Приложение Г1-ГN. Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Приложение Г1-ГN

Шкалы оценки, вопросники и другие оценочные инструменты состояния пациента, приведенные в клинических рекомендациях

Г.1. Подсчет гирсутного числа по модифицированной шкале Ферримана-Голлвея

Г2. Характеристика глюко- и минералокортикоидных препаратов для лечения ВДКН

Глюкокортикоиды. Механизм действия и фармакологические эффекты

Механизм действия глюкокортикоидов основан на их связывании с внутриклеточными стероидными рецепторами, при этом гормоны регулируют экспрессию широкого спектра генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Глюкокортикоиды играют важную роль в адаптации организма к стрессорным воздействиям внешней среды, оказывая многостороннее влияние на обмен веществ. Они способствуют развитию гипергликемии через несколько механизмов: стимулируют печеночный глюконеогенез; усиливают катаболизм белков, стимулируя высвобождение аминокислот - субстратов глюконеогенеза; снижают потребление и использование глюкозы жировой тканью; увеличивают эффективность действия гормонов, стимулирующих ключевые метаболические процессы, в том числе глюконеогенез. Глюкокортикоиды усиливают липолитическое действие катехоламинов и СТГ и повышают содержание свободных жирных кислот в плазме; оказывают анаболическое действие на обмен белков в печени и катаболическое - в мышцах, жировой и лимфоидной тканях, коже, костях. Они подавляют рост и деление фибробластов и синтез коллагена, за счет чего нарушают репаративную фазу воспаления; при их избытке усиливается костная резорбция, подавляется костеобразование, в результате чего снижается МПКТ. Глюкокортикоиды обладают сильным противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. В системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники действует классический принцип "отрицательной обратной связи": глюкокортикоиды подавляют образование кортикотропин-рилизинг-гормона и АКТГ. В эндокринологии основное показание для назначения глюкокортикоидов - заместительная терапия при недостаточности функции коры надпочечников.

По продолжительности действия препараты глюкокортикоидов разделяют на 3 группы: короткого действия (гидрокортизон), средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон) и длительного действия (дексаметазон). Кроме того, различна и биологическая активность препаратов (табл. Г1).

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Имеется в виду "табл. Г2.1"

Таблица Г2.1. Сравнительная характеристика препаратов глюкокортикоидов и минералокортикоидов

Препараты	Стандартная таблетированная форма, эквивалентная по глюкокортикоидной активности, мг	Активность
		Глюкокортикоидная	Минералокортикоидная	АКТГ-подавляющая
Гидрокортизон	20	1	1	+
Преднизолон	5	4	0,5	++
Метилпреднизолон	4	5	0,1	++
Дексаметазон	0,5	30	0,05	+++
Флудрокортизон	0,1	15	150	-

Фармакокинетика. При приеме внутрь глюкокортикоиды хорошо всасываются в ЖКТ, причем прием пищи мало влияет на их абсорбцию. Другие пути введения препаратов при лечении эндокринных заболеваний практически не используют, за исключением случаев острой надпочечниковой недостаточности (ОНН), когда гидрокортизон вводят парентерально. Несмотря на короткие , в тканях глюкокортикоиды сохраняются гораздо дольше, в соответствии с чем их терапевтические эффекты достаточно длительные (табл. Г2, Г3).

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Имеется в виду "табл. Г2.2, Г2.3"

Таблица Г2.2. Фармакокинетика препаратов глюкокортикоидов

Препарат	из плазмы крови, ч	из тканей, ч
Гидрокортизон	0,5-2	8-12
Преднизолон	2-4	12-36
Метилпреднизолон	2-4	12-36
Дексаметазон	5	36-54

Побочные эффекты. Частота развития и выраженность НПР глюкокортикоидов зависят от дозы и длительности их применения. Характерные побочные явления при парентеральном применении глюкокортикоидов обычно обратимы и могут быть устранены или уменьшены при снижении дозы.

Эндокринная система: угнетение функции надпочечников, вторичная ареактивность надпочечников и гипофиза различного генеза, развитие синдрома Иценко-Кушинга, нарушения менструального цикла, снижение толерантности к глюкозе, проявление латентного сахарного диабета (СД), повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических средствах у больных СД.

ЖКТ: пептическая язва с возможным прободением и кровотечением, панкреатит (тошнота, рвота), вздутие живота, эрозивный/язвенный эзофагит; повышение активности АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови (обычно эти изменения незначительны, не связаны с какими-либо клиническими синдромами и обратимы после прекращения лечения).

Сердечно-сосудистая система: ХСН у больных с соответствующей предрасположенностью, повышение артериального давления (АД), у больных с острым и подострым инфарктом миокарда - распространение очага некроза, замедление формирования рубцовой ткани, что может привести к разрыву сердечной мышцы.

Нервная система: повышение внутричерепного давления с отеком диска зрительного нерва, судороги, головокружение, головная боль, делирий, дезориентация, эйфория, галлюцинации, маниакально-депрессивный психоз, депрессия, паранойя.

Органы чувств: задняя субкапсулярная катаракта, повышение внутриглазного давления (ВГД), глаукома с возможным повреждением зрительного нерва, экзофтальм, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз.

Обмен веществ: отрицательный азотистый баланс, обусловленный катаболизмом белков.

Опорно-двигательная система: "стероидная" миопатия, снижение мышечной массы, остеопороз, разрывы сухожилий, в особенности ахиллова сухожилия, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз эпифизов бедренной и плечевой кости, патологические переломы длинных костей.

Кожные покровы: медленное заживление ран, истончение и снижение прочности кожи, петехии, экхимозы, эритема лица, возможное подавление реакции при кожных тестах, гирсутизм, повышенное потоотделение.

Аллергические реакции: генерализованные (кожная сыпь/крапивница).

Другие: повышение аппетита, икота, аритмии, гиперкоагуляция, тромбозы, трофические изменения роговицы, повышенное выведение кальция, гипокальциемия, развитие или обострение инфекционных заболеваний.

Синдром "отмены": если у пациента, длительно принимающего глюкокортикоиды, быстро уменьшать дозу препарата, могут развиться признаки надпочечниковой недостаточности, артериальная гипотензия и смерть. Кроме того, возможно развитие синдрома "отмены", не связанного с надпочечниковой недостаточностью (анорексия, тошнота, рвота, летаргия, головная боль, лихорадка, артралгия, десквамация эпителия, миалгия, снижение массы тела, снижение АД).

Таблица Г2.3. Лекарственные взаимодействия глюкокортикоидов

Препараты	Эффекты
Блокаторы кальциевых каналов, хинидин, эритромицин, индинавир	Снижение эффективности перечисленных препаратов
НПВП	Возрастание риска формирования язв в ЖКТ
Индукторы фермента CYP3A4 (например, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон, рифабутин, рифампицин) или препаратов, повышающих метаболический клиренс глюкокортикоидов (эфедрин и аминоглютетимид)	Ослабление действия глюкокортикоидов
Ингибиторы фермента CYP3A4 (кетоконазол, макролидные антибиотики и др.)	Увеличение концентрации глюкокортикоидов в крови
Гипогликемические, антигипертензивные препараты, празиквантель и калийвыводящие диуретики	Глюкокортикоиды уменьшают терапевтическое действие перечисленных препаратов
Гепарин, албендазол, калийсберегающие диуретики	Повышение активности перечисленных препаратов
Непрямые антикоагулянты	Изменения свертываемости крови
Антагонисты , тиазидные диуретики, фуросемид, этакриновая кислота, ингибиторы карбоангидразы, амфотерицин	Применение высоких доз глюкокортикоидов увеличивает риск развития гипокалиемии
Антациды	Уменьшают всасывание глюкокортикоидов при приеме внутрь
Салицилаты	Увеличение почечного клиренса салицилатов
Оральные контрацептивы, антитиреоидные препараты	Увеличение глюкокортикоидов
Талидомид	Возможно развитие токсического эпидермального некролиза
Сердечные гликозиды	Глюкокортикоиды могут повышать риск возникновения аритмии или дигиталисной интоксикации
Соматропин	Замедление абсорбции соматропина
Этанол, этанолсодержащие препараты	Увеличение частоты появления или интенсивности эрозивно-язвенных поражений ЖКТ

Минералокортикоиды. Механизм действия и фармакологические эффекты

Основная функция минералокортикоидов - задержка в организме натрия и поддержание физиологической осмолярности внутренней среды. Главный орган-мишень этих гормонов - почка, где они усиливают активную реабсорбцию натрия в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках, стимулируя экспрессию гена . Кроме того, минералокортикоиды способствуют выделению почками ионов калия, водорода и аммония. Для заместительной терапии минералокортикоидной недостаточности в настоящее время применяется только флудрокортизон.

Фармакокинетика. После приема внутрь флудрокортизон быстро и полностью всасывается из ЖКТ. флудрокортизона в плазме достигается приблизительно через 2 ч. Связывание с белками плазмы - 42%. Метаболизируется в печени. Выводится почками в виде неактивных метаболитов. из плазмы - 3,5 ч. Легко проходит гистогематические барьеры. - 18-36 ч. Незначительная часть экскретируется при лактации.

Особенности применения. Препарат эффективен при приеме внутрь и обладает мощным минералокортикоидным действием, сопоставимым с альдостероном. При беременности может потребоваться увеличение дозы флудрокортизона, поскольку значительно повышается уровень прогестерона - антагониста минералокортикоидных рецепторов. Иногда дозу флудрокортизона приходится увеличивать в летнее время (особенно в условиях жаркого климата) из-за больших потерь с потом натрия и воды (табл. Г4).

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Имеется в виду "табл. Г2.4"

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: АГ, периферические отеки, гипертрофия левого желудочка сердца, недостаточность кровообращения, гипернатриемия, гипокальциемия, аритмии, брадикардия, изменения на ЭКГ, характерные для гипокалиемии, гиперкоагуляция, тромбозы, облитерирующий эндартериит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечная слабость, стероидная потеря мышечной массы, остеопороз, компрессионный перелом позвоночника, асептический некроз головок бедренной и плечевой костей, патологические переломы длинных трубчатых костей.

Со стороны ЖКТ. Стероидная язва с возможным прободением и кровотечением, панкреатит; метеоризм, язвенный эзофагит, нарушения пищеварения, тошнота, повышение или снижение аппетита, рвота, икота, повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ.

Со стороны кожи: угри, замедленное заживление ран; истончение кожи; петехии и гематомы, эритема, повышенная потливость, аллергический дерматит, крапивница, ангионевротический отек, экхимозы, гипер- или гипопигментация, склонность к развитию пиодермии и кандидоза.

Со стороны ЦНС: повышение ВЧД, судороги, головокружение, головная боль, нарушения сна.

Со стороны органов эндокринной системы: вторичная надпочечниковая и гипоталамо-гипофизарная недостаточность, синдром Кушинга, нарушения менструального цикла; НТГ; манифестация латентного СД и повышение потребности в инсулине или пероральных гипогликемических препаратах у больных с СД; гирсутизм.

Со стороны органов зрения: задняя субкапсулярная катаракта, увеличение внутриглазного давления, глаукома, экзофтальм, склонность к развитию вторичных бактериальных, грибковых или вирусных инфекций глаз, трофические изменения роговицы.

Со стороны психической сферы: мании или делириозный синдром.

Метаболические нарушения: отрицательный азотистый баланс; гипергликемия; глюкозурия, повышенное выведение , гипокалиемический синдром.

Прочие: анафилактические реакции; увеличение массы тела; маскировка симптомов инфекционных заболеваний; обмороки; развитие или обострение инфекций (появлению этой нежелательной побочной реакции (НПР) способствуют совместно применяемые иммунодепрессанты и вакцинация); лейкоцитурия; синдром "отмены".

Таблица Г2.4. Взаимодействие флудрокортизона с другими лекарственными средствами

Препарат	Эффекты
Системные глюко- и минералокортикоиды	Повышает эффективность (и токсичность)
Анаболические стероиды, андрогены	Снижает эффективность, увеличивает гепатотоксичность, повышает риск развития периферических отеков, угрей (применять осторожно при болезнях печени и сердца)
Сердечные гликозиды и препараты, вызывающие гипокалиемию (диуретики, амфотерицин B)	Усиливает вероятность НПР
Натрийсодержащие препараты	Возрастает риск развития периферических отеков и гипертензии
Ацетилсалициловая кислота и другие НПВП	Повышается риск изъязвления слизистой оболочки желудка
Барбитураты, противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин), рифампицин	Ускоряют метаболизм кортикостероидов (путем индукции микросомальных ферментов) и ослабляют их действие
КОК, содержащие эстрогены	Замедляют метаболизм, увеличивают и усиливают действие флудрокортизона
Антигистаминные препараты	Ослабляют действие флудрокортизона
Антикоагулянты (производные кумарина, индандион, гепарин), стрептокиназа, урокиназа	Вызывают снижение, а у некоторых больных - повышение эффективности флудрокортизона
Трициклические антидепрессанты	Могут усиливать психические нарушения, связанные с приемом флудрокортизона (не следует назначать их для лечения данных нарушений)
Эфедрин	Может ускорять метаболизм кортикостероидов (возможна коррекция дозы флудрокортизона)
Пероральные гипогликемические средства и инсулин (возможна коррекция дозы гипогликемических средств)	Ослабляет гипогликемическое действие
Калийсберегающие диуретики, слабительные средства	Ослабляет действие
Иммунодепрессанты	Повышается риск развития инфекции, лимфом и других лимфопролиферативных заболеваний
Совместное применение с деполяризующими миорелаксантами	Флудрокортизон может способствовать усилению блокады синапсов и приводить к увеличению продолжительности нервно-мышечной блокады за счет гипокальцемии
Применение вакцин, содержащих живые вирусы	Возможна репликация вирусов (развитие вирусных заболеваний) и снижение выработки антител (одновременное применение не рекомендуется)
Другие вакцины в сочетании с флудрокортизоном	Повышают риск неврологических осложнений и снижают выработку антител

Таблица Г2.5. Схема коррекции заместительной терапии при ВДКН

Условие	Действие
Лихорадка	Увеличение дозы гидрокортизона в 2 раза при t 38 гр. C, в 3 раза при t 39 гр. C до нормализации (обычно 2-3 дня); повышенное употребление электролитсодержащих жидкостей
Гастроэнтерит или травма (прием оральных форм невозможен)	Гидрокортизон в/м 100 мг в сутки (например, утром 50 мг, днем 25 мг и вечером 25 мг)
Хирургическое лечение (несложное; малоинвазивные процедуры, например эзофагогастродуоденоскопия, экстракция зуба)	Гидрокортизон в/м 50-75 мг в сутки обычно 1-2 дня (например, 25-50 мг за 15-30 минут до вмешательства и 25 мг после вмешательства)
Большое хирургическое вмешательство под общим наркозом, травма, роды или болезнь, которая требует интенсивной терапии	Гидрокортизон* 100 мг в/в болюсно, далее непрерывное введение 200 мг в сутки (или по 50 мг каждые 6 ч в/в или в/м); непрерывное введение жидкостей (5% декстроза и 0,9 или 0,45% NaCl). После родов без осложнений - обычно переводят на прием пероральных ГКС в обычных для пациента дозах. При гладком течении послеоперационного периода в первые три дня внутримышечно вводят 100-150 мг гидрокортизона в сутки, затем 3-5 дней - 75-100 мг в сутки, после чего пациента переводят на таблетированные препараты по обычной схеме.
Аддисонический криз	См. текст далее

______________________________

* гидрокортизона сукцинат натрия.

ГАРАНТ:

Нумерация разделов приводится в соответствии с источником

Г4. Алгоритм лечения острой надпочечниковой недостаточности при ВДКН

Экстренные меры

- Установление внутривенного доступа.

- В/в введение 2-3 л 0,9% раствора натрия хлорида (со скоростью 1 л в час). Обязательно мониторировать признаки перегрузки жидкостью (артериальное давление, центральное венозное давление, диурез, электролиты крови, хрипы в легких).

- В/в введение гидрокортизона (100-150 мг немедленно и далее каждые 6 час.).

Меры после стабилизации состояния пациента

- Продолжение в/в введения 0,9% р-ра натрия хлорида с уменьшением объема и скорости инфузии (в течение 24-48 час.), после восстановления ОЦК - дополнительное введение 5% р-ра декстрозы (0,5-1 л).

- Постепенное уменьшение дозы глюкокортикоидов (в течение 1-3 дней).

- Начало заместительной минералокортикоидной терапии (флудрокортизон 0,1 мг/сут) при парентеральной дозе гидрокортизона менее 100 мг/сут, прекращении введения 0,9% р-ра натрия хлорида или переходе на пероральный прием гидрокортизона.

- Поиск и лечение этиологического фактора (вероятных инфекций), приведших к острой надпочечниковой недостаточности.

Дальнейшее ведение

После стабилизации состояния пациента и снижения суточной дозы гидрокортизона менее 100 мг в сутки пациента переводят на постоянную заместительную гормональную терапию таблетированными препаратами гидрокортизона.

Таблица Г2.6. Заместительная терапия при острой надпочечниковой недостаточности при ВДКН

Препарат	Применение
Догоспитальный этап
Гидрокортизон (препарат выбора)	Внутривенно (гидрокортизона сукцинат натрия) или внутримышечно, 100-150 мг
Дексаметазон или преднизолон	Внутривенно, 4-8 мг струйно на догоспитальном этапе Внутривенно, 40 мг струйно на догоспитальном этапе
1 сутки
Гидрокортизон (препарат выбора)	Внутривенно или внутримышечно, 100-150 мг каждые 6 ч, максимальная суточная доза - 800-1000 мг
2-5 сутки
Гидрокортизон	При АД 100 мм рт. ст. и выше перевод на внутримышечное введение, 50-75 мг каждые 6-8 ч, с последующим снижением дозы каждые сутки (25-50 мг 2-4 раза в сутки). При дозе менее 100 мг - добавление флудрокортизона 0,05-0,2 мг/сут
Последующие дни
Гидрокортизон + флудрокортизон	Перевод на пероральный прием - Внутрь, 40 мг утром и 20 мг в 18:00, постепенное снижение дозы до стандартной заместительной# (до 40 мг гидрокортизона (10 мг преднизолона) в сутки) - Внутрь, 0,05-0,2 мг в сутки (обычно 0,1 мг/сут)