Приложение А3.1. Характеристика лекарственных препаратов для лечения остеопороза

Приложение А3.1

Характеристика лекарственных препаратов для лечения остеопороза

Препарат	Исследование	Показания	Средний возраст (лет)	Число включенных пациентов в условиях рандомизации	Частота переломов (% через 3 года)*(1)		ОР (95% ДИ)
					Плацебо	Лекарство
Снижение риска переломов тел позвонков в популяциях высокого риска (с переломами в анамнезе)
Алендроновая кислота**, 70 мг*(2)	[138]	Переломы тел позвонков, МПК	71	2027	15,0	8,0	0,53 (0,41-0,68) -47%
Ризедроновая кислота, 35 мг*(2)	[210]	Переломы тел 2-х позвонков или перелом 1 позвонка с T-критерием	69	2458	16,3	11,3	0,59 (0,43-0,82) -41%
Ризедроновая кислота, 35 мг*(2)	[211]	Переломы тел 2-х и более позвонков без указания МПК	71	1226	29,0	18,0	0,51 (0,36-0,73) -49%
Терипаратид**, 20 мкг*(5)	[176]	Переломы тел позвонков и T-критерий в L1-L4 или Neck , если меньше 2 умеренных переломов	69	1637	14,0	5,0	0,35 (0,22-0,55) -65%
Ибандроновая кислота, 150 мг*(2)	[145]	Переломы тел позвонков и L1-L4 T-критерий от -2,0 до -5	69	2946	9,6	4,7	0,38 (0,25-0,59) -62%
Ибандроновая кислота, 3 мг*(2)	[55]	Переломы тел позвонков и T-критерий в L1-L4 от -2,0 до -5	70	708	9,6	4,9	0,50 (0,34-0,74) -50%
Стронция ранелат**, 2 г	[212]	Переломы тел позвонков, МПК в L1-L4	69	1649	32,8	20,9	0,59 (0,48-0,73) -41%
Золедроновая кислота**, 5 мг	[149]	T-критерий в ШБ переломы тел позвонков или Т-критерий и не менее 2 средних или 1 легкий перелом тел позвонков	73	7765	10,9	3,3	0,30 (0,24-0,38) -70%
Снижение риска переломов тел позвонков в популяциях среднего или низкого риска (без переломов в анамнезе)
Алендроновая кислота**, 70 мг*(2)	[139]	T-критерий в Neck SD	68	4432	3,8	2,1	0,56 (0,39-0,80) -44%
Алендроновая кислота**, 70 мг*(2)	[139]	Подгруппа женщин, T-критерий SD	Данные отсутствуют (недоступны)	1631	4,0	2,0	0,50 (0,31-0,82) -50%
Деносумаб**, 60 мг	[155]	T-критерий в L1-L4 или бедренной кости от -2,5 SD до -4 SD; 60-90 лет	72	7868	7,2	2,3	0,32 (0,26-0,41) -68%
Снижение риска переломов бедренной кости
Алендроновая кислота**, 70 мг*(2)	[138]	Переломы позвонков с МПК	71	2027	2,2	1,1	0,49 (0,23-0,99) -51%
Алендроновая кислота**, 70 мг*(2), (3)	[139]	T-критерий в ШБ *(4)	68	4432	0,8	0,7	0,79 (0,43-1,44) недостоверно
Алендроновая кислота, 70 мг*(2), (3)	[139]	T-критерий в ШБ *(4) (анализ в подгруппе)	Данные отсутствуют (недоступны)	1631	1,6	0,7	0,44 (0,18-1,97) недостоверно
Стронция ранелат**, 2 г	[271]	Остеопороз (T-критерий <-2,5) с или без предшествующих переломов		4932	3,4	2,9	0,85 (0,61-1,19) Не достоверно
Стронция ранелат**, 2 г	[271]	Возраст лет с T-критерием (анализ в подгруппе)	80	1977	6,4	4,3	0,64 (0,412-0,997) -36%
Золедроновая кислота**, 5 мг	[149]	T-критерий в Neck или менее переломы позвонков или T-критерий и не менее 2 мягких или 1 умеренный перелом позвонков	73	7765	2,5	1,4	0,59 (0,42-0,83) -41%
Деносумаб**, 60 мг	[155]	T-критерий в L1-L4 или бедренной кости от -2,5 SD до -4 SD; 60-90 лет	72	7868	1,2	0,7	0,60 (0,37-0,97) -40%

Примечания: L1-L4 - поясничный отдел позвоночника, Neck - шейка бедренной кости

*(1) - кроме случаев, оговоренных/указанных в столбце 1

*(2) - Историческая справка, в первоначальных регистрационных исследованиях использовались алендроновая кислота в дозе 5-10 мг для ежедневного применения, ризендроновая кислота 5 мг для ежедневного применения, ибандроновая кислота 2,5 мг для ежедневного применения и ибандроновая кислота 20 мг внутривенно через день по 12 доз каждые 3 месяца

*(3) - 4,2-летнее исследование

*(4) - МПК скорректирована по популяции NHANES, для препаратов входит в список ЖНВЛП

*(5) - 20-месячное исследование

Бифосфонаты (БФ)

Механизм действия

БФ представляют собой аналоги неорганических пирофосфатов, в которых атом кислорода заменён на атом углерода, что делает молекулу более стабильной. Химическая связь P-C-P не разлагается энзиматически, вследствие чего в организме человека не образуется промежуточных метаболитов, молекула выводится неизмененной почками, поэтому важно учитывать скорость клубочковой фильтрации. При костной резорбции остеокласт захватывает БФ, наиболее вероятно, вместе с кальцием и костным матриксом [272]. Нитроген-содержащий БФ связывается с ферментом фарнезилпирофосфат-синтазой, что блокирует синтез фарнезилдифосфата, необходимого для образования гераннил-геранил-дифосфата. Вследствие этого останавливается модификация сигнальных белков важных для нормальной функции остеокласта. Таким образом, ухудшается работа остеокласта, уменьшается резорбтивная поверхность, что в дальнейшем может приводить к апоптозу [273].

Алендроновая кислота**

Показания к применению: постменопаузальный остеопороз, остеопороз у мужчин, ГКО.

Противопоказания к применению: структура пищевода, ахалазия, неспособность больного стоять или сидеть прямо по крайней мере 30 мин после приема препарата, гипокальциемия, повышенная чувствительность к алендроновой кислоте.

Режим назначения: Препарат выпускается в таблетках по 70 мг. Принимается перорально 1 раз в 7 дней перорально. Алендроновая кислота** должна быть принята утром натощак за 30 мин до еды, их необходимо запивать стаканом простой воды. После приема таблетки важно сохранять вертикальное положение тела в течение 30-40 минут для предупреждения гастроэзофагеального рефлюкса, нельзя принимать пищу или жидкость, кроме простой воды.

Ибандроновая кислота

Показания к применению: постменопаузальный остеопороз.

Противопоказания к применению. Для всех лекарственных форм: повышенная чувствительность к ибандроновой кислоте или другим компонентам препарата; гипокальциемия. Для раствора для в/в введения: беременность; период кормления грудью, тяжелое нарушение функции почек (креатинин сыворотки крови >200 мкмоль/л (2,3 мг/дл) или клиренс креатинина <30 мл/мин). С осторожностью (для таблеток) - тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Режим назначения: Препарат выпускается в таблетках по 150 мг и растворах для инъекции 3 мг в 3 мл. Таблетированную ибандроноваю кислоту следует принимать с частотой 1 раз в месяц, утром натощак, запивая стаканом простой воды. После приема препарата необходимо сохранять вертикальное положение тела и воздержаться от приема пищи и других лекарственных препаратов в течение 60 мин. Ибандроновая кислота в форме 3 мг в 3 мл шприце вводится внутривенно в течение 15-30 секунд с частотой 1 раза в 3 месяца.

Ризедроновая кислота

Показания к применению: постменопаузальный остеопороз, остеопороз у мужчин, ГКО.

Противопоказания к применению: стриктура пищевода, ахалазия, неспособность больного стоять или сидеть прямо по крайней мере 30 мин после приема препарата, гипокальциемия, повышенная чувствительность к ризедроновой кислоте.

Режим назначения: Препарат выпускается в таблетках по 35 мг. Принимается перорально 1 раз в 7 дней перорально. Ризедроновая кислота должна быть принята утром натощак за 30 мин до еды, их необходимо запивать стаканом простой воды. После приема таблетки важно сохранять вертикальное положение тела в течение 30-40 минут для предупреждения гастроэзофагеального рефлюкса, нельзя принимать пищу или жидкость, кроме простой воды.

Золедроновая кислота**

Показания к применению: постменопаузальный остеопороз, остеопороз у мужчин, ГКО, профилактика постменопаузального остеопороза (у пациенток с остеопенией), профилактика новых переломов у мужчин и женщин с переломами проксимального отдела бедренной кости.

Противопоказания к применению: повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим БФ и другим компонентам препарата, беременность, период лактации, детский и подростковый возраст до 18 лет, тяжелые нарушения минерального обмена, включая гипокальциемию; тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Режим назначения: Препарат выпускается во флаконах 5 мг/100 мл. Вводится внутривенно с помощью клапанной инфузионной системы, обеспечивающей постоянную скорость инфузии, в течение не менее 15 мин. Для лечения остеопороза частота введения - 1 раз в год, для профилактики - 1 раз в 2 года.

Безопасность лечения БФ

Нежелательные явления со стороны желудочного тракта (трудности при глотании, эзофагит и гастрит) встречаются при применении пероральных препаратов из группы БФ, внутривенные БФ не оказывают влияния на желудочно-кишечный тракт. Все БФ выводятся в неизмененном виде почками и противопоказаны пациентам с СКФ ниже 30-35 мл/мин. Для выявления пациентов группы риска необходимо контролировать уровень креатинина крови до начала лечения [274]. Для внутривенных БФ характерна гриппоподобная реакция (возможно развитие реакции и при приеме таблетированных препаратов, но реже) в ответ на введение препарата. Так, по данным клинического исследования гриппоподобная реакция (повышение температуры тела, артралгии, миалгии, слабость и т.д.) наблюдалась в 32% случаев после первого введения золедроновой кислоты**, в 7% после второй инфузии и в 2% после третьего введения. Данные симптомы, как правило, исчезают спустя 3 дня после введения БФ [274]. Прием нестероидных противовоспалительных средств (ибупрофена, парацетамола) облегчает симптомы гриппоподобной реакции.

На фоне длительного применения БФ для лечения остеопороза были зарегистрированы случаи остеонекроза челюсти. Данное осложнение более распространено при лечении онкологических заболеваний, при введении высоких доз БФ. Риск развития остеонекроза челюсти при лечении остеопороза увеличивается, если продолжительность терапии БФ составляет более пяти лет [275]. К редким осложнениям при длительном лечении БФ (более пяти лет) относятся патологические атипичные переломы бедренной кости. Часто таким переломам предшествует боль в области бедра и паха, которая может быть двусторонней. При подозрении на атипичный перелом бедренной кости необходимо выполнить рентгенографическое исследование обеих бедренных костей, при необходимости МРТ [190]. В некоторых случаях при атипичном переломе бедренной кости требуется хирургическое вмешательство, но чаще придерживаются консервативной тактики. При возникновении таких переломов необходимо прекратить лечение БФ.

Моноклональное антитело к лиганду рецептора ядерного фактора каппа-бета (RANKL) - деносумаб**

Деносумаб** - человеческое антитело к RANKL [155, 156]. Препарат вмешивается в механизм привлечения активного остеокласта действуя по аналогии с остеопротегерином, который в естественных условиях, блокируя RANKL, препятствует его взаимодействию с рецептором ядерного фактора каппа-бета (RANK) и, таким образом, уменьшает привлечение зрелых остеокластов.

В отличие от БФ - деносумаб** уменьшает образование остеокластов, а не нарушает функцию зрелых клеток. Кроме того, будучи биологическим препаратом деносумаб** не накапливается в костной ткани и не оказывает отсроченного влияния с полным обратным развитием эффекта после отмены лечения [157].

Показания к применению:

- постменопаузальный остеопороз;

- остеопороз у мужчин;

- ГКО;

- предупреждение потери костной массы и переломов при отсутствии костных метастазов у женщин, получающих терапию ингибиторами ароматазы по поводу рака молочной железы и у мужчин с раком предстательной железы, получающим гормон-депривационную терапию [153-158].

Безопасность применения деносумаба**

По результатам трёхлетнего исследования с участием 7868 человек препарат продемонстрировал хороший профиль безопасности. Статистически значимо чаще у пациентов, получавших деносумаб**, наблюдалась экзема (118 чел. - 3% по сравнению с 65 чел. - 1,7% в группе плацебо), метеоризм (84 чел. - 2,2% по сравнению с 53 чел. 1,4% плацебо), воспаление подкожной жировой клетчатки (в том числе рожистое воспаление) 12 человек (0,3%) по сравнению 1 человеком (<0,1%) в группе плацебо [155]. Деносумаб** может способствовать развитию гипокальцемии, поэтому важно компенсировать дефицит витамина D до начала лечения и обеспечить достаточное поступление кальция.

Остеонекроз нижней челюсти на фоне терапии деносумабом** развивается крайне редко и встречается при лечении пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями с метастатическим поражением скелета (при более высоких дозах препарата). Атипичные переломы бедренной кости редко ассоциированы с применением деносумаба**.

Польза от лечения деносумабом** значимо превосходит риски редких нежелательных эффектов.

Противопоказания и ограничения терапии деносумабом**

Гипокальциемия, повышенная чувствительность к препарату. Беременность или кормление грудью.

Режим назначения деносумаба**

Для лечения остеопороза деносумаб** вводится подкожно в дозе 60 мг каждые 6 месяцев. Препарат выпускается в шприце с предварительно набранной дозой.

Терипаратид**

Терипаратид** (генноинженерный фрагмент молекулы паратгормона (1-34 ПТГ)) относится к анаболической терапии остеопороза. Под анаболическим эффектом, в данном случае, понимается преимущественное действие на остеобласт, повышение продолжительности жизни костеобразующих клеток, уменьшение их апоптоза, увеличение дифференцировки мезенхимальной стволовой клетки по направлению к остеобласту (через Wnt сигнал), и, таким образом, усиление костеобразования в каждом цикле костного ремоделирования, а также активации моделирования в отдельных участках скелета, что доказано у человека по результатам костных биопсий [276, 277].

Режим назначения

Подкожные инъекции в дозе 20 мкг 1 раз в сутки, ежедневно. Терипаратид** выпускается в стеклянном картридже, который укреплён в одноразовую ручку, рассчитанную для введения 28 доз. Хранить препарат необходимо в холодильнике, однако в течение несколько часов (до 36 часов), возможно, пребывание при комнатной температуре.

Показания к применению:

- постменопаузальный остеопороз;

- остеопороз у мужчин;

- ГКО.

Нежелательные явления

Наиболее частые нежелательные явления (менее 10% испытуемых) были головокружение и судороги в ногах [176, 278]. Умеренная транзиторная гиперкальциемия (менее 2,8 ммоль/л) была зарегистрирована у 2% группы контроля после иньекции, 11% - у пациентов, получавших 20 мкг терипаратида** [176]. Увеличение уровня кальция обычно наблюдалось через 4-6 часов после инъекции и полностью нормализовалось через 24 часа. Увеличение кальциурии отличалось недостоверно от группы контроля и не ассоциировалось с увеличением риска мочекаменной болезни. Антитела к терипаратиду** были обнаружены у 3-8% женщин, но со временем их содержание уменьшилось, и они не оказали никакого эффекта на МПК или уровень кальция.

Применение терипаратида** у пациентов с умеренным снижением скорости клубочковой фильтрации (30-49 мл/мин) приводило к увеличению мочевой кислоты в сыворотке крови, но это не сочеталось с увеличением риска подагры, артралгией или камнеобразования в почках [279].

Противопоказания и ограничения

Гиперкальциемия, первичный гиперпаратиреоз, болезнь Педжета, необъяснимое повышение щелочной фосфатазы, остеогенная саркома, незакрытые зоны роста, облучение скелета в анамнезе, беременность или кормление грудью, злокачественные новообразования костной ткани или метастатическое поражение кости, аллергическая реакция к терипаратиду или компонентам растворителя.

Стронция ранелат**

Стронция ранелат** 2 г в саше для приема ежедневно в ходе клинических исследований демонстрировал умеренную противопереломную эффективность (Приложение A3.1). Снижение риска переломов бедренной кости наблюдалось только в субпопуляции пациентов старше 74 лет с остеопорозом в шейке бедренной кости. "Двойной", или слабый анаболический эффект на костную ткань при применении стронция ранелата** [212] не подтвердился в дальнейших исследованиях [280]. Уплотнение и утяжеление кости за счет содержания стронция в кристаллической решетке гидроксиапатита было предложено в качестве объяснения механизма действия препарата [280, 281].