Приложение N 2. Указания по оценке рисков, связанных с модификацией применяемых у взрослых лекарственных форм в целях их использования у пациентов педиатрического профиля

Приложение N 2
к Руководству по возможности
использования лекарственной
формы лекарственного препарата
в педиатрической практике или в
отношении отдельной группы
педиатрической популяции в целях
указания соответствующих сведений в
общей характеристике лекарственного
препарата и инструкции по
медицинскому применению

Указания
по оценке рисков, связанных с модификацией применяемых у взрослых лекарственных форм в целях их использования у пациентов педиатрического профиля

1. Целью настоящего Приложения является описание подходов к оценке рисков для фармацевтических производителей при предоставлении сведений по модификации применяемых у взрослых лекарственных форм в целях их использования у пациентов педиатрического профиля (далее - модификация лекарственных форм), а также переводу лекарственных препаратов, выпускаемых в виде лекарственных форм для взрослых, в соответствующие педиатрические лекарственные формы. Исходя из анализа рисков фармацевтический производитель может принять решение об объеме сведений о качестве, безопасности и эффективности такой модификации лекарственных форм, который следует привести в информации о лекарственном препарате.

I. Общие сведения

2. Ряд лекарственных препаратов разрешен к использованию только у взрослых и не содержит одобренных показаний в общей характеристике лекарственного препарата для его использования у детей. В тех случаях, когда лекарственный препарат, разрешенный к применению у взрослых может также использоваться у детской популяции, необходимо выполнить модификацию его лекарственной формы, для обеспечения возможности применения такого лекарственного препарата у пациентов педиатрического профиля. Такая модификация лекарственной формы может включать в себя, например, деление таблеток пополам или на четыре части, измельчение таблеток в порошки и т. д.

3. В медицинской практике подобная модификация лекарственной формы выполняется достаточно часто. Однако при этом отсутствует информация о влиянии модификации лекарственной формы на биодоступность лекарственного препарата. Несмотря на то, что в настоящее время фармацевтическая промышленность активно разрабатывает педиатрические лекарственные формы и внедрение таких лекарственных форм поощряется в рамках регулирования обращения лекарственных средств, ряд лекарственных препаратов все еще не доступен в педиатрических лекарственных формах и вынужденное применение таких препаратов у детей требует модификации их лекарственной формы медицинским или фармацевтическим работником либо лицом, осуществляющим уход за больным ребенком.

4. При необходимости применения модификации лекарственной формы в педиатрической практике следует учитывать ряд факторов:

в целях индивидуального дозирования лекарственного препарата ребенку в домашних условиях следует прибегать только к простейшим манипуляциям (например, деление таблеток с рисками или разрезание на части не имеющих рисок таблеток, измельчение таблеток или открытие капсул и т.п.). При указании возможности такой модификации лекарственных форм следует также учитывать вопросы сохранения здоровья и безопасность лица, осуществляющего уход за ребенком;

наиболее частой ситуацией является модификация лекарственных форм, которая выполняется в рамках подбора режима лечения для ребенка в условиях стационара или в амбулаторных условиях. При этом сложные манипуляции с модификацией лекарственных форм и изменением дозировки (концентрации) лекарственного препарата должны выполняться только медицинскими работниками в стационаре и фармацевтическими работниками в аптеке;

модификацию лекарственной формы следует рассматривать как резервный вариант организации лечения, который применяется в случаях, если необходимое для лечения и соответствующее требованиям для организации лечения действующее вещество не доступно в чистом виде (например, в виде активной фармацевтической субстанции). Под соответствующим требованиям действующим веществом в данном контексте понимается соединение, которое прошло оценку качества в контрольной лаборатории в соответствии с требованиями по качеству, установленными в Фармакопее Евразийского экономического союза, а при отсутствии в ней - с требованиями, установленными в фармакопеях государств - членов Евразийского экономического союза (далее - государства-члены);

при модификации лекарственной формы общая характеристика лекарственного препарата, который подвергается такой модификации всегда должна пройти проверку медицинским работником на наличие вспомогательных веществ, которые могут вызывать проблемы у пациентов педиатрического профиля, особенно у новорожденных;

поскольку лекарственный препарат для взрослых, как правило, уже содержит вспомогательные вещества, модификация лекарственных форм не должна значительно увеличивать количество вспомогательных веществ в составе препарата. Состав лекарственной формы должен оставаться как можно более простым, без включения дополнительных вспомогательных веществ, например посторонних красителей и т. д. Следует проанализировать и (или) дополнительно изучить совместимость между действующим веществом и дополнительно вводимыми вспомогательными веществами;

наличие соответствующих физических, химических, микробиологических данных в информации о лекарственном препарате позволит фармацевтическим работникам надлежащим образом осуществить модификацию лекарственных форм и снизить связанные с этим риски для пациента и лица, выполняющего такую модификацию.

5. Модификацию лекарственных форм следует проводить в соответствии с указаниями по аптечному изготовлению лекарственных средств, установленными в законодательстве государств-членов. Лекарственные препараты, получаемые в результате такой модификации лекарственной формы, не требуют отдельной регистрации. Поскольку лицо, выполняющее модификацию лекарственных форм, отвечает за безопасность, качество и эффективность получающегося в результате модификации лекарственного препарата, риск негативных изменений безопасности, качества или эффективности будет минимальным в случае, если такую модификацию будет выполнять фармацевтический работник или медицинский работник, способный сопоставить ожидаемую пользу от лечения такой модифицированной лекарственной формой и возможные последствия не назначения подобного лечения пациенту.

6. Следующий перечень способов модификации лекарственных форм не является исчерпывающим и служит главным образом для:

выявления потенциальных рисков, связанных с модификацией лекарственных форм отдельных лекарственных препаратов;

выбора информации, которая будет полезной для информирования медицинских и фармацевтических работников, выполняющих такую модификацию.

II. Деление таблеток на части

7. Данная модификация лекарственной формы является простой операцией в случае, если таблетки являются делимыми и имеют риску (риски) для облегчения такой манипуляции. Действующее вещество будет при этом равномерно распределено по всем частям таблетки. Однако вероятность ошибки дозирования более высока при использовании:

таблеток небольшого размера;

таблеток с низкой дозой (то есть высокоактивных лекарственных препаратов, в которых действующее вещество содержится в субмиллиграммовом количестве);

неделимых таблеток с риской;

таблеток без риски.

В медицинских учреждениях или в домашних условиях для данного вида модификации лекарственной формы могут использоваться специальные устройства для удерживания и деления таблеток.

8. Некоторые виды таблеток не подлежат модификации (например, таблетки с кишечнорастворимым покрытием, многослойные таблетки (их матрица не гомогенна) и многие лекарственные формы с замедленным высвобождением). Однако допускается модифицировать некоторые матричные формы (как описано в разделе VII Руководства).

9. Производитель может предусмотреть внести предназначенные для фармацевтического работника указания по вопросам, связанным с делением таблеток на более мелкие части, в общую характеристику лекарственного препарата и инструкцию.

III. Измельчение таблеток

10. Данный вид модификации лекарственной формы представляет собой измельчение цельной таблетки до мелкодисперсного порошка, в котором действующее вещество предполагается равномерно распределенным что позволяет принять пациенту меньшую дозу действующего вещества или допускает смешивание с пищей или напитком для облегчения приема внутрь. Для подобной модификации лекарственной формы могут быть использованы ступка и пестик. Разделение полученного порошка на части (отдельные дозы) может быть выполнено при помощи визуального контроля в домашних условиях (однако, в этом случае имеется высокий риск ошибки дозирования) или делением по массе пропорционально предназначенной для пациента дозе.

11. Существует дополнительный риск образования скоплений (агрегаций) действующего вещества в объеме полученного порошка, вызванных длительным трением частиц и вибрацией. В аптечных условиях операциями, которые могут способствовать увеличению однородности по объему полученного порошка, являются:

предварительное дробление таблеток в небольшой лабораторной молотковой дробилке. Следует учитывать, что изменения в размере частиц могут повлиять на биодоступность лекарственного препарата. Повышение температуры в процессе измельчения может увеличить вероятность химического распада действующего вещества или модификаций его кристаллической решетки, особенно в случае стероидов;

дополнительное смешивание полученного порошка таблеток с лактозным разбавителем и последующее фасование в бумажные пакетики (саше) для порошков или твердые желатиновые капсулы вручную либо с использованием аппарата для фасования (при объеме партий около 100 единиц). Данная манипуляция требует у персонала специальных навыков по преквалификации и эксплуатации лабораторного оборудования.

Смешивание измельченного лекарственного препарата с лактозой как операция модификации лекарственной формы по умолчанию не всегда допустимо. Например, лактоза специально не включается в состав лекарственного препарата в процессе его промышленного производства если он содержит действующие вещества из группы первичных аминов (например, амлодипин). Это обусловлено способностью первичных аминов взаимодействовать с лактозой и нестабильностью таких лекарственных препаратов в присутствии восстанавливающих сахаров.

12. Измельчение или модификация таблеток с замедленным высвобождением может привести к утрате их особых полезных свойств.

13. Производитель может внести для фармацевтического работника в общую характеристику лекарственного препарата соответствующие указания по вопросам пригодности таблеток для операции измельчения и введения в полученный порошок индифферентных разбавителей, чтобы позволить введение пациенту меньших доз действующего вещества. Любая информация о стабильности и совместимости измельченной таблетки с обычными продуктами питания и напитками (например, йогуртом, молоком, водой, фруктовыми соками) и любые известные сведения об изменении биодоступности действующего вещества также могут быть представлены в общей характеристике лекарственного препарата.

IV. Вскрытие капсул

14. Данная модификация имеет преимущество по сравнению с измельчением таблеток, так как капсулы изначально содержат смесь действующего и вспомогательных веществ в виде порошка. Как и измельчение таблеток, деление содержимого капсул на части (отдельные дозы) может быть выполнено путем визуального контроля в домашних условиях (однако в этом случае имеется высокий риск ошибки дозирования) или делением по массе пропорционально предназначенной для пациента дозе. Извлеченный из капсул порошок может быть диспергирован в напитке (пище) для облегчения приема внутрь. Лекарственные препараты с замедленным высвобождением, состоящие из частиц со специальным покрытием, упакованных в капсулы, обычно могут быть вскрыты и диспергированы в пище или напитке. Содержимое капсул также может быть расфасовано в бумажные пакетики для порошков или капсулы меньшего размера.

15. Производитель может внести в общую характеристику лекарственного препарата любую дополнительную информацию о стабильности и совместимости извлеченного из капсул порошка с обычными продуктами питания и напитками и любые известные сведения об изменении биодоступности действующего вещества.

V. Диспергирование таблеток (капсул) в жидкости и получение доли (части) дозы действующего вещества

16. Дальнейшая модификация лекарственной формы порошка, полученного из таблеток или изъятого из капсул, может представлять собой диспергирование порошка в подходящей суспендирующей жидкости;

снижение концентрации (уменьшение доли (части) дозы) действующего вещества исключительно объемными методами.

Риск ошибки дозировки, возникающей в результате оседания или осаждения полученной дисперсии может быть уменьшен за счет использования суспензионной среды с высокой вязкостью.

17. При данном виде модификации лекарственных форм потенциальные риски связаны с ошибками дозирования вязких жидкостей по объему и потерями доли (части) дозы действующего вещества вследствие его гидролиза в водных средах. В некоторых случаях действующее вещество может полностью растворяться и из порошкообразной основы переходить в раствор. В таких случаях ошибка дозирования уменьшается, но сохраняется риск потери доли (части) дозы, связанный с процессами гидролиза.

18. Производитель может предусмотреть для фармацевтического работника предоставление в информации о лекарственном препарате соответствующих указаний по пригодности полученных порошков лекарственного препарата для изготовления из них суспензий и водных растворов. Любая информация о возможности уменьшения доли (части) дозы действующего вещества путем его перевода в суспензию с дозированием по объему также может быть представлена в общей характеристике лекарственного препарата.

VI. Модификация трансдермальных пластырей путем их деления на части или изоли