам в регионах с высоким уровнем резистентности (более 10%) для предупреждения первичной неэффективности APT [3, 4, 5, 37, 129, 146, 148, 149] (2А).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении предпочтительных схем APT проведение дополнительных исследований для оценки их безопасности (таблица 3) [3, 4, 5, 37] (5С).

Таблица 3. Дополнительные исследования перед назначением АРВП предпочтительных схем для оценки их безопасности

АРВП	Категории пациентов	Исследования
DTG**	Женщины, не исключающие беременности	Тест на беременность [96, 99, 104] (2А)
TDF**	Все пациенты	Определение уровня креатинина в сыворотке крови (для расчёта скорости клубочковой фильтрации) [114, 117, 142, 143] (2А)

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении долутегравира** женщинам фертильного возраста провести тест на беременность в связи с возможным повышением риска развития дефектов нервной трубки плода (таблица 3) [3, 4, 5, 37] (5С).

Комментарии: препарат DTG** показал высокую эффективность и безопасность при применении во время беременности, но вместе с тем женщины должны быть информированы о возможном повышении риска развития дефектов нервной трубки (с момента зачатия до 8-9 нед. беременности).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, у пациентов с заболеваниями почек для оценки их функции провести УЗИ почек, определить уровни креатинина и мочевины в крови, рассчитать клиренс креатинина, определить уровень белка в моче, глюкозы и фосфата в крови и моче [3, 4, 5, 37, 146] (5С).

Клиренс креатинина можно рассчитать по формулам.

CKD-EPI:

- СКр - креатинин крови в мг/дл;

- : -0,329 (Ж) и -0,411 (М);

- женщинам необходимо в конце умножить полученный результат на 1,018.

MDRD: .

Кокрофта-Голта: СКФ = ((140 - возраст) х массу тела в кг): СКр (мкмоль/л)

- Конечный результат мужчины умножают на 1,23, а женщины на 1,05.

Важно знать! Чтобы перевести концентрацию креатинина крови с ммоль/л в мг/дл., необходимо умножить это значение на 0,0113.

При обнаружении белка в моче и/или снижении скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин следует повторить исследования через 1 мес. При сохраняющихся нарушениях следует осуществлять наблюдение пациента совместно с терапевтом или нефрологом.

Подробная информация о применении АРВП у пациентов с почечной недостаточностью представлена в Приложении Г5.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, перед назначением АРВП альтернативных схем или схем, применяемых в особых случаях, провести дополнительные исследования с целью оценки их безопасности у отдельных категорий пациентов (таблица 4) [3, 4, 5, 37] (5С).

Таблица 4. Дополнительные исследования перед назначением АРВП альтернативных схем и применяемых в особых случаях для оценки их безопасности [3, 4, 5, 37] (5С)

АРВП	Категории пациентов	Исследования
ABC**	Все	Выявление аллели 5701 локуса В главного комплекса гистосовместимости человека (НLА В*5701)
ABC**	Старше 40 лет	Определение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ЭКГ, оценка индекса массы тела, оценка риска по Фрамингемской шкале)
ZDV**	Все	Исследование уровня общего гемоглобина и нейтрофилов в крови
NVP**	Все	Исследование CD4 Определение активности АЛТ, ACT в крови
ATV**	Все	Исследование уровня общего билирубина и его фракций (свободного и связанного билирубина) Диагностика желчнокаменной болезни
LPV/r**	Все	Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический
LPV/r**	Старше 40 лет	Определение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ЭКГ, оценка индекса массы тела, оценка риска по Фрамингемской шкале)
DRV**	Все	Анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический
DRV**	Старше 40 лет	Определение риска сердечно-сосудистых заболеваний (ЭКГ, оценка индекса массы тела, оценка риска по Фрамингемской шкале)
ИИ	Все	Контроль веса пациента

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при назначении режима APT, содержащего ИИ или ИП, соблюдение диеты, исключение курения, регулярные физические упражнения для предотвращения набора веса [3, 4, 5, 37, 146] (5С).

Комментарии: в этих случаях рассмотреть возможность выбора препаратов в первую очередь альтернативных схем, а при невозможности - АРВП, назначаемых в особых случаях (таблица 5).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, осуществлять выбор АРВП на индивидуализированной основе, с учётом характеристик препаратов, сопутствующих заболеваний и состояний пациента, данных об эффективности АРВП и их побочных действий [3, 4, 5, 58, 146] (5С)

Таблица 5. Выбор АРВП у пациентов, которым не могут быть назначены препараты предпочтительных схем [3, 4, 5, 37, 146]

Клиническая ситуация	Предпочтительные и альтернативные АРВП, подлежащие замене в стартовой схеме	Выбор АРВП альтернативных схем	Выбор АРВП, используемых в особых случаях
Беременность менее 9 нед. гестации	EFV**400, EFV**600,		ATV**/r**, DRV**/r**, LPV/r**, RAL**
ВИЧ-2	EFV**		ATV**/r**, DRV**/r**, LPV/r** BIC/FTC/TAF EVG/C/FTCAAF (препарат внесен в перечень ЖНВЛП на 2021 год)
Анемия, нейтропения при невозможности назначить TDF**	ZDV**, TDF**	ABC**	ddl** в случае: - гемоглобин <95 г/л - нейтрофилы <1000 BIC/FTC/TAF EVG/C/FTC/TAF**
Почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин)	TDF**	ZDV** или ABC**, TAF, EVG/C/FTC/TAF (препарат внесен в перечень ЖНВЛП на 2021 год)	TDF** в сниженных дозах, в зависимости от клиренса креатинина и гемодиализа
Гепатотоксичность 3-4 степени	EFV**	DTG**	DRV**/r**, LPV/r** BIC/FTC/TAF EVG/C/FTC/TAF (препарат внесен в перечень ЖНВЛП на 2021 год)
Не рекомендуется использовать
Ставудин**+ Диданозин** (d4T**+ dd**l)		Высокая токсичность
Диданозин** (ddl**)		Повышенная токсичность
Абакавир/Ламивудин/Зидовудин** (ABC/ЗTC/ZDV**)		Низкая эффективность, риск развития резистентности

Комментарии: В целях бесперебойного лекарственного обеспечения на региональном уровне следует рассмотреть вопрос о планировании финансовых средств для обеспечения расходного обязательства региона в части лекарственного обеспечения социально значимых заболеваний, в том числе - путём внесения дополнительного вида расхода (лекарственные средства - АРВП и препараты для профилактики и лечения вторичных и оппортунистических заболеваний) в стоимость расчёта посещения по профилю "инфекционные болезни" в ЦСПИД. Для регионов с высокой поражённостью населения ВИЧ-инфекцией приоритетно рекомендуется использование фиксированных комбинаций препаратов для снижения полипрагмазии и повышения приверженности пациентов к лечению.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, для оценки эффективности APT использовать вирусологические, иммунологические и клинические критерии у всех пациентов, получающих APT (таблица 6) [3, 4, 37, 148, 149] (1В).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, всем пациентам проводить исследование ВН для оценки вирусологической эффективности (кратность и сроки обследования указаны в разделе "Диспансерное наблюдение") [5, 6, 49, 148, 149] (1В).

Комментарии: Вирусологическая эффективность - максимальное подавление вирусной репликации является основной целью APT, поэтому снижение количества РНК ВИЧ в плазме до неопределяемого уровня является её важнейшей задачей и показателем вирусологической эффективности. APT считается эффективной, если через 1 мес. ВН снижается в 10 и более раз, через 3 мес. терапии - ниже 400 копий/мл, а через 6 мес. - менее 50 копий/мл.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, переход на APT второго ряда при повторном (с интервалом не более 4 нед.) выявлении определяемых уровней ВН через 6 и более мес. APT у пациентов, достигших вирусологической супрессии, при условии соблюдения высокой приверженности приёму АРВП (таблица 6, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов) [3, 4, 37, 148, 149] (1В).

Комментарии: Кратковременное увеличение ВН до уровня копий/мл на фоне острых инфекционных заболеваний и интоксикаций и т.п. не рассматривается в качестве объективного признака вирусологической неудачи и требует контрольного определения не ранее, чем через 1 мес. после купирования состояния.

Таблица 6 - Критерии неудачи лечения и тактика ведения

Критерии неудачи APT	Определение	Тактика
Вирусологическая неудача
ВН >50 копий/мл	Повторное (с интервалом 2-4 нед.) выявление определяемых уровней ВН (более 50 копий/мл) через 6 и более мес APT у пациентов с достигнутой вирусологической супрессией	Переход на APT второго ряда при наличии хорошей приверженности (согласно результатам теста, на резистентность). При выявлении нарушений приверженности - предварительное проведение работы по улучшению приверженности
Иммунологическая неудача
Чёткие критерии отсутствуют	Снижение CD4 до исходного уровня и ниже или стойкое количество CD4 <100	При наличии лейкопении/лимфопении - анализ причин и коррекция
Клиническая неудача
Чёткие критерии отсутствуют	Новое или рецидивирующее клиническое состояние по истечении 6 мес. эффективного лечения (за исключением состояний, протекающих в структуре ВСВИС)	Индивидуальный подход

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, различать вирусологические критерии неудачи APT [3, 4, 37, 148, 149] (5С).

- у начинающих лечение снижение ВН менее чем на 1 lg (в 10 раз) через 1 мес. после начала терапии и не достигших вирусологической супрессии менее 200 копий/мл через 6 мес. у пациентов, ранее не получавших APT;

- у пациентов, получавших APT и имевших неопределяемую ВН появление ВН выше 200 копий/мл в 2-х повторных анализах, выполненных с интервалом 3 нед. или более

Комментарии: Всплески виремии (blip) следует отличать от низкоуровневой виремии (low level viremia) с помощью повторного определения ВН через 3-4 нед.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при вирусологической неудаче у наивных и опытных пациентов выполнить анализ на лекарственную устойчивость и произвести адекватную замену схемы лечения (переход на APT следующего ряда) [37, 148, 150, 149] (1В).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить исследование показателей иммунитета для оценки иммунологической эффективности (кратность и сроки обследования указаны в разделе "Диспансерное наблюдение") [37, 148, 150, 149] (1В).

Комментарии: иммунологическая эффективность - восстановление иммунной системы - также является важной задачей APT. Этот процесс происходит медленно и существенно зависит от степени иммунодефицита на момент начала APT. У пациентов, начинающих лечение на фоне тяжёлого иммунодефицита (CD4 <200 ), восстановление иммунного статуса может происходить в течение недель, месяцев, а иногда и лет.

- Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, менять терапию пациентам с недостаточной иммунологической эффективностью APT, если достигнут вирусологический эффект (таблица 6) [8, 10, 37, 148, 150, 149] (1В).

Комментарии: в этой ситуации следует провести анализ причин лейкопении/лимфопении и провести коррекцию:

- при выявлении воздействия препаратов, используемых для лечения сопутствующих заболеваний и состояний - провести их замену или отменить;

- при выявлении побочного действия АРВП - провести их замену;

- провести тщательное обследование с целью выявления вторичных и сопутствующих заболеваний и назначить лечение, избегая назначения препаратов, вызывающих лейкопению/лимфопению;

- обратить внимание на коррекцию факторов риска (вредные привычки, гипертония, дислипидемия и др.).

Кроме того, следует учитывать, что обострение имеющихся у пациента вторичных заболеваний или появление новых в начальный период проведения APT может быть проявлением воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС). У пациентов с тяжёлым иммунодефицитом признаки клинического прогрессирования ВИЧ-инфекции в течение первых 3-6 мес. APT обычно не рассматривают как признак её неэффективности.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, проводить оценку клинической эффективности APT при каждой явке на диспансерный осмотр) [3, 4, 37, 148, 149] (1B).

Комментарии: клинические критерии эффективности лечения - оценка прогрессирования ВИЧ-инфекции и течения вторичных заболеваний - являются наиболее доступными для практического врача и объективными в долгосрочном плане.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при подтверждении вирусологической неэффективности APT (вирусологическая неудача) рассмотреть вопрос о смене терапевтической схемы и переходить на препараты второго ряда при неэффективности APT первого ряда [3, 37, 108, 146, 148, 151, 152] (5С).

Комментарии: Основной причиной вирусологической неудачи является формирование штаммов ВИЧ, устойчивых к АРВП. Продолжение APT в этой ситуации, как правило, имеет низкий клинический эффект, не предотвращает прогрессирование болезни и приводит к формированию множественной резистентности со значительным ограничением терапевтических возможностей в будущем (таблица 8, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов)

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при получении клинико-лабораторных данных, подтверждающих неэффективность проводимой терапии, провести тест на наличие мутаций резистентности ВИЧ к АРВП - генотипирование. [3, 37, 108, 146, 148, 151, 152] (5С).

Комментарии: Исследование резистентности проводится на фоне APT, в крайнем случае в течение 2 нед. после прекращения приёма всех препаратов схемы (следует учитывать длительный период полувыведения ННИОТ). При ВН от 500 до 1.000 копий/мл плазмы мутации могут остаться невыявленными с помощью обычных методов (не высокочувствительных).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, осуществлять выбор АРВП на основании результатов исследования мутаций устойчивости ВИЧ с таким расчётом, чтобы в новой схеме было не менее двух активных препаратов [5, 8, 37, 146, 148, 154] (5С).

Комментарии: Наличие мутаций резистентности определяется с помощью методов молекулярной диагностики (секвенирование). Наличие мутаций ВИЧ не всегда предполагает развитие резистентности - вторичные мутации не влияют на уровень лекарственной устойчивости. Для большинства АРВП необходимо накопление нескольких первичных мутаций ВИЧ для формирования устойчивости к лечению. Тест на резистентность позволяет не только выявить сформировавшиеся у ВИЧ мутации, но и определить перекрёстную устойчивость к другим АРВП и выявить активные препараты (таблица 8, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов). Исследование устойчивости ВИЧ к АРВП следует проводить на фоне проводимой APT или не позднее 4-х нед. после прекращения. При ВН <1000 копий/мл результаты исследования могут быть сомнительными.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при прерывании режима APT на основе ННИОТ рассмотреть повторный старт лечения без ННИОТ-содержащих схем, если нет возможности исследования устойчивости вируса к ННИОТ (таблица 7) [3, 4, 5, 37, 146, 148] (5С).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при невозможности исследовать устойчивость ВИЧ к АРВП назначить два новых НИОТ, которые пациент не получал в схеме первого ряда, и третий препарат из другого класса, чем был в схеме первого ряда (таблица 7) [5, 8, 105, 148, 155] (5С).

Комментарии: Характерной особенностью ВИЧ является перекрёстная устойчивость, т.е. нечувствительность к препаратам, с которыми вирус никогда не встречался; она ограничена одним и тем же классом препаратов. Это происходит вследствие того, что для разных препаратов из одной группы (одного класса) первичные мутации являются идентичными. При отсутствии результатов исследования устойчивости молекулярными методами следует заменить оба НИОТ и назначить третий препарат из другого класса (таблица 7, Приложение Б. Алгоритмы ведения пациентов)

Таблица 7. Выбор препаратов в схемах APT второго ряда [37, 146]

АРВП в схеме первого ряда	Выбор АРВП в схеме второго ряда
	Предпочтительные	Альтернативные
TDF** + ЗТС** или FTC	ZDV** + ЗТС**	ABC** + ZDV**
ABC** + ЗТС**	TDF** + ЗТС** или FTC ZDV** + ЗТС**	TDF** + ZDV**
ZDV** + ЗТС**	ABC** + ЗТС** TDF** + ЗТС** или FTC	TDF** + ABC**
EFV**	DTG**, DRV**/r**	FPV**/r**, SQV**/r**, RAL**, LPV/r**, ATV**/r**
NVP**	DTG**, DRV**/r**	FPV**/r**, SQV**/r**, RAL**, LPV/r**, ATV**/r**
ATV**/r**	DTG**, RAL**	DRV**/r**, RPV/FTC/TDF**, ETR**, DOR, EVG/C/FTC/TAF (препарат внесен в перечень ЖНВЛП на 2021 год) DOR/ЗTC/TDF BIC/FTC/TAF
LPV/r**	DTG**, RAL**	DRV**/r**, RPV/FTC/TDF**, ETR**, DOR, EVG/C/FTC/TAF (препарат внесен в перечень ЖНВЛП на 2021 год) DOR/ЗTC/TDF BIC/FTC/TAF
DRV**/r**	DTG**, RAL**	RPV/FTC/TDF**, ETR**, EVG/C/FTC/TAF (препарат внесен в перечень ЖНВЛП на 2021 год), BIC/FTC/TAF
DTG**	ATV**/r**, DRV**/r**	EFV**, ETR**, DOR, LPV/r**

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при составлении схем APT третьего и последующих рядов, когда выбор эффективных препаратов существенно ограничен, выбирать оптимальный режим терапии с учётом индивидуальных особенностей, предшествующего опыта применения APT и теста на резистентность. У пациентов с множественной устойчивостью ВИЧ к АРВП оптимальным выбором терапии является включение в схему APT препаратов новых классов (ингибиторы слияния, ингибиторы рецепторов CCR5 - маравирок). Возможно применение АРВП в составе разрешённых к применению ФКД [156, 157, 158] (5С).

Комментарии: множественная резистентность ВИЧ к АРВП не изменяет цели и задачи APT.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, для оценки безопасности проводимой APT проводить регулярные плановые обследования для исключения развития непереносимости, проявления токсичности - ранней и отдалённой, а также межлекарственных взаимодействий (объем необходимых исследований представлен в разделе 5. Профилактика и диспансерное наблюдение) [3, 4, 37, 116, 146, 159, 160, 161] (2А).

Комментарии: При возникновении нежелательных явлений (любые отклонения от нормы в состоянии пациента, включая лабораторные) следует провести внеплановые обследования с целью уточнения их связи с течением ВИЧ-инфекции и проводимой терапией.

При развитии непереносимости какого-либо из АРВП необходимо провести корректирующие мероприятия, а при отсутствии эффекта произвести его замену в соответствии со спектром побочных явлений.

При возникновении нежелательных явлений лёгкой и умеренной степени необходимо продолжить APT под наблюдением, назначить симптоматическое лечение. При длительном персистировании умеренных или развитии тяжёлых побочных явлений следует отменить APT, провести лечение побочного явления и решить вопрос о замене препарата, вызвавшего побочное действие. Продолжение APT на фоне развившихся тяжёлых нежелательных явлений может угрожать жизни пациента.

- Не рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, снижать терапевтические дозы препаратов за исключением случаев, оговорённых в рекомендациях, чтобы не допустить развитие резистентных штаммов вируса [37, 146, 162] (5С).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, для профилактики формирования резистентного штамма ВИЧ при отмене ННИОТ использовать поэтапный подход, предусматривающий продление курса НИОТ на 2-3 нед. (битерапия); в качестве альтернативного варианта можно ННИОТ заменить на ИП/r за мес. до одномоментной отмены всей схемы APT [3, 4, 162] (5С).

Комментарии: После прекращения приёма ННИОТ его молекулы длительно выводятся из организма (до 4 нед.), создавая концентрации в зоне низкого селективного давления, что благоприятствует формированию устойчивости ВИЧ ко всей группе ННИОТ (перекрёстная резистентность). Учитывая данную особенность препаратов из группы ННИОТ, при необходимости прервать их приём (например, в связи с развитием побочных эффектов, невозможностью сформировать достаточный уровень приверженности к данной схеме) следует отменить ННИОТ и продолжить НИОТ (другие препараты схемы) во избежание формирования устойчивости к ННИОТ.

Если при проведении стартовой (первой линии) терапии достигнуты клиническая, иммунологическая и вирусологическая эффективность лечения, частичное или полное изменение схемы лечения осуществляется в пределах первой линии APT.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, расценивать замену препарата(ов) в схеме APT или всей схемы APT на фоне достигнутой клинической, иммунологической и вирусологической эффективности как оптимизацию лечения [37, 163, 164] (2В).

Комментарий: изменение эффективной (неопределяемая ВН на фоне высоких показателей CD4 и отсутствия клинической манифестации) и хорошо переносимой APT, схема которой составлена с допустимым сочетанием препаратов и не противоречит клиническим рекомендациям, проводится в рамках оптимизации APT, показаниями для которой являются:

большая лекарственная нагрузка (с целью снижения количества таблеток и кратности приёма);

приём препаратов с высокой долговременной токсичностью;

изменения (в том числе вероятные) состояния пациента, требующие коррекции терапии (беременность, пожилой возраст и др.);

появление заболеваний, на течение или лечение которых может неблагоприятно влиять проводимая APT;

возможность назначить более экономичный режим APT;

желание пациента получать более простой режим APT.

В настоящее время для оптимизации APT применяют 2 подхода:

замена отдельных препаратов в схеме (в пределах одного класса или со сменой класса);

переход на редуцированную схему.

В случае замены отдельных препаратов в схеме следует учитывать предшествующий вирусологический анамнез (вирусологическая неэффективность, резистентность в прошлом) и при необходимости проводить тест на резистентность ВИЧ к АРВП.

Возможным вариантом оптимизации APT является её упрощение путём уменьшения количества активных препаратов в схеме терапии (редуцированные схемы APT). APT может проводиться в виде битерапии - ИП/г + ЗТС**, ИИ + ЗТС**.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, в качестве редуцированной схемы APT в рамках оптимизации лечения использовать битерапию: ATV**/r** + ЗТС**, LPV/r** + ЗТС** [37, 133, 163] (2А); DTG** + ЗTC**, DRV**/r** + ЗТС** [37, 165, 166] (5C).

Комментарии: редуцированные схемы в большей степени показаны для пациентов с непереносимостью НИОТ. Условием назначения редуцированных схем является наличие у пациента совокупности факторов:

- неопределяемый уровень ВН в течение не менее 6 мес.;

- CD4 >500 ;

- отсутствие клинических проявлений вторичных заболеваний в течение последних 6 мес.;

- отсутствие резистентности к ИП, ИИ, множественной резистентности;

- отсутствие хронического вирусного гепатита В;

- отсутствие беременности.

2. Лечение вторичных и сопутствующих заболеваний при ВИЧ-инфекции

Терапия и схемы лечения вторичных заболеваний, наиболее часто регистрируемых у ВИЧ-инфицированных больных

Тяжесть состояния пациента может изначально определяться наличием вторичных и сопутствующих заболеваний, лечение которых в большинстве случаев имеет приоритет перед началом APT и при лечении больных ВИЧ-инфекцией имеет важную роль.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, помимо APT у пациентов с количеством CD4 <350 проводить первичную профилактику (превентивное лечение) вторичных (оппортунистических) инфекций после исключения их наличия. [3, 4, 5, 37] (5С)

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, применение профилактических схем противотуберкулёзных препаратов при числе CD4 <350 для первичной профилактики туберкулёза. [3, 4, 5, 37] (5С)

Комментарии: Первичная профилактика туберкулёза проводится согласно действующим нормативным документам (в настоящее время "Инструкция по химиопрофилактике туберкулёза у взрослых больных ВИЧ-инфекцией", утверждённая 14.03.2016 г.).

- Рекомендована всем ВИЧ-инфицированным с установленной ЦМВ-инфекцией при манифестной ЦМВ-инфекции следующая терапия:

- #Ганцикловир**, 5 мг/кг 2 раза в сутки в/в медленно в течение часа, 21 день. [3, 4, 5, 37, 108, 222, 223] (2В)

- #Валганцикловир**, 900 мг 2 раза в сутки внутрь, 21 день. [3, 4, 5, 37, 108, 223] (2В)

- Рекомендована всем ВИЧ-инфицированным с установленной ЦМВ-инфекцией при активной ЦМВ-инфекции и в качестве профилактики активной ЦМВ-инфекции (при уровне CD4 <100 ) следующая терапия:

- #Валганцикловир**, 900 мг 1 раз в сутки внутрь в течение мес. [3, 4, 5, 37, 108, 223] (2В)

- #Ганцикловир**, 5 мг/кг 1 раз в сутки в/в медленно в течение часа 1 мес. [3, 4, 5, 37, 108, 222] (5С)

- Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным с установленной инфекцией, вызванной varicella-zoster, следующая терапия:

- #Валацикловир 1000 мг 3 раза в сутки внутрь не менее 10 дней. [3, 4, 5, 37, 108, 224-226] (5С)

- Фамцикловир 500 мг 3 раза в сутки внутрь не менее 10 дней. [3, 4, 5, 37, 108, 224-226] (5С)

- Ацикловир** 800 мг 5 раз в сутки внутрь или #ацикловир** по 750-1000 мг 3 раза в сутки в/в капельно не менее 10 дней. [3, 4, 5, 37, 108, 224-226] (5С)

- Рекомендовано проводить первичную профилактику (превентивное лечение) ПЦП при числе CD4 <200 (менее 15%) и лечение по указанным схемам. [3, 5, 37, 108, 227-231] (5С):

	Схема выбора	Альтернативный режим
Превентивное лечение до повышения количества CD4+ - лимфоцитов на фоне APT >200 клеток/мкл в течение 3 мес. или до количества CD4+ - лимфоцитов 100-200 клеток/мкл и неопределяемом уровне РНК ВИЧ в течение 3 мес.	#Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** 400/80 мг 1 раз в сутки ежедневно [228] (2В) или 800/160 мг 1 раз в сутки 3 раза в неделю.	#Дапсон 100 мг (2 таблетки) 1 раз в сутки внутрь ежедневно [227] (2В). [при непереносимости Ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**)
Лечение	#Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**, из расчета по триметоприму 15-20/75-100 мг/кг в сутки внутрь или в/в капельно (суточную дозу разделяют на 3-4 введения) в течение 3 нед.	#Дапсон** 100 мг 1 раз в сутки внутрь + триметоприм 5 мг/кг 3 раза в сутки перорально в течение 21 дня

Комментарии: профилактика проводится до достижения CD4 >200 и неопределяемой ВН ВИЧ более 3 мес. При мм. рт. ст. или альвеолярно-артериолярном градиенте по кислороду >35 мм рт. ст. назначается преднизолон 1 мг/кг с последующим уменьшением дозы, а также оксигенотерапия.

- Рекомендовано проводить первичную профилактику (превентивное лечение) токсоплазмоза при числе CD4 <200 (менее 15%). [234, 235] (5С):

- Профилактика (при уровне CD4 <200 ) - #ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** 80/400 мг 1 раз в сутки ежедневно [37] (5С) или 160/800 мг 1 раз в сутки 3 раза в нед. [108, 234, 235, 254] (5С).

- При непереносимости ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**: #дапсон** 100 мг (2 таб.) 1 раз в сутки внутрь ежедневно [37, 108, 234, 235, 254] (5С).

Комментарии: профилактика проводится до достижения CD4 >200 и неопределяемой ВН ВИЧ в течение 3 мес.

- Лечение токсоплазмоза (чаще диагностируют церебральную форму) рекомендуется при малейшем подозрении на заболевание, не дожидаясь результатов обследования. [108, 232, 233] (5С):

- Схема выбора: Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**, 25/5 мг [OAS4] [EЦ5]/кг внутрь. Или Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** в/в капельно. Начальная доза составляла 50/10 мг/кг/день или 75/15 мг/кг/день в два приёма, до клинического улучшения (обычно 3-5 дней), затем 37,5/7,5 мг/кг/день в сут. не менее 6 нед. (до элиминации не менее 75% очагов на МРТ головного мозга). После окончания лечебного курса проводится вторичная профилактика токсоплазмоза по схеме по триметоприму 160/800 мг 2 раза в сутки ежедневно до достижения CD4 >200 и неопределяемой ВН ВИЧ в течение 6 мес.

Химиопрофилактику церебрального токсоплазмоза головного мозга назначают по иммунологическим показаниям при количестве CD4 <100 и при наличии антител к токсоплазме класса IgG. Приоритетные схемы: - #Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]** в дозе по триметоприму 160/800 мг 1 раз в сутки 3 раза в нед. или 80/400 1 раз в сут. ежедневно. Альтернативная схема: дапсон 100 мг (2 таб.) 1 раз в сут. ежедневно. Превентивную терапию церебрального токсоплазмоза прекращают при повышении количества CD4 на фоне APT >200 в течение 3 мес.

- Всем пациентам с ВИЧ-инфекцией и подтвержденной саркомой Капоши рекомендовано назначение APT, которая является основным методом, позволяющим предотвратить прогрессирование заболевания и добиться клинического улучшения. [3, 37, 108] (5С).

- При тяжёлой форме саркомы Капоши, протекающей с вовлечением в патологический процесс внутренних органов, рекомендуется доксорубицин** или #даунорубицин** (липосомальный) 40 каждые две нед. с индивидуальным подбором дозы. [3, 4, 5, 108, 167, 235, 236] (2А).

- Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам при наличии кандидозного стоматита:

- Схема выбора: Флуконазол** 200 мг внутрь в первые сутки, затем - 100 мг внутрь 1 раз в сутки до достижения клинического эффекта (7-14 дней). [3, 4, 5, 108, 238, 239] (5С).

Альтернативные схемы:

- Итраконазол 100 мг 2 раза в сутки. [3, 4, 5, 108, 238, 239] (5С)

- #Позаконазол 400 мг 2 раза в сутки в первые 1-3 дня лечения, далее - 400 мг в сутки [3, 4, 5, 108, 239, 240, 242] (3А)

- #Вориконазол** 200 мг внутрь 2 раза в сутки или в/в насыщающая доза 6 мг/кг 2 раза в сутки, поддерживающая доза 3-4 мг/кг 2 раза в сутки. [108] (5С)

- Каспофунгин** 50 мг в сутки внутривенно. [108] (5С)

- Микафунгин** 150 мг в сутки внутривенно. [108] (5С)

- Амфотерицин В** 0,3 мг/кг в сутки внутривенно капельно. [3, 4, 5, 108] (5С)

Профилактика рецидивов

- Флуконазол** 100-200 мг внутрь ежедневно или 200 мг 3 раза в нед. до повышения количества CD4 >200 [3, 4, 5, 108, 243] (5С).

- Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам при наличии кандидозного эзофагита:

Лечение. Схема выбора

- Флуконазол** 400 мг в первые сутки, далее 200 мг в сутки внутрь в течение 2-3 нед. [3, 4, 5, 108] (5С).

Альтернативные схемы

- Итраконазол 100-200 мг 2 раза в сутки [108] (5С)

- #Позаконазол** 400 мг 2 раза в сутки в первые 3 дня лечения, далее - 400 мг в сутки. [108, 240] (5С)

- Вориконазол** 200 мг внутрь 2 раза в сутки или в/в насыщающая доза 6 мг/кг 2 раза в сут., поддерживающая доза 3-4 мг/кг 2 раза в сутки [108] (5С)

- Каспофунгин** 50 мг в/в 1 раз в сутки [108] (5С)

- Микафунгин** 150 мг в/в 1 раз в сутки. [108, 241] (2А)

- #Амфотерицин В** 0,3-0,7 мг/кг в сутки в/в капельно, далее доза подбирается индивидуально в зависимости от тяжести состояния [108] (5С)

- #Амфотерицин В [липосомальный] 4 мг/кг в сутки в/в капельно [108] (5С)

- Рекомендовано проводить профилактику (превентивное лечение) и лечение нетуберкулёзных микобактериозов (М. avium complex, М. genavense, М. kansasii) при уровне CD4 <50 комбинацией антибактериальных препаратов для системного использования и противотуберкулезных препаратов в два этапа - индукционная и поддерживающая терапия не менее 12 мес. [108] (5С)

Индукционная терапия (не менее 8 нед.)

- #Кларитромицин** 500 мг 2 раза в сутки + #этамбутол** 15-20 мг/кг 1 раз в сутки + #рифабутин** 5 мг/кг 1 раз в сутки. [108] (5С)

- По решению врачебной комиссии при непереносимости кларитромицина** возможно включение в комбинацию #азитромицина** 500 мг 1 раз в сутки. [108] (5С)

- При генерализованном микобактерибиозе возможно использование в схеме четвёртого препарата - #амикацина 15 мг/кг в сутки, либо #левофлоксацина 500-1000 мг 1 раз в сутки, либо #моксифлоксацина 400 мг в сутки). [108] (5С)

Поддерживающая терапия

- Кларитромицин** 500 мг 2 раза в сутки, #этамбутол** 15-20 мг/кг 1 раз в сутки. [108] (5С)

Профилактика (для всех пациентов при уровне CD4 <50 ) [108] (5С)

- #Азитромицин** 1250 мг 1 раз в нед., либо кларитромицин** 500 мг 2 раза в сут. [108] (5С)

Комментарии: профилактика проводится до достижения CD4 >100 и неопределяемой ВН ВИЧ более 3 мес.

- Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам при подтверждении криптококковой инфекции с поражением ЦНС следующее лечение [108, 246, 247, 255] (5С).:

Этап терапии	Схема выбора	Альтернативный режим
Индукционная терапия (длительность 4-6 нед. и более)	Амфотерицин В по 0,7-1,0 мг/кг 1 раз в сутки в/в капельно флуконазол 200 мг 2 раза в сутки	Амфотерицин В липосомальный 3-4 мг/кг в сутки внутривенно капельно. Длительность 4-6 нед. и более
Консолидирующая терапия	флуконазол 400 мг в сутки (основной режим) (8-10 нед. или до санации спинномозговой жидкости)	итраконазол по 200 мг 2 раза в сутки. (8-10 нед.)
Поддерживающая терапия до полного исчезновения клинических симптомов при стабильном повышении количества CD4+ - лимфоцитов >100 клеток/мл и неопределяемой ВН в течение 3 мес.	флуконазол 200 мг в сутки внутрь.

- Рекомендовано всем ВИЧ-инфицированным пациентам назначение иммуноглобулинов при подтверждении: иммунодефицита (с заместительной целью), идиопатической тромбоцитопении с аутоиммунным механизмом развития, тяжёлых бактериальных и вирусных вторичных и сопутствующих заболеваний, аутоиммунных периферических нейропатий [3, 4, 5, 37] (5С).

Комментарии: дозы препаратов и курс лечения зависят от степени иммунодефицита, тяжести состояния пациента, а также препарата группы иммуноглобулинов. Иммуноглобулин человека нормальный вводят в/в в виде инфузии. Повторное введение осуществляют не ранее чем через 24 ч.

3. Хирургическое лечение

Не показано для лечения ВИЧ-инфекции. Лечение хирургической патологии регламентировано соответствующими клиническими рекомендациями.

4. Иное лечение

В настоящее время не существует альтернативных APT способов лечения ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция не предполагает специальной диетотерапии. Обезболивание регламентировано) соответствующими клиническими рекомендациями и при наличии показаний.

[OAS1]ZDV?

[ЕЦ2] Меняем AZT на ZDV

[ЕЦЗ]

[QAS4] Просьба проверить, что не нужно поменять местами дозы сульфа и триметоприма относительно порядка следования сульфа и триметоприма в названии ЛП

[ЕЦ5] Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм] 25/5 мг.

Дальше все дозировки исправлены.

4. Реабилитация

Реабилитация пациентов проводится по стандартам лечения и реабилитации тех вторичных заболеваний, которые выявляются у пациента, в зависимости от поражения органов/систем организма.

5. Профилактика

1. Профилактика

Профилактика ВИЧ-инфекции осуществляется органами государственной власти, органами местного самоуправления, работодателями, медицинскими организациями, общественными объединениями путём разработки и реализации системы правовых, экономических и социальных мер, направленных на предупреждение возникновения, распространения и раннее выявление ВИЧ-инфекции.

Профилактика ВИЧ-инфекции обеспечивается путём [175-180]:

- разработки и реализации программ профилактики ВИЧ-инфекции;

- осуществления мероприятий по предупреждению и раннему выявлению ВИЧ-инфекции, диспансерному наблюдению за лицами с ВИЧ-инфекцией.

- Рекомендован в целях профилактики ВИЧ-инфекции комплекс следующих мероприятий [181-189] (2А):

- информирование населения по вопросам ВИЧ-инфекции и ассоциированных с ней заболеваний

- выявление у пациентов признаков, свидетельствующих о наличии рискованного поведения и информирование таких пациентов о средствах и способах изменения степени риска и необходимости регулярного медицинского освидетельствования на ВИЧ-инфекцию, а также мотивационное консультирование таких лиц, в целях формирования у них приверженности к здоровому образу жизни, отказа от рискованного поведения;

- мотивирование обслуживаемого контингента на обследование на ВИЧ-инфекцию, в том числе информирование граждан о возможности медицинского освидетельствования на ВИЧ-инфекцию с предоставлением контактной информации медицинских организаций, в которых возможно осуществить добровольное, в том числе анонимное, освидетельствование на ВИЧ-инфекцию;

- обследование на ВИЧ-инфекцию по клиническим показаниям;

- проведение диспансерного наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией;

- организация и проведение обследования населения на ВИЧ-инфекцию, в том числе скринингового.

Контактными лицами при ВИЧ-инфекции считаются медицинские работники в случае возникновения риска инфицирования ВИЧ при оказании помощи лицам с ВИЧ/СПИДом, имевшие возможность инфицироваться исходя из известных механизмов, путей и факторов передачи возбудителя инфекции.

В рамках оказания врачом-инфекционистом медицинской помощи лицам, контактировавшим с# ВИЧ-инфекции, проводится комплексная оценка вида и типа контакта, результатов лабораторных исследований источника и контактного лица, клинического осмотра и консультирования пострадавшего лица. При необходимости к работе с пострадавшими могут привлекаться клинический, медицинский психолог, врач-психиатр-нарколог, врач-психотерапевт, врач-акушер-гинеколог, врач-дерматовенеролог, врач-эпидемиолог, врачи иных специальностей.

Комплексная оценка включает:

- оценка типа контакта;

- оценка необходимости назначения ПКП ВИЧ;

- тестирование на ВИЧ контактного лица и источника инфекции (если возможно); если источник инфицирован ВИЧ, выясняют, получал ли он APT. Если пострадавшая - женщина, необходимо провести тест на беременность и выяснить, не кормит ли она ребёнка грудью.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных и/или врачам МО, ответственным за наблюдение контактных и/или врачам МО, где произошла аварийная ситуация, для экстренной профилактики заболевания лицам, подвергшимся риску заражения ВИЧ-инфекцией, назначать как метод постконтактной профилактики (ПКП) АРВП для предотвращения инфицирования ВИЧ [190, 191] (2В).

Комментарии: эффективность ПКП не составляет 100%. Зафиксированы случаи развития ВИЧ-инфекции без какого-либо убедительного объяснения неэффективности ПКП. По ПКП не проводилось рандомизированных исследований. Имеются данные исследований случай/контроль, данные наблюдений и моделей на обезьянах.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных и/или врачам МО, ответственным за наблюдение контактных и/или врачам МО, где произошла аварийная ситуация, назначать ПКП [190, 191, 192, 193] (2В):

- следующим контингентам: медработники и другие лица, пострадавшие при оказании помощи пациентам;

- при следующих видах контактов, при которых обосновано проведение ПКП ВИЧ - контакт с кровью, окрашенной кровью слюной, грудным молоком, выделениями из половых органов, спинномозговой, амниотической, перитонеальной, синовиальной, плевральной и перикардиальной жидкостями;

- при следующих типах контакта, требующих проведение ПКП ВИЧ:

- через слизистые оболочки (попадание брызг в глаза, нос или полость рта);

- парентеральный.

Комментарии: ПКП ВИЧ не требуется в следующих случаях:

- при доказанном положительном ВИЧ-статусе контактного лица;

- при доказанном ВИЧ-отрицательном статусе источника;

- при контакте с биологическими жидкостями, не представляющими существенного риска: слёзная жидкость, слюна без примеси крови, моча, пот [190, 191, 192] (2В).

- Рекомендуется врачам МО, где произошла аварийная ситуация, оказание первой помощи в виде самопомощи пострадавшего, привлечение к оказанию первой помощи среднего медицинского персонала, а также других лиц, находящихся в месте аварии [3, 4, 5, 8, 37, 190-193] (5С):

- в случае порезов и уколов немедленно снять перчатки, вымыть руки с мылом под проточной водой, обработать руки 70% раствором этанола**, смазать рану 5% спиртовым раствором йода;

- при попадании крови или других биологических жидкостей на кожу, это место обработать 70% раствором этанола**, обмыть водой с мылом и повторно обработать 70% раствором этанола**;

- при попадании крови и других биологических жидкостей на слизистую оболочку глаз, полости носа и рта: ротовую полость промыть большим количеством воды и прополоскать 70% раствором этанола**, слизистую оболочку носа и глаза обильно промыть водой (не тереть);

- при попадании крови и других биологических жидкостей на халат, одежду: снять рабочую одежду и погрузить в дезинфицирующий раствор.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных и/или врачам МО, ответственным за наблюдение контактных и/или врачам МО, где произошла аварийная ситуация, проведение консультирования и поддержки лиц, подвергшихся контакту с ВИЧ [186, 193] (2В):

- обсуждение риска инфицирования ВИЧ;

- обсуждение рисков и преимуществ проведения ПКП ВИЧ;

- обсуждение нежелательных явлений и побочных эффектов ПКП ВИЧ.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных и/или врачам МО, ответственным за наблюдение контактных и/или врачам МО, где произошла аварийная ситуация, как можно раннее начало ПКП после состоявшегося контакта при наличии показаний ПКП [190] (5С).

Комментарий: приём АРВП должен быть начат в течение первых двух часов, но не позднее 72 часов. При назначении ПКП ВИЧ пациент информируется о назначаемых препаратах, производится оценка сопутствующей патологии и возможных межлекарственных взаимодействий. При появлении дополнительной информации схема корректируется. Проводится работа по повышению приверженности при назначении ПКП ВИЧ.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных и/или врачам МО, ответственным за наблюдение контактных и/или врачам МО, где произошла аварийная ситуация, проводить 28-дневный курс приёма АРВП, подобранных с учётом возраста пациента. Режим ПКП ВИЧ из двух АРВ-препаратов эффективен, но предпочтительнее назначение трёх препаратов [191] (2В).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных и/или врачам МО, ответственным за наблюдение контактных и/или врачам МО, где произошла аварийная ситуация, назначение следующих схем для ПКП [191] (2В):

- в качестве предпочтительной основы режима для ПКП ВИЧ-инфекции рекомендуется TDF+3TC или TDF+FTC;

- в качестве предпочтительного третьего препарата для ПКП ВИЧ рекомендуется DTG [31] (А1);

- при условии доступности ATV/r, DRV/r, LPV/r, RAL могут рассматриваться как альтернативные варианты третьего препарата для ПКП ВИЧ.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных и/или врачам МО, ответственным за наблюдение контактных и/или врачам МО, где произошла аварийная ситуация, диспансерное наблюдение за пострадавшими и лицами, получившими ПКП ВИЧ, обеспечение профилактических мероприятий при необходимости [190, 191, 192, 194, 195, 196, 197] (5С)

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных и/или врачам МО, ответственным за наблюдение контактных и/или врачам МО, где произошла аварийная ситуация, тестирование на ВИЧ в день аварийной ситуации и через 1, 3, 6, 12 мес. после контакта [190, 191, 192, 193] (5С).

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, при заражении ВИЧ контактного лица, обеспечение его АРВП [37, 92, 146, 198, 199] (1А).

Администрации МО в случае, если авария связана с оказанием медицинской помощи ВИЧ-инфицированным, обязана незамедлительно предпринимать действия по регистрации аварийной ситуации и проводить комплект мероприятий по оказанию первичной помощи пострадавшему, а также организовать предоставление контактному лицу консультации врача-инфекциониста (при его отсутствии, а также в выходные и праздничные дни - дежурного врача):

- сотрудники МО должны незамедлительно сообщать о каждом аварийном случае руководителю подразделения, его заместителю или вышестоящему руководителю;

- в соответствии с установленными требованиями уполномоченное лицо МО проводит оформление аварийной ситуации, связанной с риском инфицирования ВИЧ при оказании медицинской помощи;

- травмы, полученные медработниками, должны учитываться в каждой МО и актироваться как несчастный случай на производстве с составлением Акта о несчастном случае на производстве;

- уполномоченное лицо МО заполняет Журнал регистрации несчастных случаев на производстве;

- уполномоченное лицо МО организовывает проведение эпидрасследования с целью уточнения причины травмы и установить связь причины травмы с исполнением медработником служебных обязанностей;

- с целью своевременного оказания помощи контактным, пострадавшим при оказании медицинской помощи, на территории региона обеспечивается поддержание неснижаемого запаса экспресс-тестов для диагностики ВИЧ-инфекции и АРВП, применяемых для ПКП ВИЧ, в уполномоченных МО, с учётом организации круглосуточного доступа к APT в течение 2 часов после травмы. Препараты должны находиться в месте, доступном для персонала учреждения, в том числе в вечернее и ночное время, выходные и праздничные дни. Функция назначения лекарственных препаратов в указанных случаях возлагается на дежурного врача.

2. Диспансерное наблюдение

Диспансерное наблюдение является обязательным условием проведения APT. Все пациенты с диагностированной ВИЧ-инфекцией, обратившиеся в специализированные учреждения здравоохранения (уполномоченная медицинская организация), после консультирования, проведения клинического обследования с установлением клинического диагноза подлежат постановке на диспансерный учёт и комплексному обследованию, а также подготовке к APT.

Диспансерное наблюдение пациентов с ВИЧ-инфекцией осуществляется специально подготовленным врачом-инфекционистом центра профилактики и борьбы со СПИДом и инфекционными заболеваниями или врачами-инфекционистами других уполномоченных госорганом исполнительной власти в сфере здравоохранения медицинских учреждений (федерального, регионального и муниципального подчинения), прошедшими подготовку для работы с пациентами с ВИЧ-инфекцией, при взаимодействии со специалистами центра СПИД.

Задачи обследования при постановке на диспансерный учёт по поводу ВИЧ-инфекции включают:

- подтверждение диагноза ВИЧ-инфекции;

- определение клинической стадии и фазы ВИЧ-инфекции;

- выявление показаний к APT;

- выявление показаний к химиопрофилактике вторичных заболеваний;

- проведение диагностики, лечения и профилактики вторичных заболеваний;

- выявление сопутствующих заболеваний (в том числе связанных с ВИЧ-инфекцией), определение их тяжести и необходимости дообследования и лечения;

- консультирование, установление контакта и психосоциальную адаптацию пациента.

Задачами клинико-лабораторного обследования, проводимого на фоне APT, являются:

- оценка течения ВИЧ-инфекции;

- оценка эффективности проводимой терапии;

- оценка безопасности проводимой терапии;

- оценка полноты проведения терапии;

- выявление вторичных и сопутствующих заболеваний, показаний к их профилактике и лечению, оценка их течения;

- оценка приверженности пациента терапии и выявление факторов, её нарушающих.

Плановые диагностические мероприятия при диспансерном наблюдении пациентов с ВИЧ-инфекцией перед началом и в процессе проведения APT - см. раздел "Диагностика заболеваний", подразделы 3-5.

- Рекомендуется врачам, ответственным за наблюдение ВИЧ-инфицированных, провести плановые диагностические и консультативные мероприятия в процессе проведения APT с целью выявления её эффективности и безопасности, а также приверженности лечению (таб. 10) [3, 4, 5, 37, 202] (2В).

Таблица 10. Сроки плановых обследований у пациентов, получающих APT [150, 161, 203-209] (3В).

Сроки от начала APT	Осмотр, консультирование	Исследования
Через 1 мес. от начала APT	- анамнез; - физикальный осмотр; - консультирование по вопросам APT; - оценка приверженности APT	исследование ВН (количественное определение РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 в плазме крови методом ПЦР) [131]; - общий (клинический) анализ крови [150]; - определение активности АЛТ, ACT в крови, - исследование уровня креатинина в крови
Через 2 мес. от начала APT	- анамнез; - физикальный осмотр; - консультирование по вопросам APT; - оценка приверженности APT	- исследование ВН (проводится в случае, если за первый мес. лечения ВН снизилась менее, чем в 10 раз)
Через 3 мес. от начала APT	- анамнез; - физикальный осмотр; - консультирование по вопросам APT; - оценка приверженности APT	- исследование ВН, CD4; - общий (клинический) анализ крови; определение активности АЛТ, ACT, креатинин; - общий (клинический) анализ мочи
Затем каждые 3 мес. до снижения ВН ниже уровня определения и роста CD4	- анамнез; - физикальный осмотр; - консультирование по вопросам APT; - оценка приверженности APT	- исследование ВН, CD4; - общий (клинический) анализ крови; - определение активности АЛТ, ACT в крови, - исследование уровня креатинина в крови; - общий (клинический) анализ мочи
Далее каждые 6 мес. (при CD4 и ВН ниже уровня определения)	- анамнез; - физикальный осмотр; - консультирование по вопросам APT; - оценка приверженности APT	- исследование ВН, CD4; - общий (клинический) анализ крови; - определение активности АЛТ, ACT в крови, - исследование уровня креатинина в крови; - общий (клинический) анализ мочи

Комментарий: если через 1,5 года после начала APT у пациента в течение 6 мес. и более отсутствуют клинические проявления вторичных заболеваний, а в двух последних исследованиях, проведённых с интервалом не менее 3 мес., количество CD4 и ВН ниже уровня определения, плановые визиты возможно проводить с интервалом в 6 мес.

Диспансерное наблюдение направлено на реализацию прав граждан на повышение качества и продолжительности жизни, сохранение трудоспособности ВИЧ-инфицированных, сохранение здоровья и предупреждение несвоевременной диагностики у лиц, имевших риск заражения ВИЧ. Основной задачей диспансерного наблюдения является динамическое лабораторное и клиническое наблюдение за состоянием здоровья в целях профилактики заболевания, своевременного выявления инфекционного процесса, осуществления лечения, предупреждения и/или своевременного выявления осложнений, оппортунистических инфекций и вторичных заболеваний, осуществления медицинской реабилитации лиц и психосоциальной поддержки пациентов, инфицированных ВИЧ [21, 31].

Место наблюдения: Центр СПИД и в кабинете врача-инфекциониста по работе с больными ВИЧ-инфекцией в МО по месту жительства/регистрации пациента в уполномоченной медицинской организации, под контролем врачебной комиссии Центра СПИД [22].

Диспансерное наблюдение врачом-инфекционистом по месту жительства/регистрации может осуществляться после подтверждения диагноза и выбора режима терапии специалистами Центра СПИД, под контролем врача-инфекциониста Центра СПИД. В случае вирусологической, иммунологической или клинической неудачи лечения все решения о смене режима терапии, дальнейшей тактики диспансерного наблюдения принимаются совместно с врачом-инфекционистом Центра СПИД.

Специалист, осуществляющий "Д"-наблюдение:

диспансерное наблюдение пациентов с ВИЧ-инфекцией осуществляется специально подготовленным врачом-инфекционистом центра по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями и/или врачами-инфекционистами других уполномоченных медицинских организаций (федерального, регионального и муниципального подчинения), прошедшими подготовку для работы с пациентами с ВИЧ-инфекцией, которые являются ответственными в своей МО.

Длительность диспансерного наблюдения: пожизненно.

Объем диспансерного наблюдения - см. раздел 2 "Диагностика заболевания" и подраздел 2 "Диспансерное наблюдение" раздела 5.

В рамках диспансерного наблюдения осуществляется лечение ВИЧ-инфекции, профилактика и лечение вторичных и сопутствующих заболеваний при ВИЧ-инфекции в соответствии с разделом "3. Лечение".

При заполнении карты следует учитывать информацию с заполнением соответствующих полей: СНИЛС, уникальный номер регистровой записи (УНРЗ) из Федерального регистра ВИЧ-инфицированных, место выявления, а также указывать категорию населения (гражданин России житель данного субъекта, житель другого субъекта, иностранный гражданин, лицо без гражданства; лицо без определённого места жительства, без гражданства (гражданство не известно); находился в учреждении уголовно-исполнительной системы (УИС), в т.ч. в следственном изоляторе, колонии; когда освободился.

Кроме этого, целесообразно указать социальный статус ВИЧ-инфицированного: рабочий; служащий, в т.ч. сотрудник МВД, министерства обороны; пенсионер; инвалид; дошкольник, в т.ч. посещающий детское дошкольное учреждение; школьник; студент, в т.ч. профессиональное образование среднее, высшее; безработный; не работает и не учится в возрасте: мужчины - 16-59 лет, женщины - 16-54 года; декретированный контингент.

Также в амбулаторной карте отражаются: диагнозы и состояния, сопутствующая патология, схемы лечения и причины её изменения, акушерский анамнез (роды, дети).

Диагностические мероприятия при постановке на диспансерный учёт - см. раздел 2 "Диагностика заболевания".

Решение о начале проведения APT принимается:

Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь пациентам с ВИЧ-инфекцией оказывается на основе стандартов медицинской помощи и с учетом клинических рекомендаций (протоколов лечения) по вопросам оказания медицинской помощи.

Показания к госпитализации пациента: госпитализацию больных ВИЧ-инфекцией осуществляют с учетом тяжести состояния и клинических данных, в зависимости от наличия вторичных или сопутствующих заболеваний

Показания к выписке пациента: специальных правил выписки не существует. Выписка из стационара осуществляется после проведения дополнительного обследования, подбора адекватной терапии и улучшения состояния больных.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

1. Формирование у пациента с ВИЧ-инфекцией приверженности диспансерному наблюдению и лечению [216, 217] (2А)

Лечение ВИЧ-инфекции проводится пожизненно и требует от пациентов точного соблюдения рекомендаций врачей и режима терапии.

Соблюдение режима APT и диспансерного наблюдения должно рассматриваться в едином контексте своевременности и эффективности терапии. В настоящее время важнейшее значение приобретает выполнение задачи привлечения и удержания пациентов в рамках существующей системы помощи.

Формирование приверженности пациентов диспансерному наблюдению и лечению ВИЧ-инфекции осуществляется в рамках мультипрофессионального пациент-ориентированного подхода с использованием технологии консультирования.

Формирование приверженности лечению как специфического поведения в отношении приёма лекарств осуществляется в процессе общения, доверительного взаимодействия с пациентом.

Под приверженностью лечению понимают:

- приём препаратов в строгом соответствии с назначением врача, когда пациент:

- вовремя принимает лекарство;

- принимает его в предписанной врачом дозе;

- соблюдает рекомендации по диете.

ВОЗ рекомендует считать пороговым значением 95% уровень приверженности, так как он обеспечивает наилучший вирусологический ответ на проводимую терапию. При этом предлагается установить следующие уровни оценки приверженности:

- высокий - пациент принимает предписанных доз АРВП;

- средний - 85-94%;

- низкий -

В целях реализации мультипрофессионального подхода в учреждениях здравоохранения и обеспечения доступа ЛЖВ к немедицинскому сервису, уходу и поддержке целесообразно сохранить и расширить психолого-социальное консультирование, в том числе и в рамках Школы пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. В соответствии со стандартами первичной медико-санитарной помощи взрослым при болезни, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), утверждёнными приказами Минздрава России (от 20.11.2018 г. NN 796н, 797н, 798н, 799н, 800н, 801н, 802н). Школа пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека должна быть организована с определёнными частотой предоставления и кратностью применения.

При организации Школы пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, рекомендуется отразить темы:

- общие сведения о ВИЧ/СПИД,

- как поддержать своё здоровье при ВИЧ-инфекции,

- доступность лечения ВИЧ-инфекции,

- рождение здорового ребёнка,

- взаимодействие с другими людьми.

2. Меры, направленные на оптимизацию соблюдения режима APT

Меры программного уровня [127, 217, 218, 219] (2А)

- доступность всех видов медицинской помощи, социальная поддержка, психологическое сопровождение;

- разработка, производство, регистрация и укрепление системы управления поставками лекарственных средств;

- использование комбинированных препаратов с фиксированными дозами;

- оптимизация системы медицинской и социальной реабилитации потребителей психоактивных веществ.

Меры индивидуального характера:

- просвещение и консультирование пациентов;

- взаимная поддержка;

- лечение депрессии и расстройств, вызванных употреблением психоактивных веществ;

- средства напоминания и взаимодействия;

- мониторинг ВН;

- подсчёт количества таблеток;

- самоотчёт.

3. Патолого-анатомическая диагностика

1. Особенности патолого-анатомического вскрытия, умерших от ВИЧ-инфекции

Тела умерших от инфекционных заболеваний или при подозрении на них подлежат обязательному вскрытию в соответствии с ФЗ-323, Приказом МЗ РФ от 6 июня 2013 г. N 354н "О порядке проведения патолого-анатомических вскрытий". Тактика патолого-анатомического исследования принципиально соответствует общим установкам для полноценного морфологического исследования умерших от инфекций.

Наиболее важной особенностью вскрытия при инфекционных заболеваниях является проведение широкого спектра лабораторных и гистологических исследований. [220, 221] (5С).

2. Морфологическая диагностика поражений, вызванных ВИЧ-инфекцией

При макроскопическом исследовании во время вскрытия возможности диагностики самой ВИЧ-инфекции крайне ограничены.

Значительно больше информации может быть получено при гистологическом исследовании.

Гистологическому исследованию подлежат все макроскопически изменённые очаги.

3. Особенности течения и морфологической диагностики туберкулёза при ВИЧ-инфекции

Туберкулёз в настоящее время следует считать ведущим вторичным заболеванием при ВИЧ-инфекции (В20.0). Туберкулёз может являться как предшествующей патологией, так вновь развиваться уже на фоне ВИЧ-инфекции. В структуре туберкулёза преобладает поражение лимфатических узлов разных групп - средостения, брюшной полости, периферических лимфоузлов. Среди поражений других органов возможны поражение почек, селезёнки, печени, надпочечников, поджелудочной и щитовидной железы, матки, яичников, яичек, придатков яичек, предстательной железы и пр.

После проведения патоморфологического исследования различные формы туберкулёза лёгких выявлялись у большинства умерших от ВИЧ, диссеминированный туберкулёз диагностирован более чем у 90% больных, причём изолированное поражение лёгких наблюдалось крайне редко.

4. Особенности течения и морфологической диагностики пневмоцистоза при ВИЧ-инфекции. В20.6

Клинически значимые поражения у человека возбудитель пневмоцистоза P. jirovecii вызывает только в условиях резко выраженного иммунодефицита, чаще у недоношенных новорожденных, пациентов с глубокими иммунодефицитами и больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях. Клиническая диагностика строится на признаках прогрессивно нарастающей на протяжении недель и месяцев тяжёлой дыхательной недостаточности в сочетании с минимальной или умеренной характерной рентгенологической картиной. Доступные методы лабораторной диагностики отсутствуют. Большое значение в клинической диагностике приобретают цитологические исследования бронхоальвеолярной лаважной жидкости или мокроты.

Макроскопически легкие при пневмоцистозе могут иметь характерные черты. В типичных случаях этот диагноз может быть установлен на основании необычно больших размеров неспадающихся легких "резинистой" плотности, с гладкой блестящей поверхностью разреза и отсутствия других причин развития таких изменений.

В течении пневмоцистной пневмонии выделяют 3 стадии. При микроскопическом исследовании с отечной стадии выявляются весьма характерные изменения. В острой фазе болезни на поверхности слизистой оболочки мелких бронхов обнаруживаются пневмоцисты, хорошо окрашивающиеся при PAS-реакции и, особенно, при импрегнации серебром по методу Грокотта.

Наиболее типичным является накопление пневмоцист в альвеолярных ходах и полостях альвеол. При относительно длительном течении заболевания отмечается утолщение межальвеолярных перегородок и их инфильтрация моноцитами, лимфоцитами и плазматическими клетками. В ряде случаев отмечается развитие фиброзно-кистозных изменений, дистелектазы с чередованием ателектатических участков и эмфизематозно-расширенными альвеолами.

5. Особенности течения и морфологической диагностики токсоплазмоза при ВИЧ-инфекции. В20.8

При ВИЧ-инфекции для токсоплазмоза наиболее характерны поражения головного мозга. При остром течении процесса как в нервных клетках, так и внеклеточно обнаруживаются токсоплазмы. Возникают некротические изменения при слабо выраженной экссудативной, преимущественно микроглиальной реакции. В результате поражения сосудов возможен вторичный очаговый асептический колликвационный некроз. Очаги некроза могут быть одиночными и множественными. В дальнейшем некротизированная ткань рассасывается с образованием кист.

Кроме головного мозга при токсоплазмозе могут отмечаться также поражения лимфатических узлов, печени и других органов.

6. Особенности течения и морфологической диагностики криптококкоза при ВИЧ-инфекции. В20.5

Макроскопически криптококкоз можно заподозрить только при массивном поражении мягких мозговых оболочек, когда они несколько утолщаются и приобретают "студневидный" вид. Основное диагностическое значение в патологоанатомической практике приобретает гистологическое исследование, при котором при окраске гематоксилином-эозином определяются округлые бледно-окрашенные образования по своим размерам близкие к эритроциту. Для криптококков крайне характерно нахождение в "микрокистах" в веществе головного мозга и других органов с минимальной клеточной реакцией.

7. Особенности течения и морфологической диагностики цитомегаловирусной инфекции при ВИЧ-инфекции. В20.2

Выявление характерным образом трансформированных клеток при гистологическом исследовании с высокой точностью говорит о репликативной форме этой инфекции. В качестве дополнительного метода диагностики может быть использована иммуногистохимическая реакция, выявляющая поражённые клетки до развития цитомегалической трансформации. Вокруг содержащих вирусные включения клеток закономерно определяется лимфогистиоцитарная и эозинофильная инфильтрация. Цитомегалические поражения выявляются в надпочечниках, почках, лёгких, печени, головном мозге, сетчатой оболочке глаза, щитовидной железе и других органах, а также - в слизистых оболочках ЖКТ и эндотелии разных органов.

8. Особенности течения и морфологической диагностики герпесвирусной инфекции при ВИЧ-инфекции. В20.3

В патолого-анатомической практике встречаются очаговые некротические энцефалиты. При гистологическом исследовании определяются очаговые некрозы, с различной степенью выраженности пролиферацией глии и васкулитами. Наиболее характерным является появление клеток с гиперхромными ядрами, иногда определяются чёткие внутриядерные базофильные включения.

Также встречаются афтозные поражения слизистых оболочек.

Иммуногистохимическое изучение поражений, вызванных вирусом простого герпеса, показывает наличие двух принципиальных форм - с экспрессией антигена вируса в клетках ретикулоэндотелиальной системы без поражения паренхиматозных клеток и сочетанное поражение вирусом клеток ретикулоэндотелиальной системы и паренхиматозных клеток. В последнем случае имеются отчетливые морфологические признаки герпес-вирусного поражения тканей, чаще в виде мелких "некротических узелков".

9. Опухолевые процессы при ВИЧ-инфекции

А. Саркома Капоши (В21.0), ассоциированная с вирусом герпеса 8 типа у молодых пациентов, является классической ВИЧ/СПИД-ассоциированной патологией. Первичная локализация на коже, а также слизистых оболочках полости рта в виде красно-коричневой сосудистой папулы или узлового образования. Возможно метастазирование в лёгкие, лимфатические узлы, органы желудочно-кишечного тракта. Наблюдались случаи СК с первичным поражением слизистых оболочек. Различают стадии пятна, папулы и нодулярного поражения.

Для больных ВИЧ-инфекцией с развитием СК (так называемый эпидемический тип СК) характерны молодой возраст и наличие, помимо кожных элементов, висцеральных проявлений.

Б. Лимфома головного мозга (В.21.2) является изолированной экстранодулярной В-клеточной опухолью.

Характерно развитие генерализованных форм поражения с вовлечением в процесс всех групп лимфатических узлов и различных внутренних органов (селезёнки, печени, лёгких, кишечника и пр.). В последнее время отмечается учащение на фоне ВИЧ-инфекции и многих других опухолей, в том числе плоскоклеточного рака шейки матки, обусловленного вирусом папилломы человека.

Рекомендации по принципам патолого-анатомической диагностики ВИЧ-инфекции и формулировке патолого-анатомического диагноза и шифрования) в соответствии с МКБ-10.

Общие принципы посмертной диагностики ВИЧ-инфекции включают в себя:

- установление ВИЧ-статуса;

- диагностика иммунодефицитного состояния при вскрытии;

- диагностика оппортунистических инфекций и других вторичных заболеваний при вскрытии;

- согласование окончательного диагноза со специалистами центра СПИД;

- ЛКК (КИЛИ) в ЛПУ при расхождении диагноза.

Для оформления диагноза ВИЧ-инфекция необходимо:

- учитывать клинические критерии, результаты лабораторных исследований (ИФА, ИБ, иммунограмма (данные по абсолютному и относительному количеству CD4, ВН)

- характеризовать морфологические проявления ВИЧ-инфекции.

При отсутствии или невозможности правильной интерпретации данных ИФА/ИБ нужно учитывать данные выявления РНК или ДНК ВИЧ.

а) состояние лимфоидной ткани - гиперплазия или лимфоидное опустошение лимфатических узлов, селезёнки

б) наличие ВИЧ-энцефалита или ВИЧ-энцефалопатии

в) потеря веса - степень истощения

г) выделение маркерных инфекций или опухолей с оценкой их роли в генезе смерти

Отсутствие признаков иммунодефицитного состояния позволяет говорить о ВИЧ-инфекции в острой или субклинической стадии, в этих случаях она чаще рассматривается как сопутствующее заболевание при наличии других заболеваний, с которыми можно связать летальный исход (вирусные гепатиты, крупозная пневмония, грипп и др.)

При формулировании диагноза и оценке случаев ВИЧ-инфекции при манифестации СПИД обязательно следует учитывать наличие наркомании, а также хронических вирусных гепатитов (как правило, В+С или С). Именно хронические вирусные гепатиты в своей терминальной стадии и характерными осложнениями (пищеводными и желудочными кровотечениями, флегмонами желудочно-кишечного тракта с асцит-перитонитами и т.д.) в последнее время всё чаще становятся основными заболеваниями в тех случаях, когда ВИЧ-инфекция рассматривается в рубрике сочетанное, конкурирующее или сопутствующее заболевание.

При наличии у больного до выявления ВИЧ-инфекции инфекционных и/или онкологических заболеваний, в том числе туберкулёза (например, фиброзно-кавернозного, цирротического), в случае летального исхода первоначальной причиной смерти следует как правило считать инфекционные или онкологические заболевания, а ВИЧ-инфекция может занимать позицию коморбидного или сопутствующего заболевания/состояния (в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции).

При наличии состояний, относящихся к списку СПИД-маркерных, требуется обязательное указание в диагнозе после фазы ВИЧ-инфекции "СПИД". Все состояния, относящиеся к СПИДу, требуют чёткого подтверждения с использованием соответствующих методик и вынесения в диагноз ВИЧ-инфекции.

Без объективного подтверждения на аутопсии СПИД-индикаторной патологии (например, при наличии только записи лечащего врача в медицинской документации) СПИД как причина смерти в диагноз не выносится.

С учётом международных данных, к СПИД-индикаторным заболеваниям следует также отнести все В-клеточные неходжкинские лимфомы.

Для установления понятия "выраженный иммунодефицит" и отнесения проявлений туберкулёза и других инфекционных заболеваний к СПИДу лабораторным критерием следует считать число CD4 <200 (в соответствии с требованиями ВОЗ) при последнем обследовании. При наличии в иммунограмме большего числа CD4 решение вопроса об отнесении патологического процесса к СПИДу следует принимать с учётом морфологических признаков ВИЧ-инфекции и проявлений иммунодефицитного состояния, при необходимости комиссионно.

При наличии в диагнозе шифра по МКБ-10 В20.7, В21.7 или В22.7 требуется указание в диагнозе всех вторичных заболеваний, выявленных у пациента.

Примеры рекомендуемого построения диагноза (см. Приложение Е)

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 11. Критерии оценки качества амбулаторной медицинской помощи

Критерии качества	Оценка выполнения
Установление предварительного диагноза и составление плана диспансерного наблюдения при первичном осмотре после постановки под диспансерное наблюдение	Да/Нет
Клинический диагноз в течение 10 дней с момента обращения	Да/Нет
Количественное определение РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в плазме крови методом ПЦР и исследование CD4 выполнено при постановке диагноза	Да/Нет
Выполнено назначение APT пациенту в течение 2 нед. после выявления приоритетных показаний и уточнения приверженности (и при отсутствии противопоказаний)	Да/Нет
После установления диагноза "ВИЧ-инфекция" выполнена флюорография или рентгенография лёгких	Да/Нет
Выполнено определение антител классов М, G (IgM, IgG) к вирусному гепатиту С (Hepatitis С virus) в крови, антигена к вирусу гепатита В (HBsAg Hepatitis В virus) в крови, антител классов М, G (IgM, IgG) к антигену вирусного гепатита В (HbcAg Hepatitis В virus) (при их отсутствии ранее (в крови) сразу после установления диагноза ВИЧ-инфекция и далее в соответствии с планом диспансерного наблюдения	Да/Нет
Выполнена консультация врача-инфекциониста по вопросам приверженности лечению (перед назначением АРТ и при каждом плановом визите)	Да/Нет
Выполнено количественное определение РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) в плазме крови методом ПЦР в соответствии с планом диспансерного наблюдения, но не реже 2 раз в год	Да/Нет
Выполнено исследование CD4 в соответствии с планом диспансерного наблюдения, но не реже 2 раз в год	Да/Нет
Достигнут неопределяемый уровень ВН через 48 нед. лечения (при высокой приверженности пациента лечению и отсутствии лекарственной устойчивости ВИЧ)	Да/Нет
Выполнено молекулярно-генетическое исследование плазмы крови на наличие мутаций лекарственной резистентности в РНК вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (при смене APT из-за предполагаемой вирусологической неэффективности лечения)	Да/Нет
Назначена химиопрофилактика туберкулёза при наличии показаний, указанных в инструкции по ХП туберкулёза, в течение 1 нед. с момента исключения диагноза активного туберкулёза	Да/Нет
В случае выявления нежелательных явлений, требующих смены APT, проведена врачебная комиссия в течение 14 суток для решения вопроса о смене схемы APT	Да/Нет
В случае неэффективности APT проведена врачебная комиссия в течение 14 суток для решения вопроса о смене APT	Да/Нет
В случае отказа пациента от каких-либо лечебных или диагностических мероприятий, информация об отказе внесена в медицинскую документацию	Да/Нет

Список литературы

1. Gallo RC, Salahuddin SZ, Popovic M, et al. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS. Science. 1984; 224: 500-503.

2. Popovic M, Sarngadharan MG, Read E, et al. Detection, isolation, and continuous production of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and pre-AIDS. Science. 1984;224:497-500.

3. Бартлетт Дж., Редфилд P., Фам П., Мазус А.И. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. Российское издание 2013. М.: ГРАНАТ; 2013: 696.

4. Либман Г., Макадон Х.Дж. ВИЧ-инфекция. Пер. с англ. Мазус А.И., Бессараб Т.П., ред. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013: 560.

5. Покровский В.В., ред. ВИЧ-инфекция и СПИД. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020: 696.

6. Беляков Н.А., Рассохин В.В., Розенталь В.В., Огурцова С.В., Степанова Е.В., Мельникова Т.Н., Курганова Т.Ю., Азовцева О.В., Симакина О.Е., Тотолян А.А. Эпидемиология ВИЧ-инфекции. Место мониторинга, научных и дозорных наблюдений, моделирования и прогнозирования обстановки. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии, 2019, Том 11, N 2.

7. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции. Приложение к Инструкции по заполнению годовой формы государственного федерального статистического наблюдения N 61 "Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией", утвержденной Приказом Минздравсоцразвития России от 17.03.2006 г. N 166.

8. Барлетт Д., Галлант Д. Фам П. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции. 2009-2010. М.: Р. Валент, 2010. 490 с.

9. Покровский В.В., ред. ВИЧ-инфекция и СПИД. Клинические рекомендации. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. 186 с.

10. Покровский В.В., ред. ВИЧ-инфекция и СПИД. Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 608 с.

11. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В., Ермак Т.Н., Канестри В.Г., Шахгильдян В.И., Козырина Н.В., Буравцова В.В., Нарсия P.C., Покровская А.В., Ефремова О.С., Коннов В.В., Куимова У.А., Попова А.А., Хохлова О.Н., Воронин Е.Е., Афонина Л.Ю., Васильева И.А., Зимина В.Н. Национальные рекомендации по диспансерному наблюдению и лечению ВИЧ-инфекцией#. Клинический протокол. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы 2016; 6 (приложение). 120 с.

12. Постановление Главного Государственного санитарного врача РФ от 21 июля 2016 года N 95 "О внесении изменений в СП 3.1.5.2826-10 Профилактика ВИЧ-инфекции."

13. Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В., Буравцова Е.В. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень N 43. - М: 2018, - 55с.

14. Przybyla S. М. et al. Meta-analysis of alcohol and serodiscordant condomless sex among people living with HIV//Archives of sexual behavior. - 2018. - T. 47. - N. 5. - С. 1351-1366.

15. Smolak A. A meta-analysis and systematic review of HIV risk behavior among fishermen// AIDS care. - 2014. - T. 26. - N. 3. - С. 282-291.

16. Wang Z. D. et al. Prevalence and burden of Toxoplasma gondii infection in HIV-infected people: a systematic review and meta-analysis//The Lancet HIV. - 2017. - T. 4. - N. 4. - С. e177-e188.

17. Dianatinasab M. et al. Prevalence of tuberculosis in HIV-positive prisoners: a systematic review and meta-analysis//AIDS reviews. - 2018. - T. 20. - N. 2. - С. 114-124.

18. Kouyoumjian S. P. et al. Global population-level association between herpes simplex virus 2 prevalence and HIV prevalence//AIDS (London, England). - 2018. - T. 32. - N. 10. - С. 1343.

19. Lan С. W. et al. Prevalence of alcohol use, sexual risk behavior, and HIV among Russians in high-risk settings: a systematic review and meta-analysis//International journal of behavioral medicine. - 2017. - T. 24. - N. 2. - С 180-190.

20. Qiang W. E. I. et al. Circumcision status and risk of HIV acquisition during heterosexual intercourse for both males and females: A meta-analysis//PLoS One. - 2015. - T. 10. - N. 5. - С. e0125436. Svensson P. et al. A meta-analysis and systematic literat.

21. Svensson P. et al. A meta-analysis and systematic literature review of factors associated with sexual risk-taking during international travel//Travel medicine and infectious disease. - 2018. - T. 24. - С. 65-88.

22. Platt L. et al. Prevalence and burden of HCV co-infection in people living with HIV: a global systematic review and meta-analysis//The Lancet infectious diseases. - 2016. - T. 16. - N. 7. - С. 797-808.

23. Low A. et al. Incidence of opportunistic infections and the impact of antiretroviral therapy among HIV-infected adults in low-and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis//Clinical infectious diseases. - 2016. - T. 62. - N. 12. - С.

24. Sabbagh P. et al. The global and regional prevalence, burden, and risk factors for methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization in HIV-infected people: a systematic review and meta-analysis//American Journal of Infection Control. - 2019. - T.

25. Hamada Y. et al. Sensitivity and specificity of WHO's recommended four-symptom screening rule for tuberculosis in people living with HIV: a systematic review and meta-analysis//The Lancet HIV. - 2018. - T. 5. - N. 9. - С. e515-e523

26. Losa J. et al. Opt-out screening strategy for HIV infection among patients attending emergency departments: systematic review and meta-analysis. - 2016.

27. Gebrezgi, M. Т., Mauck, D. E., Sheehan, D. M., Fennie, K. P., Cyrus, E., Degarege, A., & Trepka, M. J. (2019). Acceptance of Opt-Out HIV Screening in Outpatient Settings in the United States: A Systematic Review and Meta-Analysis. Public Health Reports, 0.

28. Smallwood M. et al. Evaluation of a rapid point of care test for detecting acute and established HIV infection, and examining the role of study quality on diagnostic accuracy: a Bayesian meta-analysis//PloS one. - 2016. - T. 11. - N. 2. - С. e0149592.

29. Tan W. S. et al. Sensitivity of HIV rapid tests compared with fourth-generation enzyme immunoassays or HIV RNA tests//Aids. - 2016. - T. 30. - N. 12. - С. 1951-1960.

30. Sarinoglu R. С. et al. Evaluation of Enzyme Immunoassay (EIA), Immunoblot and HIV RNA Polymerase Chain Reaction Test Results in the Diagnosis of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Infection//Mikrobiyoloji bulteni. - 2019. - T. 53. - N. 4. - С. 401-407.

31. Wu S. et al. Prevalence of HIV Indeterminate Western Blot Tests and Follow-up of HIV Antibody Sero-Conversion in Southeastern China//Virologica Sinica. - 2019. - T. 34. - N. 4. - С. 358-366

32. Babiker A. et al. Human immunodeficiency virus type 1 RNA level and CD4 count as prognostic markers and surrogate end points: A meta-analysis//AIDS Research and Human Retroviruses. - 2000. - T. 16. - N. 12. - С. 1123-1133.

33. Fox M., McCarthy O., Over M. A novel approach to accounting for loss to follow-up when estimating the relationship between CD4 count at ART initiation and mortality//PLoS One. - 2013. - T. 8. - N. 7. - С. e69300.

34. Baillargeon J., Grady J., Borucki M. J. Immunological predictors of HIV-related survival//International journal of STD & AIDS. - 1999. - T. 10. - N. 7. - С. 467-470.

35. Kebede M., Zegeye D. T., Zeleke В. M. Predicting CD4 count changes among patients on antiretroviral treatment: Application of data mining techniques//Computer methods and programs in biomedicine. - 2017. - T. 152. - С. 149-157.

36. Stephan С. et al. Impact of baseline HIV-1 RNA levels on initial highly active antiretroviral therapy outcome: a meta-analysis of 12,370 patients in 21 clinical trials//HIV medicine. - 2013. - T. 14. - N. 5. - С. 284-292.

37. EACS Guidelines Version 10, 2019. https://www.eacsociety.org/files/2019_guidelines-10.0_final.pdf

38. Murray JS, Elashoff MR, Iacono-Connors LC, Cvetkovich ТА, Struble KA. The use of plasma HIV RNA as a study endpoint in efficacy trials of antiretroviral drugs. AIDS. May 7 1999;13(7):797-804

39. Marschner IС, Collier AC, Coombs RW, et al. Use of changes in plasma levels of human immunodeficiency virus type 1 RNA to assess the clinical benefit of antiretroviral therapy. J Infect Dis. Jan 1998;177(1):40-47.

40. Laprise C, de Pokomandy A, Baril JG, Dufresne S, Trottier H. Virologic failure following persistent low-level viremia in a cohort of HIV-positive patients: results from 12 years of observation. Clin Infect Dis. Nov 2013;57(10):1489-1496.

41. Wankah P. N., Tagny С. Т., Mbanya D. N. S. Profile of blood cell abnormalities among antiretroviral therapy naive HIV patients attending the Yaounde University Teaching Hospital, Cameroon//BMC hematology. - 2014. - T. 14. - N. 1. - С. 15.

42. Fellay, J., Ledergerber, В., Bernasconi, E., Furrer, H., Battegay, M., Hirschel, В., ... Telenti, A. (2001). Prevalence of adverse events associated with potent antiretroviral treatment: Swiss HIV Cohort Study. The Lancet, 358(9290), 1322-1327. doi:10.1016/.

43. Mapanga W. et al. Prevention of cervical cancer in HIV-seropositive women from developing countries through cervical cancer screening: a systematic review//Systematic reviews. - 2018. - T. 7. - N. 1. - C. 198.

44. Liu G. et al. HIV-positive women have higher risk of human papilloma virus infection, precancerous lesions, and cervical cancer//Aids. - 2018. - T. 32. - N. 6. - С. 795-808.

45. Ucciferri С. et al. Prevalence of anal, oral, penile and urethral human papillomavirus in HIV infected and HIV uninfected men who have sex with men//Journal of medical virology. - 2018. - T. 90. - N. 2. - С. 358-366.

46. Clifford G. M., Tully S., Franceschi S. Carcinogenicity of human papillomavirus (HPV) types in HIV-positive women: a meta-analysis from HPV infection to cervical cancer//Clinical Infectious Diseases. - 2017. - T. 64. - N. 9. - С. 1228-1235.

47. King E. M. et al. Oral human papillomavirus infection in men who have sex with men: a systematic review and meta-analysis//PloS one. - 2016. - T. 11. - N. 7. - С. e0157976.

48. Islam F. M. et al. Relative risk of renal disease among people living with HIV: a systematic review and meta-analysis//BMC public health. - 2012. - T. 12. - N. 1. - С. 234.

49. Ekrikpo U. E. et al. Chronic kidney disease in the global adult HIV-infected population: a systematic review and meta-analysis//PLoS One. - 2018. - T. 13. - N. 4. - С. e0195443.

50. Barraclough K. et al. A comparison of the predictive performance of different methods of kidney function estimation in a well-characterized HIV-infected population//Nephron Clinical Practice. - 2009. - T. 111. - N. 1. - С. c39-c48.

51. Ford N. et al. CD4 cell count threshold for cryptococcal antigen screening of HIV-infected individuals: a systematic review and meta-analysis//Clinical Infectious Diseases. - 2018. - T. 66. - N. suppl_2. - С. S152-S159.

52. Diedrich С. R., O'Hern J., Wilkinson R. J. HIV-1 and the Mycobacterium tuberculosis granuloma: A systematic review and meta-analysis//Tuberculosis. - 2016. - T. 98. - С. 62-76.

53. Khademi F. et al. Bacterial co-infections in HIV/AIDS-positive subjects: A systematic review and meta-analysis//Folia medica. - 2018. - T. 60. - N. 3. - С. 339-350.

54. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV-infection.

55. Recommendation for the public health approach. WHO, 2nd edition, 2016. 480p. http://www.who.int/hiv.

56. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Developed by the panel on clinical practices for treatment of HIV infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS), July 14. 2016.

57. HIV 2015/2016. Edited Hoffmann С., Rockstroh J.К. Medizin Fokus Verlag, Hamburg, 2015. 776c.

58. Consolidated guidelines on HIV prevention, diagnosis, treatment and care for key populations. World Health Organization, 2016 Update, http://www.who.int/hiv

59. Лисицина 3.H., Дмитриевская K.A., Коробан H.B., Кондрашова Т.В. Иммунные тесты и диагностика острой стадии ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2017 г., том 9, N 2.

60. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных с гепатитом С. МАСОИ. Москва, 2017. 69 с.

61. Bystryak S., Ossina N. A rapid ultrasound particle agglutination method for HIV antibody detection: Comparison with conventional rapid HIV tests//Journal of virological methods. - 2017. - T. 249. - С. 38-47.

62. Scott RK, Crochet S, Huang CC. Universal rapid human immunodeficiency virus screening at delivery: a costeffectiveness analysis. Infec Dis Obstet Gynecol. 2018: 2018:6024698. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29731602.

63. Владимиров К.Б., Марфина Г.Ю., Иванов А.К. Роль флюорографического обследования в выявлении туберкулёза у больных с ВИЧ-инфекцией в пенитенциарных учреждениях// ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2015. - Т. 7. - N. 2. - С. 69-76.

64. Nduka С. U. et al. Evidence of increased blood pressure and hypertension risk among people living with HIV on antiretroviral therapy: a systematic review with meta-analysis//Journal of Human Hypertension. - 2016. - T. 30. - N. 6. - С. 355-362.

65. Patel N. et al. Frequency of electrocardiogram testing among HIV-infected patients at risk for medication-induced QTc prolongation//HIV medicine. - 2015. - T. 14. - N. 8. - С. 463-471.

66. Xu Y., Chen X., Wang K. Global prevalence of hypertension among people living with HIV: a systematic review and meta-analysis//Journal of the American Society of Hypertension. - 2017. - Т. 11. - N.8. - С. 530-540.

67. Van Hoving D. J. et al. Abdominal ultrasound for diagnosing abdominal tuberculosis or disseminated tuberculosis with abdominal involvement in HIV-positive individuals//Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2019. - N. 9.

68. N'Gbesso R. D. et al. Renal insufficiency: comparison of ultrasound and laboratory profiles in HIV-negative and HIV-positive patients//Carhiers et de recherches . - 2005. - T. 15. - N. 3. - С. 183-187.

69. Ulu U. O., Agbaji O., Agwu K. K. Sonographic characterization of renal pathologies in HIV/AIDS in Plateau State, Nigeria//Nigerian journal of medicine: journal of the National Association of Resident Doctors of Nigeria. - 2012. - T. 21. - N. 2. - С. 160-.#

70. Granata A. et al. Ultrasound assessment in renal infections//Giornale italiano di nefrologia: organo ufficiale della Societa italiana di nefrologia. - 2012. - T. 29. - С. 347-57

71. Krikke M. et al. Cardiovascular risk prediction in HIV-infected patients: comparing the Framingham, atherosclerotic cardiovascular disease risk score (ASCVD), Systematic Coronary Risk Evaluation for the N etherlands (SCORE-NL) and Data Collection on Adver. 2016.

72. Gupta M. et al. Biomarkers and electrocardiographic evidence of myocardial ischemia in patients with human immunodeficiency virus infection//The American journal of cardiology. - 2013. - T. 111. - N. 5. - С. 760-764.

73. Ssentongo P. Prevalence and incidence of new-onset seizures and epilepsy in patients with human immunodeficiency virus (HIV): Systematic review and meta-analysis//Epilepsy & Behavior. - 2019. - T. 93. - С. 49-55.

74. O'connor E.E., Zeffiro T.A., Zeffiro T.A. Brain structural changes following HIV infection: meta-analysis//American Journal of Neuroradiology. - 2018. - T. 39. - N. 1. - C. 54-62.

75. Sin N.L., DiMatteo M.R. Depression treatment enhances adherence to antiretroviral therapy: a meta-analysis//Annals of Behavioral Medicine. - 2014. - T. 47. - N. 3. - С 259-269.

76. Luo Z. et al. Lifetime prevalence of suicidal ideation among men who have sex with men: a meta-analysis//BMC psychiatry. - 2017. - T. 17. - N. 1. - С 1-9.

77. Gandhi M, Aweeka F, Greenblatt RM, Blaschke TF. Sex differences in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2004:44:499-523.

78. Ofotokun I, Chuck SK, Hitti JE. Antiretroviral pharmacokinetic profile: a review of sex differences. Gend Med. 2007;4(2):106-119.

79. Ford N, Mofenson L, Shubber Z, et al. Safety of efavirenz in the first trimester of pregnancy: an updated systematic review and meta-analysis. AIDS. 2014:28 Suppl 2:S123-131.

80. Zhang Y, Chung E, Yones C, et al. The effect of atazanavir/ritonavir on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing ethinyl estradiol and norgestimate in healthy women. Antivir Ther. 2011;16(2):157-164.

81. Vogler MA, Patterson K, Kamemoto L, et al. Contraceptive efficacy of oral and transdermal hormones when co-administered with protease inhibitors in HIV-1-infected women: pharmacokinetic results of ACTG trial A5188.J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;55(4):473-482.

82. Stuart GS, Moses A, Corbett A, et al. Combined oral contraceptives and antiretroviral PK/PD in Malawian women: pharmacokinetics and pharmacodynamics of a combined oral contraceptive and a generic combined formulation antiretroviral in Malawi. J Acquir Immune Defic Syndr. 2011;58(2):e40-43.

83. World Health Organization. Hormonal contraceptive methods for women at high risk of HIV and living with HIV: 2014 guidance statement. Geneva, Switzerland 2014.

84. Low A, et al. Incidence of opportunistic infections and the impact of antiretroviral therapy among HIV-infected adults in low-and middle-income countries: a systematic review and meta-analvsis//Clinical infectious diseases. - 2016. - T. 62. - N. 12. - С.

85. Ford N, et al. Causes of hospital admission among people living with HIV worldwide: a systematic review and meta-analysis//The lancet HIV. - 2015. - T. 2. - N. 10. - С E438-e444.

86. Farahani M, et al. Prevalence and distribution of non-AIDS causes of death among HIV-infected individuals receiving antiretroviral therapy: a systematic review and meta-analysis//International journal of STD & AIDS. - 2017. - T. 28. - N. 7. - С. 636-650.

87. Gutierrez J., Albuquerque A.L.A., Falzon L. HIV infection as vascular risk: a systematic review of the literature and meta-analysis//PloS one. - 2017. - T. 12. - N. 5. - С. e0176686.

88. Poorolajal, J., Hooshmand, E., Mahjub, H., Esmailnasab, N., & Jenabi, E. (2016). Survival rate of AIDS disease and mortality in HIV-infected patients: a meta-analysis. Public Health. 139, 3-12. doi:10.1016/j.puhe.2016.05.004.

89. Kanters, S., Park, J.J.H., Chan, K., Socias, M.E., Ford, N., Forrest, J.I., ... Mills, E.J. (2017). Interventions to improve adherence to antiretroviral therapy: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet HIV, 4(1), e31-e40. doi:10.1016/.

90. Costa J.M, et al. Adherence to antiretroviral therapy for HIV/AIDS in Latin America and the Caribbean: Systematic review and meta-analysis//Journal of the International AIDS Society. - 2018. - T. 21. - N. 1. - С. e25066.

91. Bock P. et al. Baseline CD4 count and adherence to antiretroviral therapy: a systematic review and meta-analysis//JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2016. - T. 73. - N. 5. - С. 514-521

92. Song A. et al. From CD4-based initiation to treating all HIV-infected adults immediately: an evidence-based meta-analysis//Frontiers in immunology. - 2018. - T. 9. - C. 212.

93. Siegfried N., Uthman O.A., Rutherford G.W. Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic, HIV-infected, treatment-naive adults//Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2010. - N. 3.

94. Sturt A.S., Dokubo E.K., Sint Т.T. Antiretroviral therapy (ART) for treating HIV infection in ART-eligible pregnant women//Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2010. - N. 3.

95. Kourtis A.P. et al. Use of antiretroviral therapy in pregnant HIV-infected women and the risk of premature delivery: a meta-analysis//Aids. - 2007. - T. 21. - N. 5. - С. 607-615.

96. Uthman O.A. et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis//The lancet HIV. - 2017. - T. 4. - N. 1. - С. e21-e30.

97. Gupta A. et al. Early mortality in adults initiating antiretroviral therapy (ART) in low-and middle-income countries (LMIC): a systematic review and meta-analysis//PloS one. - 2011. - T. 6. - N. 12. - С. е28691.

98. Grinsztejn В. et al. Effects of early versus delayed initiation of antiretroviral treatment on clinical outcomes of HIV-1 infection: results from the phase 3 HPTN 052 randomised controlled trial//The Lancet infectious diseases. - 2014. - T. 14. - N. 4. -.#

99. A Framework for Analyzing the Determinants of Maternal Mortality - PubMed [Electronic resource]. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1557792/ (accessed: 25.06.2020).

100. Gout C. et al. Assisted Reproductive Technologies in HIV patients: a comprehensive review of indications, techniques and results//Gynecologie, obstetrique & fertilite. - 2011. - T. 39. - N. 12. - С. 704-708.

101. Anglemyer A. et al. Antiretroviral therapy for prevention of HIV transmission in HIV-discordant couples. Cochrane DB Syst Rev Issue 8//Art. No.: CD009153. DOI. - 2011. - T. 10. - С. 14651858.

102. Ford N. et al. Benefits and risks of rapid initiation of antiretroviral therapy//AIDS (London, England). - 2018. - T. 32. - N. 1. - С. 17.

103. Eshun-Wilson I. et al. Early versus delayed antiretroviral treatment in HIV-positive people with cryptococcal meningitis//Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2018. - N. 7.

104. Kourtis, A. P., Schmid, C. H., Jamieson, P. J., & Lau, J. (2007). Use of antiretroviral therapy in pregnant HIV-infected women and the risk of premature delivery: a meta-analysis. AIDS. 21(5). 607-615. doi:10.1097/qad.0b013e32802ef2f6.

105. British HIV Association guidelines for the treatment of HIV-1-positive adults with antiretroviral therapy 2015 (2016 interim update). http://www.bhiva.org/documents/Guidelines/Treatment/2016/treatment-guidelines-2016-interim-update.pdf.

106. Huldrych F. Genthard, Michael S. Saag, Constance A. Benson et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2016 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA. 2016 Jul 12: 316(2): 191-210.

107. Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA. 2016 Jul 12: 316(2): 191-210.

108. Рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции и связанных с ней заболеваний. химиопрофилактике заражения ВИЧ/2019//Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. Прил. 2019: (4): 1-87.

109. Clay et al., Meta-Analysis of Studies Comparing Single and Multi-Tablet Fixed Dose Combination HIV Treatment Regimens. J Medicine (Baltimore). 2015 Oct. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4620781/

110. Cost-effectiveness of single-versus generic multiple-tablet regimens for treatment of HIV-1 infection in the United States/D.E. Sweet, F.L. Altice, С.J. Cohen, В. Vandewalle//PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11(1). - 0147821.

111. Systematic reviews and meta-analyses informing the guidelines on the public health response to pretreatment HIV drug resistance. Web Annex 2. Geneva: World Health Organization; 2017 (http://www.who.int/hiv/topics/drugresistance/en, accessed 1 July 2017).

112. Uthman OA, Okwundu С, Gbenga K, Volmink J, Dowdy D, Zumla A, et al. Optimal Timing of antiretroviral therapy initiation for HIV-infected adults with newly diagnosed pulmonary tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2015:163:32-39

115. Aves T. et al. Antiretroviral resistance testing in HIV-positive people//Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2018. - N. 11

114. Goh S. S. L. et al. Reduced bone mineral density in human immunodeficiency virus-infected individuals: a meta-analysis of its prevalence and risk factors//Osteoporosis International. - 2018. - T. 29. - N. 3. - С. 595-613.

115. Msoka T. F. et al. The effect of HIV infection, antiretroviral therapy on carotid intima-media thickness: A systematic review and meta-analysis//Life sciences. - 2019. - T. 235. - C. 116851.

116. Al-Dakkak I. et al. The impact of specific HIV treatment-related adverse events on adherence to antiretroviral therapy: a systematic review and meta-analysis//AIDS care. - 2013. - T. 25. - N. 4.- С. 400-414.

117. Bedimo R., Rosenblatt L., Myers J. Systematic review of renal and bone safety of the antiretroviral regimen efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate in patients with HIV infection//HIV clinical trials. - 2016. - T. 17. - N. 6. - С. 246.

118. Stainsby C. M. et al. Abacavir Hypersensitivity Reaction Reporting Rates During a Decade of HLA-B* 5701 Screening as a Risk-Mitigation Measure//Pharmacotherapy: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. - 2019. - T. 39. - N. 1. - С. 40-54

119. Tangamornsuksan W. et al. Association of HLA-B* 5701 genotypes and abacavir-induced hypersensitivity reaction: a systematic review and meta-analysis//Tournal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. - 2015. - T. 18. - N. 1. - С. 68-76.

120. Mirgh S. P. et al. Refractory anemia in human immunodeficiency virus: Expect the unexpected/Journal of Family Medicine and Primary Care. - 2016. - T. 5. - N. 3. - С. 727.

121. Fischl M. A. et al. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complex//New England Journal of Medicine. - 1987. - T. 317. - N. 4. - С. 185-191.

122. Liu P. T. et al. Study on the relationship between HIV drug resistance and CD4 (+) T cell counts among antiretroviral therapy patients with low viral load//Zhonghua yu fang yi xue za zhi [Chinese journal of preventive medicine]. - 2018. - T. 52. - N. 3.

123. В., Zhang H., Levy D. N. NNRTI-induced HIV-1 protease-mediated cytotoxicity induces rapid death of CD4 T cells during productive infection and latency reversal//Retrovirology. - 2019. - T. 16. - N. 1. - C. 17.

124. Cai J., Osikowicz M., Sebastiani G. Clinical significance of elevated liver transaminases in HIV-infected patients//Aids. - 2019. - T. 33. - N. 8. - С. 1267-1282.

125. Lafaurie M. et al. Clinical features and risk factors for atazanavir (ATV)-associated urolithiasis: a case-control study//PLoS One. - 2014. - T. 9. - N. 11. - С. e112836.

126. Taramasso L. et al. Improvement of lipid profile after switching from efavirenz or ritonavir-boosted protease inhibitors to rilpivirine or once-daily integrase inhibitors: results from a large observational cohort study (SCOLTA)//BMC infectious diseases.

127. Ramjan R. et al. Systematic review and meta-analysis: patient and programme impact of fixed-dose combination antiretroviral therapy//Tropical Medicine & International Health. - 2014. - T. 19. - N. 5. - С. 501-513.

128. Snedecor S. J. et al. Burden of nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance in HIV-1-infected patients: a systematic review and meta-analysis//AIDS Research and Human Retroviruses. - 2014. - T. 30. - N. 8. - С. 753-768.

129. Gupta R. K. et al. HIV-1 drug resistance before initiation or re-initiation of first-line antiretroviral therapy in low-income and middle-income countries: a systematic review and meta-regression analysis//The Lancet infectious diseases. - 2018. - T. 18.

130. Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection et al. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-infected adults and adolescents//African journal of medical practice. - 1998. - T. 5. - N. 2. - С. 79. (Last updated December 18, 201.

131. Sax PE, Tierney C, Collier AC, et al. Abacavir-lamivudine versus tenofovir-emtricitabine for initial HIV-1 therapy. N Engl J Med. 2009; 361(23):2230-2240.

132. Post FA, Movie GJ, Stellbrink HJ, et al. Randomized comparison of renal effects, efficacy, and safety with once-daily abacavir/lamivudine versus tenofovir/emtricitabine, administered with efavirenz, in antiretroviral-naive, HIV-1-infected adults: 48-week results from the ASSERT study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010; 55(1):49-57.

133. Stellbrink, HJ, et al. Co-formulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide for initial treatment of HIV-1 infection: week 96 results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV 2019; Jun;6(6):e364-e372.

134. Mendes J. C. et al. Adverse reactions associated with first-line regimens in patient initiating antiretroviral therapy//European journal of clinical pharmacology. - 2018. - T. 74. - N. 8. - С. 1077-1088.

135. Jiang J. et al. Dolutegravir (DTG, S/GSK1349572) combined with other ARTs is superior to RAL-or EFV-based regimens for treatment of HIV-1 infection: a meta-analysis of randomized controlled trials//AIDS research and therapy. - 2016. - T. 13. - N. 1. - С.

136. Кравченко A.B., Орлова-Морозова E.A., Шимонова Т.Е., Козырев О.А., Нагимова Ф.И., Захарова Н.Г. и др. Эффективность и безопасность нового российского ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы элсульфавирина в первой линии лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с двумя нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы - исследование 96 нед. Журнал инфектологии. 2018; 10(2):76-82. DOI: 10.22625/2072-6732-2018-10-2-76-82 (2А)

137. Оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики и лекарственных взаимодействий применения препарата элсульфавирин у здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции печени А.В. Кравченко1, Р.Ю. Арсиенко2, В.Н. Азарова3, А.В. Покровская1, У.А. Куимова1, Е.В. Якубова Инфекционные болезни, 2020, т. 18, N 2, с. 40-46

138. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В., Беляева В.В., Буравцова В.В., Деулина М.О., Ермак Т.Н., Ефремова О.С., Канестри В.Г., Козырина Н.В., Ладная Н.Н., Нарсия Р.С., Шахгильдян В.И., Куимова У.А., Покровская А.В., Попова А.А., Хохлова О.Н., Воронин Е.Е., Афонина Л.Ю., Зимина В.Н. Рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции и связанных с ней заболеваний, химиопрофилактике заражения ВИЧ.//Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2019. - N 4. - 87 с.

139. Trottier В. et al. Dolutegravir/abacavir/lamivudine versus current ART in virally suppressed patients (STRIIVING): a 48-week, randomized, non-inferiority, open-label, phase IIIb study//Antivir Ther. - 2017. - T. 22. - N. 4. - С. 295-305.

140. Dickinson L. et al. Comprehensive pharmacokinetic, pharmacodynamic and pharmacogenetic evaluation of once-daily efavirenz 400 and 600 mg in treatment-naive HIV-infected patients at 96 weeks: results of the ENCORE 1 study//Clinical pharmacokinetics. - 2016. - T. 55. - N. 7. - С. 861-873.

141. Dubrocq G., Rakhmanina N. The pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical role of fixed dose combination of tenofovir disoproxil fumarate. lamivudine and reduced dose efavirenz (TLE-400) in treating HIV-1 infection//Expert Opinion on Drug Metabolism & Toxicology. - 2018. - T. 14. - N. 8. - C. 773-779.

142. Sax PE, Wohl D, Yin MT, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials. Lancet. 2015; 385(9987):2606-2615. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25890673.

143. Wohl D, Oka S, Clumeck N, et al. Brief report: a randomized, double-blind comparison of tenofovir alafenamideversus tenofovir disoproxil fumarate, each coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine for initial HIV-1 treatment: week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2016; 72(1):58-64. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26829661.

144. Post F. Adverse events: ART and the kidney: alterations in renal function and renal toxicity//Journal of the International AIDS Society. - 2014. - T. 17. - C. 19513.

145. Cooper R. D. et al. Systematic review and meta-analysis: renal safety of tenofovir disoproxil fumarate in HIV-infected patients//Clinical Infectious Diseases. - 2010. - T. 51. - N. 5. - C. 496-505.

146. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Developed by the panel on clinical practices for treatment of HIV infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS). July 14, 2016. http://www.AIDSinfo.nih.gov/guidelines

147. NAMSAL ANRS Study Group, Kouanfack С, Mpoudi-Etame M, et al. Dolutegravir-based or low-dose efavirenz-based regimen for the treatment of HIV-1. N Engl J Med. 2019; 381(9):816-826. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31339676.

148. Бобкова M.P. Лекарственная устойчивость ВИЧ. M.: Человек. 2014. 288 с.

149. Rutherford G. W. et al. Predicting treatment failure in adults and children on antiretroviral therapy: a systematic review of the performance characteristics of the 2010 WHO immunologic and clinical criteria for virologic failure//Aids. - 2014. - T. 28.

150. M Dabrowska M., Mikula Т., Wiercinska-Drapalo A. The anemia prevalence and the association between complete blood count analysis and renal function parameters in HIV-1-infected patients//Current HIV research. - 2012. - T. 10. - N. 3. - С. 247-251.

151. Gallant J, Lazzarin A, Mills A, et al. Bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1489): a double-blind, multicentre, phase 3, randomised controlled non-inferiority trial. Lancet. 2017; 390 (10107):2063-2072. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28867497.

152. Brenner BG, Thomas R, Blanco JL, et al. Development of a G118R mutation in HIV-1 integrase following a switch to dolutegravir monotherapy leading to cross-resistance to integrase inhibitors. J Antimicrob Chemother. Jul 2016;

153. Clay PG, Nag S, Graham CM, Narayanan S. Meta-analysis of studies comparing single and multi-tablet fixed dose combination HIV treatment regimens. Medicine. Oct 2015; 94(42):e1677. Available at https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26496277.

154. Pialoux G, Marcelin AG, Despiegel N, Espinas C, Cawston H, Finkielsztejn L et al. Cost-effectiveness of dolutegravir in HIV-1 treatment-experienced (ТЕ) patients in France. PLoS One. 2015; 10:e0145885

155. Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV-infection. Recommendation for the public health approach. WHO, 2nd edition, 2016. http://www.who.int/hiv.

156. Cost-effectiveness of single-versus generic multiple-tablet regimens for treatment of HIV-1 infection in the United States/D. E. Sweet, F. L. Altice, С. J. Cohen, B. Vandewalle//PLoS ONE. - 2016. - Vol. 11(1). - 0147821.

157. Влияние назначения лекарств в виде комбинированных препаратов в фиксированных дозах в сравнении с отдельными таблетками на соблюдение режима лечения: Систематический обзор и мета-анализ/A. van Galen Katy, F. Jeannine Nellen, T. Pythia Nieuwkerk// AIDS Research and Treatment. - 2014. - Vol. Article ID 967073. -http://dx.doi.org/10.1155/2014/967073.

158. Мета-анализ, сравнивающий исходы лечения на 48-ой нед. с приемом антиретровирусных препаратов в одной или нескольких таблетках для лечения людей, живущих с ВИЧ/Patrick G. Clay, Wei С. Yuet, Christiane H. Moecklinghoff et al.//AIDS Research and Treatment. - 2018. - Vol. 15. - P. 17.

159. D'Ascenzo F. et al. A meta-analysis investigating incidence and features of stroke in HIV-infected patients in the highly active antiretroviral therapy era//Journal of Cardiovascular Medicine. - 2015. - T. 16. - N. 12. - С. 839-843.

160. Unsal A. B. et al. Effect of antiretroviral therapy on bone and renal health in young adults infected with HIV in early life//The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2017. - T. 102. - N. 8. - С. 2896-2904.

161. Boender T. S. et al. Long-term virological outcomes of first-line antiretroviral therapy for HIV-1 in low-and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis//Clinical Infectious Diseases. - 2015. - T. 61. - N. 9. - С. 1453-1461.

162. Marzinke, M. A. (2016). Therapeutic Drug Monitoring of Antiretrovirals. Clinical Challenges in Therapeutic Drug Monitoring. 135-163. doi:10.1016/b978-0-12-802025-8.00006-4.

163. Achhra A. C. et al. Efficacy and safety of contemporary dual-drug antiretroviral regimens as first-line treatment or as a simplification strategy: a systematic review and meta-analysis//The Lancet HIV - 2016. - T. 3. - N. 8. - С. e351-e360

164. Langebeek N. et al. Predictors and correlates of adherence to combination antiretroviral therapy (ART) for chronic HIV infection: a meta-analysis//BMC medicine. - 2014. - T. 12. - N. 1. - С. 1-14.

165. Corado K. C., Caplan M. R., Daar E. S. Two-drug regimens for treatment of naive HIV-1 infection and as maintenance therapy//Drug design, development and therapy. - 2018. - T. 12. - C. 3731.

166. van Wyk J. et al. Efficacy and Safety of Switching to Dolutegravir/Lamivudine Fixed-Dose Two-Drug Regimen Versus Continuing a Tenofovir Alafenamide-Based Three-or Four-Drug Regimen for Maintenance of Virologic Suppression in Adults With HIV-1: Phase 3, Ra.

167. Gill P. S. et al. Randomized phase III trial of liposomal daunorubicin versus doxorubicin, bleomycin, and vincristine in AIDS-related Kaposi"s sarcoma//Journal of Clinical Oncology. - 1996. - T. 14. - N. 8. - С. 2353-2364.

168. Skiest D. J. et al. Posaconazole for the treatment of azole-refractory oropharyngeal and esophageal candidiasis in subjects with HIV infection//Clinical infectious diseases. - 2007. - T. 44. - N.4. - С. 607-614.

169. Corti M., Palmero D. Mycobacterium avium complex infection in HIV/AIDS patients//Expert review of anti-infective therapy. - 2008. - T. 6. - N. 3. - С. 351-363.

170. Frankel E. N. Chemistry of free radical and singlet oxidation of lipids//Progress in lipid research. - 1984. - T. 23. - N. 4. - С. 197-221.

171. Karakousis P. С., Moore R. D., Chaisson R. E. Mycobacterium avium complex in patients with HIV infection in the era of highly active antiretroviral therapy//The Lancet infectious diseases. - 2004. - T. 4. - N. 9. - С. 557-565.

172. Chaisson R. E. et al. Clarithromycin and ethambutol with or without clofazimine for the treatment of bacteremic: Mycobacterium avium complex disease in patients with HIV infection//Aids. - 1997. - T. 11. - N. 3. - С. 311-317.

173. Benson CA, Williams PL, Currier JS, et al. A prospective, randomized trial examining the efficacy and safety ofclarithromycin in combination with ethambutol, rifabutin, or both for the treatment of disseminated Mycobacteriumavium complex disease in persons with acquired immunodeficiency syndrome. Clin Infect Dis. Nov 1 2003:37(9):1234-1243.

174. Moyle G. J., Gill J., Nelson M. Once weekly azithromycin as prophylaxis against recurrence of non-tuberculous mycobacterial infections in HIV-1-positive individuals//Aids. - 1998. - T. 12. - N.12. - С. 1555-1557.

175. Vidanapathirana J. et al. Mass media interventions for promoting HIV testing//Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2005. - N. 3.

176. Meader N. et al. Psychosocial interventions for the reduction of injection and sexual risk behaviour for preventing HIV in drug users//Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2008. - N. 2.

177. Herrmann E. S. et al. Contingency management interventions for HIV, tuberculosis, and hepatitis control among individuals with substance use disorders: A systematized review//Journal of substance abuse treatment. - 2017. - T. 72. - С. 117-125.

178. Rotheram-Borus M. J., Cantwell S., Newman P. A. HIV prevention programs with heterosexuals. - 2000.

179. Merson M. H. et al. Effectiveness of HIV prevention interventions in developing countries//Aids. - 2000. - T. 14. - N. Supplement 2.

180. Neumann M. S. et al. Review and meta-analysis of HIV prevention intervention research for heterosexual adult populations in the United States//Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Quality-assessed Reviews [Internet]. - Centre for Reviews a.

181. Faust L., Yaya S. The effect of HIV educational interventions on HIV-related knowledge, condom use, and HIV incidence in sub-Saharan Africa: a systematic review and meta-analysis//BMC public health. - 2018. - T. 18. - N. 1. - С. 1254.

182. Evangeli M., Pady К., Wroe A. L. Which psychological factors are related to HIV testing? A quantitative systematic review of global studies//AIDS and Behavior. - 2016. - T. 20. - N. 4. - C. 880-918.

183. Covey J., Rosenthal-Stott H. E. S., Howell S. J. A synthesis of meta-analytic evidence of behavioral interventions to reduce HIV/STIs//Journal of behavioral medicine. - 2016. - T. 39. - N. 3. - С. 371-385.

184. Ruiz-Perez I. et al. The effectiveness of HIV prevention interventions in socioeconomically disadvantaged ethnic minority women: a systematic review and meta-analysis//American journal of public health. - 2017. - T. 107. - N. 12. - С. e13-e21.

185. Gause N. K. et al. Meta-analyses of HIV prevention interventions targeting improved partner communication: effects on partner communication and condom use frequency outcomes//Journal of Behavioral Medicine. - 2018. - T. 41. - N. 4. - С. 423-440.

186. Yi S. et al. Awareness and willingness to use HIV pre-exposure prophylaxis among men who have sex with men in low-and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis /Journal of the international Aids Society. - 2017. - T. 20. - N. 1. - .#

187. LaCroix J. M. et al. Effectiveness of mass media interventions for HIV prevention, 1986-2013: a meta-analysis//JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2014. - T. 66. - C. S329-S340.

188. Mize S. J. S. et al. Meta-analysis of the effectiveness of HIV prevention interventions for women//AIDS care. - 2002. - T. 14. - N. 2. - С. 163-180.

189. Marks G. et al. Meta-analysis of high-risk sexual behavior in persons aware and unaware they are infected with HIV in the United States: implications for HIV prevention programs//JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2005. - T. 39. - N.

190. Scholten M. et al. To prescribe, or not to prescribe: decision making in HIV-1 post-exposure prophylaxis//Hiv Medicine. - 2018. - T. 19. - N. 9. - С. 645-653.

191. Ford, N., Shubber, Z., Calmy, A., Irvine, C., Rapparini, C., Ajose, O., ... Mayer. K. H. (2015). Choice of Antiretroviral Drugs for Postexposure Prophylaxis for Adults and Adolescents: A Systematic Review. Clinical Infectious Diseases, 60 (suppl 3), S170-S17.

192. Сводное руководство ВОЗ по использованию антиретровирусных препаратов для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции 2016 г.

193. Ford N. et al. Adherence to HIV postexposure prophylaxis: a systematic review and meta-analysis//Aids. - 2014. - T. 28. - N. 18. - С. 2721-2727.

194. Ippolito G, Puro V, De Carli G; The Italian Study Group on Occupational Risk of HIV infection. Arch Intern Med. The risk of occupational human immunodeficiency virus infection in health care workers: Italian Multicenter Study. Arch Intern Med. 1993; 153(12.

195. Bell DM. Occupational risk of human immunodeficiency virus infection in healthcare workers: an overview. Am J Med. 1997; 102(5B):9-15.

196. D.T.Kuhar, D.K.Henderson, K.A.Struble, W.Heneine. Updated U.S. Public Health Service guidelines for the management of occupational exposures to HIV and recommendations for postexposure prophylaxis. 2013; p.9-11. https://npin.cdc.gov/publication/updated-u.

197. Tarantola A., Abiteboul D., Rachline A. Infection risks following accidental exposure to blood or body fluids in health care workers: a review of pathogens transmitted in published cases//American journal of infection control. - 2006. - T. 34. - N. 6. - .#

198. Bock P. et al. Baseline CD4 count and adherence to antiretroviral therapy: a systematic review and meta-analysis//JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2016. - T. 73. - N.5.- С. 514-521.

199. Siegfried N., Uthman O. A., Rutherford G. W. Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic, HIV-infected, treatment-naive adults//Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2010. - N. 3.

200. Horvath T. et al. Interventions for preventing late postnatal mother-to-child transmission of HIV//Cochrane database of systematic reviews. - 2009. - N. 1.

201. Drake A. L. et al. Incident HIV during pregnancy and postpartum and risk of mother-to-child HIV transmission: a systematic review and meta-analysis//PLoS Med. - 2014. - T. 11. - N. 2. - С. e1001608.

202. PART Trial Team et al. Routine versus clinically driven laboratory monitoring of HIV antiretroviral therapy in Africa (DART): a randomised non-inferiority trial//The Lancet. - 2010. - T. 375. - N. 9709. - С. 123-131.

203. Ammassari A. et al. Self-reported symptoms and medication side effects influence adherence to highly active antiretroviral therapy in persons with HIV infection//Journal of acquired immune deficiency syndromes (1999). - 2001. - T. 28. - N. 5. - С. 445-449.

204. Chen R. Y. et al. Complete blood cell count as a surrogate CP4 cell marker for HIV monitoring in resource-limited settings//JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. - 2007. - T. 44. - N.5. - С. 525-530.

205. Vervoort S. С. J. M. et al. The role of HIV nursing consultants in the care of HIV-infected patients in Dutch hospital outpatient clinics//Patient Education and Counseling. - 2010. - T. 80. - N. 2. - С. 180-184

206. Fellay J. et al. Prevalence of adverse events associated with potent antiretroviral treatment: Swiss HIV Cohort Study//The Lancet. - 2001. - T. 358. - N. 9290. - С. 1322-1327.

207. Simoni, J. M., Kurth, A. E., Pearson, С. R., Pantalone, D. W., Merrill, J. O., & Frick, P. A. (2006). Self-Report Measures of Antiretroviral Therapy Adherence: A Review with Recommendations for HIV Research and Clinical Management. AIDS and Behavior, 10(3), 227-245. doi: 10.1007/s10461-006-9078-6

208. Gravemann S. et al. Low-grade proteinuria is highly prevalent in HIV-positive patients on antiretroviral treatment//Aids. - 2014. - T. 28. - N. 12. - С. 1783-1789.

209. Gupta S. K. et al. Prevalence of proteinuria and the development of chronic kidney disease in HIV-infected patients//Clinical nephrology. - 2004. - T. 61. - N. 1. - С. 1-6.

210. Pathai S. et al. Prevalence of HIV-associated ophthalmic disease among patients enrolling for antiretroviral treatment in India: a cross-sectional study//BMC infectious diseases. - 2009. - T. 9. - N. 1. - С. 158.

211. Miguez-Burbano M. J. et al. Evaluation of HIV prevention and counseling practices of obstetrician/gynecologists in , Colombia: impact on women"s knowledge and risk practices//AIDS education and prevention. - 2002. - T. 14. - N. 3 Supplement. - С. 72-80.

212. Simpson P. M. et al. HIV neuropathy natural history cohort study: assessment measures and risk factors//Neurology. - 2006. - T. 66. - N. 11. - С. 1679-1687.

213. Bwire R., Nagelkerke N. J. D., Borgdorff M. W. Finding patients eligible for antiretroviral therapy using ТВ services as entry point for HIV treatment//Tropical Medicine & International Health. - 2006. - T. 11. - N. 10. - С. 1567-1575.

214. McDaniel J. S. et al. An assessment of rates of psychiatric morbidity and functioning in HIV disease//General hospital psychiatry. - 1995. - T. 17. - N. 5. - С. 346-532.

215. Feingold AR. Vermund SH, Burk RD, et al. Cervical cytologic abnormalities and papillomavirus in women infected with human immunodeficiency virus. J Acquir Immune Defic Syndr. 1990; 3(9):896-903.

216. Pellowski J. A. et al. A systematic review and meta-analysis of antiretroviral therapy (ART) adherence interventions for women living with HIV//AIDS and Behavior. - 2019. - T. 23. - N. 8. - С. 1998-2013.

217. Barroso, J., Leblanc, N. M., & Flores, D. (2017). It's Not Just the Pills: A Qualitative Meta-Synthesis of HIV Antiretroviral Adherence Research. Journal of the Association of Nurses in AIDS Care, 28(4), 462-478. doi:10.1016/j.jana.2017.02.007.

218. Shubber Z. et al. Patient-Reported Barriers to Adherence to Antiretroviral Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis//PLoS Med. Public Library of Science, 2016. Vol. 13, N 11.

219. Tucker J. D. et al. Enhancing public health HIV interventions: a qualitative meta-synthesis and systematic review of studies to improve linkage to care, adherence, and retention//EBioMedicine. - 2017. - T. 17. - С. 163-171.

220. Кошевая Е.Г., Цинзерлинг B.A. Вторичные заболевания в танатогенезе при ВИЧ-инфекции ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии, 2019 г., Том 11, N 1.

221. Пархоменко Ю.Г., Зюзя Ю.Р., Мазус А.И. Морфологические аспекты ВИЧ-инфекции. М.: Литтерра; 2016: 168: ил.

222. Arevalo JF, Gonzalez С, Capparelli EV, et al. Intravitreous and plasma concentrations of ganciclovir and foscarnet after intravenous therapy in patients with AIDS and cytomegalovirus retinitis. J Infect Dis. Oct 1995; 172(4):951-956.

223. Martin DF, Sierra-Madero J, Walmsley S, et al. A controlled trial of valganciclovir as induction therapy for cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med. Apr 11 2002; 346(15):1119-1126.

224. Arvin AM. Antiviral therapy for varicella and herpes zoster. Semin Pediatr Infect Dis. 2002; 13(1):12-21

225. Wallace MR, Hooper DG, Pyne JM, Graves SJ, Malone JL. Varicella immunity and clinical disease in HIV-infected adults. South Med J. 1994; 87(1) :74-76

226. Prober CG, Kirk LE, Keeney RE. Acyclovir therapy of chickenpox in immunosuppressed children--a collaborative study. J Pediatr. 1982; 101(4):622-625.

227. Bozzette SA, Finkelstein DM, Spector SA, et al. A randomized trial of three antiPneumocystis agents in patients with advanced human immunodeficiency virus infection. NIAID AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med. 1995; 332(11):693-699.

228. Schneider MM, Hoepelman Al, Eeftinck Schattenkerk JK, et al. A controlled trial of aerosolized pentamidine or trimethoprim-sulfamethoxazole as primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with human immunodeficiency virus infection. The Dutch AIDS Treatment Group. N Engl J Med. 1992; 327(26):1836-1841

229. Black JR, Feinberg J, Murphy RL, et al. Clindamycin and primaquine therapy for mild-to-moderate episodes of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS: AIDS Clinical Trials Group 044. Clin Infect Dis. 1994; 18(6):905-913.

230. Safrin S, Finkelstein DM, Feinberg J, et al. Comparison of three regimens for treatment of mild to moderate Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. A double-blind, randomized, trial of oral trimethoprim-sulfamethoxazole, dapsone-trimethoprim, and clindamycin-primaquine. ACTG 108 Study Group. Ann Intern Med. 1996; 124(9):792-802.

231. Hughes W, Leoung G, Kramer F, et al. Comparison of atovaquone (566C80) with trimethoprim-sulfamethoxazole to treat Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. N Engl J Med. 1993; 328(21):1521-1527.

232. Torre D, Casari S, Speranza F, et al. Randomized trial of trimethoprim-sulfamethoxazole versus pyrimethaminesulfadiazine for therapy of toxoplasmic encephalitis in patients with AIDS. Italian Collaborative Study Group. Antimicrob Agents Chemother. Jun 1998; 42(6):1346-1349.

233. Beraud G, Pierre-Francois S, Foltzer A, et al. Cotrimoxazole for treatment of cerebral toxoplasmosis: an observational cohort study during 1994-2006. Am J Trop Med Hyg. Apr 2009; 80(4):583-587.

234. Podzamczer D, Salazar A, Jimenez J, et al. Intermittent trimethoprim-sulfamethoxazole compared with dapsone pyrimethamine for the simultaneous primary prophylaxis of Pneumocystis pneumonia and toxoplasmosis in patients infected with HIV. Ann Intern Med. May 15 1995; 122(10):755-761.

235. Opravil M, Hirschel B, Lazzarin A, et al. Once-weekly administration of dapsone/pyrimethamine vs. aerosolized pentamidine as combined prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia and toxoplasmic encephalitis in human immunodeficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis. Mar 1995; 20(3):531-541.

236. Cooley T, Henry D, Tonda M, Sun S, O'Connell M, Rackoff W. A randomized, double-blind study of pegylated liposomal doxorubicin for the treatment of AIDS-related Kaposi's sarcoma. The Oncologist. 2007; 12(1):114-123.

237. Cianfrocca M, Lee S, Von Roenn J, et al. Randomized trial of paclitaxel versus pegylated liposomal doxorubicin for advanced human immunodeficiency virus-associated Kaposi sarcoma: evidence of symptom palliation from chemotherapy. Cancer. 2010; 116(16):3969-3977.

238. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update bv the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016; 62(4):e1-50.

239. Vazquez JА. Optimal management of oropharyngeal and esophageal candidiasis in patients living with HIV infection. HIV AIDS (Auckl). 2010; 2(1):89-101.

240. Vazquez JА, Skiest DJ, Nieto L, et al. A multicenter randomized trial evaluating posaconazole versus fluconazole for the treatment of oropharyngeal candidiasis in subjects with HIV/AIDS. Clin Infect Dis. 2006; 42(8):1179-1186.

241. de Wet N, Llanos-Cuentas A, Suleiman J, et al. A randomized, double-blind, parallel-group, dose-response study of micafungin compared with fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis in HIV-positive patients. Clin Infect Dis. 2004; 39(6):842-849.

242. Skiest DJ, Vazquez JА, Anstead GM, et al. Posaconazole for the treatment of azole-refractory oropharyngeal and esophageal candidiasis in subjects with HIV infection. Clin Infect Dis. 2007; 44(4):607-614.

243. Goldman M, Cloud GA, Wade KD, et al. A randomized study of the use of fluconazole in continuous versus episodic therapy in patients with advanced HIV infection and a history of oropharyngeal candidiasis: AIDS Clinical Trials Group Study 323/Mvcoses Study Group Study 40. Clin Infect Dis. 2005; 41(10):1473-1480.

244. Leenders AC, Reiss P, Portegies P, et al. Liposomal amphotericin В (AmBisome) compared with amphotericin В both followed by oral fluconazole in the treatment of AIDS-associated cryptococcal meningitis. AIDS. Oct 1997; 11(12):1463-1471.

245. Hamill RJ, Sobel JD, El-Sadr W, et al. Comparison of 2 doses of liposomal amphotericin В and conventional amphotericin В deoxycholate for treatment of AIDS-associated acute cryptococcal meningitis: a randomized, doubleblind clinical trial of efficacy and safety. Clin Infect Dis. Jul 15 2010; 51(2):225-232.

246. Saag MS, Cloud GA, Graybill JR, et al. A comparison of itraconazole versus fluconazole as maintenance therapy for AIDS-associated cryptococcal meningitis. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Clin Infect Dis. Feb 1999; 28(2):291-296.

247. Powderly WG, Saag MS, Cloud GA, et al. A controlled trial of fluconazole or amphotericin В to prevent relapse of cryptococcal meningitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. The NIAID AIDS Clinical Trials Group and Mycoses Study Group. N Engl J Med. Mar 19 1992; 326(12):793-798.

248. Перегудова, А.Б. Токсоплазмоз у больных ВИЧ-инфекцией: особенности клиники и диагностики: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.09/Перегудова Алла Борисовна; ФБУН "ЦНИИЭ" Роспотребнадзора. - М., 2013. - 24 с.: ил. - Библиогр.: с. 20-22.

249. Wang T.T. et al. A meta-analysis of HIV seroprevalence in pregnant women with syphilis and the impact of syphilis infection on mother-to-child HIV transmission//Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi, 2016. Vol. 50, N 11. P. 1001-1007.

250. Sexually Transmitted Infections Among Individuals Using Preexposure Prophylaxis for the Prevention of HIV Infection: A Systematic Review and Meta-analysis//JAMA Netw. open. NLM (Medline), 2019. Vol. 2, N 12. P. e1917134.

251. Hughes E. et al. Prevalence of HIV, hepatitis B, and hepatitis С in people with severe mental illness: a systematic review and meta-analysis//The Lancet Psychiatry. - 2016. - T. 3. - N. 1. - С. 40-48.

252. Chen J. J. et al. Prevalence of hepatitis В and С in HIV-infected patients: a meta-analysis//Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International. - 2011. - T. 10. - N. 2. - С. 122-127.

253. Ford N. et al. Burden of HIV-related cytomegalovirus retinitis in resource-limited settings: a systematic review//Clinical infectious diseases. - 2013. - T. 57. - N. 9. - C. 1351-1361.

254. Ch. Hoffmann, J. K. Rockstroh. HIV 2015/16. www.hivbook.com. 2015 by Medizin Fokus Verlag, Hamburg.

255. Pappas P. G. et al. A phase II randomized trial of amphotericin В alone or combined with fluconazole in the treatment of HIV-associated cryptococcal meningitis//Clinical infectious diseases. - 2009. - T. 48. - N. 12. - С. 1775-1783.