Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3

Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Флуоксетин (Fluoxetinum) показания и противопоказания к применению

Фармакологическое действие.

Антидепрессивное, анорексигенное. Селективно ингибирует обратный захват серотонина, что приводит к повышению его концентрации в синаптической щели, усилению и пролонгированию его действия на постсинаптические рецепторы. Повышая серотонинергическую передачу, по механизму отрицательной обратной связи ингибирует обмен нейромедиатора. При длительном применении понижает активность 5-НТ1-рецепторов. Блокирует также обратный захват серотонина в тромбоцитах. Слабо влияет на обратный захват норадреналина и дофамина. Не оказывает прямого действия на серотониновые, М-холинергические, Н1-гистаминовые и альфа-адренорецепторы. В отличие от большинства антидепрессантов, не вызывает понижения активности постсинаптических бета-адренорецепторов.

Эффективен при эндогенных депрессиях и обсессивно-компульсивных расстройствах. Улучшает настроение, снижает напряженность, тревожность и чувство страха, устраняет дисфорию. Оказывает анорексигенное действие, может вызывать потерю массы тела. У больных сахарным диабетом может вызывать гипогликемию, при отмене флуоксетина - гипергликемию. Выраженный клинический эффект при депрессии наступает через 1-4 нед. лечения, при обсессивно-компульсивных расстройствах - через 5 нед. и более.

Фармакокинетика.

После однократного приема в дозе 40 мг Cmax флуоксетина достигается через 4-8 ч и составляет 15-55 нг/мл, при приеме в той же дозе в течение 30 дней Cmax флуоксетина составляет 91-302 нг/мл, норфлуоксетина - 72-258 нг/мл. При концентрации до 200-1000 нг/мл флуоксетин на 94,5% связывается с белками крови, включая альбумин и альфа1-гликопротеин.

Показания к применению препарата ФЛУОКСЕТИН.

Депрессия (особенно сопровождающаяся страхом), в т.ч. при неэффективности других антидепрессантов, обсессивно-компульсивные расстройства, нервная булимия.

Режим дозирования.

Препарат принимают внутрь. Начальная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки в первой половине дня, независимо от приёма пищи. При необходимости доза может быть увеличена до 40-60 мг/сут, разделённых на 2-3 приёма. Максимальная суточная доза - 80 мг. Клинический эффект развивается через 1-4 недели после начала лечения, у некоторых пациентов он может достигаться позже. Длительность приема является индивидуальной и определяется лечащим врачом.

Побочное действие.

Со стороны центральной нервной системы: гипомания или мания, усиление суицидальных тенденций, тревога, повышенная раздражительность, ажитация, головокружение, головная боль, тремор, бессонница или сонливость, астенические расстройства.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: снижение аппетита, нарушения вкуса, тошнота, рвота, сухость во рту или гиперсаливация, диарея.

Со стороны мочеполовой системы: недержание или задержка мочи, дисменорея, вагинит, снижение либидо, половая дисфункция у мужчин (замедленная эякуляция). При развитии, на фоне приёма флуоксетина, судорожных припадков препарат следует отменить.

Редко встречаются: аллергические реакции в виде кожной сыпи, крапивницы, зуда, озноба, повышения температуры тела, боли в мышцах и суставах (возможно применение антигистаминных и стероидных препаратов); повышенное потоотделение, гипонатриемия, тахикардия, нарушение остроты зрения, васкулиты. Возможно развитие анорексии и уменьшение массы тела. Указанные побочные эффекты чаще возникают в начале терапии флуоксетином или при повышении дозы препарата.

Применение при беременности и кормлении грудью.

При беременности следует назначать только в случае крайней необходимости. При использовании флуоксетина во время беременности отмечены повышение риска преждевременных родов, аномалии развития и низкая адаптация новорожденных (в т.ч. затруднение дыхания, цианоз, возбудимость). На время лечения следует отказаться от грудного вскармливания (флуоксетин проникает в грудное молоко кормящих женщин).

Лекарственное взаимодействие.

Нельзя применять препарат одновременно с ингибиторами МАО, в том числе антидепрессантами - ингибиторами МАО; фуразолидоном, прокарбазином, селегилином, а также триптофаном (предшественник серотонина), так как возможно развитие серотонинергического синдрома, проявляющегося в спутанности сознания, гипоманиакальном состоянии, психомоторном возбуждении, судорогах, дизартрии, гипертонических кризах, ознобе, треморе, тошноте, рвоте, диарее. Интервал между окончанием терапии ингибиторами МАО и началом лечения флуоксетином должен составлять как минимум 14 дней; между окончанием лечения флуоксетином и началом терапии ингибиторами МАО - не менее 5 недель.

Одновременный приём флуоксетина с алкоголем или с препаратами центрального действия, вызывающими угнетение функции центральной нервной системы, усиливает их эффект.

Флуоксетин блокирует метаболизм трициклических и тетрациклических антидепрессивных средств, тразодона, карбамазепина, диазепама, метопролола, терфенадина, фенитоина (дифенин), что приводит к увеличению их концентрации в сыворотке крови, усиливая их действие и увеличивая частоту осложнений.

Совместное применение флуоксетина и солей лития требует тщательного контроля за концентрацией лития в крови, так как возможно её повышение.

Флуоксетин усиливает действие гипогликемических препаратов. При одновременном применении с препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками, особенно с антикоагулянтами и дигитоксином, возможно повышение концентрации в плазме свободных (несвязанных) лекарственных средств и увеличение риска развития неблагоприятных эффектов.

Особые указания

Имеются сообщения о возникновении кожной сыпи, анафилактических реакциях и прогрессирующих системных нарушениях с вовлечением в патологический процесс кожи, легких, печени, почек у пациентов, принимающих флуоксетин. При появлении кожной сыпи или других возможных аллергических реакций, этиология которых не может быть определена, прием флуоксетина следует отменить.

В исследованиях in vitro и на животных не получено доказательств канцерогенности.

Безопасность и эффективность применения флуоксетина у детей не установлены.

При использовании препарата флуоксетин пожилыми пациентами доза препарата должна быть уменьшена в 2 раза. Также дозу следует уменьшить в 2 раза при нарушенной функции печени и почек.

У больных с сахарным диабетом возможно развитие гипогликемии во время терапии флуоксетином и гипергликемии после его отмены. В начале и после окончания лечения флуоксетином может потребоваться коррекция доз инсулина и/или гипогликемических препаратов для приема внутрь.

На фоне проведения электросудорожной терапии возможно развитие продолжительных эпилептических припадков.

При лечении больных с дефицитом массы тела следует учитывать анорексигенные эффекты (возможна прогрессирующая потеря массы тела).

После отмены препарата его терапевтическая концентрация в сыворотке крови может сохраняться в течение нескольких недель.

Во время лечения флуоксетином не допускается прием алкогольных напитков.

Требуется тщательное наблюдение за больными с суицидальными наклонностями, особенно в начале лечения. В большей степени риску суицида подвержены лица младше 24 лет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

В период лечения флуоксетином следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Ламотриджин (Lamotriginum) показания и противопоказания к применению

Фармакологическое действие.

Ламотриджин является блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов, подавляет патологическое высвобождение глютаминовой кислоты (аминокислота, играющая ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глютаматом.

Фармакокинетика.

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме достигается приблизительно через 2,5 ч после приема препарата внутрь. Время достижения максимальной концентрации несколько увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной. При приеме однократной дозы до 450 мг фармакокинетика имеет линейный характер. Наблюдаются значительные межиндивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако, с редкими колебаниями у каждого отдельного больного. Ламотриджин связывается с белками плазмы приблизительно на 55%. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белком может приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг. В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент УДФ-глюкуронилтрансфераза. Ламотриджин в небольшой степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Нет данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов (ПЭП) и что между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися системой цитохрома Р 450, возможно взаимодействие. У взрослых клиренс ламотриджина в состоянии равновесных концентраций составляет в среднем мл/мин. Ламотриджин метаболизируется до глюкуронидов, которые выводятся с мочой, менее 10% препарата выделяется с мочой в неизмененном виде, около 2% - с фекалиями. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у взрослых составляет в среднем от 24 ч до 35 ч.

Показания к применению препарата ЛАМОТРИДЖИН.

В качестве дополнительной или монотерапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у взрослых и детей старше 12 лет;

в качестве дополнительной терапии эпилепсии (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические судороги, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) у детей от 3 до 12 лет. После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии, сопутствующие ПЭП могут быть отменены и прием ламотриджина продолжен в качестве монотерапии;

монотерапия типичных абсансов.

Для профилактики нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у взрослых с биполярными расстройствами.

Режим дозирования.

При нарушениях настроения необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение в течение 6 недель дозы ламотриджина до поддерживающей стабилизирующей дозы, после чего, при наличии показаний, можно отменять другие психотропные и/или противоэпилептические препараты.

Целевая стабилизирующая доза изменяется в зависимости от клинического эффекта.

а) Дополнительная терапия у больных, принимающих ингибиторы глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроат). Начальная доза ламотриджина у больных, принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию (такие как вальпроат), составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг один раз в сутки в течение 2 недель. Дозу следует увеличивать до 50 мг (за 1-2 приема) на 5 неделе. Обычно целевая доза составляет 100 мг/день (за 1-2 приема). Максимальная суточная доза - 200 мг.

б) Дополнительная терапия у больных, одновременно принимающих препараты, стимулирующие глюкуронизацию ламотриджина и не принимающих ингибиторы глюкуронизации ламотриджина (например вальпроат). Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина. Начальная доза ламотриджина составляет 50 мг один раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг в сутки в два приема в течение 2 недель. На 5-той неделе дозу следует увеличить до 200 мг в сутки в два приема. На 6-той неделе доза может быть увеличена до 300 мг в сутки, однако обычно, целевая доза составляет 400 мг в сутки (в два приема), и назначается, начиная с 7 недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у больных, принимающих препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин или другие препараты, которые не оказывают значительное индуцирующее или ингибирующее действие на глюкуронизацию ламотриджина.

Начальная доза ламотриджина составляет 25 мг один раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг в сутки (в 1 или в 2 приема) в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 100 мг в сутки на 5 неделе. Обычно целевая доза составляет 200 мг в сутки (в 1 или 2 приема). После достижения целевой поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены.

При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сутки.

а) Терапия ламотриджином после отмены дополнительной терапии ингибиторами глюкуронизации ламотриджина (например, вальпроата): сразу после отмены вальпроата, стабилизирующая исходная доза ламотриджина удваивается и поддерживается на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены дополнительной терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина. Доза ламотриджина постепенно снижается в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных или ПЭП, не имеющих значимых фармакокинетических взаимодействий с ламотриджином (например, препараты лития, бупропион, оланзапин, окскарбазепин).

Во время отмены сопутствующих ламотриджину препаратов должна быть сохранена целевая доза ламотриджина, достигнутая в процессе режима повышения.

Побочное действие.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки. Кожная сыпь, синдром Стивенса-Джонсона.

Расстройства нервной системы. Головная боль, ажитация, сонливость, головокружение.

Нарушения со стороны мышечной и соединительной тканей. Артралгия.

Нарушения общего характера. Боль в теле и конечностях.

Применение при беременности и кормлении грудью.

Беременность. Так же как и другие препараты, ламотриджин должен назначаться при беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Физиологические изменения, развивающиеся при беременности, могут оказывать влияние на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина во время беременности.

Лактация. По предварительным данным, ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрациях соответствующих примерно 40%-60% от концентрации в плазме матери. Необходимо соотносить потенциальную пользу кормления грудным молоком и потенциальный риск развития побочных эффектов у ребенка.

Лекарственное взаимодействие.

Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 ч при одновременном назначении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 ч при совместном назначении с вальпроатом. Уридиндифосфат (УДФ) глюкуронилтрансфераза является основным ферментом, метаболизирующим ламотриджин. Нет данных о способности ламотриджина вызывать клинически значимую индукцию или ингибирование окислительных ферментов печени. В этой связи взаимодействия между ламотриджином и препаратами, метаболизирующимися системой ферментов цитохрома Р450, маловероятно. Ламотриджин может стимулировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно и не имеет клинически значимые последствия. Ламотриджин в дозе 100 мг/день не вызывает нарушения фармакокинетики безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в день в течение 6 дней) при их совместном назначении. Многократное назначение бупропиона внутрь не оказывает статистически значительного влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина и вызывает незначительное увеличение AUC (площади под кривой "Концентрация-время") ламотриджина глюкуронида.

Оланзапин в дозе 15 мг снижает AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Изменения такого уровня обычно не предполагают клинической значимости. Ламотриджин в дозе 200 мг не изменяет кинетики оланзапина. Ингибирование ламотриджина амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, флуоксетином, галоперидолом или лоразепамом оказывает минимальное влияние на образование первичного метаболита ламотриджина 2-N-глюкуронида. Изучение метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволяет сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, элиминирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

Не рекомендуется в период лечения заниматься видами деятельности, требующими быстроты психомоторных реакций (в том числе управлять автомобилем).