Клинические рекомендации "Мукополисахаридоз тип I" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

Клинические рекомендации
"Мукополисахаридоз тип I"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

ID: 380

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: E76.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2021

Возрастная категория: Дети

Год окончания действия: 2023

Разработчик клинической рекомендации

- Союз педиатров России

- Ассоциация медицинских генетиков

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза;

АР - аллергическая реакция;

АСТ - аспартатаминотрансфераза;

ГАГ - гликозаминогликаны;

КТ - компьютерная томография;

МПС - мукополисахаридоз;

МРТ - магнитно-резонансная томография;

ССС - сердечно-сосудистая система;

ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток;

УЗИ - ультразвуковое исследование;

ФВД - функция внешнего дыхания;

ФЗТ - ферментная заместительная терапия;

ЭКГ - электрокардиография;

ЭНМГ - электронейромиография;

Эхо-КГ - эхокардиография;

ЭЭГ - электроэнцефалография.

Термины и определения

Ферментная заместительная терапия - лечение, заключающееся во введении препарата (рекомбинантная человеческая альфа-L-идуронидаза) пациентам с наследственным нарушением метаболизма.

Лизосомные болезни накопления - группа наследственных моногенных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом.

Мукополисахаридозы (МПС) - группа наследственных болезней обмена веществ, связанных с нарушением метаболизма гликозаминогликанов (ГАГ), приводящее к поражению органов и тканей. Обусловлены данные заболевания мутациями генов, контролирующих процесс внутрилизосомного гидролиза макромолекул.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Мукополисахаридоз I типа (МПС I) - наследственная лизосомная болезнь накопления, обусловленная дефицитом фермента альфа-L-идуронидазы и протекающая с различными клиническими проявлениями: задержкой роста, умственной отсталостью, поражением нервной системы, сердечно-легочными нарушениями, гепатоспленомегалией, множественными дизостозами, помутнением роговицы. Все вышеперечисленные признаки приводят к инвалидизации, а при тяжелом течении болезни - к летальному исходу [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Причиной МПС I типа является мутация в гене, кодирующем лизосомный фермент альфа-L-идуронидазу. Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Ген IDUA, кодирующий альфа-L-идуронидазу локализован в хромосомной области 4p16.3.

Из-за снижения активности фермента происходит накопление различных типов ГАГ и развивается соматическая манифестация в виде лицевого дисморфизма, гепатоспленомегалии, поражения сердца, дыхательной системы, изменений скелета, неврологической симптоматики, гематологические и офтальмологические изменения. Вариабельность МПС определяется типом накапливаемого субстрата при недостаточной деградации ГАГ: при МПС I типа происходит накопление гепарансульфата и дерматансульфата. Дефицит альфа-L-идуронидазы может привести к развитию различных фенотипов болезни, обусловливая отличия в тяжести симптоматики. Выделяют три клинических фенотипа [3, 4, 5]:

- синдром Гурлер (мукополисахаридоз I H - тяжелая форма),

- синдром Шейе (мукополисахаридоз I S - легкая форма)

- синдром Гурлер-Шейе (мукополисахаридоз I H/S - промежуточная форма)

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Мукополисахаридоз I типа - это панэтническое заболевание, его частота составляет 1:100 000 новорожденных. Приблизительно 50%-80% пациентов имеют тяжелую форму заболевания. МПС I H/S синдром Гурлер-Шейе встречается с популяционной частотой 1:100 000 - 1:500 000 новорожденных; МПС I S синдром Шейе - 1:500 000 новорожденных [6, 7]. Однако, нужно учитывать, что существует определенная погрешность в оценке распространенности различных фенотипов заболевания, что может быть связано с более частым выявлением именно тяжелых форм МПС I.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Согласно МКБ10, заболевание относится к классу IV, болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ, E76.0 - Мукополисахаридоз I типа.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В соответствии с дефицитом/отсутствием лизосомных ферментов, соответствующим генным дефектам и тяжести клинической симптоматики, выделяют 11 типов МПС (приложение А3.2).

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В настоящее время МПС I рассматривается как заболевание с континуумом клинических фенотипов, различающихся по возрасту манифестации, тяжести клинических проявлений и скорости прогрессирования заболевания у пациентов [1-5].

Таким образом, довольно условно выделяют тяжелую форму заболевания (синдром Гурлер), с манифестацией на первом году жизни, с прогрессирующей кардио-респираторной недостаточностью и ярко выраженной неврологической симптоматикой; и мягкую форму (синдромы Гурлер-Шейе и Шейе), при которой симптомы появляются в возрасте 4-10 лет и болезнь медленно прогрессирует, при этом некоторые пациенты доживают до взрослого возраста.

С учетом традиционно используемой классификации, ниже приведены характерные клинические признаки для МПС I различных форм.

Мукополисахаридоз тип I S - легкая форма

Синонимы: синдром Шейе, МПС I S - легкая форма.

Основные клинические проявления: огрубление черт лица, тугоподвижность суставов, множественный дизостоз, помутнение роговицы [3, 4].

Внешний вид. Первые признаки заболевания появляются в возрасте 3-8 лет. Пациенты гиперстенического телосложения с сильно развитой мускулатурой, черты лица грубые, характерен широкий рот с пухлыми губами, нижняя прогнатия. Постепенно развивается ограничение движений в суставах верхних конечностей, а также тугоподвижность, возникшие и прогрессирующие контрактуры суставов кистей. Наиболее выраженными все симптомы болезни становятся к периоду полового созревания. Возможно повышенное оволосение, короткая шея.

Костная система: может отмечаться небольшая задержка роста. Множественный дизостоз: дисплазия лицевого черепа; плоская переносица, широко расставленные глаза, утолщенные губы, гипоплазированная нижняя челюсть, макроглоссия и гиперплазия десен, короткая шея, сгибательные контрактуры и тугоподвижность конечностей, с возрастом присоединяется болезненность суставов рук и стоп, с формированием "когтистой лапы" и полой стопы, вальгусной деформацией коленных суставов. Нередко развивается туннельный синдром карпального канала, который, наряду с тугоподвижностью, приводит к ограничению функции верхних конечностей.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Возможно развитие обструктивных заболеваний дыхательных путей, синдром обструктивного апноэ сна.

Орган зрения: отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем, обычно после 30 лет, развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва.

Центральная нервная система: психомоторное развитие замедленное.

Краниовертебральный стеноз развивается у пациентов с МПС вследствие гипоплазии зубовидного отростка C2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения мукополисахаридов в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря.

Карпальный туннельный синдром - частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Сердечно-сосудистая система: характерны недостаточность и/или стеноз клапанов сердца (митрального, аортального, трикуспидального и легочного).

Желудочно-кишечная система: отмечаются пахово-мошоночные и пупочные грыжи, нечасто - гепатоспленомегалия, в раннем возрасте - диарея.

Мукополисахаридоз тип I H/S - промежуточная форма

Синонимы: Синдром Гурлер-Шейе.

Основные клинические признаки: лицевые дисморфии, тугоподвижность суставов, низкорослость, помутнение роговицы [1, 2, 5, 7].

Внешний вид: первые симптомы болезни появляются к возрасту 3-5 лет.

Характерны: скафоцефалия, макроцефалия, запавшая переносица, пухлые губы, помутнение роговицы, микрогнатия, умеренный гипертрихоз, утолщение кожных покровов.

Костная система: на первом году жизни рост в пределах нормы, затем темпы роста снижаются, обусловливая низкорослость. Телосложение диспропорциональное. Множественный дизостоз, скафоцефалия, макроцефалия. Вальгусные деформации голеней незначительно выражены. Умеренно ограничена подвижность в суставах, определяются дизостозы, бочкообразная грудная клетка, кифосколиоз, гиперлордоз.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов, гипертрофия небных миндалин. Возможно развитие обструкций дыхательных путей, стеноз гортани.

Орган зрения: помутнение роговицы.

Центральная нервная система: отмечается задержка темпов психоречевого развития, позже появляется глубокая деменция. Краниовертебральный стеноз и миелопатия развивается у пациентов с МПС вследствие гипоплазии зубовидного отростка C2 позвонка, атлантоаксиальной нестабильности, отложения ГАГ в твердой мозговой оболочке и задней продольной связке, что в дальнейшем приводит к компрессионной миелопатии на этом уровне, и как следствие, развитию бульбарных нарушений, центральной дыхательной недостаточности. Симптомы могут включать нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря. Туннельный синдром - синдром запястного канала, сообщающаяся гидроцефалия. Характерно развитие пахименингита в шейном отделе, приводящего к сдавлению спинного мозга и последующей миелопатии.

Сердечно-сосудистая система: характерны недостаточность и/или стеноз клапанов сердца (митрального, аортального, трикуспидального и легочного). Возможны нарушения ритма и проводимости, редко - кардиомиопатия возможно артериальная гипертензия.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия, пахово-мошоночные и пупочные грыжи.

Как и при большинстве рецессивных болезней клинический полиморфизм определяется остаточной активностью ферментов и влияет на тяжесть течения и возраст дебюта. В зависимости от возраста дебюта те или иные клинические проявления могут иметь различную степень выраженности. Выраженность клинических проявлений МПС I в разном возрасте может варьировать (Приложение А3.3).

Мукополисахаридоз I H - тяжелая форма

Синонимы: синдром Гурлер, Пфаундлера-Гурлер синдром.

Основные клинические проявления: задержка психомоторного развития, умственная отсталость, грубые черты лица, пороки клапанов сердца, помутнение роговицы, задержка роста, тугоподвижность суставов [1-3].

У пациентов с синдромом Гурлер первые клинические признаки заболевания появляются на первом году жизни. В ряде случаев, уже с рождения наблюдаются незначительное увеличение печени, пупочные или пахово-мошоночные грыжи. Характерные изменения черт лица по типу "гаргоилизма" становятся очевидными к концу первого года жизни. Другими наиболее частыми манифестными симптомами являются тугоподвижность мелких и крупных суставов, кифоз поясничного отдела позвоночника (поясничный "гибус"), хронические отиты и частые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. По мере прогрессирования заболевания присоединяются симптомы, свидетельствующие о вовлечении в патологический процесс внутренних органов, сердечно-легочной, центральной и периферической нервной систем.

Ведущими неврологическими симптомами являются снижение интеллекта, задержка речевого развития, изменения мышечного тонуса, сухожильных рефлексов, поражения черепных нервов, смешанная и нейросенсорная тугоухость. Часто наблюдается прогрессирующее помутнение роговицы. Пациенты погибают обычно в возрасте до 10 лет от обструкции дыхательных путей, респираторных инфекций, сердечной недостаточности.

Внешний вид. У новорожденного характерных проявлений не отмечают, симптоматика чаще всего развивается на первом году (с 2 месяцев, иногда - позже). Характерны изменения черт лица по типу "гаргоилизма", которые становятся очевидными к концу первого года жизни: большая голова, выступающие лобные бугры, широкие скулы, запавшая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи ноздрями, полуоткрытый рот, большой язык, толстые губы. Характерна задержка (максимальный рост составляет около 110 см), который полностью останавливается к 2-5 годам. При низком росте у детей отмечается диспропорциональное телосложение, короткая шея.

Костная система: Со стороны костно-суставной системы при МПС I выявляется множественная симптоматика. У всех пациентов формируется тугоподвижность всех групп суставов, в результате контрактур межфаланговых суставов и укорочения фаланг, образуются деформации кистей по типу "когтистой лапы". Тазобедренные суставы сформированы неправильно, головки бедренных костей маленькие, уплощенные и узурированные, характерна coxa valgum. Подвздошные кости приобретают "треугольную" деформацию. Рентгенологические изменения, видимые при синдроме Гурлер, описываются как множественный дизостоз. Для длинных трубчатых костей характерно расширение диафизов, рентгенологически неправильно проявляющиеся метафизы и эпифизы. Ключицы укорочены, утолщены. Ребра описываются как "веслообразные", их вертебральные концы сужены, а стернальные - утолщены и расширены. Фаланги кистей и стоп укорочены, имеют трапециевидную форму и расширенные диафизы. Формируются платиспондилия, кифоз, кифосколиоз. Позвонки расширены в поперечнике, высота их уменьшена. В участках, где сформирован кифоз или кифосколиоз, выявлено недоразвитие поперечных отростков позвонков или их "языкообразная" деформация.

Центральная нервная система. Прогрессирующие психические расстройства характерны для синдрома Гурлер, в то время как при мягких формах МПС I (синдромы Гурлер-Шейе и Шейе) интеллект пациентов практически не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения. Психомоторное развитие при синдроме Гурлер идет с заметным возрастным отставанием и достигает максимального развития на уровне 2-4 лет, затем останавливается и переходит (вместе с моторным развитием) в стадию регресса, достигая полной деменции. Однако систематические занятия, направленные на развитие когнитивных функций, способствуют более длительному сохранению интеллекта. Поведенческие нарушения: регресс когнитивных функций наряду с тяжелой потерей слуха, недостатком сна, вызванным обструктивным апноэ, оказывают существенное влияние на поведение ребенка. По мере нарастания когнитивного дефицита к гиперактивности и агрессивности присоединяются аутистические черты. Медикаментозная терапия, направленная на контроль разрушительного поведения, часто бывает неэффективной. Прогрессирующая сообщающаяся гидроцефалия является наиболее частым симптомом синдрома Гурлер и редко встречается при мягких формах МПС I типа (синдромах Гурлер-Шейе и Шейе). При сдавлении спинного мозга, вызванного утолщением его оболочек или нестабильностью атлантоаксиального сустава, отмечают: нарушение походки, мышечную слабость, неуклюжесть при сохранных моторных навыках и дисфункцию мочевого пузыря. При тяжелой форме заболевания часто наблюдаются судороги, что требует проведения оценки неврологического статуса. У пациентов со слабо выраженными клиническими признаками судорожный синдром встречается намного реже. Прогрессирование заболевания сопровождается генерализованными тонико-клоническими пароксизмами, которые обычно хорошо поддаются монотерапии противоэпилептическими препаратами. Карпальный туннельный синдром - частая нейропатия сдавления у пациентов в возрасте от 5 до 10 лет и взрослых. При отсутствии лечения может привести к необратимой контрактуре дистальных межфаланговых суставов, а также к нарушению или потере чувствительности первых трех пальцев и парезу мышц тенара. К сожалению, пациенты редко сообщают о болевых ощущениях, пока не происходит потеря функции.

Сердечно-сосудистая система: Вследствие отложения ГАГ с раннего возраста клапаны сердца утолщаются, возникает регургитация, либо стеноз. В ряде случаев возможно формирование гипертрофии мышечной ткани сердца, уменьшение ее эластичности, нарушение проводимости, поражение коронарных артерий.

Чаще встречается патология клапанов сердца (недостаточность и/или стеноз митрального, аортального, трикуспидального и легочного клапанов). Имеет место поражение коронарных сосудов. Магистральные сосуды у пациентов с МПС могут иметь утолщенные стенки, но при этом быть суженными или дилатированными. В связи с сужением артерий, у таких пациентов появляются клинически выраженная артериальная гипертензия. Возможно расширение восходящей части аорты, и значительное уменьшение эластичности стенок аорты. При кардиомиопатии (инфильтративной) выявляется гипертрофия миокарда или дилатация камер сердца. Имеет место нарушение ритма и проводимости сердца. Течение сердечной недостаточности (СН) при МПС имеет прогрессирующий характер. Трудности диагностики этого состояния связаны с неспецифичностью клинической симптоматики, отсутствием жалоб, характерных признаков нарушения кровообращения на ранних этапах ее развития.

Органы дыхания: частые респираторные заболевания в виде ринитов, отитов. Накопление ГАГ в миндалинах, надгортаннике, а также в трахее приводит к утолщению и сужению дыхательных путей и развитию обструктивного апноэ.

Органы зрения: помутнение и пигментная дегенерация роговицы, глаукома.

Желудочно-кишечная система: гепатоспленомегалия, диарея в раннем возрасте, пупочная и/или паховая грыжи.

На поздних стадиях у детей выявляют тугоухость, снижение зрения и умственную отсталость.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз МПС тип I устанавливается на основании совокупности: анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Дифференциальная диагностика проводится с другими типами МПС, альфа-маннозидозом, поздними формами ганглиозидозов, муколипидозом, неинфекционными полиартритами, эпифизарными дисплазиями [5, 7].

Пациентам с установленным диагнозом МПС I проводится динамическое наблюдение (средняя частота проведения консультаций и обследования представлена в Приложении А3.4).

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

- отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак);

- низкий рост;

- огрубление черт лица;

- частые респираторные заболевания;

- снижение слуха;

- снижение зрения;

- множественный дизостоз (деформации черепа, грудной клетки, позвоночника, конечностей);

- нарушение осанки - кифоз, сколиоз;

- рецидивирующие грыжи (чаще двусторонние);

- помутнение роговицы;

- ухудшение переносимости физических нагрузок;

- слабость в конечностях;

- тугоподвижность в суставах;

- трудности подъема из положения сидя и лежа;

- изменение походки;

- неловкость мелкой моторики;

- нарушение контроля за функциями тазовых органов;

- апноэ во сне.

- Жалобы и анамнез также описаны в разделе "клиническая картина".

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления МПС I:

- грубые черты лица;

- низкорослость;

- тугоподвижность суставов;

- помутнение роговицы;

- гепатомегалия;

- спленомегалия;

- пахово-мошоночные и пупочные грыжи (двусторонние).

- сердечные шумы

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе "клиническая картина".

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС I включают определение активности фермента альфа-L-идуронидазы, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена IDUA. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

- Рекомендуется с целью подтверждения диагноза и установления типа МПС всем пациентам определение уровня гликозаминогликанов мочи (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип I) [7, 8].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: данный тест является одним из первых подтверждающих биохимических тестов для МПС I типа. При количественном анализе выявляют повышение концентрации ГАГ с мочой, при проведении электрофореза ГАГ (Электрофоретическое исследование гликозаминогликанов мочи) - повышенную экскрецию дерматансульфата и гепарансульфата с мочой. Эти изменения наблюдаются также при МПС II, VII типов. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС I концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена.

Исследование проводится в динамическом наблюдении пациентам, получающим ферментную заместительную терапию с частотой не реже 1 раза в 6 месяцев, пациентам, не получающим ферментную заместительную терапию - не реже 1 раза в год.

- Рекомендовано всем пациентам для подтверждения диагноза МПС I определение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге (фильтр N 903) (комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип I) [2, 7, 8].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: показатели являются основными лабораторными критериями МПС I типа. У пациентов с МПС I типа определяется снижение активности альфа-L-идуронидазы.

- Рекомендуется всем пациентам со сниженной активностью фермента альфа-L-идуронидазы с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне проведение исследования гена IDUA [9, 10].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: тест необходим для верификации диагноза на молекулярно-генетическом уровне. Выявление семейной мутации гена IDUA делает возможным обследование родственников пробанда, а также проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Большинство мутаций у пациентов с МПС I могут быть выявлены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена, но в небольшом проценте случаев мутацию с применением стандартных методов обнаружить не удается.

В соответствии с Приказом Минздрава России от 13 октября 2017 г. N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг" название услуги: Комплекс исследований для диагностики мукополисахаридоза тип I

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение анализа крови биохимического общетерапевтического для определения функционального состояния печени, которая является одним из органов-мишеней при МПС (определяют аланинаминотрансферазу (АЛТ), аспартатаминотрансферазу (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды. [27, 45].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: исследование проводится не реже 1 раза в 6 месяцев

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение общего (клинического) анализа крови (Общий (клинический) анализ крови развернутый) для оценки основных параметров кроветворения и выявления возможных инфекционных процессов [27].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций, аспирационной пневмонии у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 4 раз в год.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение общего анализа мочи не реже 2 раз в год для оценки состояния мочевыводящих путей и почек [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в связи с высоким риском развития интеркуррентных инфекций у пациентов с МПС рекомендуется проведение данного исследования не реже 2 раз в год.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение исследования коагулограммы (Активированное частичное тромбопластиновое время Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови, Определение тромбинового времени в крови, Исследование уровня фибриногена в крови, Определение концентрации Д-димера в крови) для оценки состояния системы коагуляции и своевременной профилактики развития тромбозов [28].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Комментарии: частота исследования, в среднем, 1 р. в год, при необходимости - чаще (перед каждым оперативным вмешательством).

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение Исследования уровня N-терминального фрагмента натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP) в крови для своевременной диагностики сердечной недостаточности, дифференциальной диагностики с одышкой, вызванной респираторными проблемами, для решения вопросов о старте/коррекции кардиотропной терапии [28].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендуется пациентам с МПС I проведение магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или компьютерной томографии органов брюшной полости и/или ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование печени, Ультразвуковое исследование селезенки) с целью выявления увеличений размеров печени и селезенки [1].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: выявляются умеренная гепатомегалия или гепатоспленомегалия. На фоне терапии размеры печени и селезенки уменьшаются.

Выбор метода исследования - по индивидуальным показаниям исходя из возможностей пациента и клинической потребности. При необходимости применяется анестезиологическое пособие. Частота, в среднем, 1 раз в год.

- Рекомендуется с целью выявления множественного дизостоза всем пациентам с МПС I проведение рентгенографии шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенографии верхних и нижних конечностей [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: выявляются множественные дизостозы скафоцефалия, гипоплазия зубовидного отростка C2-позвонка, дорсолюмбальный кифоз в результате платиспондилии, поясничный гиперлордоз. Определяются широкие ребра, короткие изогнутые ключицы, гипоплазия головок плечевых костей и варусная деформация плечевых костей в проксимальных отделах, дистальные эпифизы костей предплечья скошены друг к другу. Задержка формирования ядер окостенения. Пястные кости кистей укорочены и сужены - "заострены" в проксимальных отделах, "скошенность" вертлужных впадин, деформированные, уплощенные головки бедренных костей и вальгусная деформация шеек бедренных костей.

Частота проведения исследований - не реже 1 раза в год.

- Рекомендуется всем пациентам с МПС I проведение электронейромиографии (ЭНМГ) (Электронейромиография стимуляционная одного нерва, Электромиография стимуляционная срединного нерва, Электромиография игольчатая), для оценки функционального состояния мышечных тканей, нервов и нервно-мышечной передачи [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: стимуляционная ЭНМГ позволяет определить сдавление срединного нерва даже до появления симптомов и должна проводиться, начиная с возраста 4-5 лет ежегодно.

- Рекомендована консультация врача-оториноларинголога и врача-сурдолога-оториноларинголога, проведение аудиометрии всем пациентам с МПС I с целью выявления тугоухости (Тональная аудиометрия, Речевая аудиометрия, Игровая аудиометрия, Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест)), эндоскопия носоглотки и гортани для оценки степени гипертрофии аденоидов и миндалин (Эндоскопическая эндоназальная ревизия полости носа, носоглотки, Эпифаринголарингоскопия, Эпифарингоскопия видеоэндоскопическая) [1, 2, 5]. При подозрении на снижение слуха необходимо проведение отоакустической эмиссии (при отсутствии экссудативного отита) (Исследование вызванной отоакустической эмиссии, Исследование отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения).

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: тугоухость разной степени выраженности характерна для данного заболевания. Она может быть кондуктивной или нейросенсорной или носить смешанный характер. Раннее выявление тугоухости позволяет улучшить качество жизни пациентов, обеспечить им лучшее общение и обучение.

Аудиометрию следует проводить не реже 1 раза в год. Частота остальных исследований определяется индивидуально.

- Рекомендовано проведение исследования функции внешнего дыхания (ФВД) методом спирометрии всем пациентам с МПС I, способным выполнить требуемый дыхательный маневр для оценки эффективности проводимой терапии, контроля за состоянием бронхолегочной системы (в среднем, 1 р./6 мес.). [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в соответствии с Приказом Минздрава России от 13 октября 2017 г. N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг": Исследование неспровоцированных дыхательных объемов и потоков, Исследование дыхательных объемов с применением лекарственных препаратов.

- Рекомендовано проведение Прицельной рентгенографии органов грудной клетки всем пациентам с МПС I с целью оценки деформаций грудной клетки и изменений легочной ткани [29].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при наличии аускультативных изменений в легких также следует рассмотреть проведение данного исследования в связи с возможностью развития пневмонии у пациентов с МПС 1. Кратность исследования определяется индивидуально, в среднем, 1 р./2 года

- Рекомендовано проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ) всем пациентам с МПС I с целью своевременного выявления эпиактивности, назначения и коррекции терапии [30].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: как наиболее информативную методику данного исследования следует выбирать электроэнцефалографию с видеомониторингом.

Исследование следует проводить ежегодно при отсутствии противопоказаний.

- Рекомендовано проведение полисомнографии/кардиореспираторного мониторинга пациентам МПС I с подозрением или подтвержденным диагнозом синдрома обструктивного апноэ сна [1, 2, 5].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: для диагностики обструктивного апноэ сна проводится полисомнография/кардиореспираторный мониторинг, которая позволяет определить характер дыхательных нарушений (исключить центральный генез, связь с гипертрофией аденоидов, сердечной недостаточностью или комплекс причин), патологию сердечно-сосудистой системы. Исследование проводится не реже 1 раза в год.

В соответствии с Приказом Минздрава России от 13 октября 2017 г. N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг" нет услуги "Полисомнография", в связи с чем возможно использование набора услуг: Электроэнцефалография с видеомониторингом, Суточное мониторирование артериального давления, Регистрация электрокардиограммы, Мониторирование электрокардиографических данных, Холтеровское мониторирование сердечного ритма, Расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных, Электромиография накожная (одна анатомическая зона), Электроокулография, Определение парциального давления кислорода в мягких тканях (оксиметрия)).

- Рекомендовано проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ и суточного мониторирования артериального давления всем пациентам с МПС I для оценки состояния сердца [31].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: регулярное проведение ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровского мониторирования ЭКГ, суточного мониторирования артериального давления необходимо пациентам с данной патологией, так как с раннего возраста у них отмечаются сердечно-сосудистые нарушения. Частота исследований, в среднем, не реже 1 раза в год.

В соответствии с Приказом Минздрава России от 13 октября 2017 г. N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг": Суточное мониторирование артериального давления, Регистрация электрокардиограммы, Мониторирование электрокардиографических данных, Холтеровское мониторирование сердечного ритма, Расшифровка, описание и интерпретация электрокардиографических данных,

- Рекомендовано всем пациентам с МПС I проведение компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга и шейного отдела позвоночника с целью выявления компрессии спинного мозга и гидроцефалии, в среднем, 1 р./2 года [1].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Нестабильность атлантоаксиального сочленения может быть выявлена при рентгенографии шейного отдела позвоночника с функциональными пробами, однако для подтверждения компрессии спинного мозга вследствие утолщения его оболочек и формирующихся аномалий позвонков требуется проведение МРТ и/или КТ. В соответствии с Приказом Минздрава России от 13 октября 2017 г. N 804н "Об утверждении номенклатуры медицинских услуг": КТ (МРТ) шейного отдела позвоночника: Магнитно-резонансная томография шеи, Спиральная компьютерная томография шеи.

- Рекомендовано пациентам с МПС I проведение исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления (Офтальмотонометрия) и оценка состояния глазного дна (Офтальмоскопия, Осмотр периферии глазного дна с использованием трехзеркальной линзы Гольдмана, Биомикрофотография глазного дна с использованием фундус-камеры) с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки [1].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Кратность исследований, в среднем, 1 р./год.

У пациентов с МПС I отмечается раннее неравномерное помутнение роговицы. В дальнейшем развивается глаукома, пигментная дистрофия сетчатки. Редко - отек диска зрительного нерва.

- Рекомендовано всем пациентам с МПС I типа проведение 6-минутного теста ходьбы (6MTX) при диагностике или с момента возможности пациента к выполнению теста с целью оценки физической выносливости пациентов, в том числе, на фоне терапии ларонидазой. [32].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Тест 6-минутной ходьбы является одним из наиболее простых и доступных в мировой практике способов оценки выносливости и функциональных возможностей пациентов с кардиологической и легочной патологиями, а также выявления таковых, в том числе и у детей. Дистанцию, пройденную в течение 6 мин (6MTX), измеряют в метрах, оценивают в динамике минимум 1 раз в год и сравнивают с данными предыдущего исследования. Приложение А3.5.

Исследование следует проводить не реже 1 раза в 6 месяцев при условии возможности выполнения пациентом.

- Рекомендован пациентам с МПС I контроль минеральной плотности костей (рентгеноденситометрия) при первичной диагностике и в процессе динамического наблюдения [33].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: доказательных данных по оптимальной частоте проведения исследования нет, проводится, в среднем, 1 раз в 1-2 года.

2.5 Иные диагностические исследования

Не требуются

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Лечение МПС тип I включает как патогенетическое лечение назначение ФЗТ, так и проведение симптоматической терапии. Ведение пациентов с МПС тип I предполагает мультидисциплинарный подход с участием врача-педиатра, врача-невролога, врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-кардиолога/врача - детского кардиолога, врача-пульмонолога, врача-сурдолога-оториноларинголога, врача-оториноларинголога, врача-хирурга/врача - детского хирурга, врача - челюстно-лицевого хирурга, врача-нейрохирурга, врача-физиотерапевта, медицинского психолога и врачей других специальностей, имеющих опыт в лечении этого редкого заболевания.

3.1 Патогенетическое лечение

- Рекомендовано проведение ферментной заместительной терапии (ФЗТ) всем пациентам с установленным диагнозом МПС I с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ [11-14, 17].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: Препаратом для ФЗТ является ларонидаза** (код ATX A16AB05). В 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы. Это рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре китайских хомячков. ФЗТ предназначена для восстановления уровня ферментной активности, достаточного для гидролиза накопленных ГАГ и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения ларонидаза** быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3-4 ч. [12, 13].

Следует обращать внимание на соблюдение интервалов между инфузиями и недопустимость перерывов в терапии, т.к. нарушение режима лечения сопровождается потенциальным риском ухудшения состояния пациента и прогрессирования симптомов МПС I.

Введение осуществляется через периферический венозный катетер (катетер периферический) или через порт-систему (порт инфузионный/инъекционный, имплантируемый***), которые устанавливаются согласно методическим руководствам "Венозный доступ, 2019 (https://msestra.ru/download/file.php?id=4763) с использованием необходимых лекарственных средств. Порт-системы устанавливаются согласно Распоряжению Правительства Российской Федерации от 31.12.2018 N 3053-р "Об утверждении перечня медицинских изделий, имплантируемых в организм человека при оказании медицинской помощи в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, а также перечня медицинских изделий, отпускаемых по рецептам на медицинские изделия при предоставлении набора социальных услуг".

Лечение проводится при отсутствии противопоказаний.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

- Рекомендовано проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) пациентам с МПС 1H до достижения возраста 2,5 лет при нормальных или субнормальных показателях развития (DQ >70) [11, 16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: лучшие результаты получены при использовании стволовых клеток костного мозга HLA-совместимых родственных доноров или стволовых клеток пуповинной крови родственных доноров. ТГСК ведет к уменьшению размеров печени и селезенки, улучшению функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Проведение ТГСК в раннем возрасте позволяет избежать нарушений когнитивных функций. Претрансплантационная терапия должна обладать выраженной иммуносупрессией. В последнее время увеличилась выживаемость пациентов после ТГСК, хотя риск угрозы для жизни детей сохраняется высоким. Ретроспективный анализ показал, что выживаемость пациентов после ТГСК составляет 85%. Клиническая эффективность ТГСК зависит от возраста ребенка на момент оперативного вмешательства, степени тяжести клинических нарушений, особенно состояния сердечно-сосудистой и нервной систем, а также типа донора и возможности достичь стабильной приживаемости трансплантата без развития реакции трансплантата против хозяина. Наилучший клинический исход наблюдался у детей в возрасте до 2,5 лет с DQ >70.

Одним из наиболее значимых эффектов трансплантации является сохранение интеллектуального развития детей, имеющих тяжелый генотип, ассоциированный с серьезными умственными расстройствами. Помутнение роговицы уменьшается медленно, при этом не исчезает полностью; сформированные изменения скелета, особенно позвоночного столба, также не купируются в полном объеме.

Рекомендовано лечение детей, которые готовятся к ТГСК по схеме

1. До пересадки 12 недель и после пересадки не менее 15-17 недель проводится ФЗТ.

2. Продолжительность перед пересадкой терапия может быть короче 12 недель и это зависит от общего состояния пациента, наличия подходящего донора.

3. Продолжительность ФЗТ после трансплантации зависит от уровня ГАГ, активности фермента альфа-L-идуронидазы, состояния дыхательной, сердечно-сосудистой систем, общего состояния ребенка, восстановления гематологических параметров [11, 16].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Решения о выборе лечения для пациента с МПС I должна принимать мультидисциплинарная команда. В эту группу помимо врача куратора и узких специалистов (врача-невролога, врача-кардиолога/врача - детского кардиолога, врача-оториноларинголога, врача-травматолога-ортопеда и других) должны входить имеющие опыт работы с пациентами МПС врач с опытом работы по пересадке костного мозга (если обсуждаются пациенты с синдромом Гурлера) и медицинский психолог. Медицинский психолог должен иметь опыт тестирования детей с МПС IH учитывать тяжелое соматическое состояние ребенка, нарушение слуха и зрения, тугоподвижность в суставах и т.д. Дети с МПС I с прогрессирующим поражением ЦНС (DQ <70) реже получают пользу от трансплантации.

Все пациенты с МПС I могут получить ФЗТ, так как это улучшит соматические симптомы заболевания. Эффективность ФЗТ возрастает при условии терапии в раннем возрасте. Пациенты, которым планируется проведение ТГСК, предварительно должны получить курс ФЗТ, поскольку это улучшает клиническое состояние пациента. ТГСК применяется для пациентов в возрасте до 2,5 лет.

ТГСК у пациентов с синдромом Гурлера более успешна, если выполняется на ранней стадии, и должна проводиться, как только соматическое состояние позволит провести процедуру.

У взрослых пациентов с МПС I, которым в детском возрасте была произведена ТГСК, необходимо производить периодическую клиническую оценку клинических симптомов, контролировать уровень ГАГ в моче и не реже одного раза в год оценивать активность фермента альфа-L-идуронидазы. В случае прогрессирования симптомов, увеличении ГАГ в моче, снижения активности фермента, необходимо рассмотреть назначение ФЗТ.

У пациентов с МПС I, которым была произведена ТГСК, необходимо проводить периодическую клиническую оценку клинических симптомов, контролировать уровень ГАГ в моче и не реже 2 раз в год оценивать активность фермента альфа-L-идуронидазы. В случае прогрессирования симптомов, увеличения уровня ГАГ в моче, снижения активности фермента альфа-L-идуронидазы, необходимо рассмотреть назначение ФЗТ.

3.2 Симптоматическое лечение

- Рекомендовано проведение медикаментозной премедикации при появлении побочных аллергических реакций с последующей инфузией ларонидазы** [18]. Приложение А3.6 и Приложение А3.7

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: У пациентов с МПС, получающих ФЗТ, как и при в/в введении любого другого белкового препарата, могут развиться побочные реакции (лихорадка, озноб, рвота, крапивница, тяжелые реакции гиперчувствительности аллергического типа), происходящие или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии. При появлении побочных реакций во время/после инфузии рекомендуется соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания медицинской помощи (антигистаминные препараты системного действия, ибупрофен** или парацетамол**, кортикостероидные препараты системного действия (преднизолон** или дексаметазон**)).

- Рекомендуется пациентам с МПС I консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врачом-оториноларингологом, врачом-неврологом [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с МПС I консультации следующих специалистов не реже 1 раза в 6 месяцев или чаще при наличии показаний: врачом-кардиологом/врачом - детским кардиологом, врачом-ортопедом. [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врачом-хирургом/врачом - детским хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства) [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с МПС I консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы) [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Лечение хронических заболеваний (поведенческих нарушений, офтальмологических нарушений, ортопедической патологии, судорожного синдрома, АГ, сердечной недостаточности, рецидивирующих отитов, частых респираторных заболеваний и др.) у пациентов с МПС I рекомендовано проводить с учетом действующих клинических рекомендаций, принимая во внимание результаты комплексной оценки со стороны всех органов и систем и персонализированные цели пациента [1, 2, 5, 14, 18, 34].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Лечение поведенческих нарушений проводится врачом-неврологом, обычно используются седативные средства, анксиолитики и другие.

Выбор препарата, дозировка, длительность курса определяются индивидуально. Начинают прием данных препаратов под тщательным врачебным контролем в условиях круглосуточного/дневного стационара [1, 2, 5, 14, 18, 34].

- При офтальмологических нарушениях рекомендуется проводить лечение по показаниям, подбор терапии осуществлять на основании рекомендаций по лечению соответствующих нозологий [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется в качестве ортопедической коррекции нарушения осанки, контрактур суставов с использованием нехирургических методов применять физиопроцедуры и лечебную физкультуру, использовать ортопедические устройства. По показаниям осуществлять хирургическое лечение синдрома карпального канала, проводить эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии для исправления оси конечностей [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано при рецидивирующих отитах, частых респираторных заболеваниях верхних дыхательных путей проводить симптоматическую, антибактериальную терапию, при отитах не применять тактику "наблюдать и ждать" [2, 35].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

- У пациентов с МПС при наличии эпилептических приступов рекомендовано использование препаратов и схем лечения, на основании рекомендаций по лечению эпилепсий [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано участие мультидисциплинарной команды в ведении сердечной недостаточности у пациентов с МПС I [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- При лечении артериальной гипертонии у пациентов с МПС I рекомендовано назначение антигипертензивной терапии в соответствии с клиническими рекомендациями по артериальной гипертензии [1, 2, 5, 14, 18].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с МПС I c нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта (запорами) использование слабительных препаратов в соответствии с рекомендациями по запорам [36].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендуется пациентам с МПС I при хронической нейропатической боли назначение препаратов, воздействующих на центральные механизмы формирования хронической боли: противоэпилептические препаратамы (доза подбирается индивидуально), антидепрессантов [37].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Положительного эффекта фармакотерапии хронической боли у пациентов с МПС можно добиться при учете принимаемых пациентом препаратов и регулярном мониторинге безопасности лечения. При лечении болевого синдрома у пациента следует использовать наименее инвазивный способ.

3.3 Хирургическое лечение

Хирургическое лечение пациентов с МПС I следует проводить при участии мультидисциплинарной команды в соответствии с действующими клиническими рекомендациями.

- Рекомендуется пациентам с сохранным интеллектом и нарушением функции кистей или с нарушением нервной проводимости по результатам ЭНМГ операция декомпрессии нервных стволов (Невролиз и декомпрессия нерва, Рассечение спаек и декомпрессия стволов нервных сплетений), которая приводит к быстрому стойкому улучшению функции [1, 2, 14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: частота рецидивов карпального туннельного синдрома у пациентов с различными типами МПС неизвестна. Поскольку повторная компрессия медианного нерва вследствие рубцевания или отложения гликозаминогликанов возможна, необходимо продолжать наблюдение.

- Рекомендуется пациентам с МПС I типа при сообщающейся гидроцефалии с прогрессирующим увеличением желудочков по данным МРТ и/или подтвержденным повышением давления цереброспинальной жидкости более 250-300 см водного столба вентрикуло-перитонеальное шунтирование [1, 2, 14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендовано проведение хирургического вмешательства для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга (Декомпрессия позвоночного канала микрохирургическая), что имеет решающее значение в устранении стеноза [1, 2, 14, 19-22].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: сдавление спинного мозга приводит к необратимым неврологическим нарушениям, операцию следует рассматривать даже у пациентов без неврологической симптоматики, если сагиттальный диаметр позвоночного канала сужен более чем на 50%. Хирургическое вмешательство должно выполняться раньше развития неврологических проявлений.

- Рекомендуется проведение хирургической замены тазобедренного или коленного сустава, корригирующие остеотомии костей конечностей при выраженном нарушении функции конечности обусловленной деформацией или артрозом, при отсутствии эффекта от консервативной терапии [1, 2, 14, 20, 22].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендовано пациентам с МПС I типа рассмотреть, при наличии показаний, проведение Аденоидэктомии (Аденоидэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) и/или Тонзилэктомии (Тонзиллэктомии с использованием видеоэндоскопических технологий) с целью улучшения проходимости дыхательных путей [1, 38].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: данные вмешательства применяются у пациентов с МПС I типа, как и в общей популяции, с синдромом обструктивного ночного апное, экссудативным отитом, затруднением носового дыхания и рецидивирующими инфекциями верхних дыхательных путей. При этом необходимо учитывать, что при МПС I типа хирургическое вмешательство требуется чаще, чем среди обычных детей. Пациентам с МПС I типа следует выбирать максимально щадящие и эффективные методики, отдавать предпочтение эндоскопическим вмешательствам [39, 40, 41].

- Всем пациентам с МПС I рекомендуется проведение 6-минутного теста с ходьбой для оценки выносливости (контроль эффективности ФЗТ) (Приложение А3.5) [1, 2, 14, 17].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Специфической реабилитации пациентам с МПС I не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с МПС I могут быть включены занятия с медицинским психологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа. Специфические методы реабилитации при наличии осложнений указаны в соответствующих разделах.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

- Рекомендуется консультация врача-генетика после установления диагноза МПС I пациенту или его официальным представителям, с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [2, 6].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Семьям с пациентами рекомендуется медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при МПС тип I для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть ребенок с МПС I, возможно проведение пренатальной и преимплантационной диагностики. Для этого родителям необходимо обратиться в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры.

Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими или биохимическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости на 16-18 неделе беременности, плодной крови на 20-22 неделе беременности.

5.1 Пренатальная диагностика МПС I

- Рекомендуется проведение пренатальной диагностики для любой последующей беременности в семьях, отягощенных хотя бы одним случаем МПС I, но в случае легких форм болезни, решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков [1, 2].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств - 5).

5.2. Диспансерное наблюдение

Проводится регулярное динамическое наблюдение (Приложение А3.4)

6. Организация оказания медицинской помощи

6.1 Показания для госпитализации в медицинскую организацию

6.1.1 Показания для плановой госпитализации:

- проведение диагностики и лечения, требующих круглосуточного медицинского наблюдения;

- состояние, требующее активного лечения и круглосуточного медицинского наблюдения (грыжесечение, оперативное лечение поражения суставов, позвоночника, сколиоз, аденоэктомия, тонзиллэктомия, нейрохирургическая декомпрессия синдрома запястного канала, установка транстимпанического дренажа при среднем отите, хирургическая коррекция патологии сердечно-сосудистой системы (ССС) и другие);

- состояние, требующее проведения высокотехнологичных методов лечения (в том числе, контроль эффективности ТГСК);

- отсутствие возможности обеспечения ФЗТ в амбулаторных и стационарозамещающих условиях;

- необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях, требующих динамического наблюдения (в том числе оформление заключения федерального консилиума).

6.1.2 Показания для экстренной госпитализации:

- острые заболевания;

- обострения хронических болезней;

- отравления и травмы, состояния, требующие интенсивной терапии и перевода в реанимационные отделения или отделения интенсивной терапии (в том числе побочные реакции, происходящие в процессе инфузии или в течение дня проведения инфузии ФЗТ, цервикальный стеноз с компрессией спинного мозга и другие угрожающие жизни острые состояния), а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

6.2 Показания к выписке пациента из медицинской организации:

- отсутствие угрозы жизни пациента;

- отсутствие угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения;

- стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса по основному заболеванию;

- отсутствие необходимости в постоянном врачебном и круглосуточном медицинском наблюдении по основному заболеванию;

- необходимости перевода пациента в другую больницу или учреждение социального обеспечения.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

При проведении наркоза и интубации необходимо помнить о высоком риске компрессии спинного мозга вследствие нестабильности атлантоаксиального сустава. Короткая шея, ограничение подвижности нижней челюсти, увеличение языка, выраженная гипертрофия аденоидов и миндалин создают проблемы при проведении анестезиологического пособия, поэтому предпочтение следует отдавать местному или региональному обезболиванию. Пациент предварительно консультируется врачом-кардиологом/врачом - детским кардиологом, врачом-оториноларингологом, врачом-анестезиологом-реаниматологом, врачом-неврологом. Обязательно проведение полного кардиологического обследования, полисомнографии (для выявления степени дыхательных нарушений), при необходимости - эндоскопии носоглотки и компьютерной томографии легких. Оперативное вмешательство с анестезией необходимо проводить в крупных медицинских центрах, имеющих отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), так как интубация и последующая экстубация у таких пациентов может вызвать затруднения [1-3].

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Уровень убедительности рекомендаций	Уровень достоверности доказательств
1	Выполнено определение уровня и спектра ГАГ мочи (при постановке диагноза)	C	5
2	Выполнено определение активности альфа L идуронидазы в лейкоцитах периферической крови или пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене IDUA,) (при постановке диагноза)	C	4
3	Выполнено назначение ферментной заместительной терапии с применением ларонидазы в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии еженедельно при отсутствии противопоказаний	A	1
4	Выполнено определение гликозаминогликанов мочи (не реже 1 раза в 6 месяцев, пациентам, не получающим ферментную заместительную терапию - не реже 1 раза в год)	C	5
5	Выполнены ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления (если не проводилось предшествующие 12 месяцев)	C	5
6	Выполнено определение размеров печени и селезенки по данным ультразвукового исследования (и/или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости и/или компьютерной томографии органов брюшной полости) (если не проводилось последние 12 месяцев)	C	5
7	Выполнена электроэнцефалография (если не проводилось в последние 12 месяцев)	C	5
8	Выполнена рентгенография органов грудной клетки (если не проводилась последние 24 месяца)	C	5
9	Выполнена магнитно-резонансная томография шейного отдела позвоночника (если не проводилась в последние 24 месяца)	C	5
10	Выполнена компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга (если не проводилась в последние 24 месяца)	C	5
11	Выполнено определение скорости нервной проводимости электронейромиографии (ЭНМГ) (если не проводилось последние 12 месяцев)	C	5
12	Выполнено определение функции внешнего дыхания (если не проводилось последние 6 месяцев) при отсутствии противопоказаний	C	5
13	Выполнена полисомнография/кардиореспираторный мониторинг пациентам МПС I с подозрением или подтвержденным диагнозом синдрома обструктивного апноэ сна (если не проводилась последние 12 месяцев)	C	5
14	Выполнена рентгенография шейного, грудного и поясничного отдела позвоночника, а также рентгенография верхних и нижних конечностей (если не проводилась последние 12 месяцев)	C	5
15	Выполнена аудиометрия (если не проводилась последние 12 месяцев)	C	5
16	Выполнена консультация врачом-офтальмологом и исследования переднего сегмента глаза методом бокового освещения, измерение внутриглазного давления и оценка состояния глазного дна с целью выявления глаукомы, изменения прозрачности глазных сред и состояния сетчатки (при наличии патологии зрения) (если не проводилась последние 12 мес.)	C	5
17	Выполнена консультация врачом-генетиком при установлении диагноза и при планировании беременности в семье	C	5
18	Выполнена консультация врачом-кардиологом/врачом - детским кардиологом при наличии патологии сердечно-сосудистой системы (если не проводилась последние 6 мес.)	C	5
19	Выполнена консультация врачом-оториноларингологом (при наличии патологии со стороны ЛОР-органов и/или верхних дыхательных путей) (если не проводилась последние 6 мес.)	C	5
20	Выполнена консультация врачом-неврологом при наличии патологии со стороны центральной нервной системы (если не проводилась последние 6 мес.)	C	5
21	Выполнена консультация врачом-травматологом-ортопедом при наличии патологии со стороны опорно-двигательного аппарата (если не проводилась последние 6 мес.)	C	5
22	Выполнена консультация врачом-хирургом/врачом - детским хирургом (при наличии патологии, требующей хирургического вмешательства)	C	5
23	Выполнена консультация врачом-пульмонологом (при наличии патологии со стороны дыхательной системы)	C	5
24	Выполнен 6-минутный тест с ходьбой (если не проводился последние 6 мес.) при отсутствии противопоказаний	C	5
25	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды) (если не проводился в предшествующие 6 месяцев)	C	5
26	Выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый (если не проводился в предшествующие 3 месяца)	C	5
27	Выполнен общий анализ мочи (если не проводился в предшествующие 6 месяцев)	C	5
28	Проведено хирургическое вмешательство для пациентов с диагностированным стенозом шейного отдела - декомпрессии спинного мозга	C	5

Список литературы

1. Muenzer J, Wraith J.E., Clarke L.A. Mucopolysaccharidosis I: management and treatment guidelines. Pediatrics. 2009; 123(1): 19-29;

2. Martins AM, Dualibi AP, Norato D et al. Guidelines for the Management of Mucopolysaccharidosis Type I. J Pediatr. 2009; 155(4); (2): 32-46;

3. Thomas JA, Beck M, Clarke JTR, Cox GF Childhood onset of Scheie syndrome, the attenuated form of mucopolysaccharidosis I.J Inherit Metab Dis (2010) 33: 421-427.

4. Vijay S, Wraith JE. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of mucopolysaccharidosis type I. Acta Paediatr. 2005; 94: 872-7.

5. Leroy JG. Disorders of lysosomal enzymes: clinical phenotypes. In: Royce PM, Steinman B, eds. Connective Tissue and Its Heritable Disorders: Molecular, Genetic, and Medical Aspects. 2 ed. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons; 2003

6. Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE, Carey WF. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA. 1999; 281: 249-54.

7. Neufeld E, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. In: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, Childs B, Kinzler KW, Vogelstein B, eds. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease. 8 ed. New York. NY: McGraw-Hill; 2001: 3421-52.

8. Oussoren E, Keulemans J, van Diggelen OP, Oemardien LF, Timmermans RG, van der Ploeg AT, Ruijter GJ. Residual activity in fibroblasts of mild to severe Mucopolysaccharidosis type I patients. Mol Genet Metab. 2013; 109: 377-81.

9. Beesley CE, Meaney CA, Greenland G, Adams V, Vellodi A, Young EP, Winchester BG. Mutational analysis of 85 mucopolysaccharidosis type I families: frequency of known mutations, identification of 17 novel mutations and in vitro expression of missense mutations. Hum Genet. 2001; 109: 503-11.

10. Aronovich EL, Pan D, Whitley CB. Molecular genetic defect underlying alpha-L-iduronidase pseudodeficiency. Am J Hum Genet. 1996; 58: 75-85.

11. De Ru MH, Boelens JJ, Das AM, et al. Enzyme replacement therapy and/or hematopoietic stem cell transplantation at diagnosis in patients with mucopolysaccharidosis type I: results of a European consensus procedure. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2011; 6: 55. doi: 10.1186/1750-1172-6-55

12. Jameson E, Jones S, Remmington T. Enzyme replacement therapy with laronidase (Aldurazyme) for treating mucopolysaccharidosis type I. Cochrane Database Syst Rev. 2019 Jun 18; 6(6): CD009354

13. Clarke LA, Wraith JE, Beck M, Kolodny EH, Pastores GM, Muenzer J, Rapoport DM, Berger KI, Sidman M, Kakkis ED, Cox GF. Long-term efficacy and safety of laronidase in the treatment of mucopolysaccharidosis I. Pediatrics. 2009; 123: 229-40.

14. D"Aco K, Underhill L, Rangachari L, Arn P, Cox GF, Giugliani R, Okuyama T, Wijburg F, Kaplan P. Diagnosis and treatment trends in mucopolysaccharidosis I: findings from the MPS I Registry. Eur J Pediatr. 2012; 171: 911-9.

15. Braunlin EA, Stauffer NR, Peters CH, Bass JL, Berry JM, Hopwood JJ, Krivit W. Usefulness of bone marrow transplantation in the Hurler syndrome. Am J Cardiol. 2003; 92: 882-6.

16. Eisengart JB, Rudser KD, Tolar J, Orchard PJ, Kivisto T, Ziegler RS, Whitley CB, Shapiro EG. Enzyme replacement is associated with better cognitive outcomes after transplant in Hurler syndrome. J Pediatr. 2013; 162: 375-80.

17. Dornelles AD, O, da Silva AA, et al. Efficacy and safety of intravenous laronidase for mucopolysaccharidosis type I: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017; 12(8): e0184065.

18. Giugliani R, Federhen A, Rojas MV, et al. Mucopolysaccharidosis I, II, and VI: Brief review and guidelines for treatment. Genet Mol Biol. 2010; 33(4): 589-604.

19. Eisengart JB, Rudser KD, Xue Y, et al. Long-term outcomes of systemic therapies for Hurler syndrome: an international multicenter comparison. Genet Med. 2018; 20(11): 1423-1429.

20. Arn, Pamela et al. Characterization of Surgical Procedures in Patients with Mucopolysaccharidosis Type I: Findings from the MPS I Registry The Journal of Pediatrics, Volume 154, Issue 6, 859-864. e3

21. Миронов С.П., Колесов С.В., Переверзев В.С., Колбовский Д.А., Кулешов А.А., Ветрилэ М.С., Казьмин А.И. Опыт хирургического лечения краниовертебрального стеноза у пациентов с мукополисахаридозом I, II, VI типов. "Хирургия позвоночника". 2018; 15(4): 32-40.

22. Williams N., Challoumas D., and Eastwood D.M. Does orthopaedic surgery improve quality of life and function in patients with mucopolysaccharidoses? Journal of Children"s Orthopaedics 2017 11: 4, 289-297.

23. ATS statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. Vol. 166, No. 1. Jul 01, 2002

24. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014 Apr; 69(4): 420-37.

25. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, Castells M, Chiriac AM, Greenberger PA, Khan DA, Lang DM, Park HS, Pichler W, Sanchez-Borges M, Shiohara T, Thong BY. International Consensus on drug allergy. Allergy. 2014 Apr; 69(4): 420-37

26. Simons FE, Ebisawa M, Sanchez-Borges M, Thong BY, Worm M, Tanno LK, Lockey RF, El-Gamal YM, Brown SG, Park HS, Sheikh A. 2015 update of the evidence base: World Allergy Organization anaphylaxis guidelines. World Allergy Organ J. 2015 Oct 28; 8(1): 32

27. Bitencourt FH, Vieira TA, Steiner CE, Neto JC, Boy R, Schwartz IVD. Medical Costs Related to Enzyme Replacement Therapy for Mucopolysaccharidosis Types I, II, and VI in Brazil: A Multicenter Study. Value Health Reg Issues. 2015 Dec; 8: 99-106

28. Вашакмадзе Н.Д. Мультидисциплинарные принципы ведения детей с мукополисахаридозами в повышении эффективности их диагностики и лечения: автореферат дис. ... доктора медицинских наук: 14.01.08, Екатеринбург, 2019. - 47 с.

29. Berger KI, Fagondes SC, Giugliani R, Hardy KA, Lee KS, McArdle C, Scarpa M, Tobin MJ, Ward SA, Rapoport DM. Respiratory and sleep disorders in mucopolysaccharidosis. J Inherit Metab Dis. 2013 Mar; 36(2): 201-10

30. Scarpa M, CM, Amartino H. Epilepsy in mucopolysaccharidosis disorders. Mol Genet Metab. 2017 Dec; 122S: 55-61

31. Braunlin EA, Harmatz PR, Scarpa M, Furlanetto B, Kampmann C, Loehr JP, Ponder KP, Roberts WC, Rosenfeld HM, Giugliani R. Cardiac disease in patients with mucopolysaccharidosis: presentation, diagnosis and management. J Inherit Metab Dis. 2011 Dec; 34(6): 1183-97

32. Dornelles AD, O, da Silva AA, Ardila DLV, Alegra T, Pereira TV, Vairo FPE, Schwartz IVD. Efficacy and safety of intravenous laronidase for mucopolysaccharidosis type I: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2017 Aug 31; 12(8): e0184065

33. Lin HY, Shih SC, Chuang CK, Chen MR, Niu DM, Lin SP. Assessment of bone mineral density by dual energy x-ray absorptiometry in patients with mucopolysaccharidoses. Orphanet J Rare Dis. 2013 May 11; 8: 71

34. Escolar ML, Jones SA, Shapiro EG, Horovitz DDG, Lampe C, Amartino H. Practical management of behavioral problems in mucopolysaccharidoses disorders. Mol Genet Metab. 2017 Dec; 122S: 35-40

35. Motamed M, Thorne S, Narula A. Treatment of otitis media with effusion in children with mucopolysaccharidoses. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2000 Jun 30; 53(2): 121-4

36. Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. Mucopolysaccharidosis Type I Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1162/

37. Congedi S, Orzalesi M, Di Pede C, Benini F. Pain in Mucopolysaccharidoses: Analysis of the Problem and Possible Treatments. Int J Mol Sci. 2018 Oct 8; 19(10): 3063

38. Venekamp RP, Hearne BJ, Chandrasekharan D, Blackshaw H, Lim J, Schilder AG. Tonsillectomy or adenotonsillectomy versus non-surgical management for obstructive sleep-disordered breathing in children. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Oct 14; (10): CD011165, Bianchi PM, Gaini R, Vitale S. ENT and mucopolysaccharidoses. Ital J Pediatr. 2018 Nov 16; 44(Suppl 2): 127

39. Yang L, Shan Y, Wang S, Cai C, Zhang H. Endoscopic assisted adenoidectomy versus conventional curettage adenoidectomy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Springerplus. 2016 Apr 11; 5: 426

40. Harrison R, Schaefer S, Warner L, Mercer J, Jones S, Bruce I. Transnasal adenoidectomy in mucopolysaccharidosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2018 Aug; 111: 149-152

41. Mitchell RB, Archer SM, Ishman SL, Rosenfeld RM, Coles S, Finestone SA, Friedman NR, Giordano T, Hildrew DM, Kim TW, Lloyd RM, Parikh SR, Shulman ST, Walner DL, Walsh SA, Nnacheta LC. Clinical Practice Guideline: Tonsillectomy in Children (Update). Otolaryngol Head Neck Surg. 2019 Feb; 160(1_suppl): S1-S42

42. Borg GAV. Psycho-physical bases of perceived exertion. Med Sci Sports Exerc 1982; 14: 377-381,

43. Borg, G. Borg"s Perceived Exertion and pain Scales. USA: Human Kinetics, 1998, p. 2.

44. Grant S, Aitchison T, Henderson E, Christie J, Zare S, McMurray J, Dargie H. A comparison of the reproducibility and the sensitivity to change of visual analogue scales, Borg scales, and Likert scales in normal subjects during submaximal exercise. Chest. 1999 Nov; 116(5): 1208-17

45. Braunlin E, Steinberger J, DeFor T, Orchard P, Kelly AS. Metabolic Syndrome and Cardiovascular Risk Factors after Hematopoietic Cell Transplantation in Severe Mucopolysaccharidosis Type I (Hurler Syndrome). Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Jun; 24(6): 1289-1293