Клинические рекомендации "Хронический вирусный гепатит D (ХВГD) у взрослых" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

Клинические рекомендации
"Хронический вирусный гепатит D (ХВГD) у взрослых"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

ID: 673

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: В18.0

Возрастная категория: Взрослые

Год утверждения: 2021

Год окончания действия :2023

Статус: Действует

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Разработчик клинической рекомендации:

- Некоммерческое партнерство "Национальное научное общество инфекционистов"

Список сокращений

ВГА - вирус гепатита А

ВГВ - вирус гепатита В

BГD - вирус гепатита D

ДНК ВГВ - дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В

МНО - международное нормализованное отношение

РНК ВГD - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита D

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ХВГВ - хронический вирусный гепатит В

XВГD - хронический вирусный гепатит D

УДД - уровень достоверности доказательств

УУР - уровень убедительности рекомендаций

ХВГВ - хронический вирусный гепатит В

XВГD - хронический вирусный гепатит D

anti-HDV - антитела к вирусу гепатита D

HBsAg - поверхностный антиген вируса гепатита B

HBeAg - е-антиген вируса гепатита B

Термины и определения

Клинические рекомендации (протокол ведения) - нормативный документ системы стандартизации в здравоохранении, определяющий требования к выполнению медицинской помощи пациенту при определенном заболевании, с определенным синдромом или при определенной клинической ситуации.

Модель пациента - сконструированное описание объекта (заболевание, синдром, клиническая ситуация), регламентирующее совокупность клинических или ситуационных характеристик, выполненное на основе оптимизации выбора переменных (осложнение, фаза, стадия заболевания) с учетом наибольшего их влияния на исход и значимых причинно-следственных связей, определяющее возможность и необходимость описания технологии оказания медицинской помощи.

Качество медицинской помощи - совокупность характеристик, отражающих своевременность оказания медицинской помощи, правильность выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при оказании медицинской помощи, степень достижения запланированного результата.

Вирусологический ответ - снижение рибонуклеиновой кислоты вируса гепатита D (РНК ВГD) на 2 и более МЕ/мл или до неопределяемого уровня по сравнению с исходным уровнем во время лечения, через 6 месяцев после завершения лечения и при дальнейшем наблюдении [9].

Биохимический ответ - нормализация или снижение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы по сравнению с исходным уровнем, во время лечения и после завершения лечения [9].

Комбинированный вирусологический и биохимический ответ - снижение РНК BГD на 2 и более МЕ/мл по сравнению с исходным уровнем или до неопределяемого уровня (если исходный уровень <100 МЕ/мл) и нормализация АЛТ в конце лечения, через 6 месяцев после завершения лечения и при дальнейшем наблюдении [9].

Серологический ответ - снижение уровня и исчезновение поверхностного антигена (HBsAg) вируса гепатита B в крови, в том числе с образованием антител к поверхностному антигену вируса гепатита B (HBsAg-сероконверсией), во время лечения и после завершения лечения [9].

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Хронический вирусный гепатит D (XВГD) - заболевание печени, вызываемое вирусом гепатита D у лиц с наличием в крови поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg-позитивных лиц), продолжающееся более 6 месяцев, проявляющееся морфологически воспалительными, некротическими и фибротическими изменениями ткани печени различной степени тяжести [1-5, 10].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Вирус гепатита D (ВГD) является РНК-содержащим вирусом, принадлежит к роду Deltavirus (дельтавирусов), обладает высокой инфекциозностью, является дефектным вирусом-спутником вируса гепатита В (вируса-помощника), требующим наличия поверхностного антигена вируса гепатита B (HBsAg) для построения оболочки и жизненного цикла (входа в клетку, секреции из клетки).

Геном ВГD образует одноцепочечная кольцевая РНК (наименьшая по размеру среди всех РНК-содержащих вирусов человека), с ней связан дельта-антиген (HDAg). Вирус не имеет собственных полимераз и использует полимеразы человека для репликации [10].

Проникновение ВГD в клетку осуществляется путем присоединения белка оболочки, представляющего собой так называемый крупный поверхностный антиген вируса гепатита B (L-HBsAg), к рецептору на базолатеральной мембране гепатоцитов - натрий-таурохолат котранспортному полипептиду, белку-транспортеру солей желчных кислот, являющемуся рецептором входа ВГD в клетку [11, 12].

Популяция ВГD представлена 8 генотипами. Наиболее распространен в мире генотип 1, с доминированием в Европе и Северной Америке, 2 генотип превалирует в Азии, странах Ближнего Востока, Египте, 3 генотип - в Южной Америке, особенно в странах бассейна Амазонки, 4 генотип - в Японии, Китае, Тайване, 5-8 генотипы - в Африке, ввиду миграции генотипы 5-7 обнаруживаются в странах Европы [10].

На территории России циркулирует преимущественно генотип 1, ассоциированный с более тяжелым течением заболевания, прогрессированием в цирроз печени, развитием гепатоцеллюлярной карциномы, плохим ответом на лечение интерферонами. В Республике Саха (Якутия) выделяется также 2 генотип. При 2 и 4 генотипах вируса наблюдается меньшая частота формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [2-5].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Пути передачи BГD аналогичны таковым при ВГВ: парентеральный (переливание крови, оперативные вмешательства, инъекционная наркомания), половой путь, от инфицированной матери к ребёнку в родах. Для эндемичных территорий по XBГD характерно инфицирование вирусами родственников пациентов и формирование семейных очагов хронической инфекции, распространение BГD среди членов одной семьи возможно при тесном бытовом контакте через микротравмы кожи и слизистых оболочек [6].

Частота выявления антител к вирусу гепатита D в крови среди HBsAg-позитивных пациентов в мире составляет 4-6%, что соответствует 15-20 млн инфицированных BГD. Точная глобальная распространенность BГD-инфекции неясна ввиду различий в чувствительности и специфичности применяемых тестов и отсутствия стандартизации тест-систем в соответствии с рекомендациями ВОЗ, низкой частоты тестирования маркеров BГD у пациентов с BГB вследствие недоступности тестов или отсутствия осведомленности и настороженности специалистов в отношении BГD; часто наблюдаются существенные различия в распространенности инфекции внутри отдельных стран. Согласно данным ряда систематизированных обзоров и мета-анализов, распространенность BГD-инфекции может быть более высокой (до 11-14,6% среди HBsAg-позитивных лиц) [13-15].

Точная распространённость XBГD в России неизвестна, поскольку пациенты с BГD-инфекцией не подлежат обязательной регистрации в отличие от пациентов с гепатитом С и B. Существуют области с высокой распространенностью BГD (эндемичные зоны), такие как Республика Тыва (до 47% среди HBsAg-позитивных лиц), Республика Саха (Якутия) (до 35%), Республика Дагестан (до 15%) [2-7].

Распространенность устойчива вследствие миграции населения из эндемичных зон в неэндемичные, роста инфицирования лиц, использующих внутривенное введение наркотиков (38% среди HBsAg-позитивных лиц) и лиц с рискованным половым поведением (17%), продолжающегося внутрисемейного заражения в эндемичных очагах [13].

Заболевание часто диагностируется на поздней стадии (цирроза печени) в связи с отсутствием повсеместного целенаправленного выявления антител к вирусу гепатита D в крови среди HBsAg-позитивных пациентов; около 2/3 пациентов не осведомлены о своем статусе инфицирования [6].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

B18.0 - Хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По фазам инфекционного процесса:

- репликативная;

- вне репликации.

По стадиям:

- 0 - без фиброза;

- 1 - слабовыраженный фиброз;

- 2 - умеренный фиброз;

- 3 - выраженный фиброз;

- 4 - цирроз печени.

По активности синдрома цитолиза:

- без цитолиза;

- низкая активность;

- умеренная активность;

- высокая активность.

По наличию осложнений:

- без осложнений;

- с наличием осложнений.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

BГD вызывает развитие гепатита в виде коинфекции (при одновременном заражении ВГВ и BГD с выздоровлением 90% пациентов) и суперинфекции (при присоединении инфекции BГD к текущей инфекции ВГВ с последующей хронизацией течения у 70-90% пациентов); при обоих вариантах возможно фулминантное течение BГD инфекции [10, 15].

B зависимости от уровня репликации BГB и BГD наблюдаются 3 варианта персистенции вирусов: 1) высокий уровень РНК BГD и низкий, вплоть до неопределяемого, уровень ДНК BГB в крови (характерное подавление репликации BГB в присутствии BГD, у 69% пациентов, обычно при HBeAg-негативном гепатите); 2) примерно одинаковый уровень РНК BГD и ДНК BГB (28% пациентов), в основном при HBeAg-позитивном гепатите, 3) высокий уровень ДНК BГB и низкий уровень РНК BГD (3% пациентов) [16].

XBГD - наиболее тяжёлая форма хронического вирусного гепатита, угрожающая жизни пациентов, характеризуется преимущественно быстропрогрессирующим течением со значительно более быстрым развитием цирроза печени (у 15% пациентов в течение 1-2 лет, у 70% пациентов - в течение 5-10 лет) по сравнению с гепатитом С (у 10-20% пациентов - в течение 20 лет) и B (у 20% пациентов - в течение 5 лет), более высоким по сравнению с XBГB риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (в 3-6 раз), трансплантации печени (в 2 раза), смерти (в 2 раза). Большая часть пациентов с XBГD имеют постоянно повышенную активность аминотрансфераз в крови. Пациенты часто не доживают до развития гепатоцеллюлярной карциномы и погибают от осложнений цирроза печени, преимущественно от печеночной недостаточности. Значительно реже наблюдается мягкое течение XBГD, с медленным прогрессированием [15, 17, 18].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления заболевания или состояния (ХВГD)

- Наличие поверхностного антигена (HBsAg) вируса гепатита B в крови

- Наличие антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови

- РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР

- Клинические и лабораторные симптомы и синдромы поражения печени в течение 6 и более месяцев

- Рекомендуется у всех лиц с наличием поверхностного антигена (HBsAg) вируса гепатита B в крови определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови независимо от уровня ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus), активности аминотрансфераз в крови, наличия симптомов [19-22].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

Комментарии: к лицам с высоким риском заражения BГD относятся:

- беременные женщины (в I и III триместрах беременности);

- реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей (в течение 6 месяцев после переливания компонентов крови и трансплантации);

- персонал медицинских организаций;

- пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии;

- пациенты перед плановыми хирургическими вмешательствами, проведением химиотерапии;

- пациенты наркологических и кожно-венерологических диспансеров, кабинетов, стационаров;

- опекаемые и персонал учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых;

- контактные лица в очагах острого и хронического гепатита D;

- лица, относящиеся к группам риска по заражению ВГD (лица, мигрировавшие из эндемичных регионов по ВГD, потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры; лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры; лица с большим количеством случайных половых партнеров, мужчины, практикующие секс с мужчинами, члены семьи и лица, проживающие в постоянном контакте с пациентом);

- лица, находящиеся в местах лишения свободы;

- доноры крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы;

- дети в возрасте до 12 месяцев, рожденные от инфицированных ВГВ матерей;

- пациенты с иммунодефицитом (с ВИЧ-инфекцией, с онкологическими заболеваниями, на гемодиализе, на лечении иммунодепрессантами и др.);

- пациенты, имеющие заболевание печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования).

2.1 Жалобы и анамнез

- Рекомендуется у всех пациентов с подозрением на XВГD выявление в анамнезе перенесенной инфекции ВГВ и ВГD (у пациентов и их родственников), факторов риска заражения ВГD (парентеральные вмешательства, переливание крови или ее компонентов, операции, нанесение татуировок, пирсинг; случайные половые контакты, частая смена половых партнеров) - для определения источника инфекции, путей и факторов передачи инфекции, длительности инфицирования [13, 14].

Уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций В.

- Рекомендуется у всех пациентов с подозрением на XBГD выявление в анамнезе эпизодов желтухи, проявлений портальной гипертензии и печеночной недостаточности (в том числе отечно-асцитического и геморрагического синдромов) для оценки тяжести заболевания и осложнений [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

2.2 Физикальное обследование

- Этапы постановки диагноза, обследования перед лечением, проведения лечения, диспансерного наблюдения:

- Рекомендуется у всех пациентов с подозрением на XBГD выявление желтушного окрашивания кожи и слизистых оболочек, определение размеров (увеличение или уменьшение) и консистенции печени и селезенки при пальпации, признаков печеночной недостаточности (энцефалопатии, асцита, периферических отеков, гидроторакса, геморрагического синдрома) - для оценки тяжести заболевания и осложнений [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Этап постановки диагноза:

- Рекомендуется всем пациентам с XBГD Общий (клинический) анализ крови развернутый (с исследованием лейкоцитарной формулы и тромбоцитов) для оценки тяжести заболевания, выявления осложнений [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется всем пациентам с XВГD Общий (клинический) анализ мочи для исключения внепеченочных проявлений заболевания (вовлечения почек) [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется всем пациентам с XВГD Исследование уровня общего билирубина в крови, Исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, Исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в крови, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, Определение активности щелочной фосфатазы в крови, Определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, Анализ крови биохимический общетерапевтический, Исследование уровня альбумина в крови, Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, Определение международного нормализованного отношения (МНО) для оценки наличия и выраженности печеночных симптомов и синдромов [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

Комментарий: оценка гипербилирубинемии, синдромов цитолиза (активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы), холестаза (активность щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтрансферазы), печеночной недостаточности (альбумин, протромбиновое (тромбопластиновое) время в крови или в плазме, международное нормализованное отношение), оценка степени тяжести цирроза печени по Чайлд-Пью.

- Рекомендуется всем пациентам с XВГD Определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови для подтверждения этиологии заболевания [10, 19-22].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XВГD с положительным результатом Определения антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование, для диагностики фазы инфекционного процесса [9, 10, 19-22].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с ХВГD с положительным результатом Определения РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественного исследования, которым планируется проведение этиотропного (противовирусного) лечения Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование (при наличии) для последующего контроля эффективности лечения [9, 10].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XВГD с циррозом печени исследование уровня альфа-фетопротеина в крови для оценки риска развития гепатоцеллюлярной карциномы [19-23].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

Этап перед началом этиотропного (противовирусного) лечения:

- Рекомендуется пациентам с XВГD перед началом этиотропного (противовирусного) лечения с применением интерферонов Определение содержания антител к антигенам микросом в крови, Определение содержания антинуклеарных антител к Sm-антигену в крови, Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови для выявления противопоказаний к лечению, контроля безопасности лечения [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

Этап проведения этиотропного (противовирусного) лечения:

- Рекомендуется пациентам с XВГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение, через 2 недели от начала лечения и далее каждые 4 недели лечения (или чаще по показаниям) Общий (клинический) анализ крови развернутый (с исследованием лейкоцитарной формулы и тромбоцитов) для контроля безопасности лечения [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

Комментарий: выявление лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении.

- Рекомендуется пациентам с XBГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение, через 2 недели от начала лечения и далее каждые 4 недели лечения (или чаще по показаниям) Исследование уровня альбумина в крови, Исследование уровня общего билирубина в крови, Исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, Исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в крови, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, Определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, Определение активности щелочной фосфатазы в крови, Анализ крови биохимический общетерапевтический для контроля эффективности и безопасности лечения [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XBГD, получающим лечение интерферонами, каждые 12 недель лечения (или чаще по показаниям) Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, Определение содержания антител к антигенам микросом в крови, Определение содержания антинуклеарных антител к Sm-антигену для выявления возможных нежелательных явлений интерферонов [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XBГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение, через 24 и 48 недель лечения Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование, для подтверждения вирусологического ответа на лечение [8, 9, 10].

Уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций В.

Комментарий: выявление исчезновения РНК ВГD.

- Рекомендуется пациентам с XBГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение, с положительным результатом Определения РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественного исследования, Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование (при наличии) для подтверждения вирусологического ответа на лечение [8, 9, 10].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций C.

Комментарий: выявление снижения уровня РНК ВГD на 2 и более МЕ/мл по сравнению с исходным уровнем.

- Рекомендуется пациентам с XВГD, получающим этиотропное (противовирусное) лечение, через 48 недель лечения Определение поверхностного антигена (HHsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, Определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови для подтверждения серологического ответа на лечение - исчезновения HHsAg и образования антител к HBsAg в крови (HBsAg-сероконверсии) [8, 9, 10].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций C.

- Рекомендуется пациентам с XВГD, которым планируется отмена этиотропного (противовирусного) лечения, проведение мониторинга возможной реактивации ВГD и ВГВ в связи с отменой лечения и повышения активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в крови для определения дальнейшей тактики лечения [8, 10].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций C.

Комментарий: определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, ДНК ВГВ (количественный тест), РНК ВГD (качественный тест, количественный тест при наличии) в крови; при повышении активности аминотрансфераз в связи с реактивацией вирусов назначение этиотропного (противовирусного) лечения ХВГВ или ХВГD по показаниям.

Этап после завершения этиотропного (противовирусного) лечения:

- Рекомендуется пациентам с XВГD, завершившим этиотропное (противовирусное) лечение, через 24 недели после завершения лечения Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование, для подтверждения вирусологического ответа на лечение - исчезновения РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus), исключения рецидива у пациентов, ответивших на лечение [1, 8, 9, 10].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций C.

- Рекомендуется пациентам с XВГD, завершившим этиотропное (противовирусное) лечение, через 24 недели после завершения лечения Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, для подтверждения биохимического ответа на лечение - снижения или нормализации активности аминотрансфераз по сравнению с исходным уровнем [1, 8, 9, 10].

Уровень достоверности доказательств C, уровень убедительности рекомендаций 5.

- Рекомендуется пациентам с XВГD, завершившим этиотропное (противовирусное) лечение, через 24 недели после завершения лечения Определение поверхностного антигена (HEsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, Определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови для подтверждения серологического ответа на лечение - исчезновения HHsAg и образования антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B в крови (HBsAg-сероконверсии) [8, 9, 10].

Уровень достоверности доказательств C, уровень убедительности рекомендаций 5.

Этап диспансерного наблюдения:

- Рекомендуется пациентам с XВГD 2 раза в год Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови с целью контроля течения заболевания [1, 9, 10].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XВГD 2 раза в год Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование с целью контроля течения заболевания, исключения рецидива у пациентов, ответивших на этиотропное (противовирусное) лечение [1, 9, 10].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XBГD с циррозом печени определение уровня альфа-фетопротеина в крови 1 раз в год для оценки риска развития гепатоцеллюлярной карциномы [19-23].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Этап постановки диагноза:

- Рекомендуется пациентам с XBГD ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) для оценки стадии заболевания [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XBГD Эластометрия печени для оценки стадии заболевания [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XBГD с циррозом печени Эзофагогастроскопия для оценки варикозного расширения вен пищевода [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

Комментарии: возможно амбулаторное проведение с использованием местной аппликационной анестезии; при необходимости - консультация и сопровождение врача-анестезиолога-реаниматолога.

- Рекомендуется пациентам с XBГD при подозрении на очаговое образование печени Компьютерная томография или Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости для уточнения характера изменений [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

Этап диспансерного наблюдения

- Рекомендуется пациентам с XВГD Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) 1 раз в год для мониторинга развития осложнений [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XВГD Эластометрия печени 1 раз в год для динамической оценки степени фиброза печени [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XВГD с варикозным расширением вен пищевода Эзофагогастроскопия 1 раз в год или чаще по показаниям для оценки варикозного расширения вен в динамике [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XВГD при подозрении на очаговое образование печени Компьютерная томография или Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости для выявления гепатоцеллюлярной карциномы [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

2.5 Иные диагностические исследования

Этап обследования перед проведением этиотропного (противирусного) лечения:

- Рекомендуется пациентам с XВГD, которым планируется лечение интерферонами, консультации специалистов - врача-эндокринолога, врача-офтальмолога, врача-психиатра - для контроля безопасности лечения [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XВГD проведение биопсии печени для оценки активности печеночного процесса и выраженности фиброза, дифференциальной диагностики с другими заболеваниями печени [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

- На выбор тактики лечения оказывают влияние следующие факторы:

- молекулярно-биологическая характеристика ВГD;

- наличие противопоказаний к лечению (возраст, декомпенсация заболевания печени);

- доступность лечения.

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Этиотропное (противовирусное) лечение

- Показания к началу этиотропного (противовирусного) лечения:

1. Наличие репликации ВГD (РНК ВГD в крови)

2. Согласие пациента на проведение противовирусной терапии

3. Отрицательный тест на беременность

4. Отсутствие противопоказаний к препаратам

- Рекомендуется пациентам с XВГD, в том числе с компенсированным циррозом печени (класс А по шкале Чайлд-Пью), не имеющим противопоказаний к интерферонам и непереносимости интерферонов, лечение булевиртидом в комбинации с интерферонами для достижения вирусологического и биохимического ответа, комбинированного вирусологического и биохимического ответа, серологического ответа [8, 33, 34].

Уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций В.

- Рекомендуется пациентам с XВГD, в том числе с компенсированным циррозом печени (класс А по шкале Чайлд-Пью), имеющим противопоказания к интерферонам и непереносимость интерферонов, лечение булевиртидом в виде монотерапии для достижения вирусологического и биохимического ответа, комбинированного вирусологического и биохимического ответа [8, 24-34].

Уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций В.

Комментарии:

Монотерапия:

Булевиртид** 2 мг 1 раз в день п/к в течение 48 недель,

далее при необходимости продолжение лечения под контролем показателей вирусологического и биохимического ответа на лечение до достижения целей лечения гепатита D.

Комбинированная терапия:

Булевиртид*** 2 мг 1 раз в день п/к в течение 48 недель +

#Пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа)** 180 мкг 1 раз в неделю п/к в течение 48 недель [33-34],

далее при необходимости продолжение лечения под контролем показателей вирусологического, биохимического и серологического ответа на лечение до достижения целей лечения гепатита D.

** Включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения (с 2022 г.)

# Применяется по незарегистрированному показанию

- Не рекомендуется пациентам с XBГD применение нуклеозидов - ингибиторов обратной транскриптазы (тенофовир**, тенофовира алафенамид**, энтекавир**) с целью лечения XBГD в связи с неэффективностью. Применение нуклеозидов - ингибиторов обратной транскриптазы (тенофовир**, тенофовира алафенамид**, энтекавир**) у пациентов с XBГD рекомендуется только с целью лечения XBГB при наличии показаний к лечению XBГB (ДНК BГB более 2000 МЕ/мл, наличие цирроза печени), но не в комбинации с интерферонами, в том числе в случае реактивации BГB при отмене этиотропного (противовирусного) лечения XBГD [10].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

3.1.2 Патогенетическое лечение

- Рекомендуется пациентам с XВГD щадящий режим и диета для восстановления или профилактики нарушений функций печени [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

Комментарии: ограничение избыточных физических нагрузок, диета с исключением алкоголя, ограничением жиров животного происхождения.

ГАРАНТ:

Нумерация подразделов приводится в соответствии с источником

3.1.2 Симптоматическое лечение

- Рекомендуется пациентам с XВГD с развитием интерферон-индуцированной лейкопении и тромбоцитопении снижение дозы интерферонов в соответствии с инструкцией по медицинскому применению лекарственного препарата [1, 35].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XВГD с развитием интерферон-индуцированного гриппоподобного синдрома назначение антипиретиков [1, 35].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- При лечении пациентов с XВГD нет необходимости в обезболивании.

3.2 Хирургическое лечение

- Рекомендуется пациентам с XВГD со стойкой декомпенсацией функции печени трансплантация печени [10].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

Комментарий: дообследование проводится в трансплантологическом центре в соответствии с протоколом ведения пациентов, состоящих в листе ожидания.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Реабилитационные мероприятия не разработаны.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1 Диспансерное наблюдение

- Рекомендуется пациентам с XВГD диспансерное наблюдение врача-инфекциониста в медицинской организации по месту жительства или в территориальном специализированном центре [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XВГD после завершения этиотропного (противовирусного) лечения динамическое наблюдение врача-инфекциониста с частотой обследования 1 раз в год [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

5.2 Профилактика

Профилактика гепатита D должна проводиться в отношении источников вируса, путей и факторов передачи, а также восприимчивого населения, включая группы риска [7, 13, 14, 39].

5.2.1 Профилактика специфическая

- Рекомендуется всем лицам вакцина для профилактики вирусного гепатита В** в соответствии с национальным календарем профилактических прививок и календарем профилактических прививок по эпидемическим показаниям для предупреждения развития инфекции ВГD [7, 39].

Уровень достоверности доказательств 4, уровень убедительности рекомендаций С.

Комментарии:

Вакцина для профилактики вирусного гепатита В**.

Стандартная схема вакцинации 0-1-6 месяцев: первую дозу вводят в роддоме, вторую - по достижении возраста 1 месяц, третью - не ранее, чем через 5 месяцев (на 6 месяце жизни). У детей старшего возраста и взрослых вторую дозу вводят через 1 месяц после первой, третью - через 5 месяцев, строго придерживаясь установленного интервала между дозами. У детей из групп риска (наличие ХВГВ у матери или члена семьи, наличие HBsAg у матери, отсутствие обследования матери во время беременности, неблагополучная семья) схема вакцинации 0-1-2-12 месяцев. При экстренной профилактике (в том числе у детей, рожденных от матерей с HBsAg) схема вакцинации 0-1-2-12 месяцев.

- Рекомендуется пациентам с XBГD с отсутствием антител к вирусу гепатита А в сыворотке крови вакцина для профилактики вирусного гепатита А** для предупреждения развития инфекции вирусом гепатита А [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

5.2.2 Профилактика неспецифическая

- Рекомендуется активное выявление источников инфекции (обследование лиц, подверженных повышенному риску инфицирования и/или имеющих эпидемиологическую значимость) [13, 14].

Уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций В.

- Рекомендуется профилактика искусственного механизма передачи (переливание крови по жизненным показаниям, обоснованность инвазивных методов обследования, использовании одноразового инструментария, строгое соблюдение режимов обработки медицинского инструментария и оборудования, использование защитных средств медработниками) [1].

Уровень достоверности доказательств 5, уровень убедительности рекомендаций С.

- Рекомендуется пациентам с XBГD этиотропное (противовирусное) лечение, направленное на элиминацию BГD [8, 24-34, 36-38].

Уровень достоверности доказательств 2, уровень убедительности рекомендаций В.

6. Организация оказания медицинской помощи

- Показания для экстренной госпитализации [1]:

- кровотечения,

- боли в животе,

- желтуха,

- нарушения сознания.

- Показания для плановой госпитализации [1]:

- начало этиотропного (противовирусного) лечения XВГD,

- побочные эффекты этиотропного (противовирусного) лечения XВГD,

- длительная гипертермия,

- обострение хронических заболеваний,

- снижение гематологических показателей ниже допустимых,

- выполнение пункционной биопсии печени (при необходимости),

- тяжелые внепеченочные проявления XВГD,

- декомпенсированный цирроз печени (классы В и С по Чайлд-Пью) в исходе XВГD.

Форма помощи

Проведение диагностических и лечебных мероприятий пациентам с XВГD носит неотложный характер: нарушение сроков проведения этапов лечения, отсрочка начала этиотропного (противовирусного) лечения приводит к утяжелению прогноза.

Условия оказания медицинских услуг

Проведения диагностических мероприятий на этапе постановки диагноза и в период этиотропного (противовирусного) лечения может осуществляться в условиях специализированного инфекционного стационара в амбулаторном режиме или режиме дневного стационара. В случае развития значимых нежелательных явлений пациент переводится на стационарное лечение.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Факторы риска развития печеночной недостаточности и смерти [1]:

- коинфекция (другие гепатотропные вирусы, вирус иммунодефицита человека);

- алкоголизм, наркомания, токсикомания;

- лекарственные поражения печени;

- сопутствующие хронические заболевания (сахарный диабет, заболевания крови, другие);

- иммунодефицитные состояния;

- алиментарная дистрофия.

Факторы, отрицательно влияющие на эффективность этиотропного (противовирусного) лечения [1]:

- развитие нежелательных явлений, требующих снижения дозы препаратов или прерывания лечения;

- нарушение режима приема препаратов.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
Этап постановки диагноза
1	Проведены Общий (клинический) анализ крови развернутый (с исследованием лейкоцитарной формулы и тромбоцитов), Общий (клинический) анализ мочи, Исследование уровня альбумина в крови, Исследование уровня общего билирубина в крови, Исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, Исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в крови, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, Определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, Определение активности щелочной фосфатазы в крови, Анализ крови биохимический общетерапевтический; Определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме, Определение международного нормализованного отношения (МНО)	5	С
2	Выполнено определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови	5	С
3	Выполнено Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование; при положительном результате качественного исследования и перед проведением этиотропного (противовирусного) лечения - Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование (при наличии)	5	С
4	Выполнено определение уровня альфа-фетопротеина в крови у пациентов с циррозом печени	5	С
5	Выполнено Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)	5	С
6	Выполнена Эластометрия печени	5	С
7	Выполнена Эзофагогастроскопия у пациентов с циррозом печени и портальной гипертензией	5	С
8	Выполнена Компьютерная томография или Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости при подозрении на очаговое образование печени	5	С
Этап перед началом этиотропного (противовирусного) лечения
1	Выполнено перед лечением интерферонами Определение содержания антител к антигенам микросом в крови, Определение содержания антинуклеарных антител к Sm-антигену, Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ)	5	С
Этап проведения этиотропного (противовирусного) лечения
1	Выполнены через 2 недели от начала лечения и далее каждые 4 недели лечения (или чаще по показаниям) Общий (клинический) анализ крови развернутый (с исследованием лейкоцитарной формулы и тромбоцитов); Исследование уровня альбумина в крови, Исследование уровня общего билирубина в крови, Исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови, Исследование уровня билирубина свободного (неконъюгированного) в крови, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, Определение активности аланинаминотрансферазы в крови, Определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови, Определение активности щелочной фосфатазы в крови, Анализ крови биохимический общетерапевтический	5	С
2	Выполнено через каждые 12 недель лечения интерферонами Определение содержания антител к антигенам микросом в крови, Определение содержания антинуклеарных антител к Sm-антигену, Исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови	5	С
3	Выполнено через 24 и 48 недель лечения Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование; при положительном результате качественного исследования - Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование (при наличии)	2	B
4	Выполнено через 48 недель лечения Определение поверхностного антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, Определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови	2	B
5	Выполнен мониторинг возможной реактивации BГD и BГB при отмене лечения: Определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, Определение ДНК вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование, Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование, при положительном результате качественного исследования - Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, количественное исследование (при наличии)	2	B
Этап после завершения этиотропного (противовирусного) лечения
1	Выполнено через 24 недели после завершения лечения Определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови	2	B
2	Выполнено через 24 недели после завершения лечения Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование	2	B
3	Выполнено через 24 недели после завершения лечения Определение поверхностного антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, Определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови	2	B
Этап диспансерного наблюдения
1	Выполнено Определение активности аланинаминотрансферазы, Определение активности аспартатаминотрансферазы в крови 2 раза в год	5	С
2	Выполнено Определение РНК вируса гепатита D (Hepatitis D virus) в крови методом ПЦР, качественное исследование 2 раза в год	5	С
3	Выполнено Определение уровня альфа-фетопротеина в крови у пациентов с циррозом печени 1 раз в год	5	С
4	Выполнено Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) 1 раз в год	5	С
5	Выполнена Эластометрия печени 1 раз в год	5	С
6	Выполнена Эзофагогастроскопия у пациентов с варикозным расширением вен пищевода 1 раз в год или чаще по показаниям	5	С
7	Выполнена Компьютерная томография или Магнитно-резонансная томография органов брюшной полости при подозрении на очаговое образование печени	5	С

Список литературы

1. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. с соавт. Вирусные гепатиты: клиника, диагностика, лечение. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 368 с.

2. Кожанова Т.В., Ильченко Л.Ю., Михайлов М.И. Гепатит дельта: этиология, клиника, диагностика, терапия. Архивъ внутренней медицины, 2014, 5: 21-8.

3. Кожанова Т.В., Ильченко Л.Ю., Михайлов М.И. Вирусный гепатит дельта. Существует ли в Российской Федерации проблема дельта-инфекции? Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология, 2014, 112: 4-12.

4. Исаева О.В., Кюрегян К.К. Вирусный гепатит дельта: недооцененная угроза. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019, 8: 72-9.

5. Абдурахманов Д.Т., Есмембетов К.И., Никулкина Е.Н. с соавт. Хронический гепатит дельта: современное состояние проблемы и перспективы лечения. Клиническая фармакология и терапия, 2019, 28: 26-34.

6. Вирусные гепатиты - достижения и новые перспективы. Москва, 19-20 сентября 2019 г. Материалы XII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, Москва, ООО "Гепатит инфо", ООО "Медфорум", 2019, 92 с.

7. Исаева О.В., Кожанова Т.В., Ильченко Л.Ю. с соавт. Влияние вакцинации против гепатита В на распространенность гепатита дельта в эндемичном регионе. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019, 8: 36-42.

8. Богомолов П.О., Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. с соавт. Эффективность и безопасность булевиртида в лечении хронического гепатита D - результаты рандомизированных контролируемых исследований. Инфекционные болезни, 2020, 18: 153-62.

9. Yurdaydin C., Abbas Z., Buti M. et al. (on behalf of the Hepatitis Delta International Network). Treating chronic hepatitis delta: the need for surrogate markers of treatment efficacy. J Hepatol, 2019, 70: 1008-15.

10. Mauss S., Berg T., Rockstroh J. et al. Hepatology - A clinical textbook. edition, 2020, 365 p.

11. Yan H., Zhong G., Xu G. et al. Sodium taurocholate cotransporting polypeptide is a functional receptor for human hepatitis B and D virus. Elife, 2012, 1: e00049.

12. Urban S., Bartenschlager R., Kubitz R., Zoulim F. Strategies to inhibit entry of HBV and HDV into hepatocytes. Gastroenterology, 2014, 147: 48-64.

13. Chen H., Shen D., Ji D. et al. Prevalence and burden of hepatitis D virus infection in the global population: a systematic review and meta-analysis. Gut, 2018, 68: 381-2.

14. Vlachogiannakos J., Papatheodoridis G. New epidemiology of hepatitis delta. Liver International. 2020, 40 (Suppl. 1): 48-53.

15. Da B., Heller T., Koh C. Hepatitis D infection: from initial discovery to current investigational therapies. Gastroenterology Report, 2019, 7(4): 231-45.

16. Miao Z., Zhang S., Ou X. et al. Estimating the Global Prevalence, Disease Progression, and Clinical Outcome of Hepatitis Delta Virus Infection. J Infect Dis., 2020, 221: 1677-87.

17. Fattovich G., Giustina G., Christensen E. et al. Influence of hepatitis delta virus infection on morbidity and mortality in compensated cirrhosis type B. Gut, 2000, 46: 420-6.

18. Westbrook R., Dusheiko G. Natural history of hepatitis C. J Hepatol, 2014, 61: S58-68.

19. Sarin S., Kumar M., Lau G. et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int, 2016, 10: 1-98.

20. Lampertico P., Agarwal K., Berg T. et al. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol, 2017, 67: 370-98.

21. Terrault N., Lok A., McMahon B. et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology, 2018, 67: 1560-99.

22. Do A., Reau N. Chronic Viral Hepatitis: Current Management and Future Directions. Hepatology Communications, 2020, 4: 329-41.

23. Galle P., Forner A., Llovet J. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 2018, 69: 182-236.

24. Blank A., Markert C., Hohmann N. et al. First-in-human application of the novel hepatitis B and hepatitis D virus entry inhibitor myrcludex B. J Hepatol, 2016, 65: 483-9.

25. Li W., Urban S. Entry of hepatitis B and hepatitis D virus into hepatocytes: Basic insights and clinical implications. J Hepatol, 2016, 64(1 Suppl): S32-S40.

26. Shah P., Choudhry S., Reyes K. et al. An update on the management of chronic hepatitis D. Gastroenterol Report, 2019, 7: 396-402.

27. Mentha N., Clement S., Negro F., Alfaiate D. A review on hepatitis D: from virology to new therapies. J Adv Res, 2019, 17: 3-15.

28. Gilman C, Heller T, Koh C. Chronic hepatitis delta: A state-of-the-art review and new therapies. World J Gastroenterol, 2019, 25: 4567-795.

29. Asselah T., Loureiro D., Tout I. et al. Future treatments for hepatitis delta virus infection. Liver Int, 2020, 40, suppl 1: 54-60.

30. Bogomolov P., Alexandrov A., Voronkova N. et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. J Hepatol, 2016, 65: 490-8.

31. Wedemeyer H., Bogomolov P., Blank A. et. al. Final results of a multicenter open-label phase 2b clinical trial to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with tenofovir in patients with chronic HBV/HDV infection. J Hepatol, 2018, 68: S3 (GS-005).

32. Wedemeyer H. et al. Clinical study report. A multicenter, open-label, randomized clinical study to assess efficacy and safety of 3 doses of Myrcludex B for 24 weeks in combination with Tenofovir compared to Tenofovir alone to suppress HBV replication in patients with chronic hepatitis D. Final version 1.0, 10.09.2019 г., 145 p.

33. Wedemeyer H., K., Bogomolov P. et al. Final results of a multicenter, open-label phase 2 clinical trial (MYR203) to assess safety and efficacy of myrcludex B in combination with PEG-interferon Alpha 2a in patients with chronic HBV/HDV co-infection. J Hepatol, 2019, 70: e81.

34. Bogomolov P.O. et al. Clinical study report, groups A-D. A multicentre, open-label, randomized, comparative, parallel-arm phase II study to assess efficacy and safety of Myrcludex B in combination with peginterferon alfa-2a versus peginterferon alfa-2a alone in patients with chronic viral hepatitis B with delta-agent. Final version 1.0, 11.09.2019 г., 141 p.

35. Wranke A., Serrano B., Heidrich B. et al. Antiviral treatment and liver-related complications in hepatitis delta. Hepatology, 2017, 65: 414-25.

36. Wedemeyer H., C., Dalekos et al. HIDIT Study Group. Peginterferon plus adefovir versus either drug alone for hepatitis delta. N Engl J Med, 2011, 364: 322-31.

37. Heidrich B., Yurdaydin C., G. et al. HIDIT-1 Study Group. Late HDV RNA relapse after peginterferon alpha-based therapy of chronic hepatitis delta. Hepatology, 2014, 60: 87-97.

38. Wedemeyer H., Yurdaydin C., Hardtke S. et al. HIDIT-II study team. Peginterferon alfa-2a plus tenofovir disoproxil fumarate for hepatitis D (HIDIT-II): a randomised, placebo controlled, phase 2 trial. Lancet Infect Dis, 2019, 19: 275-86.

39. Goyal A., Murray J. The impact of vaccination and antiviral therapy on hepatitis B and hepatitis D epidemiology. PLoS ONE, 2014, 9: e110143.

Председатель правления ННОИ

А.В. Горелов