Приложение 1

Приложение 1
к приказу Департамента
здравоохранения города Москвы
от 16 февраля 2021 г. N 124

Приложение 1
к приказу Департамента
здравоохранения города Москвы
от 30 сентября 2020 г. N 1132

Клинический протокол
лечения больных новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), находящихся на стационарном лечении в медицинских организациях государственной системы здравоохранения города Москвы

Введение

COVID-19 представляет собой инфекционное заболевание, вызванное коронавирусом SARS-CoV-2. Течение COVID-19 можно охарактеризовать наличием трех стадий заболевания, а тяжесть состояния пациента - наличием четырех степеней тяжести. При лечении пациента с COVID-19 важным является правильное определение стадии заболевания и степени тяжести пациента. Именно эти факторы определяют правильную тактику ведения пациента в каждый конкретный период развития заболевания.

На первой стадии заболевания, которая длится обычно в течение 3-7 суток, происходит репликация вируса. Около 80% пациентов переносят этот период легко или даже бессимптомно. У оставшихся 20% при появлении серьезных симптомов в этот период заболевания важным является проведение противовирусной терапии. Вирус SARS-CoV-2 может вызвать патологический ответ иммунной системы, который в ряде случаев к 5-7 суткам заболевания достигает уровня так называемого цитокинового шторма. Извращенный ответ иммунной системы приводит к патологической активации системы гемостаза с диффузным тромбообразованием. Это вторая стадия COVID-19, которая длится обычно около 7 суток. Тромбозы могут образовываться в любых органах, но сосуды легких являются их типичной локализацией при COVID-19. В этой связи принципиальным является использование антикоагулянтных препаратов в лечебных дозах. Третья стадия COVID-19 наступает приблизительно после 15 суток с момента начала заболевания. Эта стадия характеризуется или выздоровлением пациента при благоприятном течении заболевания, или развитием осложнений при неблагоприятном его течении. Типичными для COVID-19 являются инфекционные, нозокомиальные и тромбоэмболические осложнения, а также полиорганная дисфункция, развивающаяся в результате этих осложнений. В этой связи обязательными направлениями терапии являются: антибактериальная терапия при нозокомиальных инфекционных осложнениях, антикоагулянтная, реперфузионная терапия при тромбоэмболических осложнениях и заместительная терапия при развитии органной дисфункции.

Вирус SARS-CoV-2 проникает в клетку через рецепторы к ангиотензин-превращающему ферменту-2, которые содержатся в клетках легких, сердца, кишечника, почек и т.д. Наибольшую тропность вирус демонстрирует к рецепторам АПФ-2 альвеолоцитов. Пути проникновения вируса в клетки человека и патогенез заболевания (цитокиновый шторм и тромбообразование) обуславливают клиническую, рентгенологическую и лабораторную картину заболевания, а также изменение маркеров заболевания, отражающих тяжесть COVID-19. Характерными маркерами тяжести COVID-19 являются: высокая температура тела, снижение сатурации кислорода крови, КТ-картина легких, снижение числа лимфоцитов, повышение уровней D-димера, С-реактивного белка, фибриногена, ферритина, цитокинов, тропонинов I и Т, ЛДГ и др. Измененные определенным образом уровни этих маркеров, а также возраст пациента и его коморбидный статус (ожирение, сахарный диабет, болезни сердца и др.) формируют тяжесть состояния пациента в каждый конкретный период времени. При ухудшении течения COVID-19 как по клиническим, так и по лабораторным данным (снижение числа лимфоцитов, повышение интерлейкина 6 и СРБ, снижение сатурации кислорода и др.) в фазу начала цитокинового шторма (3-14 сутки) и до развития бактериальных инфекционных осложнений необходимо успеть использовать блокаторы извращенного иммунного ответа - ингибиторы цитокинов /JAK-киназ/терапию глюкокортикоидами.

Пациентам, имеющим среднюю, тяжелую и крайне тяжелую степени тяжести рекомендуется при снижении сатурации кислорода использовать прон-позицию и респираторную поддержку - низкопоточный кислород, высокопоточный кислород, неинвазивную вентиляцию легких, а при их неэффективности - инвазивную ИВЛ и ЭКМО.

Список сокращений

а/б терапия - антибактериальная терапия;

АД - артериальное давление;

АМО/КК - амоксициллина клавуланат;

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время;

АПФ2 - ангиотензинпревращающий фермент;

2АТА - атмосфера абсолютная;

БА - бронхиальная астма;

БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж;

в/в - внутривенно;

ВНА - вирус-нейтрализующие антитела;

ВП - внебольничная пневмония;

ВСВЛ - внесосудистая вода в легких;

ГБО - гипербарическая оксигенация;

ГКС - глюкокортикостероиды;

ДО - дыхательный объем;

ИВЛ - искусственная вентиляция легких;

ИЛ - интерлейкин;

ИМТARDSNetwork - идеальная масса тела, вычисленная по нижеследующей формуле: для мужчин: ИМТ(ARDS) (М) = 50 + 0,91 (рост в см - 152,4); для женщин: ИМТ(ARDS) (Ж) = 45,5 + 0,91 (рост в см - 152,4);

КК - клиренс креатинина;

КТ - компьютерная томография;

ЛДГ - лактатдегидрогеназа;

МСО - диализаторы со средней точкой отсечения;

НП - нозокомиальная пневмония;

НСО - диализаторы с высокой точкой отсечения;

ОПП - острое почечное повреждение;

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром;

ПАП CovRec - плазма антиковидная патогенредуцированная;

п/к - подкожно;

ПЗПТ - продленная заместительная почечная терапия;

ПРП - полирезистентный пневмококк;

ПХТ - полихимиотерапия;

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

рСЗП - свежезамороженная плазма реконвалесцентов;

СЗП - раствор свежезамороженной плазмы;

САД - систолическое артериальное давление;

СБ - сульбактам;

СКФ - скорость клубочковой фильтрации;

СОЭ - скорость оседания эритроцитов;

CPAP - Continuous Positive Airway Pressure (постоянное положительное давление в дыхательных путях);

СРБ - С-реактивный белок;

ТАЗ - тазобактам;

ТМА - тромботическая микроангиопатия;

ФНО - фактор некроза опухоли;

ХБП - хроническая болезнь почек;

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких;

ХСН - хроническая сердечная недостаточность;

ЦВД - центральное венозное давление;

ЧД - частота дыхания;

ЧДД - частота дыхательных движений;

ЧСС - частота сердечных сокращений;

ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация;

FiO2 - фракция кислорода во вдыхаемой дыхательной смеси;

JAK-киназа - тирозинкиназа человека, необходимая для сигнализации некоторых цитокинов типа I и типа II;

РаO2 - парциальное давление кислорода в артериальной крови;

PaO2/FiO2 - расчетный показатель, отношение парциального давления кислорода в артериальной крови к фракции кислорода во вдыхаемом газе (синонимы - индекс оксигенации, индекс гипоксемии, индекс Горовица);

PaCO2 - парциальное давление углекислого газа в артериальной крови;

PEEP (Positive End Expiratory Pressure) - ПДКВ - положительное давление в конце выдоха;

рН - показатель уровня кислотности артериальной крови (отрицательный десятичный логарифм концентрации ионов водорода);

Pplat - давление плато (величина, измеряемая у пациента, находящегося на ИВЛ на высоте вдоха в момент так называемой "инспираторной паузы", при прекращении потоков как вдоха, так и выдоха, т.е. одновременное закрытие клапанов вдоха и выдоха);

SpO2 - насыщение крови кислородом определенное неинвазивным способом с применением спектрофотометрического метода.

Протокол
лечения пациентов в зависимости от степени тяжести и времени начала заболевания

Критерии
тяжести состояния пациента

Шкала NEWS2 0-2 - удовлетворительное состояние, 3-4 - средняя тяжесть, 5-7 - тяжелое состояние, >7 - крайне тяжелое состояние пациента оценивается по следующим критериям:

Степень тяжести	T, °C	SpO2, %	КТ	С-рб, мг/л	Фибриноген	D-димер	Ферритин	Лимфоциты, x10 9/л	ЛДГ	Критерии увеличения степени тяжести = 5 и более баллов: 1. возраст >65 лет + 1 степень; 2. злокачественные новообразования, онкогематология, реципиенты, ХБП 5, ожирение (ИМТ 35 и более), сахарный диабет, ХОБЛ и иные декомпенсированные хронические заболевания + 1 степень
Легкая	N	N	0	N	N	N	N	N	N
Средняя	<37,8	<95	1-2	20-50	<4	1,5-2N	1,5-3N	>0,9	1,5-2N
Тяжелая	37,8-39	<90 на нИВЛ, ВПО	3	50-100	4-6	2-4N	3-6N	0,5-0,9	2-4N
Крайне тяжелая	>39	<90 на ИВЛ, ЭКМО	4	>100	>6	>4N	>6N	<0,5	>4N

Тактика лечения пациентов в зависимости от тяжести состояния и времени начала заболевания

Тяжесть состояния пациента		3-7 сутки	8-14 сутки	15 и более суток
	Легкая	Рекомендовано: - фавипиравир/ риамиловир/ гидроксихлорохин 1 - антикоагулянтная терапия (профилактические дозы) Опционально: - а/б терапия (только по показаниям) *	Рекомендовано: - фавипиравир/ риамиловир - антикоагулянтная терапия (профилактические дозы) Опционально: - а/б терапия (только по показаниям) *	Рекомендовано: - антикоагулянтная терапия (профилактические дозы) Опционально: - а/б терапия (только по показаниям) *
	Средней тяжести	Рекомендовано: - фавипиравир/ риамиловир/ ремдесивир 2/ гидроксихлорохин 1/ дексаметазон - антикоагулянтная терапия (лечебные дозы) Опционально: (по отдельным показаниям см. ниже) - коррекция гипериммунной реакции (ингибиторы цитокинов, JAK-киназы) - рСЗП - прон-позиция - респираторная терапия - а/б терапия (только по показаниям) *	Рекомендовано: - фавипиравир/ риамиловир/ ремдесивир 2/ гидроксихлорохин 1/ дексаметазон - антикоагулянтная терапия (лечебные дозы) Опционально: (по отдельным показаниям см. ниже) - коррекция гипериммунной реакции (ингибиторы цитокинов, JAK-киназы, глюкокортикостероиды) - рСЗП - прон-позиция - респираторная терапия - плазмообмен - а/б терапия (только по показаниям) *	Рекомендовано: - антикоагулянтная терапия (лечебные дозы) Опционально: (по отдельным показаниям см. ниже) - коррекция гипериммунной реакции (ингибиторы цитокинов, глюкокортикостероиды) - рСЗП - прон-позиция - респираторная терапия - плазмообмен - а/б терапия (только по показаниям) *
	Тяжелая	Рекомендовано: - фавипиравир/ риамиловир/ ремдесивир 2/ гидроксихлорохин 1/ дексаметазон - антикоагулянтная терапия (лечебные дозы) - респираторная терапия - коррекция гипериммунной реакции (ингибиторы цитокинов) Опционально: (по отдельным показаниям см. ниже) - рСЗП - прон-позиция - плазмообмен - а/б терапия (только по показаниям) *	Рекомендовано: - риамиловир/ ремдесивир 2/ дексаметазон - антикоагулянтная терапия (лечебные дозы) - респираторная терапия - коррекция гипериммунной реакции (ингибиторы цитокинов, глюкокортикостероиды) Опционально: (по отдельным показаниям см. ниже) - рСЗП - прон-позиция - плазмообмен - продленная вв-гемодиафильтрация - а/б терапия (только по показаниям) *	Рекомендовано: - антикоагулянтная терапия (лечебные дозы) - респираторная терапия - коррекция гипериммунной реакции (ингибиторы цитокинов, глюкокортикостероиды) Опционально: (по отдельным показаниям см. ниже) - рСЗП - прон-позиция - плазмообмен - продленная вв-гемодиафильтрация - а/б терапия (только по показаниям) *
	Крайне тяжелая	Рекомендовано: - антикоагулянтная терапия/ глюкокортикостероидная терапия (лечебные дозы) - ремдесивир 2 - респираторная терапия Опционально: (по отдельным показаниям см. ниже) - коррекция гипериммунной реакции (ингибиторы цитокиков) - прон-позиция - плазмообмен - продленная вв-гемодиафильтрация - а/б терапия (только по показаниям) *	Рекомендовано: - антикоагулянтная терапия/ глюкокортикостероидная терапия (лечебные дозы) - ремдесивир 2 - респираторная терапия Опционально: (по отдельным показаниям см. ниже) - коррекция гипериммунной реакции (ингибиторы цитокинов, глюкокортикостероиды) - прон-позиция - плазмообмен - продленная вв-гемодиафильтрация - а/б терапия (только по показаниям) *	Рекомендовано: - антикоагулянтная терапия/ глюкокортикостероидная терапия (лечебные дозы) - ремдесивир 2 - респираторная терапия Опционально: (по отдельным показаниям см. ниже) - коррекция гипериммунной реакции (ингибиторы цитокинов, глюкокортикостероиды) - прон-позиция - плазмообмен - продленная вв-гемодиафильтрация - а/б терапия (только по показаниям) *

------------------------------

^*_{Примечание: Показания к антибактериальной терапии:}

_{1) Признаки бактериальной инфекции:}

_{- лейкоцитоз >10*109/л;}

_{- прокальцитонин >0,5 нг/мл;}

_{- появление гнойной мокроты;}

_{- рентгенологические/КТ признаки бактериальной пневмонии.}

_{2) Лечение антицитокиновыми препаратами.}

_{3) Сопутствующие заболевания, сопровождающиеся иммуносупрессией (см. ниже).}

¹_{По решению врачебной комиссии в установленном порядке.}

²_{Применять в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата.}

------------------------------

Протокол
использования противовирусных препаратов, блокаторов интерлейкинов и JAK-киназ

МНН	Режим дозирования	Противопоказания
Противовирусная терапия
Фавипиравир	- для пациентов массой тела менее 75 кг: 1600 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 600 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день - для пациентов массой тела 75 кг и более: по 1800 мг 2 раза/сут в 1-й день, далее по 800 мг 2 раза/сут со 2 по 10 день	- повышенная чувствительность к фавипиравиру - печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) - почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ <30 мл/мин) - беременность или планирование беременности - период грудного вскармливания - детский возраст до 18 лет
Риамиловир	- по 1 капсуле (250 мг) 3 раза в день (суточная доза - 750 мг) в течение 5 дней - при необходимости лечение может быть продолжено до 7 дней	- повышенная чувствительность к компонентам препарата - беременность - период грудного вскармливания - детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не определены) - почечная/печеночная недостаточность (эффективность и безопасность не определены)
Ремдесивир	1-й день 200 мг (2 флакона) в/в инфузия однократно, со 2-го дня 100 мг в/в. Курс до 10 дней	- повышенная чувствительность к ремдесивиру или любому другому компоненту препарата - детский возраст до 18 лет - беременность - период грудного вскармливания - расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ меньше 30 мл/мин/1,73 м 2 - Уровень АЛТ 5 верхних границ нормы
Гидроксихлорохин  1
Гидроксихлорохин	200 мг (1 таблетка) х 1 раз в сутки; или 100 мг х 2 раза в сутки в течение 7 дней	- повышенная чувствительность к гидроксихлорохину и к производным 4-аминохинолина - ретинопатия (в т.ч. макулопатия в анамнезе) - сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, особенно указания на нарушения ритма и удлинение интервала QT на ЭКГ - детский возраст при необходимости длительной терапии (у детей имеется повышенный риск развития токсических эффектов) - детский возраст до 6 лет (таблетки по 200 мг не предназначены для детей с "идеальной" массой тела менее 31 кг) - беременность - противопоказан при сопутствующем применении с циталопрамом, эсциталопрамом, гидроксизином, домперидоном в связи с повышенным риском развития желудочковой аритмии, включая желудочковую аритмию типа "пируэт"
Блокаторы JAK-киназ
Тофацитиниб *	10 мг 2 раза/сут	- тяжелое нарушение функции печени; инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции) - КК менее 40 мл/мин - одновременное применение живых вакцин - одновременное применение с биологическими препаратами, такими как ингибиторы ФНО, антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-CD20 антитела, селективные костимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус (во избежание усиления иммуносупрессии и риска развития инфекций) - тяжелые инфекции - активные инфекции, включая локальные - беременность - период лактации (грудного вскармливания) - детский и подростковый возраст до 18 лет - повышенная чувствительность к тофацитинибу
Барицитиниб *	4 мг 1-2 раза в день	- повышенная чувствительность к барицитинибу - беременность - период грудного вскармливания - возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности)
Подкожные формы ингибиторов интерлейкина-6, интерлейкина-17, интерлейкина-1
Левилимаб *	324 мг	- повышенная чувствительность к левилимабу - клинически значимые бактериальные инфекции в острой фазе, включая туберкулез - детский и подростковый возраст до 18 лет - беременность - грудное вскармливание - печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) - почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ<30 мл/мин)
Сарилумаб *	200 мг	- повышенная чувствительность к сарилумабу - детский и подростковый возраст до 18 лет
Тоцилизумаб *	162 мг	- активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез) - детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом - возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом - комбинация с ингибиторами или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами - повышенная чувствительность к тоцилизумабу
Канакинумаб *	150 мг при массе тела более 40 кг, однократно	- острые инфекционные заболевания - беременность - период лактации (грудного вскармливания) - дети младше 4 лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указанной категории пациентов изучены недостаточно) - повышенная чувствительность к канакинумабу
Олокизумаб *	160 мг/мл - 0,4 мл подкожно однократно	- гиперчувствительность к олокизумабу, любому компоненту препарата в анамнезе - активные инфекционные заболевания (в том числе и туберкулез) - детский возраст до 18 лет - наследственная непереносимость фруктозы (препарат содержит сорбитол) - беременность - период грудного вскармливания
Нетакимаб *	- 120 мг - 60 мг через 1 день	- клинически значимые инфекционные заболевания в острой фазе, включая туберкулез - возраст до 18 лет - беременность - период грудного вскармливания - повышенная чувствительность к нетакимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата
Блокатор комплемента человека
Экулизумаб *	- 900 мг 1 раз в неделю (2-4 введения) - профилактика Neisseria meningitides (защищенные пенициллины, цефалоспорины)	- активная инфекция или бактерионосительство Neisseria meningitides - отсутствие вакцинации против Neisseria meningitides - период грудного вскармливания
Внутривенные формы ингибиторов интерлейкина-6 и интерлейкина-1
Сарилумаб *	- 200-400 мг - однократно/ гибкое дозирование	- повышенная чувствительность к сарилумабу - детский и подростковый возраст до 18 лет
Тоцилизумаб *	- 4-8 мг на 1 кг массы - однократно/ гибкое дозирование	- активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез) - детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом - возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом - комбинация с ингибиторами или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами; повышенная чувствительность к тоцилизумабу
Канакинумаб *	- 4-8 мг на 1 кг массы - однократно/ гибкое дозирование	- острые инфекционные заболевания - беременность - период лактации (грудного вскармливания) - дети младше 4 лет и массой тела менее 15 кг (безопасность и эффективность для указанной категории пациентов изучены недостаточно) - повышенная чувствительность к канакинумабу
Иммуноглобулин человека нормальный
Иммуноглобулин человека нормальный	0,4-0,8 г/кг массы тела однократно (в/в)	- аллергические реакции или тяжелые системные реакции на препараты крови человека в анамнезе - в случаях тяжелого сепсиса единственным противопоказанием является анафилактический шок на препараты крови человека в анамнезе - иммунодефицит IgA

------------------------------

Примечания:

¹_{По решению врачебной комиссии в установленном порядке.}

^*_{Показания к применению блокаторов интерлейкинов и JAK-киназ см. на странице 12}

------------------------------

Применение блокаторов интерлейкинов и JAK-киназ

Средняя степень тяжести

Предотвращение гипериммунной реакции (раннее временное окно):

- ингибиторы JAK-киназ (тофацитиниб и барицитиниб);

- п\к ингибитор ИЛ-6 (олокизумаб);

- п\к ингибиторы рецептора ИЛ-6 (левилимаб, тоцилизумаб, сарилумаб);

- п\к ингибитор ИЛ-17А (нетакимаб).

Условия назначения:

с 2-мя и более признаками:

- 93 SpO2 < 97;

- 3N < СРБ < 10N;

- лихорадка > 38°С в течение 3-х дней;

- абсолютное число лимфоцитов < 1,0*10 ⁹/л.

Оценка эффективности:

- лихорадка купируется на 3-4 сутки,

- восстановление сатурации на 2-3 сутки,

- рост лимфоцитов со 2-3 суток,

- тенденция к нормализации уровня С-реактивного белка на 4-5 день.

При отрицательной динамике: лихорадка, снижение сатурации кислорода, прогрессирование легочного поражения по данным КТ, нарастание уровня СРБ, ферритина - см. лечебную схему тяжелой степени тяжести.

Тяжелая степень тяжести

Купирование гипериммунной реакции:

- в\в ингибиторы рецептора ИЛ-6 / ИЛ-1 (тоцилизумаб/ сарилумаб/ канакинумаб)

Условия назначения:

с 2-мя и более признаками:

- снижение SpO2 93%;

- СРБ > 10N или рост уровня СРБ в 3 раза на 7-12 день заболевания или ИЛ-6 > 40;

- лихорадка > 38°С в течение 3-5 дней;

- абсолютное число лимфоцитов < 1,0*10 ⁹/л.

При отсутствии или недостаточном клиническом эффекте возможна комбинация п\к ингибитора IL-6 (олокизумаб) с в\в формами или дополнительное назначение (эскалация дозы, не превышающей режим дозирования в соответствии с инструкцией по медицинскому применению препарата) ингибиторов рецептора ИЛ-6 через 8-12 часов.

Протокол
использования глюкокортикостероидов

Показания:

1. Цитокиновый шторм.

2. Прогрессирование синдрома активации макрофагов.

3. Фаза консолидации с сохраняющейся гипоксемией.

4. Рефрактерный септический шок.

Режим дозирования:

1. Метилпреднизолон в дозе 1 мг/кг/введение внутривенно каждые 12 часов

2. Метилпреднизолон 120 мг/внутривенно каждые 8 часов.

3. Дексаметазон в дозе 20 мг/сутки внутривенно за 1 или 2 введения.

4. Гидрокортизон в дозе 200-300 мг/сутки при септическом шоке.

Протокол
применения антикоагулянтной и антиагрегантной терапии

Список
возможных к назначению антитромботических препаратов для лечения COVID-19 у взрослых

Препарат	Профилактическая доза	Промежуточная доза	Лечебная доза
Нефракционированный гепарин		Подкожно 7500 ЕД 2-3 раза/сут	В/в инфузия оптимально под контролем анти-Ха активности или теста тромбодинамики. (АЧТВ может использоваться, но надо учитывать, что АЧТВ может повышаться при COVID-19, поэтому может быть не всегда надежным). Начальная доза при венозных тромбоэмболических осложнениях - внутривенно болюсом 80 ЕД/кг (максимально 5000 ЕД) и инфузия с начальной скоростью 18 ЕД/кг/ч
Далтепарин натрия *	Подкожно 5000 анти-Ха ME 1 раз/сут	Подкожно 5000 анти-Ха ME 2 раза/сут **	Подкожно 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза/сут
Надропарин кальция *	Подкожно 3800 анти-Ха ME (0,4 мл) 1 раз/сут при массе тела 70 кг или 5700 анти-Ха ME (0,6 мл) 1 раз/сут при массе тела >70 кг	Подкожно 5700 анти-Ха ME (0,6 мл) 2 раза/сут **	Подкожно 86 анти-Ха МЕ/кг 2 раза/сут
Эноксапарин натрия *	Подкожно 4000 анти-Ха ME (40 мг) 1 раз/сут	Подкожно 4000 анти-Ха ME (40 мг) 2 раза/сут; возможно увеличение до 50 ME (0,5 мг)/кг 2 раза/сут **	Подкожно 100 анти-Ха ME (1 мг)/кг 2 раза/сут, при клиренсе креатинина 15-30 мл/мин 100 анти-Ха ME (1 мг)/кг 1 раз/сут
Парнапарин натрия *	Подкожно 0,3 мл (3200 анти-Ха ME) или 0,4 мг (4250 анти-Ха ME) 1 раз/сут	Подкожно 0,3 мл (3200 анти-Ха ME) 2 раза/сут	Подкожно 0,6 мл (6400 анти-Ха ME) 2 раза/сут
Фондапаринукс натрия *	Подкожно 2,5 мг 1 раз/сут		Лечение венозных тромбоэмболических осложнений; 5 мг 1 раз/сут при массе тела до 50 кг; 7,5 мг 1 раз/сут при массе тела 50-100 кг, 10 мг 1 раз/сут при массе тела выше 100 кг
Аликсабан	2,5 мг 2 раза/сут	15 мг 1 раз/сут	5 мг 2 раза/сут
Ривароксабан	10 мг 1 раз/сут	110 мг 2 раза/сут	20 мг 1 раз/сут
Дабигатрана этексилат	75 мг 2 р/сут		150 мг 2 раза/сут
Ацетилсалициловая кислота	75-100 мг 1 р/сут, энтерально ***		75-100 мг 1 р/сут, энтерально

------------------------------

Примечания:

^*_{при выраженной почечной недостаточности противопоказаны (см. инструкцию к препаратам);}

^**_{единого определения промежуточных доз антикоагулянтов нет;}

^***_{Повышение агрегации тромбоцитов не характерно для COVID-19, поэтому дезагреганты назначаются только по показаниям, прежде всего если пациент ранее получал антиагрегантную терапию, например, в случае недавнего стентирования, она не отменяется, но добавляются антикоагулянты.}

------------------------------

Рутинное мониторирование анти-Ха активности в крови при подкожном введении антикоагулянтов не требуется. Оно может быть рассмотрено для подбора дозы у больных с повышенным риском кровотечений и/или тромбоза. Целевые значения для профилактического применения 0,2-0,6 анти-Ха ЕД/мл, для лечебных доз 0,6-1,0 анти-Ха ЕД/мл. При применении НМГ кровь для определения анти-Ха активности берется через 4-6 ч после введения препарата (оптимально после 3-4-х инъекций), при подкожном введении промежуточных доз НФГ - посередине между инъекциями, при внутривенной инфузии НФГ - через 6 часов после каждого изменения дозы.

Протокол
использования плазмы реконвалесцентов (рСЗП)

Показания:

1. Выявление РНК SARS-CoV-2 методом ПЦР в мазке со слизистой и/или типичная картина вирусного поражения легких: множественное поражение легочной ткани по типу "матового стекла".

2. Абсолютное число лимфоцитов менее 1,2 10 ⁹/л или коэффициент абс. нейтрофилы / абс. лимфоциты от 3,13 и более.

3. Отсутствие антител к вирусу SARS-CoV-2.

Противопоказания:

1. Аллергические реакции на введение плазмы в анамнезе.

2. Содержание изотипов IgG к SARS-CoV-2 более 10 и/или IgM к SARS-CoV-2 более 2 (за исключением аутоиммунных и системных заболеваний, при которых возможен перекрестный ответ) и/или содержание IgG к RBD-домену SARS-CoV-2 более 0,5 ОП (набор реагентов для иммуноферментного выявления IgG к рецептор-связывающему домену поверхностного гликопротеина S (spike) коронавируса SARS-CoV-2).

3. Признаки волемической перегрузки.

4. Сепсис, полиорганная недостаточность.

5. Первичный IgA иммунодефицит.

6. Крайне тяжелое состояние пациента.

Не рекомендуется в связи с низкой эффективностью пациентам на инвазивной ИВЛ и ЭКМО.

Сроки применения

Оптимально применение до 10 дня. В случае большей продолжительности заболевания показано применение ПАП CovRec при неэффективности проводимого лечения, сохранении лимфопении, отсутствии полноценного иммунного ответа.

Особые группы пациентов

У пациентов в состоянии иммуносупрессии (больные после курса химиотерапии, пациенты с ВИЧ-инфекцией) возможно применение ПАП CovRec при длительном сохранении вирусовыделения без клинических проявлений заболевания.

Режим дозирования:

1. Однократная трансфузия в объеме 200-325 мл.

2. Возможно выполнение повторной трансфузии рСЗП в таком же объеме и титре (от другого донора) в течение 72 ч после первой трансфузии.

Иммунологическая состоятельность

Иммунологическая состоятельность ПАП CovRec осуществляется оценкой титра ВНА или титра антител IgG к RBD SARS-CoV-2.

Оптимально применение ПАП CovRec с титрами ВНА более 1:160, при отсутствии плазмы с необходимым титром допустимо применение плазмы с титром ВНА 1:80.

Схемы антимикробной терапии пневмонии на фоне COVID-19

Показана при наличии:

1. признаков бактериальной инфекции (лейкоцитоз более 10*109/л, прокальцитонин >0,5 нг/мл, появление гнойной мокроты и характерная рентгенологическая/КТ картина) ^*.

------------------------------

^* - _{Выбор схемы антимикробной терапии осуществляется лечащим врачом с учетом факторов риска бактериальной инфекции (сахарный диабет и др. см. ниже), проведения терапии антицитокиновыми препаратами.}

------------------------------

Предложенные схемы антимикробной терапии пневмонии на фоне респираторной вирусной инфекции основаны на клинических рекомендациях Российского респираторного общества (РРО) и Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), а также последних рекомендаций Американского торакального общества. Выбор респираторных фторхинолонов или макролидов в составе комбинированной терапии основан на опубликованном мета-анализе клинических исследований, который не показал однозначного преимущества режимов комбинированной антимикробной терапии тяжелой внебольничной пневмонии с применением макролидов или респираторных фторхинолонов в комбинации с бета-лактамными антибиотиками.

Антимикробная терапия показана пациентам с новой коронавирусной инфекцией и признаками бактериальной суперинфекции. Такими признаками могут быть, к примеру, динамика прокальцитонина и/или СРБ.

Пациентам с внебольничной пневмонией вирусно-бактериальной этиологии с учетом типичных возбудителей рекомендуется схема эмпирической противомикробной терапии, включающей ингибитор-защищенные аминопенициллины в комбинации с макролидами:

Амоксициллин/КК 1,2 г 3 раза в сутки внутривенно (875+125 мг 1 таб. 2 раза в сутки перорально)

или

Амоксициллин/СБ 1,5 г 3 раза в сутки внутривенно

или

Ампициллин/СБ 1,5-3,0 г 3 раза в сутки внутривенно

+

Азитромицин 500 мг 1 раз в сутки 5 дней.

------------------------------

^***_{при признаках ВП - см. соответствующий протокол антимикробной терапии}

------------------------------

У пациентов с множественными факторами риска наличия пенициллин-устойчивых пневмококков и/или грамотрицательных возбудителей внебольничной пневмонии:

1. Ранее прием антимикробных препаратов (более 72 часов) по поводу данного заболевания;

2. Тяжелая сопутствующая патология (ХБП 3-5 стадии, гемодиализ, цирроз печени, сахарный диабет (инсулинотерапия), тяжелая хроническая патология легких (ХОБЛ, БА, бронхоэктазы), застойная сердечная недостаточность, алкогольная висцеропатия, наркомания, ВИЧ-инфекция);

3. Иммуносупрессивная терапия.

В качестве эмпирической терапии рекомендуются комбинации бета-лактамов с респираторным фторхинолоном:

Цефалоспорин III или IV

Цефтриаксон 2,0 г 1 раз в сутки внутривенно

или

Цефотаксим 1-2 г 3 раза в сутки внутривенно

или

Цефепим 2,0 г 2 раза в сутки внутривенно

+

Респираторный фторхинолон:

Левофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки внутривенно или перорально

или

Моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки внутривенно или перорально.

Пациенты, которым проводилась терапия биологическими препаратами, вызывающими иммуносупрессию и имеющим вторичные бактериальные инфекции, рекомендуется схема антимикробной терапии, аналогичная для пациентов, имеющих факторы риска инфекции резистентными возбудителями:

Если пациент не имел контакт с ОРИТ, длительностью более 48 часов:

Амоксициллин/КК 1,2 г 3 раза в сутки внутривенно (875+125 мг 1 таб. 2 раза в сутки перорально)

или

Амоксициллин/СБ 1,5 г 3 раза в сутки внутривенно

или

Ампициллин/СБ 1,5-3,0 г 3 раза в сутки внутривенно

+

Левофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки внутривенно или перорально

или

Моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки внутривенно или перорально.

У пациентов, пребывающих в ОРИТ более 48 часов, появляется дополнительный фактор риска в виде колонизации полирезистентными грамотрицательными патогенами, способными вызвать инфекцию у пациентов с иммуносупрессией при применении биологических препаратов. В этом случае рекомендуется антимикробная терапия, направленная, в первую очередь, на наиболее часто встречающихся в ОРИТ БЛРС-продуцирующих энтеробактерий и неферментирующих грамотрицательных бактерий. Рекомендуется комбинированная антимикробная терапия:

Пиперациллин/ТАЗ 4,5 г 3-4 раза в сутки внутривенно

или

Цефепим/СБ 1,0+1,0 г 2-4 раза в сутки внутривенно

+

Левофлоксацин 500 мг 2 раза в сутки внутривенно или перорально

или

Моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки внутривенно или перорально.

Протокол
применения гемодиафильтрации

ОРДС на фоне цитокинового шторма без признаков синдрома множественной органной дисфункции:

А. Гемоперфузия (CytoSorb (CytoSorbents Medical Inc.), HA330 (Jafron), Десепта (Гемос), Эфферон ЦТ (Eferon).

Б. Гемоперфузия/гемофильтрация: гемофильтры на основе высокоадсорбтивных мембран - на основе AN-69: Oxiris (Baxter), ST-150 (Baxter), Evodial (Baxter), - на основе PMMA- Filtryzer (Toray).

Показания:

1. ЧД 30 в минуту.

2. SpO2 93%.

3. PO2 / FiO2 < 200.

и/или

4. Инфильтрация легких > 50% в течение 24-48 часов.

5. Внесосудистая вода в легких (ВСВЛ) < 10 мл/кг.

6. Уровень IL-6 2000 pg/ml.

7. Уровень СРБ 300 мг/л.

8. Уровень ферритина 2000 мкг/л.

ОРДС на фоне цитокинового шторма с септическим шоком:

А. Гемоперфузия/гемофильтрация: Toraymyxin (Toray), Alteco (Alteco Medical), Токсипак (Покард), Эфферон ЛПС (Eferon).

Б. Гемоперфузия/гемофильтрация: высокоадсорбтивная мембрана на основе AN-69 с усиленным покрытием полиетиленимина - Oxiris (Baxter).

Показания:

1. Септический шок: потребность в вазопрессорах для поддержания САД 65 мм рт.ст, лактат > 2 ммоль/л.

и/или

2. Клиническая картина поражения ЖКТ при доказанном COVID-19.

и

1. ЧД 30 в минуту.

2. SpO2 93%.

3. РO2 / FiO2 < 200 мм рт.ст.

и/или

4. Инфильтрация легких > 50% в течение 24-48 часов.

5. Уровень IL-6 2000 pg/ml.

6. Уровень СРБ 300 мг/л.

7. Уровень ферритина 2000 мкг/л.

ГАРАНТ:

Текст приводится в соответствии с источником

ОРДС на фоне цитокинового шторма с полиорганной дисфункцией, включающим острое повреждение почек с олиго/анурией:

А. Гемофильтрация МСО/НСО:

1. Мембраны с высокой проницаемостью/средним и высоким коэффициентом отсечки: EMiC (Fresenius), Septex (Baxter), Theranova (Baxter).

Б. Комбинированная гемофильтрация и адсорбция:

1. Высокопоточные гемофильтры (AV 1000 (Fresenius)/Diacap Acute (B'Braun)/Aquamax HF(Nikkiso Medical)/ELISIO-HF (Nipro).

+

CytoSorb, Jafron HA330, Эфферон ЦТ.

2. Гемофильтры на основе высокоадсорбтивных мембран: AN-69: Oxiris (Baxter) ST-150 (Baxter), Evodial (Baxter), PMMA: Filtryzer (Toray).

Показания:

1. Наличие признаков Сценария II и

2. ОПП 3 стадии по KDIGO:

- 3-х кратное повышение уровня креатинина от исходного или повышение креатинина 353,6 ммоль/л;

- снижение уровня диуреза < 0,3 мл/кг/час 24 часов или анурия 12 часов.

3. Уровень мочевины более 35,7 ммоль/л.

4. Уровень калия более 6,5 ммоль/л или 6 ммоль/л с признаками гиперкалиемии на ЭКГ.

5. Септический шок: потребность в вазопрессорах для поддержания САД 65 мм рт.ст, лактат > 2 ммоль/л.

Общие рекомендации по технике проведения

Доза ПЗПТ > 25 мл/кг/час.

Антикоагуляционная терапия:

1. Регионарная цитратная антикоагуляция. Доза: iCa сет/пациент = 0,25-0,35/1,0-1,2 в сочетании с терапевтическими дозами низкомолекулярных гепаринов.

2. Гепариновая антикоагуляция. Доза: 15 Ед/кг/час - АПТВ 60-80 сек.

Крайне важно избегать гиповолемии!!!

1. Контроль ЦВД.

2. УЗИ контроль нижней полой вены.

3. Контроль темпа диуреза.

4. Контроль динамики времени капиллярного наполнения.

5. Тест с пассивным подъемом ног.

Обеспечение адекватного сосудистого доступа.

A. Выполнение венепункции под контролем УЗИ.

Б. Диаметр катетера 12-13 Fr.

B. Последовательность:

1. Правая внутренняя яремная вена. Длина катетера: 15 см.

2. Бедренная вена. Длина катетера: 20-25 см.

3. Левая яремная вена. Длина катетера: 20 см.

4. Подключичная вена. Длина катетера: справа 15-20 см, слева 20 см.

Прон-позиция

У пациентов с COVID-19, нуждающихся в дополнительном кислороде, рекомендуется сочетание оксигенотерапии или НИВЛ с положением пациента лежа на животе для улучшения оксигенации и возможного снижения летальности.

Основные механизмы действия прон-позиции: расправление гравитационно-зависимых ателектазов, улучшение вентиляционно-перфузионных соотношений, улучшение дренажа секрета дыхательных путей.

Противопоказания к самостоятельной прон-позиции: нарушение сознания (угнетение или ажитация), гипотензия, недавняя операция на брюшной или грудной полостях, выраженное ожирение, массивное кровотечение, повреждения спинного мозга, нарушения ритма, при которых может потребоваться дефибрилляции и/или массаж сердца. У пациентов с выраженным ожирением вместо прон-позиции предпочтительнее использовать положение лежа на боку со сменой стороны несколько раз в сутки.

Протокол
применения респираторной терапии

Возможные этапы эскалации респираторной поддержки у пациентов с COVID-19

Шаг	Действие/Эскалация	Мониторинг	Критическое значение (критерий эскалации)
1	Наблюдение	SpO 2	< 93%
		ЧД	> 30 в мин.
2	Оксигенотерапия + прон-позиция при спонтанном дыхании	SpO 2	< 93%
		ЧД	> 30 в мин.
3	Неинвазивная вентиляция легких с PEEP 10 см вод. ст. или высокопоточная оксигенотерапия (подогретая, увлажненная дыхательная смесь) - в течение 120 мин.	PaO 2 / FiO 2 *	< 200 мм рт. ст.
		ЧД	> 35 в мин.
		Работа дыхания	высокая
4	Инвазивная вентиляция легких, целевые значения (все этапы ИВЛ): ДО 6-8 мл/кг ИМТ ARDSNetwork / P plat < 30 см вод. ст.	PaO 2 / FiO 2 *	< 150 мм рт. ст.
		P plat	> 30 см вод. ст.
		РаСO 2 * / рН	Гиперкапния с рН < 7,2
		Работа дыхания	высокая
5	Седация + миорелаксация в течение 48 ч	PaO 2 / FiO 2 *	< 150 мм рт. ст.
		P plat	> 30 см вод. ст.
		РаСO 2 / pH	Гиперкапния с рН < 7,2
6	Прон-позиция 16 ч/сут	PaO 2 / FiO 2 *	< 80 мм рт. ст. (>12 ч.)
		P plat	> 30 см вод. ст. (>12 ч.)
		РаСO 2 / рН	Гиперкапния с рН < 7,2
7	Оценка показаний и противопоказаний к ЭКМО	PaO 2 / FiO 2 * / P plat	-
		РаСO 2 / рН

------------------------------

^*_{PaO2 / FiO2 рассчитывается в условиях дыхания пациента атмосферным воздухом (FiO2 = 21%) без дополнительной оксигенотерапии, либо у интубированного пациента с предустановленной и контролируемой FiO2.}

------------------------------

Показания к проведению плазмообмена у пациентов со средней и тяжелой формами новой коронавирусной инфекции (COVID-19)

Плазмообмен - это процедура, в процессе которой кровь пациента разделяется полупроницаемой мембраной на плазму и форменные элементы крови. Форменные элементы крови возвращаются пациенту. Отделенная плазма больного, содержащая вирусы, воспалительные цитокины, антитела (IgG) к ИЛ-6, молекул CD-147 (базигин) и пр. удаляется и замещается донорской плазмой, в которой отсутствуют патологические иммунные комплексы, поддерживающие течение болезни, и позволяет восполнить недостающие факторы свертывающей системы крови и иммунитета.

Сеанс плазмообмена длится около 2 часов. За один сеанс рекомендовано удалять 3/4 объема циркулирующей плазмы (ОЦП) со скоростью эксфузии плазмы 40-50 мл\мин с рекомендованной скоростью кровотока 120-150 мл/мин. Для предотвращения свертывания крови в экстракорпоральном контуре проводится гепаринизация в дозе 2,5-7,7 тыс. ед. (в зависимости от показателей гемостаза). С целью минимизировать аллергическую реакцию на донорскую плазму, перед и после процедуры рекомендовано внутривенное введение Метипреда в дозе 125 мг.

Курс плазмообмена от 3 до 5 сессий.

Показания:

1. Отсутствие эффекта от проводимой биологической терапии (3-4 сутки течения болезни).

2. Состояние после цитокинового шторма с развитием ТМА-подобного синдрома (6-8 сутки течения болезни).

Отсутствие эффекта от проводимой биологической терапии	Состояние после цитокинового шторма с развитием ТМА-подобного синдрома
Сохраняется высокая температура тела. Снижение Артериального давления. В анализах крови: - сохраняется повышение уровня Ферритина, С-реактивного белка и Д-димера; - снижение уровня Лимфоцитов, Нейтрофилов, Тромбоцитов, Эритроцитов.	Снижение Артериального давления. Тромбозы микроциркуляторного русла. В анализах крови: - значимое повышение уровня Лактатдегидрогеназы в 1,5-2 раза от нормы, Ферритина, С-реактивного белка и Д-димера; - Гемолитическая анемия, Тромбоцитопения потребления. - Десатурация больного (снижение SpO2 ниже 92%). - Прогрессирование интерстициальных изменений в легочной ткани по типу "матового стекла".

Другие подходы к лечению COVID-19

Показания к применению Экулизумаба (рекомбинантные моноклональные антитела к С5 компоненту комплемента) у пациентов с тяжелым течением COVID-19

Экулизумаб - блокирует терминальный каскад комплемента, что позволяет воздействовать на ключевое звено патогенеза и механизмы формирования COVID-19-ассоциированного тяжелого респираторного синдрома.

Экулизумаб - способствует регрессии патологического процесса в легких при пневмонии, индуцированной новой коронавирусной инфекцией. Учитывая, что в тяжелых случаях COVID-19 демонстрируют характерные черты активации комплемента, такие как повышение уровня ЛДГ, Д-димера и билирубина, тромбоцитопению, анемию, поражение почек и сердца, генерализованную тромботическую микроангиопатию, можно думать, что пациенты с тяжелым и фатальным течением COVID-19, возможно, имеют генетическую предрасположенность в гиперактивации комплемента.

Показания:

1. повышение уровня Лактатдегидрогеназы;

2. повышение Д-димера;

3. повышение билирубина;

4. тромботическая микроангиопатия.

Схема введения:

Экулизумаб 900 мг 1-2 введения, с применением антибактериальной терапии защищенными аминопенициллинами, с целью предупреждения развития менингококкового менингита.

Протокол
применения термического гелиокса

Показания:

1. Инфекция COVID 19 легкого, среднего и среднетяжелого течения.

2. SpO2 93%.

Противопоказания:

1. SpO2 < 80% при дыхании атмосферным воздухом.

2. Невозможность дышать через лицевую маску.

3. ИВЛ.

Методика

Ингаляция смеси гелий - кислород (Не - 79%, O2 - 21%) температурой 85-96°С, с постепенным повышением фракции O2 каждую минуту на 2% до достижения целевых показателей SpO2 97-99%.

При 85 SpO2 92% ингаляция t-He/O2 в соотношении Не - 70%, O2 - 30% с Т 85-96°С, с постепенным повышением концентрации O2 каждую минуту на 2% до целевых значений SpO2 97-99%.

При SpO2 < 85% ингаляция t-He/O2 в соотношении Не - 65%, O2 - 35% с Т 75-84°С, с постепенным повышением концентрации O2 на 2% в минуту, но не более чем 50% до соотношения 50:50% для поддержания SpO2 97-99%.

Ингаляции проводятся ежедневно по 60 минут в сутки в течение 10 дней. Длительность однократной ингаляции не менее 7-10 минут в зависимости от переносимости процедуры.

Концентрация Не и O2 подбираются индивидуально каждому пациенту в пределах 79-50% и от 21-50%, соответственно, для поддержания SpO2 в пределах 97-99%. Выбор температурного режима также осуществляется индивидуально в пределах 75°С - 100°С в зависимости от показателя сатурации, дыхательного объема и комфортности пациента.

В рамках локальных протоколов в отдельных клиниках применяются колхицин, статины, гипербарическая оксигенация, сорбция цитокинов и др.

Опыт накапливается.