Приложение N 2. Указания по оценке рисков, связанных с модификацией применяемых у взрослых лекарственных форм в целях их использования у пациентов педиатрического профиля

Приложение N 2
к Руководству по возможности
использования лекарственной
формы лекарственного препарата
в педиатрической практике или в
отношении отдельной группы
педиатрической популяции в целях
указания соответствующих сведений в
общей характеристике лекарственного
препарата и инструкции по
медицинскому применению

Указания
по оценке рисков, связанных с модификацией применяемых у взрослых лекарственных форм в целях их использования у пациентов педиатрического профиля

1. Целью настоящего Приложения является описание подходов к оценке рисков для фармацевтических производителей при предоставлении сведений по модификации применяемых у взрослых лекарственных форм в целях их использования у пациентов педиатрического профиля (далее - модификация лекарственных форм), а также переводу лекарственных препаратов, выпускаемых в виде лекарственных форм для взрослых, в соответствующие педиатрические лекарственные формы. Исходя из анализа рисков фармацевтический производитель может принять решение об объеме сведений о качестве, безопасности и эффективности такой модификации лекарственных форм, который следует привести в информации о лекарственном препарате.

I. Общие сведения

2. Ряд лекарственных препаратов разрешен к использованию только у взрослых и не содержит одобренных показаний в общей характеристике лекарственного препарата для его использования у детей. В тех случаях, когда лекарственный препарат, разрешенный к применению у взрослых может также использоваться у детской популяции, необходимо выполнить модификацию его лекарственной формы, для обеспечения возможности применения такого лекарственного препарата у пациентов педиатрического профиля. Такая модификация лекарственной формы может включать в себя, например, деление таблеток пополам или на четыре части, измельчение таблеток в порошки и т. д.

3. В медицинской практике подобная модификация лекарственной формы выполняется достаточно часто. Однако при этом отсутствует информация о влиянии модификации лекарственной формы на биодоступность лекарственного препарата. Несмотря на то, что в настоящее время фармацевтическая промышленность активно разрабатывает педиатрические лекарственные формы и внедрение таких лекарственных форм поощряется в рамках регулирования обращения лекарственных средств, ряд лекарственных препаратов все еще не доступен в педиатрических лекарственных формах и вынужденное применение таких препаратов у детей требует модификации их лекарственной формы медицинским или фармацевтическим работником либо лицом, осуществляющим уход за больным ребенком.

4. При необходимости применения модификации лекарственной формы в педиатрической практике следует учитывать ряд факторов:

в целях индивидуального дозирования лекарственного препарата ребенку в домашних условиях следует прибегать только к простейшим манипуляциям (например, деление таблеток с рисками или разрезание на части не имеющих рисок таблеток, измельчение таблеток или открытие капсул и т.п.). При указании возможности такой модификации лекарственных форм следует также учитывать вопросы сохранения здоровья и безопасность лица, осуществляющего уход за ребенком;

наиболее частой ситуацией является модификация лекарственных форм, которая выполняется в рамках подбора режима лечения для ребенка в условиях стационара или в амбулаторных условиях. При этом сложные манипуляции с модификацией лекарственных форм и изменением дозировки (концентрации) лекарственного препарата должны выполняться только медицинскими работниками в стационаре и фармацевтическими работниками в аптеке;

модификацию лекарственной формы следует рассматривать как резервный вариант организации лечения, который применяется в случаях, если необходимое для лечения и соответствующее требованиям для организации лечения действующее вещество не доступно в чистом виде (например, в виде активной фармацевтической субстанции). Под соответствующим требованиям действующим веществом в данном контексте понимается соединение, которое прошло оценку качества в контрольной лаборатории в соответствии с требованиями по качеству, установленными в Фармакопее Евразийского экономического союза, а при отсутствии в ней - с требованиями, установленными в фармакопеях государств - членов Евразийского экономического союза (далее - государства-члены);

при модификации лекарственной формы общая характеристика лекарственного препарата, который подвергается такой модификации всегда должна пройти проверку медицинским работником на наличие вспомогательных веществ, которые могут вызывать проблемы у пациентов педиатрического профиля, особенно у новорожденных;

поскольку лекарственный препарат для взрослых, как правило, уже содержит вспомогательные вещества, модификация лекарственных форм не должна значительно увеличивать количество вспомогательных веществ в составе препарата. Состав лекарственной формы должен оставаться как можно более простым, без включения дополнительных вспомогательных веществ, например посторонних красителей и т. д. Следует проанализировать и (или) дополнительно изучить совместимость между действующим веществом и дополнительно вводимыми вспомогательными веществами;

наличие соответствующих физических, химических, микробиологических данных в информации о лекарственном препарате позволит фармацевтическим работникам надлежащим образом осуществить модификацию лекарственных форм и снизить связанные с этим риски для пациента и лица, выполняющего такую модификацию.

5. Модификацию лекарственных форм следует проводить в соответствии с указаниями по аптечному изготовлению лекарственных средств, установленными в законодательстве государств-членов. Лекарственные препараты, получаемые в результате такой модификации лекарственной формы, не требуют отдельной регистрации. Поскольку лицо, выполняющее модификацию лекарственных форм, отвечает за безопасность, качество и эффективность получающегося в результате модификации лекарственного препарата, риск негативных изменений безопасности, качества или эффективности будет минимальным в случае, если такую модификацию будет выполнять фармацевтический работник или медицинский работник, способный сопоставить ожидаемую пользу от лечения такой модифицированной лекарственной формой и возможные последствия не назначения подобного лечения пациенту.

6. Следующий перечень способов модификации лекарственных форм не является исчерпывающим и служит главным образом для:

выявления потенциальных рисков, связанных с модификацией лекарственных форм отдельных лекарственных препаратов;

выбора информации, которая будет полезной для информирования медицинских и фармацевтических работников, выполняющих такую модификацию.

II. Деление таблеток на части

7. Данная модификация лекарственной формы является простой операцией в случае, если таблетки являются делимыми и имеют риску (риски) для облегчения такой манипуляции. Действующее вещество будет при этом равномерно распределено по всем частям таблетки. Однако вероятность ошибки дозирования более высока при использовании:

таблеток небольшого размера;

таблеток с низкой дозой (то есть высокоактивных лекарственных препаратов, в которых действующее вещество содержится в субмиллиграммовом количестве);

неделимых таблеток с риской;

таблеток без риски.

В медицинских учреждениях или в домашних условиях для данного вида модификации лекарственной формы могут использоваться специальные устройства для удерживания и деления таблеток.

8. Некоторые виды таблеток не подлежат модификации (например, таблетки с кишечнорастворимым покрытием, многослойные таблетки (их матрица не гомогенна) и многие лекарственные формы с замедленным высвобождением). Однако допускается модифицировать некоторые матричные формы (как описано в разделе VII Руководства).

9. Производитель может предусмотреть внести предназначенные для фармацевтического работника указания по вопросам, связанным с делением таблеток на более мелкие части, в общую характеристику лекарственного препарата и инструкцию.

III. Измельчение таблеток

10. Данный вид модификации лекарственной формы представляет собой измельчение цельной таблетки до мелкодисперсного порошка, в котором действующее вещество предполагается равномерно распределенным что позволяет принять пациенту меньшую дозу действующего вещества или допускает смешивание с пищей или напитком для облегчения приема внутрь. Для подобной модификации лекарственной формы могут быть использованы ступка и пестик. Разделение полученного порошка на части (отдельные дозы) может быть выполнено при помощи визуального контроля в домашних условиях (однако, в этом случае имеется высокий риск ошибки дозирования) или делением по массе пропорционально предназначенной для пациента дозе.

11. Существует дополнительный риск образования скоплений (агрегаций) действующего вещества в объеме полученного порошка, вызванных длительным трением частиц и вибрацией. В аптечных условиях операциями, которые могут способствовать увеличению однородности по объему полученного порошка, являются:

предварительное дробление таблеток в небольшой лабораторной молотковой дробилке. Следует учитывать, что изменения в размере частиц могут повлиять на биодоступность лекарственного препарата. Повышение температуры в процессе измельчения может увеличить вероятность химического распада действующего вещества или модификаций его кристаллической решетки, особенно в случае стероидов;

дополнительное смешивание полученного порошка таблеток с лактозным разбавителем и последующее фасование в бумажные пакетики (саше) для порошков или твердые желатиновые капсулы вручную либо с использованием аппарата для фасования (при объеме партий около 100 единиц). Данная манипуляция требует у персонала специальных навыков по преквалификации и эксплуатации лабораторного оборудования.

Смешивание измельченного лекарственного препарата с лактозой как операция модификации лекарственной формы по умолчанию не всегда допустимо. Например, лактоза специально не включается в состав лекарственного препарата в процессе его промышленного производства если он содержит действующие вещества из группы первичных аминов (например, амлодипин). Это обусловлено способностью первичных аминов взаимодействовать с лактозой и нестабильностью таких лекарственных препаратов в присутствии восстанавливающих сахаров.

12. Измельчение или модификация таблеток с замедленным высвобождением может привести к утрате их особых полезных свойств.

13. Производитель может внести для фармацевтического работника в общую характеристику лекарственного препарата соответствующие указания по вопросам пригодности таблеток для операции измельчения и введения в полученный порошок индифферентных разбавителей, чтобы позволить введение пациенту меньших доз действующего вещества. Любая информация о стабильности и совместимости измельченной таблетки с обычными продуктами питания и напитками (например, йогуртом, молоком, водой, фруктовыми соками) и любые известные сведения об изменении биодоступности действующего вещества также могут быть представлены в общей характеристике лекарственного препарата.

IV. Вскрытие капсул

14. Данная модификация имеет преимущество по сравнению с измельчением таблеток, так как капсулы изначально содержат смесь действующего и вспомогательных веществ в виде порошка. Как и измельчение таблеток, деление содержимого капсул на части (отдельные дозы) может быть выполнено путем визуального контроля в домашних условиях (однако в этом случае имеется высокий риск ошибки дозирования) или делением по массе пропорционально предназначенной для пациента дозе. Извлеченный из капсул порошок может быть диспергирован в напитке (пище) для облегчения приема внутрь. Лекарственные препараты с замедленным высвобождением, состоящие из частиц со специальным покрытием, упакованных в капсулы, обычно могут быть вскрыты и диспергированы в пище или напитке. Содержимое капсул также может быть расфасовано в бумажные пакетики для порошков или капсулы меньшего размера.

15. Производитель может внести в общую характеристику лекарственного препарата любую дополнительную информацию о стабильности и совместимости извлеченного из капсул порошка с обычными продуктами питания и напитками и любые известные сведения об изменении биодоступности действующего вещества.

V. Диспергирование таблеток (капсул) в жидкости и получение доли (части) дозы действующего вещества

16. Дальнейшая модификация лекарственной формы порошка, полученного из таблеток или изъятого из капсул, может представлять собой диспергирование порошка в подходящей суспендирующей жидкости;

снижение концентрации (уменьшение доли (части) дозы) действующего вещества исключительно объемными методами.

Риск ошибки дозировки, возникающей в результате оседания или осаждения полученной дисперсии может быть уменьшен за счет использования суспензионной среды с высокой вязкостью.

17. При данном виде модификации лекарственных форм потенциальные риски связаны с ошибками дозирования вязких жидкостей по объему и потерями доли (части) дозы действующего вещества вследствие его гидролиза в водных средах. В некоторых случаях действующее вещество может полностью растворяться и из порошкообразной основы переходить в раствор. В таких случаях ошибка дозирования уменьшается, но сохраняется риск потери доли (части) дозы, связанный с процессами гидролиза.

18. Производитель может предусмотреть для фармацевтического работника предоставление в информации о лекарственном препарате соответствующих указаний по пригодности полученных порошков лекарственного препарата для изготовления из них суспензий и водных растворов. Любая информация о возможности уменьшения доли (части) дозы действующего вещества путем его перевода в суспензию с дозированием по объему также может быть представлена в общей характеристике лекарственного препарата.

VI. Модификация трансдермальных пластырей путем их деления на части или изолирования частей пластыря

19. Доза лекарственного препарата, доставляемая через кожу, пропорциональна площади поверхности трансдермального пластыря, находящегося в контакте с ней, поэтому теоретически возможно получить половину дозы, уменьшив вдвое площадь пластыря, при прочих равных условиях его применения. Имеются сведения о попытках лиц, осуществляющих уход за больными детьми, получить уменьшенную дозу лекарственного препарата для детей, путем разрезания пластыря ножницами пропорционально уменьшенной площади. Однако такой вид модификации лекарственной формы сопряжен с определенным риском развития нежелательного действия.

20. Одной из главных проблем, связанных с модификацией трансдермальных пластырей являются различия в структуре формирующейся у новорожденных кожи. Несмотря на утверждения производителей о том, что трансдермальные лекарственные препараты содержат специальную мембрану, контролирующую высвобождение, основным фактором, контролирующим скорость высвобождения, остается сама кожа и ее роговой слой. В этой связи кинетика всасывания, установленная для трансдермальных пластырей для взрослых, не будет применима к детской популяции младшего возраста.

21. При модификации трансдермального пластыря особую сложность представляет определение необходимой для аппликации площади пластыря. Это связано с тем, что площадь пластырной основы может быть меньше видимой глазу внешней площади пластыря, а асимметричная резка пластыря может привести к ошибкам дозирования.

22. Пластырная основа герметично запаяна внутри лекарственной формы, предназначенной для взрослых. Резка пластыря приводит к нарушению целостности его кромки, воздействию атмосферного воздуха на пластырную основу с последующей ее механической эрозией и окислительным распадом. Для заполненных гелем трансдермальных пластырей резка не допускается.

23. Производитель может внести в общую характеристику лекарственного препарата любую дополнительную информацию о влиянии процедуры резки трансдермального пластыря или закрытия (заклеивания) части пластыря на характеристики высвобождения активного вещества.

VII. Модификация суппозиториев путем их деления (разрезания) на части

24. Модификация суппозиториев допустима только в случае равномерного распределения активного вещества в основе суппозиториев. В этом случае точная корректировка дозировки затруднена, поскольку только небольшая часть суппозиториев производится в форме, облегчающей деление пополам на основе простого визуального осмотра. Резка суппозитория вдоль плоскости его симметрии (то есть по вертикали, а не по горизонтали) является очевидным способом модификации лекарственной формы и несет меньший риск ошибки дозирования, но полученная при этом внешняя форма суппозитория может стать неоптимальной для его ректального введения. Горизонтальное срезание асимметричной части (пулевидной части или закругленного усеченного конуса) связано с наибольшим риском ошибки дозирования.

25. Производитель может внести в общую характеристику лекарственного препарата любую дополнительная информацию об однородности распределения активного вещества в суппозитории и связанных с этим особенностей дозирования.

VIII. Модификация инъекционных лекарственных форм путем изменения способа их введения на неинъекционный путь введения

26. Использование инъекционных лекарственных форм для перорального введения является относительно дорогостоящим способом лечения. Но в целом именно эта модификация связана с наименьшей вероятностью ошибок дозирования, поскольку многие инъекционные лекарственные формы являются разбавленные, невязкими водными растворами. Уменьшения дозы в этом случае можно добиться используя шприц небольшого объема в сочетании с дополнительным разбавлением лекарственной формы. Порошки для инъекций могут быть растворены в подходящем растворителе обычным способом перед дополнительным разбавлением для снижения дозы. Неприятный вкус инъекционной лекарственной формы может стать проблемой для ее перорального применения, и этот фактор должен быть принят во внимание, особенно если введения лекарственного препарата не используются назогастральные зонды. Следует учитывать также иные значимые риски при указании данного способа модификации лекарственных препаратов.

27. Инъекционные лекарственные препараты, содержащие в своем составе консервант, а также многодозовые инъекционные лекарственные препараты могут содержать в своем составе бензиловый спирт, пропиленгликоль или другие опасные вещества, иметь рН или осмолярность, способные нанести потенциальный вред новорожденным или детям. Поскольку стабильность растворов для инъекций может быть нарушена при разбавлении, то при отсутствии надежной информации от производителя данного лекарственного препарата следует исходить из предположения о том, что профиль стабильности исходного лекарственного препарата не будет воспроизводиться при разбавлении.

28. Допускается модификация инъекционных лекарственных форм путем их ингаляционного введения в легкие за счет распыления с использованием внешних устройств (небулайзеров). Данный вид модификации инъекционной лекарственной формы для детей возможен только при условии, что известен точный качественный и количественный состав исходной лекарственной формы (для взрослых). Это связано с тем, что ряд инъекционных лекарственных препаратов, содержит в качестве стабилизаторов антиоксиданты на основе сульфитов, которые могут спровоцировать спазм бронхов и негативно сказываться на безопасности такого лекарственного препарата.

Следует внести в общую характеристику лекарственного препарата любую дополнительную информацию, которая позволит фармацевтическому работнику определить пригодность инъекционного раствора для введения другими способами.

Также в общей характеристике лекарственного препарата может быть указано, что данная информация представляется после запроса, направленного фармацевтическим работником по определенному контактному адресу.