Клинические рекомендации "Гиперплазия эндометрия" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

Клинические рекомендации
"Гиперплазия эндометрия"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: N85.0, N85.1

Год утверждения (частота пересмотра): 2021

Возрастная категория: Взрослые

Год окончания действия: 2023

ID: 646

Разработчик клинической рекомендации

- Российское общество акушеров-гинекологов

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

ГЭ - гиперплазия эндометрия

РЭ - рак эндометрия

ЭА - эндометриоидная аденокарцинома

АГЭ - атипическая гиперплазия эндометрия

АМК - аномальное маточное кровотечение

УЗИ - ультразвуковое исследование

МРТ - магнитно-резонансная томография

ЛНГ-ВМС - левоноргестрел-высвобождающая внутриматочная система

ГС - гистероскопия

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

СПЯ - синдром поликистозных яичников

аГн-РГ - агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

Термины и определения

Гиперплазия эндометрия - это патологический процесс слизистой оболочки матки, характеризующийся пролиферацией желез и увеличением железисто-стромального соотношения.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) - это патологический процесс слизистой оболочки матки, характеризующийся пролиферацией желез и увеличением железисто-стромального соотношения [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Одной из ведущих причин развития ГЭ является абсолютная или относительная гиперэстрогения. К патогенетическим механизмам формирования ГЭ относят также подавление процессов апоптоза, о чем свидетельствует нарушение баланса активности подавляющей апоптоз системы генов Bcl-2 и проапоптотической системы генов Fas/FasL [2], [3]. ГЭ может возникать на фоне мутаций гена супрессора опухолей PTEN (phosphatase/tensin homolog) [4].

Факторы риска ГЭ можно разделить на три группы (1) раннее менархе или поздняя менопауза, бесплодие, ановуляция, обусловленная фазой менопаузального перехода и/или синдромом поликистозных яичников (СПЯ), (2) ятрогенные факторы (монотерапия эстрогенами или тамоксифеном); и (3) сопутствующие заболевания (ожирение, сахарный диабет (СД) 2-го типа, артериальная гипертензия и синдром Линча, а также эстроген-секретирующие опухоли яичников, например, гранулезно-клеточные опухоли) [5], [6].

ГЭ без атипии характеризуется поликлональными и диффузными изменениями, атипическая ГЭ (АГЭ) - моноклональными поражениями, которые могут прогрессировать до эндометриоидной аденокарциномы (ЭА), являющейся основным гистологическим подтипом рака эндометрия (РЭ) [7]. Риск прогрессирования ГЭ без атипии в РЭ в течение 20 лет достигает 5%, при АГЭ риск возрастает до 27,5% [8].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По результатам популяционного исследования повозрастной частоты различных типов ГЭ (тестировано 63688 образцов эндометрия), обобщенная частота ГЭ составляет - 133 случая на 100 000 женщин-лет, при этом максимум (386 на 100 000 женщин-лет) приходится на возраст 50-54 года, минимум (6 на 100 000 женщин-лет) - на возраст до 30 лет. Частота простой ГЭ составляет 58 случаев на 100 000 женщин-лет, сложной ГЭ - 63 на 100 000 и АГЭ - 17 на 100 000 [9].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

N85.0 Железистая гиперплазия эндометрия

N85.1 Аденоматозная гиперплазия эндометрия

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В настоящее время в клинической практике используется бинарная классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2014 года (оставленная без изменений в редакции 2020 года). Согласно этой классификации выделяют две формы [1], [10].

- гиперплазия эндометрия без атипии

- гиперплазия эндометрия с атипией.

Ранее в международной клинической практике использовалась классификация ВОЗ 2003 года, включающая 4 категории ГЭ: простая и сложная ГЭ без атипии, простая и сложная АГЭ, но в связи с низкой воспроизводимостью диагнозов она была упрощена до бинарной классификации [11], [12], [13].

Существует также альтернативная система - классификация ЭИН (эндометриальная интраэпителиальная неоплазия), где вместо термина "атипическая гиперплазия эндометрия" используется термин "эндометриальная интраэпителиальная неоплазия" [14]. ЭИН предполагает наличие латентных генетически трансформированных клеток (недоступных световой микроскопии), которые могут привести к возникновению мутантных клонов, проявляющихся фенотипически структурными и цитологическими перестройками. В классификации ЭИН также есть категория доброкачественной ГЭ. Американская коллегия акушеров и гинекологов (2015), рекомендует клиническое применение классификации ЭИН, как более объективной, основанной на морфометрических параметрах [15]. С 2014 г. термин "ЭИН" инкорпорирован в классификационную систему ВОЗ, которая рекомендует его использование наравне с термином "АГЭ", с единым гистологическим кодом (8380/2) [1], [10].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ГЭ проявляется аномальными маточными кровотечениями (АМК) в виде обильных или межменструальных маточных кровотечений при регулярном менструальном цикле или олигоменореи [16]. Характер АМК не позволяет предположить тип ГЭ. ГЭ формируется, как правило, на фоне прогестерон-дефицитного состояния и может быть причиной ановуляторного бесплодия [5], [6], [17], [18]. Для женщин с избыточной массой тела, ожирением, имеющих длительные ановуляторные менструальные циклы и увеличение конверсии андрогенов в эстрогены в жировой ткани, характерно повышение риска развития ГЭ и РЭ [19], [20].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз ГЭ устанавливается на основании жалоб на АМК, анамнестических данных, физикального обследования, заключения УЗИ органов малого таза [21], [22], [23]. Окончательный диагноз ГЭ подтверждается патолого-анатомическим исследованием эндометрия [1], [7], [10], [24], [25], [26], [27].

2.1 Жалобы и анамнез

См. пункт 1.6 "Клиническая картина".

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется всем пациенткам с ГЭ проведение физикального обследования по стандартным принципам пропедевтики, а также проведение осмотра шейки матки в зеркалах и бимануального влагалищного исследования [21], [22], [28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Всем пациенткам с ГЭ необходимо вычислять ИМТ для диагностики избыточной массы тела или ожирения. ИМТ вычисляется по формуле: ИМТ (кг/м2) = масса тела (кг)/рост2 (м2). Ожирение является доказанным фактором риска ГЭ и РЭ, влияет на восстановление репродуктивной функции и исходы беременностей, увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний. При ожирении снижается эффективность терапии и вероятность последующей ремиссии ГЭ.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется проведение контроля лабораторных данных с целью выявления сопутствующих заболеваний, предоперационного обследования и определения тактики ведения всем пациенткам с подозрением на ГЭ [21], [22].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: В комплекс лабораторных обследований целесообразно включить общий (клинический) анализ крови, анализ крови биохимический общетерапевтический с оценкой печеночных ферментов (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза) и с определением уровня ферритина, коагулограмму (ориентировочное исследование системы гемостаза), оценку гормонов сыворотки крови для диагностики и выявления причин ановуляции и олигоменореи (исследование уровня фолликулостимулирующего гормона в сыворотке крови, исследование уровня лютеинизирующего гормона в сыворотке крови, исследование уровня прогестерона в крови, исследование уровня свободного тестостерона, андростендиона, дегидроэпиандростерона сульфата в крови, исследование уровня пролактина в крови, тиреоидные гормоны - исследование уровня тиреотропного гормона в крови, свободного тироксина сыворотки крови), проведение скрининга на ИППП (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium) методом ПЦР (при подозрении на инфекции), исследование уровня хорионического гонадотропина в крови [21], [22].

- Рекомендуется проводить микроскопическое исследование влагалищных мазков у пациенток с подозрением на ГЭ для исключения воспалительных заболеваний органов малого таза [21], [22].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется проведение цитологического исследования микропрепарата шейки матки у пациенток с подозрением на ГЭ с целью выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии [21], [22], [29].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется всем пациенткам с ГЭ проведение УЗИ органов малого таза (по возможности трансвагинального) для оценки состояния эндо- и миометрия [23], [25], [26], [27], [30], [31].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: УЗИ органов малого таза, проводимое при возможности в 1ую фазу цикла или на фоне АМК, рассматривается как скрининговая процедура для оценки эндо- и миометрия. В репродуктивном возрасте увеличение м-эхо более 7-8 мм на 5-7-й дни цикла при неоднородной структуре с эхогенными включениями позволяет заподозрить ГЭ. Четких эхографических признаков ГЭ в репродуктивном возрасте нет, в связи с чем диагностическая значимость УЗИ для выявления ГЭ у женщин данной возрастной группы ограничена. В постменопаузе при толщине эндометрия 3-4 мм вероятность РЭ составляет менее 1% [23]. В постменопаузе у женщин с АМК при толщине эндометрия менее 5 мм, риск развития РЭ составляет примерно 0,07% и 7,3% при эндометрии более 5 мм [30], [32]. Не рекомендуется рутинно использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ) органов малого таза в качестве метода диагностики ГЭ. Однако этот метод рассматривается как перспективный в дифференциальной диагностике АГЭ и РЭ. Поскольку МРТ с использованием диффузно взвешенных последовательностей позволяет выявить начальные признаки инвазии ткани эндометрия в миометрий, характерные для ранней стадии РЭ [33].

- Рекомендуется при подозрении на ГЭ по данным УЗИ органов малого таза проведение патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала эндометрия, полученного путем биопсии эндометрия или диагностического выскабливания полости матки по возможности под контролем гистероскопии [34], [35], [36], [37], [31].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Гистероскопия (ГС) обеспечивает проведение биопсии или диагностического выскабливания полости матки с удалением очаговых поражений, включая полипы эндометрия или субмукозные миоматозные узлы под визуальным контролем [34], [35], [36], [37], [31].

- Рекомендовано при подозрении на ГЭ по данным УЗИ органов малого таза проведение биопсии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом [34], [35], [36], [37], [31].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется окончательный диагноз ГЭ у пациенток с рецидивирующей ГЭ, наличием факторов риска развития РЭ в перименопаузе и постменопаузе ставить на основании результатов патолого-анатомического исследования эндометрия, полученного при диагностическом выскабливании полости матки (при отсутствии условий выполнения гистероскопии) [1], [7], [25], [26], [27], [31].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

2.5 Иные диагностические исследования

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Терапия ГЭ включает консервативное (гормональное) и оперативное лечение. Выбор тактики ведения ГЭ зависит от морфологического патолого-анатомического заключения, возраста пациентки, ее репродуктивных планов, наличия факторов риска ГЭ и сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии [25], [26], [27]. Цель терапии ГЭ состоит в купировании АМК, профилактике рецидивов ГЭ и развитии РЭ.

3.1 Тактика ведения пациенток с ГЭ без атипии

- Рекомендуется после морфологической верификации диагноза ГЭ в качестве медикаментозной терапии локальное воздействие #левоноргестрела в форме внутриматочной терапевтической системы (по АТХ - Пластиковые спирали с гестагенами) [38], [39], [40], [41].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарии: Эффективность левоноргестрел-высвобождающей внутриматочной системы (ЛНГ-ВМС) при ГЭ без атипии достигает 100% при минимальном системном воздействии и побочных эффектов [6], [7], [38], [39], [40], [41]. По результатам обзора 2020 года, включающего 11 рандомизированных клинических исследований, частота регресса ГЭ на фоне ЛНГ-ВМС в 3 раза выше в сравнении с пероральными формами прогестагенов [41].

- Рекомендуется после морфологической верификации диагноза ГЭ в случае противопоказаний к ЛНГ-ВМС или отказа от ее введения терапия прогестагенами (по анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) - Прогестагены) в непрерывном или пролонгированном циклическом режимах [38], [39], [40], [42], [43].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: В случае противопоказаний к ЛНГ-ВМС или отказа от ее введения при ГЭ без атипии возможно назначение в непрерывном или пролонгированном циклическом режимах прогестагенов. Прогестагены в циклическом режиме менее эффективны для регрессии ГЭ без атипии в сравнении с непрерывным режимом приема и ЛНГ-ВМС [6], [7], [38], [39], [40], [42], [43].

- Рекомендуется применение агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГн-РГ) (по АТХ - Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона) при сочетании ГЭ с миомой матки и эндометриозом [44], [45], [46], [47].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Применение аГн-РГ целесообразно при сочетании ГЭ с миомой матки или эндометриозом [44], [45], [46], [47]. При выраженных симптомах эстроген-дефицита и необходимости проведения терапии более 6 месяцев целесообразно назначение возвратной терапии препаратами для непрерывного режима менопаузальной гормонотерапии [47].

- Рекомендуется при морфологически верифицированной ГЭ проводить терапию #левоноргестрелом в форме внутриматочной терапевтической системы (по АТХ - Пластиковые спирали с гестагенами) или прогестагенами в течение 6 месяцев с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала эндометрия (при наличии внутриматочной терапевтической системы - без ее удаления) для определения дальнейшей тактики ведения [39], [41], [42], [43], [48], [49], [50].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Для контроля эффективности лечения ГЭ без атипии забор ткани эндометрия для патолого-анатомического исследования как при биопсии, так и при ГС и ДВ слизистой полости матки. Проведение 6-месячного курса терапии ЛНГ-ВМС (в сравнении с 3-месячным) увеличивает эффективность регресса ГЭ с 84% до 100%, пероральных прогестагенов с 50% до 64% [48]. Если нет побочных эффектов и пациентка не заинтересована в беременности, целесообразно продлить терапию ЛНГ-ВМС на срок до 5 лет, для снижения риска рецидивов ГЭ, проводя ежегодный УЗИ-мониторинг за состоянием эндометрия и биопсию эндометрия [49], [50].

- Рекомендуется информировать пациентку о возможности рецидива ГЭ после завершения курса терапии [42], [49], [50].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: Несмотря на значительно более высокую эффективность ЛНГ-ВМС в сравнении с непрерывным или циклическим режимами прогестагенов, после отмены 6-месячного курса терапии частота рецидивов через 2 года может достигать примерно 40% [50]. Рецидивы значительно чаще возникают у пациенток с ИМТ .

- Рекомендуется при отсутствии эффекта от консервативного лечения и прогрессировании ГЭ рассмотреть вопрос о хирургическом лечении (гистерэктомия, по возможности, лапароскопическим доступом или резекция эндометрия под гистероскопическим контролем (гистерорезектоскопия)) [27], [54], [55], [56].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Вопрос о гистерэктомии решается при незаинтересованности пациентки в реализации репродуктивной функции, при прогрессировании ГЭ в АГЭ, при рецидиве ГЭ после 12-месячного курса лечения, при отказе пациентки от консервативного лечения [27].

- Не рекомендуется проводить аблацию эндометрия для лечения ГЭ [27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендуется у пациенток с ГЭ и бесплодием лечение проводить в соответствии с клиническими рекомендациями "Женское бесплодие" [18], [57], [58].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

3.2 Тактика ведения женщин с АГЭ

- Рекомендуется при АГЭ проведение гистерэктомии, по возможности, лапароскопическим доступом [55], [56], [59], [60], [61].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: Необходимо проведение гистерэктомии ввиду высокой вероятности сопутствующего РЭ (по некоторым данным диагностируется в 40-60% случаев) [59], [60], [61].

Окончательный объем - гистерэктомия с маточными трубами, а в ряде случаев - гистерэктомия с придатками, решается в зависимости от сопутствующей патологии и факторов риска [61].

- Рекомендуется при выявлении АГЭ у пациенток репродуктивного возраста с настойчивым желанием сохранить детородную функцию и отказе от гистерэктомии, проведение врачебной комиссии для определения возможности консервативного лечения путем локального введения #левоноргестрела в форме внутриматочной терапевтической системы (по АТХ - Пластиковые спирали с гестагенами) или прогестагенами (по анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) - Прогестагены) в непрерывном режиме с обязательным патолого-анатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала эндометрия каждые 3 месяца [51], [53], [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66], [67], [68], [69], [70].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: О возможности проведения консервативной терапии свидетельствуют литературные данные о частоте регрессии заболевания в 85,6% случаев, в то время как рецидив возможен в 26% случаев [65]. При оценке результатов применения ЛНГ-ВМС и оральных прогестагенов выявлено, что регрессия ГЭ, индуцированная ЛНГ-ВМС, происходит достоверно чаще (90% по сравнению с 69%) [39]. При АГЭ вероятность сопутствующего РЭ диагностируется в 40-60% случаев, что свидетельствует о целесообразности гистерэктомии при АГЭ [59], [60].

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Специфической реабилитации нет.

Консультация врача-физиотерапевта для определения программы реабилитации.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

- Рекомендуется динамическое наблюдение с проведением ультразвукового исследования органов малого таза и ежегодным проведением биопсии эндометрия пациенткам из группы высокого риска рецидива ГЭ и развития РЭ [51], [52], [53].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: График наблюдения может меняться в зависимости от клинической ситуации. Оптимальная частота и кратность обследований четко не определена из-за малого количества опубликованных данных. В течение первого года рекомендована биопсия эндометрия каждые 6 месяцев, со снятием с учета при отсутствии ГЭ по данным 2 последовательных патолого-анатомических исследований биопсийного (операционного) материала эндометрия [25], [26], [27].

Факторами риска рецидива ГЭ и развития РЭ являются: избыточная масса тела и ожирение, СПЯ и др. [17], [19], [20], [51], [52], [53].

При ожирении снижается эффективность терапии и вероятность последующей ремиссии ГЭ. Необходима модификация факторов риска, лечение ожирения, СД, артериальной гипертензии, СПЯ и нормализации массы тела. Комплекс мер должен включать физические нагрузки и рациональное сбалансированное питание, снижение каллоража на 30% для достижения и поддержания нормальной массы тела. Физическая активность должна составлять минимум 150 минут в неделю, включая упражнения на укрепление мышц в течение 2 дней в неделю. График и интенсивность тренировок подбирается индивидуально [19], [20], [53].

Показано, что длительный прием прогестагенов снижает риск ГЭ, прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) приводит к снижению риска развития РЭ [71], хотя нет доказательной базы об эффективности КОК для профилактики рецидивов ГЭ.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

- Проведение оперативного лечения

- Аномальные маточные кровотечения

Показания к выписке из медицинской организации:

- купирование АМК

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Не требуется.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения (да/нет)
1	Выполнено патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала (при установлении диагноза)	Да/нет
2	Выполнено УЗИ органов малого таза	Да/нет
3	Назначено гормональное лечение при ГЭ без атипии	Да/нет
4	Выполнено патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала эндометрия для оценки излеченности гиперплазии эндометрия	Да/нет
5	Пациентка информирована о необходимости устранения модифицируемых факторов риска	Да/нет

Список литературы

1. Cree IA, White VA, Indave BI, Lokuhetty D. Revising the WHO classification: female genital tract tumours. Histopathology. 2020 Jan; 76(1): 151-156. doi: 10.1111/his.13977.

2. Hutt S, Tailor A, Ellis P, Michael A, Butler-Manuel S, Chatterjee J. The role of biomarkers in endometrial cancer and hyperplasia: a literature review. Acta Oncol. 2019 Mar; 58(3): 342-352. doi: 10.1080/0284186X.2018.1540886.

3. Allison KH, Tenpenny E, Reed SD, Swisher EM, Garica RL. Immunohistochemical markers in endometrial hyperplasia: is there a panel with promise? A review. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2008; 16: 329-43.

4. Russo M, Newell JM, Budurlean L, Houser KR, Sheldon K, Kesterson J, et al. Mutational profile of endometrial hyperplasia and risk of progression to endometrioid adenocarcinoma. Cancer. 2020 Jun 15; 126(12): 2775-2783. doi: 10.1002/cncr.32822.

5. Габидуллина Р.И., Смирнова Г.А., Нухбала Ф.Р. и др. Гиперпластические процессы эндометрия: современная тактика ведения пациенток. Гинекология. 2019; 21 (6): 53-58. DOI: 10.26442/20795696.2019.6.190472.

6. Chandra V, Kim JJ, Benbrook DM, et al. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J Gynecol Oncol 2016; 27: e8.

7. Sanderson PA, Critchley HO, Williams AR, Arends MJ, Saunders PT. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia. Hum Reprod Update. 2017 Mar 1; 23(2): 232-254. doi: 10.1093/humupd/dmw042.

8. Lacey JV Jr, Sherman ME, Rush BB, Ronnett BM, Ioffe OB, Duggan MA, et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia. J Clin Oncol. 2010 Feb 10; 28(5): 788-92. doi: 10.1200/JCO.2009.24.1315.

9. Reed SD, Newton KM, Clinton WL, et al. Incidence of endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gynecol 2009; 200. 678.e1-6.

10. Kurman R, Carcangiu M, Herrington C, Young R. World Health Organisation Classification of Tumors of Female Reproductive Organs, 4th edn Lyon France: International Agency for Research on Cancer (IARC) Press, 2014.

11. Tavassoli F, Devilee P (eds.). World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics. Tumours of the Breast and Female Genital Organs. IARC Press, Lyon 2003; 217-228.

12. Pennant ME, Mehta R, Moody P, et al. Premenopausal abnormal uterine bleeding and risk of endometrial cancer. BJOG 2017; 124: 404-11.

13. Raffone A, Travaglino A, Saccone G, Insabato L, Mollo A, De Placido G, et al. Endometrial hyperplasia and progression to cancer: which classification system stratifies the risk better? A systematic review and meta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2019.

14. Mutter GL. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group. Gynecol Oncol. 2000 Mar; 76(3): 287-90. doi: 10.1006/gyno.1999.5580.

15. Committee on Gynecologic Practice, Society of Gynecologic Oncology. The American College of Obstetricians and Gynecologists Committee Opinion no. 631. Endometrial intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol. 2015 May; 125(5): 1272-8. doi: 10.1097/01.AOG.00004.

16. Fraser IS, Critchley HO, Broder M, et al. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Semin Reprod Med 2011; 29: 383-90.

17. Walker K, Decherney AH, Saunders R. Menstrual Dysfunction in PCOS. Clin Obstet Gynecol. 2021 Mar 1; 64(1): 119-125. doi: 10.1097/GRF.0000000000000596. PMID: 33481414.

18. Tian Y, Liu Y, Wang G, Lv Y, Zhang J, Bai X, et al. Endometrial hyperplasia in infertile women undergoing IVF/ICSI: A retrospective cross-sectional study. J Gynecol Obstet Hum Reprod. 2020 Apr 29: 101780. doi: 10.1016/j.jogoh.2020.101780.

19. Wise MR, Jordan V, Lagas A, Showell M, Wong N, Lensen S, et al. Obesity and endometrial hyperplasia and cancer in premenopausal women: A systematic review. Am J Obstet Gynecol 2016; 214: 689.e1-689.e17.

20. Beavis AL, Cheema S, Holschneider CH, et al. Almost half of women with endometrial cancer or hyperplasia do not know that obesity affects their cancer risk. Gynecol Oncol Rep 2015; 13: 71-5.

21. Singh S, Best C, Dunn S, Leyland N, Wolfman WL; CLINICAL PRACTICE - GYNAECOLOGY COMMITTEE. Abnormal uterine bleeding in pre-menopausal women. J Obstet Gynaecol Can. 2013 May; 35(5): 473-475. English, French. doi: 10.1016/S1701-2163(15) 30939-7. PMID: 237.

22. Heavy menstrual bleeding: assessment and management NICE guideline [NG88] Published date: 14 March 2018 Last updated: 31 March 2020.

23. ACOG Committee Opinion No. 426: The Role of Transvaginal ultrasonography in the Evaluation of Postmenopausal Bleeding Obstetrics & Gynecology: February 2009 - Volume 113 - Issue 2 Part 1 - p. 462-464.

24. World Health Organization Classification of Tumors. WHO, 2003-14, P. 53-58.

25. HKCOG GUIDELINES NUMBER 16 (September 2015). Guidelines on Clinical Management of Endometrial Hyperplasia, published by The Hong Kong College of Obstetricians and Gynaecologists, A Foundation College of Hong Kong Academy of Medicine.

26. Auclair MH, Yong PJ, Salvador S, Thurston J, Colgan TTJ, Sebastianelli A. Guideline No. 392-Classification and Management of Endometrial Hyperplasia. J Obstet Gynaecol Can. 2019 Dec; 41(12): 1789-1800. doi: 10.1016/j.jogc.2019.03.025.

27. Gallos ID, Alazzam M, Clark T, Faraj R, Rosenthal A, Smith P GJ. RCOG Green-top Guideline: Management of Endometrial Hyperplasia. Royal College of Obstetricians & Gynaecologists. 2016.

28. Савельева Г.М. и др. Национальное руководство//Акушерство-М.: Гэотар-Медиа. - 2015.

29. Unim B. et al. Role of pap-test in cervical cancer prevention: a systematic review and meta-analysis Brigid Unim//European Journal of Public Health. - 2014. - Т. 24.

30. Schmidt, T., Breidenbach, M., Nawroth, F., Mallmann, P., Beyer, I. M., Fleisch, M.C., et al. Hysteroscopy for asymptomatic postmenopausal women with sonographically thickened endometrium. Maturitas, 2009, 62, 176-178.

31. Wanderley MD, MM, Vogt MF, Sazaki LM. Accuracy of Transvaginal Ultrasonography, Hysteroscopy and Uterine Curettage in Evaluating Endometrial Pathologies. Rev Bras Ginecol Obstet. 2016 Oct; 38(10): 506-511. doi: 10.1055/s-0036-1593774. Epub 2016.

32. Smith-Bindman R, Weiss E, Feldstein V. How thick is too thick? When endometrial thickness should prompt biopsy in postmenopausal women without vaginal bleeding. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, 2004, 24, 558-65.

33. Natarajan P, Vinturache A, Hutson R, Nugent D, Broadhead T. The value of MRI in management of endometrial hyperplasia with atypia. World J Surg Oncol. 2020 Feb 10; 18(1): 34. doi: 10.1186/s12957-020-1811-5.

34. Hwang WY, Suh DH, Kim K, No JH, Kim YB. Aspiration biopsy versus dilatation and curettage for endometrial hyperplasia prior to hysterectomy. Diagn Pathol. 2021 Jan 14; 16(1): 7. doi: 10.1186/s13000-020-01065-0. PMID: 33441173; PMCID: PMC7807457.

35. Lee N, Lee KB, Kim K, Hong JH, Yim GW, Seong SJ, Lee B, Lee JM, Cho J, Lim S, Ouh YT, Kim YB. Risk of occult atypical hyperplasia or cancer in women with nonatypical endometrial hyperplasia. J Obstet Gynaecol Res. 2020 Sep 17. doi: 10.1111/jog.14474.

36. Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Committee Opinion No. 557. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2013.

37. Bedner R, Rzepka-Gorska I. Hysteroscopy with directed biopsy versus dilatation and curettage for the diagnosis of endometrial hyperplasia and cancer in perimenopausal women. Eur J Gynaecol Oncol. 2007; 28(5): 400-2. PMID: 17966221.

38. Abu Hashim H, Ghayaty E, El Rakhawy M. Levonorgestrel-releasing intrauterine system vs oral progestins for non-atypical endometrial hyperplasia: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Am J Obstet Gynecol 2015; 213: 469-78.

39. Gallos ID, Shehmar M, Thangaratinam S, Papapostolou TK, Coomarasamy A, Gupta JK. Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2010.

40. El Behery MM, Saleh HS, Ibrahiem MA, Kamal EM, Kassem GA, Mohamed Mel S. Levonorgestrel-releasing intrauterine device versus dydrogesterone for management of endometrial hyperplasia without atypia. Reprod Sci. 2015 Mar; 22(3): 329-34. doi: 10.1177/19337.

41. Mittermeier T, Farrant C, Wise MR. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Sep 6; 9: CD012658. doi: 10.1002/14651858.CD012658.

42. Sletten ET, Arnes M, Lys LM, Larsen M, A. Significance of progesterone receptors (PR-A and PR-B) expression as predictors for relapse after successful therapy of endometrial hyperplasia: a retrospective cohort study. BJOG. 2019 Jun; 126(7): 936-94.

43. Marra C, Penati C, Ferrari L, MG, Bargossi L, Fruscio R. Treatment of simple and complex endometrial non-atypical hyperplasia with natural progesterone: response rate to different doses. Gynecol Endocrinol. 2014; 30(12): 899-901. doi: 10.3109/0951.

44. Адамян Л.В., ред. Сочетанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки (миома, аденомиоз, гиперплазия эндометрия). Клинические рекомендации по ведению больных. М.; 2015.

45. Andreeva E, Absatarova Y. Triptorelin for the treatment of adenomyosis: A multicenter observational study of 465 women in Russia. Int J Gynaecol Obstet. 2020 Dec; 151(3): 347-354. doi: 10.1002/ijgo.13341. Epub 2020 Sep 19. PMID: 32815156; PMCID: PMC7756.

46. Zhang Y, Sun L, Guo Y, Cheng J, Wang Y, Fan S, Duan H. The impact of preoperative gonadotropin-releasing hormone agonist treatment on women with uterine fibroids: a meta-analysis. Obstet Gynecol Surv. 2014 Feb; 69(2): 100-8. doi: 0.1097/OGX.000000000000.

47. Agorastos T, Vaitsi V, Paschopoulos M, Vakiani A, Zournatzi-Koiou V, Saravelos H, et al. Prolonged use of gonadotropin-releasing hormone agonist and tibolone as add-back therapy for the treatment of endometrial hyperplasia. Maturitas. 2004 Jun 15; 48(2).

48. Dolapcioglu K, Boz A, Baloglu A. The efficacy of intrauterine versus oral progestin for the treatment of endometrial hyperplasia. A prospective randomized comparative study. Clin Exp Obstet Gynecol 2013; 40: 122-6.

49. Gallos ID, Krishan P, Shehmar M, et al. Relapse of endometrial hyperplasia after conservative treatment: a cohort study with long-term follow-up. Hum Reprod 2013; 28: 1231-6.

50. A, Arnes M, Vereide AB, Straume B. Relapse risk of endometrial hyperplasia after treatment with the levonorgestrel-impregnated intrauterine system or oral progestogens. BJOG. 2016 Aug; 123(9): 1512-9. doi: 10.1111/1471-0528.13763.

51. Renaud MC, Le T. SOGC-GOC-SCC Policy and Practice Guidelines Committee. Epidemiology and investigations for suspected endometrial cancer. J Obstet Gynaecol Can 2013; 35: 380-1.

52. Wise MR, Gill P, Lensen S, et al. Body mass index trumps age in decision for endometrial biopsy: cohort study of symptomatic premenopausal women. Am J Obstet Gynecol 2016; 215. 598.e1-8.

53. Rosen MW, Tasset J, Kobernik EK, Smith YR, Johnston C, Quint EH. Risk Factors for Endometrial Cancer or Hyperplasia in Adolescents and Women 25 Years Old or Younger. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2019 Oct; 32(5): 546-549. doi: 10.1016/j.jpag.2019.06.004.

54. Evans EC, Matteson KA, Orejuela FJ, Alperin M, Balk EM, El-Nashar S, et al. Society of Gynecologic Surgeons Systematic Review Group. Salpingo-oophorectomy at the Time of Benign Hysterectomy: A Systematic Review. Obstet Gynecol. 2016 Sep; 128(3): 476-85.

55. Mourits MJ, Bijen CB, Arts HJ, ter Brugge HG, van der Sijde R, Paulsen L, et al. Safety of laparoscopy versus laparotomy in early-stage endometrial cancer: a randomised trial. Lancet Oncol 2010; 11: 763-71.

56. Galaal K, Bryant A, Fisher AD, et al. Laparoscopy versus laparotomy for the management of early stage endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev 2012; 9: CD006655.

57. Zapardiel I, Cruz M, Diestro MD, Requena A, Garcia-Velasco JA. Assisted reproductive techniques after fertility-sparing treatments in gynaecological cancers. Hum Reprod Update. 2016 Apr; 22(3): 281-305. doi: 10.1093/humupd/dmv066. Epub 2016 Jan 12. PMID.

58. Cao DY, Yu M. Pregnant rate and pregnancy-relating factors of patients with early endometrial carcinoma and severe atypical hyperplasia of endometrium after fertility-preserving treatment by progestin. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2013 Jul; 48(7).

59. Vetter MH, Smith B, Benedict J, Hade EM, Bixel K, Copeland LJ, et al. Preoperative predictors of endometrial cancer at time of hysterectomy for endometrial intraepithelial neoplasia or complex atypical hyperplasia. Am J Obstet Gynecol. 2020 Jan; 222(1):

60. Doherty MT, Sanni OB, Coleman HG, Cardwell CR, McCluggage WG, Quinn D, et al. Concurrent and future risk of endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020 Apr 28; 15(4): e0232231. doi: 10.1371/.

61. Salvador S, Scott S, Francis JA, et al. No. 344-Opportunistic salpingectomy and other methods of risk reduction for ovarian/fallopian tube/peritoneal cancer in the general population. J Obstet Gynaecol Can 2017; 39: 480-93.

62. Antonsen SL, Ulrich L, Hogdall C. Patients with atypical hyperplasia of the endometrium should be treated in oncological centers. Gynecol Oncol 2012; 125: 124-8.

63. Signorelli M, Caspani G, Bonazzi C, Chiappa V, Perego P, Mangioni C. Fertility-sparing treatment in young women with endometrial cancer or atypical complex hyperplasia: a prospective single-institution experience of 21 cases. BJOG. 2009 Jan; 116(1): 114.

64. Gallos ID, Yap J, Rajkhowa M, et al. Regression, relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: A systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2012; 207: 266.e.

65. Garzon S, Uccella S, Zorzato PC, Bosco M, Franchi MP, Student V, Mariani A. Fertility-sparing management for endometrial cancer: review of the literature. Minerva Med. 2021 Feb; 112(1): 55-69. doi: 10.23736/S0026-4806.20.07072-X. Epub 2020 Nov 18.

66. Trimble CL, Method M, Leitao M, et al. Management of endometrial precancers. Obstet Gynecol 2012; 120: 1160-75.

67. Fernandez-Montoli ME, Sabadell J, Contreras-Perez NA. Fertility-Sparing Treatment for Atypical Endometrial Hyperplasia and Endometrial Cancer: A Cochrane Systematic Review Protocol. Adv Ther. 2021 Apr 8. doi: 10.1007/s12325-021-01693-y.

68. Simpson AN, Feigenberg T, Clarke BA, et al. Fertility sparing treatment of complex atypical hyperplasia and low grade endometrial cancer using oral progestin. Gynecol Oncol 2014; 133: 229-33.

69. Kudesia R, Singer T, Caputo TA, et al. Reproductive and oncologic outcomes after progestin therapy for endometrial complex atypical hyperplasia or carcinoma. Am J Obstet Gynecol 2014; 210: 255.e14.

70. Koskas, M., Uzan, J. (2014). Prognostic factors of oncologic and reproductive outcomes in fertility-sparing management of endometrial atypical hyperplasia and adenocarcinoma: systematic review and meta-analysis. Fertility and Sterility, 101(3), 785-794.

71. Karlsson T, Johansson T, Hoglund J, Ek WE, Johansson. Time-Dependent Effects of Oral Contraceptive Use on Breast, Ovarian, and Endometrial Cancers. Cancer Res. 2021 Feb 15; 81(4): 1153-1162. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-2476. Epub 2020 Dec 17.