Клинические рекомендации "Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью (Пропионовая ацидемия/ацидурия)" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

Клинические рекомендации
"Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью (Пропионовая ацидемия/ацидурия)"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: E71.1

Возрастная категория: Дети/взрослые

Год утверждения: 2021

Разработчик клинической рекомендации:

- Союз педиатров России

- Ассоциация медицинских генетиков

- Российское трансплантологическое общество

Список сокращений

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

КЩС - кислотно-щелочное состояние

МРТ - магнитно-резонансная томография

ТМС - метод тандемной масс-спектрометрии

ПА - пропионовая ацидемия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭЭГ - электроэнцефалография

Термины и определения

Гемодиализ - метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови осуществляется через искусственную мембрану с применением аппарата "искусственная почка".

Метаболический криз - критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обусловливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных пропионовых производных и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

Перитонеальный диализ - метод внепочечного очищения крови, во время которого происходит удаление из организма токсических продуктов обмена веществ, нормализация нарушений водного и электролитного балансов, при этом очищение крови производится за счёт смены специальных растворов в брюшной полости, а в качестве мембраны выступает брюшина пациента.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Пропионовая ацидемия (ацидурия) - генетически гетерогенное наследственное заболевание из группы органических ацидурий, обусловленное дефицитом пропионил-КоA карбоксилазы, что ведет к блокированию обмена пропионатов на уровне перехода пропионил-КоA в метилмалонил-КоA и нарушению метаболизма ряда аминокислот (изолейцин, валин, треонин, метионин), а также жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Выделяют два генетически гетерогенных, но клинически сходных варианта пропионовой ацидемии (тип I и тип II), обусловленных дефицитом или пропионил-КоA-карбоксилазы, которая участвует в метаболизме изолейцина, валина, треонина, метионина, жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов и холестерина. Ген PCCA, кодирующий , локализован на длинном плече хромосомы 13 - 13q32, ген PCCB, кодирующий - на длинном плече хромосомы 3 - 3q21-q22 [1].

Тип наследования пропионовой ацидемии I и II типа - аутосомно-рецессивный.

Патогенез заболевания связан с накоплением производных пропионовой кислоты вследствие блокирования обмена на уровне перехода пропионил-КоА в метилмалонил-КоА. Предшественниками пропионатов в организме служат аминокислоты изолейцин, валин, треонин и метионин (50% общего количества пропионатов), жирные кислоты с нечетным числом атомов углерода и холестерин (25%); остальная часть пропионатов образуется в кишечнике в результате деятельности эндогенной флоры. Накопление пропионовой, гидроксипропионовой, метиллимонной кислот и их производных приводит к метаболическому кетоацидозу и оказывает токсическое воздействие на различные ткани, приводя к жировой дегенерации печени, кардиомиопатии, атрофии различных отделов головного мозга, угнетению функции костного мозга. Как следствие возникает гипераммониемия, гиперглицинемия, гипогликемия. Повышенный уровень в крови и высокая почечная экскреция пропионилкарнитина обусловливают истощение запасов карнитина и его вторичный дефицит. Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при пропионовой ацидемии, представлена в Приложении А3.1.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

- Заболевание встречается в различных популяциях. Частота среди новорожденных в странах Европы 1:100 000 и США - 1:242 741. В части стран Азии и Ближнего Востока, в которых распространены близкородственные браки - от 1:2 000 (например, в Саудовской Аравии) до 1:40 000 [2, 3,].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем
(МКБ-10)

E71.1 - Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Выделяют два генетически гетерогенных (клинически сходных) варианта пропионовой ацидемии - тип I (мутации гена PCCA) и тип II (мутации гена PCCB - встречаются чаще). Кроме того, заболевание имеет две клинические формы в зависимости от сроков манифестации и тяжести проявлений, что, по-видимому, связано со степенью метаболического дефекта - неонатальная и младенческая (или поздняя) формы.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Неонатальная форма ПА манифестирует на первой неделе жизни, характеризуется острым началом, кризовым течением. Наблюдается отказ от еды, рвота, обезвоживание, потеря веса, диффузная мышечная гипотония, гипотермия. Достаточно быстро развивается нарушение сознания (летаргия, кома), судороги. При лабораторном исследовании выявляется выраженный метаболический ацидоз, гиперкетонемия, гипераммониемия. Вероятность летального исхода в период метаболического криза при неонатальной форме около 40%.

При младенческой (инфантильной) форме заболевание проявляется метаболическими кризами, которые провоцируются приемом большого количества белковой пищи, ОРВИ, кишечными инфекциями и другими факторами, активирующими процессы катаболизма. Ранними признаками метаболического криза являются вялость, сонливость или раздражительность, отказ от еды, рвота. Неврологические расстройства прогрессируют вплоть до сопора или комы, которые могут привести к летальному исходу. Тяжесть состояния, главным образом, определяется выраженным метаболическим кетоацидозом, гипераммониемией, в ряде случаев - гипогликемией.

По данным литературы, у большинства пациентов с ПА выявляется задержка физического развития и психомоторного развития, частыми проявлениями ПА является экстрапирамидная симптоматика (хорея, тремор, тики, баллизм и др.), инсультоподобные эпизоды. У 50% детей развивается судорожный синдром: тонико-клонические судороги, абсансы, миоклонии. У 20-30% пациентов наблюдается дилатационная или гипертрофическая кардиомиопатия, нарушения ритма сердца - удлиненный интервал QT. Также описан острый панкреатит, атрофия зрительных нервов, эритематозный дерматит. Дети часто болеют ОРВИ, кишечными инфекциями. У пациентов старшего возраста развивается микроцефалия, умственная отсталость, симптоматическая эпилепсия, резистентная к проводимой фармакотерапии, спастический тетрапарез, экстрапирамидные нарушения. Возможно развитие внутричерепных кровоизлияний [1].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагностика ПА основана на анализе родословной, оценке данных анамнеза, клинических проявлений, результатах определения концентрации аминокислот (изолейцина, валина, метионина, треонина, глицина) в крови, пропионилкарнитина (C3) и свободного карнитина (C0) в крови, почечной экскреции органических кислот - 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, пропионил- и тиглилглицина.

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб рекомендовано обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

- отягощенный семейный анамнез (наличие в семье больного с ПА, случаев внезапной смерти детей в раннем возрасте)

- внезапное ухудшение состояния на фоне полного здоровья или ОРВИ,

- нарушения вскармливания;

- частые срыгивания/рвоту;

- угнетение сознания;

- вялость, слабость, сонливость;

- судороги;

- беспокойное поведение, плаксивость;

- повышенное потоотделение;

- мышечную гипотонию/мышечный гипертонус

- непроизвольные/насильственные движения;

Начало заболевания в детском возрасте может быть связано со следующими факторами:

- употребление большого количества белковой пищи

- длительное голодание, неоправданные ограничения в диете, низкая калорийность пищевого рациона,

- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания;

- физическая или психоэмоциональная нагрузка.

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на следующие основные клинические проявления:

неонатальный период

- срыгивания/рвота, отказ от еды

- задержка физического развития

- задержка моторного развития;

- вялость, сонливость;

- угнетение сознания;

- мышечная гипотония/мышечный гипертонус

- пирамидные нарушения (повышение сухожильных рефлексов);

- тремор;

- судороги;

дети первых лет жизни

- эпизодически возникающая рвота

- задержка психомоторного и психоречевого развития;

- изменение мышечного тонуса (мышечная гипотония/мышечный гипертонус)

- периодическая атаксия, тремор;

- судороги;

- инсультоподобные состояния,

- кардиомиопатия,

- нарушения ритма сердца,

- острый панкреатит.

Подробно данные физикального обследования описаны в разделе "клиническая картина".

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА проведение количественного определения уровня аминокислот в крови (Комплексное определение концентрации аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) с целью подтверждения диагноза ПА биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 4, 5, 6, 7].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в плазме крови (или в пятнах высушенной крови) выявляют концентрацию аминокислот и ацилкарнитинов: при пропионовой ацидурии наблюдается повышение концентрации пропионилкарнитина (C3), низкое содержание свободного карнитина (C0), повышение соотношения C3/C0 и C3/C2. Уровень лейцина, изолейцина, валина, метионина в крови у пациентов может находиться в пределах нормы, что не позволяет на основании анализа аминокислот подтвердить или исключить заболевание. У многих пациентов повышен уровень глицина. Однако это не является специфичным и наблюдается при других наследственных нарушениях обмена веществ.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА комплексное определение содержания органических кислот в моче (Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) с целью подтверждения диагноза ПА биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [1, 8].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Характерным для ПА является повышение концентрации 3-гидроксипропионовой, метиллимонной, 3-гидрокси-n-валериановой кислот, тиглилглицина. Также могут быть повышены 2-метил-3-оксовалериановая кислота, 3-гидрокси-2-метилмасляная кислота, 2-метил-3-оксомасляная кислота. Концентрация метилмалоновой кислоты в норме, что позволяет проводить дифференциальную диагностику с ММА.

- Рекомендовано пациентам с выявленными биохимическими изменениями, характерными для ПА, для подтверждения диагноза проводить молекулярно-генетическое исследование с целью выявления мутаций в генах PCCA, PCCB (Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) с целью молекулярно-генетического подтверждения диагноза ПА [1, 4, 5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: в большинстве случаев выявляют биаллельные патогенные варианты в генах PCCA, PCCB, что является основанием для молекулярно-генетического подтверждения диагноза. Однако, если обнаружен только один патогенный аллель или изменений в данных генах не выявлено, диагноз не может быть исключен, если присутствуют клинические и биохимические данные, указывающие на ПА. Изменения в генах могут представлять крупные перестройки, мутации сайта-сплайсинга, которые сложно выявить с применением стандартных методов молекулярно-генетического анализа.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА исследование общего (клинического) анализа крови развернутого с целью выявления нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении, анемии [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводится при первичной диагностике и в динамическом наблюдении, особенно у пациентов с нарушенной почечной функцией.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА при подозрении на развитие метаболического криза провести оценку уровня pH крови (Исследование уровня водородных ионов (pH) крови, Исследование уровня буферных веществ в крови), кетоновых тел (Обнаружение кетоновых тел в моче, Обнаружение кетоновых тел в моче экспресс-методом) с целью своевременной коррекции терапии [1, 4, 5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований, уменьшение содержания свободного карнитина, повышение уровня пропионилкарнитина в крови, почечной экскреции органических кислот.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА и при подозрении на метаболический ацидоз исследование уровня аммиака, лактата в крови (Исследование уровня молочной кислоты в крови), исследование уровня мочевины, исследование уровня глюкозы крови с целью диагностики и своевременной коррекции терапии [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА проведение компьютерной томографии головного мозга (Компьютерная томография головного мозга) и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга (Магнитно-резонансная томография головного мозга) с целью оценки состояния головного мозга, дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями и выявления изменений характерных для ПА [4, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при проведении КТ/МРТ головного мозга у пациентов с ПА выявляют корково-подкорковую атрофию, расширение желудочков мозга, задержку миелинизации, повышение интенсивности сигнала в области базальных ганглиев. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при митохондриальных болезнях, метилмалоновой ацидурии, других заболеваниях.

Наркоз проводится по показаниям.

- Рекомендовано проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ) всем пациентам с подозрением на ПА для диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца [4, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при необходимости, при наличии показаний для исследования - Холтеровского мониторирования сердечного ритма, и/или суточного мониторирования артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии).

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование почек) с целью диагностики панкреатита и поражения почек [4, 9, 10, 11, 12, 13, 25, 26, 27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

- Рекомендовано пациентам с ПА по показаниям проведение компьютерной или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости, Магнитно-резонансной холангиографии, Магнитно-резонансной холангиопанкреатографии для оценки состояния внутренних органов [1, 27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: одним из частых осложнений ПА является панкреатит, который встречается у 4-18% пациентов [27]. Наркоз - по показаниям.

- Рекомендован пациентам с клиническими признаками ПА осмотр врача-офтальмолога (офтальмоскопия, визометрия, рефрактометрия, периметрия компьютерная, офтальмотонометрия, исследование цветоощущения, электрофизиологическое исследование (регистрация зрительных вызванных потенциалов коры головного мозга), Биомикрофотография глазного дна с использованием фундус-камеры, Биомикроскопия глазного дна, Оптическое исследование головки зрительного нерва и слоя нервных волокон с помощью компьютерного анализатора и др.) по показаниям, при наличии подозрений на поражение органа зрения [1, 8, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА проведение электроэнцефалографии (при диагностике и далее при судорожном синдроме) с целью своевременной диагностики и контроля лечения судорожного синдрома [1, 29].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: также проводится электроэнцефалография с видеомониторингом.

- Рекомендовано пациентам с клиническими признаками ПА и подозрением на снижение слуха/при снижении слуха исследования слуха (проведение отоакустической эмиссии (Тональная аудиометрия, Речевая аудиометрия, Игровая аудиометрия, Регистрация вызванных акустических ответов мозга на постоянные модулированные тоны (ASSR тест)) (при отсутствии экссудативного отита) с целью своевременной диагностики [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исследования проводятся в зависимости от клинической ситуации.

2.5 Иные диагностические исследования

2.5.1 Консультации и наблюдение специалистов

- Рекомендуется для наблюдения пациентов с установленным диагнозом ПА применять мультидисциплинарный подход ввиду того, что заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, требует комплексной терапии, что диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей [4, 6, 9, 10, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача - сурдолога-оториноларинголога, врача-гастроэнтеролога, врача-эндокринолога, врача-кардиолога, врача - детского кардиолога, врача-нефролога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), а также врачей других специальностей пациентам с ПА, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

- Рекомендуются консультация врача-диетолога или врача-генетика всем детям с ПА для назначения патогенетической диетотерапиии далее при необходимости с целью коррекции диетотерапии [4, 6, 9, 10, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

- Рекомендуются консультации первичная и повторные врача-психиатра при подозрении или наличии психических расстройств (психозы, биполярное расстройство и др.) с целью своевременной диагностики и лечения выявленной патологии [4, 6, 9, 10, 13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: появление психических расстройств связывают с токсичными метаболитами, коррекция диетотерапии способствует разрешению симптомов нарушения психики.

Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

- Рекомендуется консультации первичная и повторные врача-реабилитолога, медицинского психолога и логопеда-дефектолога для планирования индивидуальной реабилитационной программы психолого-педагогической поддержки пациентам с ПА и их семьям [4, 6, 10, 14, 16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации, Разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации. Пациентам необходимо тестирование по утвержденным методикам для определения интеллектуального развития. Психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий - в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.

Услуги логопеда:

Медико-логопедическое исследование при дисфагии

Медико-логопедическое исследование при афазии

Медико-логопедическое исследование при дизартрии

Медико-логопедическая процедура при дисфагии

Медико-логопедическая процедура при афазии

Медико-логопедическая процедура при дизартрии

Медико-логопедическая тонально-ритмическая процедура

Медико-логопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий.

2.5.2 Дифференциальная диагностика

- Рекомендовано проводить дифференциальную диагностику с гипоксическими поражениями нервной системы, внутриутробными инфекциями, поствакцинальными осложнениями, сахарным диабетом (при выявлении гипергликемии), наследственными нарушениями обмена веществ, в частности с другими формами органических ацидурий и с дефектами цикла синтеза мочевины, с митохондриальными заболеваниями, нарушениями гликозилирования, гликогенозами и др. [4, 6, 9, 10, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Основные принципы терапии при ПА направлены на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования пропионатов, предупреждении развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов, с обеспечением при этом процессов нормального роста и нутритивного статуса детей. Основными компонентами комплексного лечения пациентов служат низкобелковая диета с использованием специализированные продуктов питания без патогенетически значимых аминокислот, препараты левокарнитина, биотина (в случаях, когда подтверждается чувствительность к биотину). По показаниям назначают противоэпилептические препараты и другие виды симптоматической терапии [1, 30, 31, 32].

3.1 Консервативное лечение

3.1.1 Диетотерапия

- Рекомендовано пациентам с клиническими проявлениями, характерными для ПА, ограничить поступление белка (в том числе до получения лабораторных результатов, подтверждающих заболевание) с целью предотвращения развития метаболического криза [4, 6, 9, 10, 14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: поскольку развитие метаболического криза может привести к необратимым изменениям со стороны нервной системы, при подозрении на ПА следует собрать биоматериал для проведения биохимического тестирования и затем перевести пациента на питание с низким содержанием белка. Для детей первого полугодия жизни грудное вскармливание или вскармливание детскими молочными смесями с низким содержанием белка (1,2-1,3 г/100 мл восстановленного продукта). Для детей старше 6 месяцев - исключение высокобелковых продуктов (мясо, творог, рыба) из рациона. Биохимические тесты проводятся в течение 3-7 дней, а молекулярно-генетические исследования могут потребовать около 2-3 недель. Поэтому необходимо, чтобы в этот период ребенок находился на низкобелковой диете.

- Рекомендовано всем пациентам после подтверждения диагноза ПА строгое ограничение белка натуральных пищевых продуктов с целью сведения к необходимому минимуму поступление в организм аминокислот метионина, треонина, валина, изолейцина. [4, 10, 16, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:

После подтверждения диагноза тактика диетотерапии основана на следующих принципах:

- ограничение поступления изолейцина, валина, треонина и метионина с пищей до минимальной потребности; Для детей первого полугодия жизни ограничение распространяется на материнское молоко или детские молочные или соевые смеси, для детей второго полугодия жизни - запрет на введение в качестве прикорма высокобелковых продуктов (мяса, рыбы, творога, яиц, молочных продуктов, бобовых и т.д.), для пациентов старше одного года - строгие ограничения в использовании высокобелковых продуктов

- обеспечение физиологической потребности в других аминокислотах и необходимых нутриентах для предупреждения их недостаточности и поддержания анаболизма;

- обеспечение достаточного количества жидкости, дробный прием пищи без длительных ночных перерывов во избежание голодания (перерыв между кормлениями, включая ночные, не более 3 часов), особенно детям грудного и раннего возраста;

- ограничение потребления жирных кислот с нечетным числом атомов углерода и холестерина;

- исключение голодания, предупреждение активации процессов катаболизма; общий белок лечебного рациона рассчитывается исходя из возрастных потребностей ребенка (Приложение А3.2), а также с учетом толерантности пациента к белку в зависимости от формы и тяжести течения заболевания [4, 18]:

- квота белка натуральных продуктов назначается с учетом минимальной потребности в патогенетически значимых аминокислотах - метионине, треонине, валине, изолейцине (Приложение А3.3);

- с целью компенсации дефицита белка используются специализированные продукты на основе аминокислот без метионина, треонина, валина, изолейцина (Приложение А3.3).

Следует пользоваться одними справочными материалами по химическому составу продуктов (в разных справочниках данные могут отличаться) с целью предотвращения ошибок в расчетах

- В Приложении А3.5 представлен суточный набор продуктов для детей дошкольного возраста с пропионовой ацидемией.

- Рекомендована всем пациентам обязательная компенсация дефицита белка за счет специализированных смесей на основе аминокислот, соответствующих возрастным потребностям в основных пищевых веществах и энергии, но не содержащих метионин, треонин, валин, изолейцин с целью поддержания адекватного нутритивного статуса [4, 10, 16, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано всем пациентам обеспечение достаточной энергетической ценности рациона в основном за счет углеводов с целью поддержания процессов анаболизма и предотвращения развития процессов катаболизма [4, 10, 17, 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано всем пациентам ограничение квоты жиров до 50-60% от возрастных суточных потребностей во избежание накопления пропионовой кислоты - продукта жирных кислот с нечетным числом атомов углерода [4, 10, 16, 17, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в качестве источника жира предпочтительнее использовать растительные масла, содержащие полиненасыщенные жирные кислоты (рапсовое, льняное, оливковое, подсолнечное и др.)

- Рекомендовано обеспечение всех пациентов достаточным количеством жидкости с целью профилактики нарушения водно-электролитного баланса [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано всем пациентам дробный прием пищи без длительных ночных перерывов во избежание голодания, особенно детям грудного и раннего возраста [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: перерыв между кормлениями, включая ночные, не более 3 часов.

3.1.2 Медикаментозное лечение

- Рекомендовано всем пациентам проведение пробного лечения биотином (биологически активная добавка) для выявления чувствительности к этому кофактору при установленном диагнозе ПА с целью определения чувствительности к препарату и определения показаний к назначению [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в период пробного лечения в течение двух недель назначают курс биотина в дозе 1-2 мг/сут под контролем уровня пропионилкарнитина в крови и экскреции 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот. Снижение этих показателей свидетельствует о чувствительности к биотину. В таком случае продолжают кофакторную терапию, доза биотина обычно составляет 5 мг/сут.

- Рекомендовано всем пациентам назначение больших доз #левокарнитина с целью повышения выведения токсичной пропионовой кислоты и ликвидации карнитиновой недостаточности карнитина [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: #левокарнитин назначается из расчета 100-200 мг/кг/сут в 2-4 приема, доза корректируется в зависимости от клинического ответа и уровня карнитина [25, 33, 34]. Терапия проводится практически непрерывно. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако группа экспертов не рекомендует превышать суточную дозу левокарнитина выше 12 г в сутки для взрослых [1]. Терапия проводится практически непрерывно.

- Рекомендовано всем пациентам с ПА назначение антибактериальной терапии с целью коррекции обмена веществ путем нормализации кишечной микробиоты [10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: учитывая, что около 25% пропионатов образуются под влиянием жизнедеятельности кишечной микробиоты, дополнительным способом коррекции обмена является антибактериальная терапия с целью подавления активности патогенных и условно патогенных микроорганизмов. Назначают курсы #метронидазола** в дозе 10-20 мг/кг/сут в 2-3 приема в течение 10-14 дней; через 3-4 недели курс при необходимости повторяют, чередуя с #амоксициллином** в дозе 50 мг/кг или #Кo-тримоксазолом [Сульфаметоксазол + Триметоприм]** в дозе 20 мг/кг [38].

Чередование препаратов необходимо для профилактики развития резистентности микрофлоры к антимикробной терапии.

- Рекомендованы пациентам с ПА по показаниям витамины поливитамины с минеральными веществами (содержащие колекальциферол**, цианокобаламин**, фолиевая кислота**, препараты цинка, препараты селена и другие) в возрастных дозировках с целью коррекции нутритивного статуса [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: У пациентов с симптоматической эпилепсией или изменениями на ЭЭГ ноотропные препараты (N06B - Психостимуляторы и ноотропные препараты) назначают с осторожностью во избежание провокации эпилептических приступов.

3.1.3 Лечение пациентов в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно.

Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию диетотерапии, выведение накапливающихся органических кислот, коррекцию метаболического ацидоза, гипераммониемии и водно-электролитных нарушений, энергетическую поддержку и снижения интенсивности процессов катаболизма.

[1, 2, 4, 14].

- Рекомендована экстренная госпитализация пациентов с ПА при угрозе или в случае развития метаболического криза с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: факторы, способные спровоцировать метаболический криз:

- прием пищевых белков и жиров в количестве, превышающем толерантность организма больного ребенка;

- недоедание, низкая калорийность рациона;

- интеркуррентные респираторные или желудочно-кишечные инфекционные заболевания и другие факторы, провоцирующие катаболизм

- хирургические вмешательства.

- Рекомендовано пациентов с метаболическим кризом на фоне ПА перевести на питание исключительно смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина, но не более чем на 24-48 часа с целью снижения образования токсичных метаболитов [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при наличии срыгиваний, рвоты, отказа от еды - кормление через назогастральный зонд или гастростому (установка гастростомы) [1]. Соблюдать режим дробных и частых кормлений с промежутками между кормлениями 2-3 часа.

- Рекомендовано пациентам в метаболическом кризе снизить потребление общего пищевого белка в рационе пациентов с ПА, суточный уровень белка - эквивалента должен быть не ниже безопасного уровня, при этом обеспечить высококалорийное питание (таблица 1) с целью снижения образования токсичных метаболитов [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: энергоценность пищи и вводимой жидкости повышают за счет использования 5-10% декстрозы**, глюкозополимерных растворов (мальтодекстрин) в дополнение к смеси на основе аминокислот; расчет производится исходя из калорийности 1 г углеводов = 4 ккал, 1 г мальтодекстрина приравнивается к 1 г углеводов. Возможно парентеральное введение углеводов (5-10% декстрозы**), а также липидов до 1 г/кг/сутки;

Таблица 1 - Безопасный уровень потребления белка и потребность в энергии у детей различного возраста с пропионовой ацидемией в период метаболического криза*

Возраст	0-12 мес.	1-3 года	4-6 лет	7-10 лет	11-18
Общий белок г/кг/сут	1,8-1,31	1,3-1,2	1,1-1,0	1,01-0,99	1,14-0,99
Энергия Ккал/кг/сутки	150-120	110-80	80-70	60-40	60-50
Жидкость (в т.ч. вода, растворы для парентерального питания)	120 мл/кг/сут	100 мл/кг/сут	1200-1500 мл/сут	1500-2000 мл/сут	от 2000 мл/сут

- Рекомендовано через 24-48 часа после отмены натурального белка (в период метаболического криза) пациентам с ПА постепенно вводить продукты, содержащие натуральный белок с целью предотвращения катаболизма и обеспечения необходимыми нутриентами [2, 4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: белки вводятся из расчета 1/4 необходимого суточного объема - в первый день, 1/2 - на 2-3-й день, 3/4 - 3-4-й день, далее в полном объеме. Источником натурального белка для детей первых шести месяцев жизни является материнское молоко/детская молочная смесь, для детей второго полугодия жизни - также низкобелковые продукты прикорма, для детей старше года - низкобелковые натуральные продукты (крупы, овощи, фрукты, растительные масла) и специализированные низкобелковые продукты на основе крахмалов [1].

- Рекомендовано пациентам с метаболическим кризом на фоне ПА применять глюкозополимерные растворы (мальтодекстрин), а также низкобелковые продукты на основе крахмала для поддержания соответствующей энергетической ценности рациона [2, 4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано увеличение дозы #левокарнитина и биотина (биологически активная добавка) (в случае доказанной чувствительности к терапии биотином) пациентам в метаболическом кризе на фоне ПА для повышения эффективности терапии [2, 4, 10, 14, 16, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: #левокарнитин назначают болюсно не менее 100 мг/кг массы тела и далее оставляют поддерживающую дозу 100 мг/кг/сутки. Для повышения эффективности предпочтительно внутривенное или внутримышечное введение препарата с целью поддержания содержания свободного карнитина в крови выше нормальных значений. Показатель свободного карнитина поддерживают на высоком уровне, превышающем границы нормы. Это обеспечивает детоксикационную функцию карнитина, улучшает связывание и выведение из организма токсичных пропионовых производных. При использовании высоких доз возможно развитие эффектов в виде тошноты и неприятного запаха (моча, дыхание, пот). Указанные явления проходят после снижения дозы. В период метаболического криза и острой гипераммониемии доза может быть увеличена до 300 мг/кг/сут. Однако не рекомендуется превышать суточную дозу левокарнитина выше 12 г для взрослых пациентов [1].

- Рекомендовано внутривенное введение раствора декстрозы с целью восполнения энергетического и предотвращения развития неврологических нарушений у пациентов с ПА [2, 4, 10, 14, 16, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии:

Внутривенное введение раствора декстрозы** из расчета: новорожденные и дети до 3-х лет 10-12 мг/кг/мин, от 3 до 10 лет 8-10 мг/кг/мин, старше 10 лет 5-8 мг/кг/мин. При снижение глюкозы ниже 2,5 ммоль/л в крови необходимо внутривенное струйное введение 10% - 25% декстрозы** из расчета 2-3 мл/кг, далее переходят на внутривенное капельное введение 10% декстрозы** со скоростью 7-9 мг/кг/мин до нормализации уровня глюкозы в крови.) Назначение декстрозы** не только восполняет тканевой энергетический дефицит, но и подавляет липолиз и снижает продукцию токсичных дериватов жирных кислот.

Неотложную внутривенную терапию следует начинать как можно раньше при более тяжелых состояниях, с высокой температурой, повторяющейся рвотой или тяжелым гастроэнтеритом.

Растворы для внутривенных инфузий, содержащие 10% декстрозу** (или более) следует использовать даже при нормальном уровне глюкозы в крови. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала инфузии инсулина (#инсулин растворимый (человеческий генно-инженерный) **) вместо снижения скорости инфузии декстрозы**, способствуя анаболическому состоянию. Начальная доза для инфузии инсулина составляет 0,01 МЕ/кг/мин. Уровень инсулина следует титровать, чтобы поддерживать уровень глюкозы в крови между 100 и 150 мг/дл.

Следует отметить, что инфузия более концентрированного раствора декстрозы** (15-25%) при более низкой скорости инфузии посредством центрального катетера может потребоваться при недостаточной сердечной функции. Кроме того, следует соблюдать осторожность при прекращении внутривенной инфузии - необходимо медленно снижать скорость, чтобы избежать состояния реактивной гипогликемии. Если у пациента развивается значительная гипергликемия (например, уровень глюкозы в крови больше 250 мг/дл) с глюкозурией и имеются признаки метаболической декомпенсации, то следует рассмотреть возможность начала внутривенного введения инсулинов и их аналогов (при гликемии выше 14 ммоль\л) с целью поддержания адекватного уровня глюкозы крови [36].

- Рекомендована пациентам с ПА коррекция метаболического ацидоза при метаболическом кризе на фоне ПА путем внутривенного введения щелочных растворов [1, 10].

Уровень убедительности доказательств - C, уровень достоверности доказательств - 5.

Комментарии: для коррекции метаболического ацидоза используются растворы Натрия гидрокарбоната** (код АТХ - B05XA), Калия хлорид + Натрия гидрокарбонат + Натрия хлорид. Натрия гидрокарбонат** применяется в виде 8,4% и 4,2% раствора для удобства перерасчета на ммоль NaHCO. Его дозировка (ммоль) определяется по формуле: (-BE) x масса тела (кг) X 0,3. Кроме того, пациентам рекомендуется щелочное питье - раствор соды из расчета 1/2 - 1 чайная ложка на 200 мл воды, щелочные минеральные воды.

В зависимости от тяжести состояния каждые 6-12 часов контролировать показатели кислотно-основного состояния крови, уровня натрия и калия в крови. Пациентам в метаболическом кризе на фоне ПА необходимо контролировать содержание лактата (Исследование уровня молочной кислоты в крови), аммиака и глюкозы в крови, кислотно-основного состояния крови (Исследование уровня буферных веществ в крови, Исследование уровня водородных ионов (pH) крови) с целью контроля лечения [2, 4, 10, 14, 16, 20].

- Рекомендовано назначение натрия бензоата (биологически активная добавка) при уровне аммиака в крови выше 200 мкмоль/л пациентам с ПА при развитии метаболического криза [1, 16, 21, 22, 23, 35].

Уровень убедительности доказательств C (уровень достоверности рекомендации - 4).

Комментарии: Натрия бензоат (биологически активная добавка) назначается из расчета от 250 мг\кг\в сутки (максимально до 500 мг/кг/сут, если масса тела превышает 20 кг до 5,5 ). Контроль уровня аммиака должен проводиться каждые 6-12 часов. Осуществляют обязательный контроль уровня натрия и калия в крови не реже 1 раза в 2 часа.

Согласно международным рекомендациям по лечению гипераммониемии показано внутривенное введение препаратов, связывающих аммиак, однако в настоящее время на территории Российской Федерации данные лекарственные средства не зарегистрированы. Бензоат натрия для перорального введения зарегистрирован, возможно изготовление лекарственной формы в аптеке по рецепту врача. Поэтому все препараты, связывающие аммиак, являются препаратами off-label или не зарегистрированы и требуют оформления врачебной комиссии и согласия родителей/законных представителей и пациента с 15 лет. Прием данных препаратов при гипераммониемии необходим по жизненным показаниям.

3.2. Хирургическое лечение

- Рекомендовано пациентам с ПА при прогредиентном течении патологического процесса в печени рассмотреть возможность трансплантации печени по жизненным показаниям [1, 4, 10, 16, 18, 24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: проводится согласно рекомендациям по трансплантации печени.

- Рекомендовано пациентам с ПА во время подготовки к хирургическим вмешательствам, проведения анестезиологических пособий и в случаях, когда требуется удлинить период голодания использовать внутривенное введение растворов декстрозы** и электролитов растворы, влияющие на водно-электролитный баланс (калия хлорид + натрия ацетат + натрия хлорид**) с целью регидратации, при отсутствии противопоказаний к введению значительных объемов жидкостей, и предотвращения развития метаболического криза [2, 4, 10, 14, 16, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: инфузионная терапия в случаях, требующих удлинение периода голодания, растворы декстрозы** и растворы, влияющие на водно-электролитный баланс, вводятся из расчета 8-10 мг/кг/мин для детей первого года жизни, 6-7 мг/кг/мин - для детей от года до 10 лет, 5-6 мг/кг/мин - для детей старше 10 лет.

- Рекомендована установка гастростомы или назогастрального зонда пациентам с метаболическим кризом на фоне ПА при наличии рвоты и срыгивания или отказе от приема пищи с целью кормления смесью аминокислот без изолейцина, метионина, треонина и валина [1].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

3.3 Иное лечение

- Рекомендовано пациентам с ПА рассмотреть вопрос о необходимости проведения перитонеального диализа или гемодиализа при отсутствии быстрой положительной реакции на интенсивную терапию, сохраняющемся кетоацидозе и гипераммониемии с целью коррекции данных состояний [4, 10, 16, 18, 24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: перитонеальный диализ или гемодиализ проводятся с целью более эффективного выведения токсичных метаболитов.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

- Рекомендовано пациентам с ПА проведение реабилитационных мероприятий, направленных на социальную адаптацию, поддержание и развитие когнитивных и интеллектуальных функций [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано пациентам с ПА проведение психологической поддержки и обучения родителей правилам организации помощи и диетотерапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза [4, 10, 16, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1 Профилактика

Неонатальный скрининг в Российской Федерации проводится в г. Москва и Приморском крае.

- Рекомендована консультация врача-генетика семьям после установления диагноза пациентам с ПА с целью разъяснений генетического риска, обсуждения возможностей пренатальной и преимплантационной диагностики [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования ПА, для каждой беременности риск рождения ребенка с ПА составляет 25%. С целью проведения пренатальной и преимплантационной диагностики супружеской паре предварительно необходимо пройти обследование на гетерозиготное носительство мутаций в генах PCCA и PCCB, обратившись в специализированные диагностические лаборатории и медицинские центры. Пренатальная диагностика проводится молекулярно-генетическими методами, путем исследования ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона и/или клеток амниотической жидкости и/или плодной крови.

- Рекомендовано с целью профилактики развития метаболических кризов информирование родителей (или законных представителей) пациента с ПА о характере заболевания, провоцирующих факторах и предвестниках криза, возможных его последствиях [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано пациентам с ПА проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции с соблюдением возрастных ограничений иммунобиологических препаратов на фоне строгого выполнения диетических и лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа от инфекций и предотвращения развития метаболических кризов [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями.

В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела, что необходимо для незамедлительного назначения жаропонижающей терапии при диагностировании лихорадки >38,0°C, (парацетамол** или, ибупрофен**).

5.2 Диспансерное наблюдение

- Рекомендовано в процессе комплексного лечения пациентов с ПА осуществлять контроль показателей общего (клинического) анализа крови развернутого, общего белка, Исследование уровня альбумина в крови, преальбумин, глюкозы, сывороточного железа, лактата (молочной кислоты), количественного определения уровня аминокислот (глицин, лейцин, изолейцин, валин, треонин) в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии), свободного карнитина и пропионилкарнитина. Контролировать параметры кислотно-основного состояния крови (Исследование уровня водородных ионов (pH) крови, Исследование уровня буферных веществ в крови) [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: общий (клинический) анализ крови развернутый контролируется не реже 1 раза в год.

Уровни метионина, треонина, валина, изолейцина в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям). Особенно важно обеспечивать нормальный сывороточный уровень аминокислот с разветвленной углеродной цепью. Так, недостаточное потребление белка и дефицит изолейцина являются причиной развития тяжелого акродерматита и служат основанием для дополнительного введения в рацион питания L-изолейцина в дозе 50-100 мг/сут (продукты питания, содержащие изолейцин в дозировке 50-100 мг в сутки) в зависимости от степени дефицита. Содержание глицина в крови может быть умеренно повышенным.

- Рекомендовано в процессе комплексного лечения с ПА проводить определение почечной экскреции 3-гидроксипропионовой, метиллимонной кислот (Комплексное определение содержания органических кислот в моче) с целью своевременного предотвращения развития метаболического криза [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента.

Количественное определение уровня аминокислот (глицин, лейцин + изолейцин, валин, треонин) в крови (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) - при стабильном состоянии - каждые 3-6 мес.

В период инфекционных заболеваний, метаболического криза определение уровня аминокислот в крови и карнитинов (Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) осуществляют не реже 1 раза в 7-10 дней, КЩС (Исследование уровня водородных ионов (pH) крови, Исследование уровня буферных веществ в крови) - ежедневно до стабилизации показателей.

- Рекомендовано определение уровня общего кальция, ионизированного кальция неорганического фосфора в крови, общего магния в сыворотке крови, активность щелочной фосфатазы, Исследование уровня 25-OH витамина Д в крови, Исследование уровня паратиреоидного гормона в крови - с целью оценки метаболизма кальция и контроля остеопении [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: исследования проводятся ежегодно

- Рекомендовано Определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови, Исследование уровня фолиевой кислоты, Исследование уровня ферритина в крови с целью оценки нутритивного статуса - ежегодно [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано Определение активности липазы в сыворотке крови, Определение активности панкреатической амилазы в крови - не реже 1 раза в 6 мес. с целью контроля функции поджелудочной железы и своевременного выявления панкреатита [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано пациентам с ПА исследование уровня креатинина в крови, Исследование уровня мочевины в крови, Исследование уровня мочевой кислоты в крови, Исследование уровня цистатина C в крови, Исследование уровня кальция в моче, Исследование уровня фосфора в моче, Определение белка в моче, Определение альбумина в моче, Определение количества белка в суточной моче с целью оценки почечной функции - не реже 1 раза в год, начиная с 6-летнего возраста или ранее - при нарушении функции почек. Исследование функции нефронов по клиренсу креатинина (проба Реберга) - при отклонениях от нормы выше указанных параметров [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации) следует рассчитывать по формуле (расчетная по формуле Шварца, при повышенной массе тела - по формуле Кокрофта-Голда) - (услуги отсутствуют в Номенклатуре медицинских услуг).

- Рекомендовано для оценки эффективности длительного лечения использовать референсные показатели содержания патогенетически значимых аминокислот в крови и патологических метаболитов в моче [2, 4, 10, 14, 16, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано осуществлять контроль нутритивного статуса с коррекцией питания в зависимости от состояния пациента и его толерантности к белку [2, 4, 10, 14, 16, 18, 20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: контроль фактического питания (химического состава рациона) для предупреждения развития дефицитных состояний проводят у детей в реанимационном периоде - ежедневно, у детей первого года жизни - не реже 1 раза в 7-10 дней, у пациентов старше 1 года - 1 раз в 1-3 месяца.

- Рекомендовано своевременно корректировать дисфункцию желудочно-кишечного тракта у пациента с ПА, сопровождающуюся рвотой, запором с целью предотвращения развития метаболического криза [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: дети с ПА часто попадают в отделение патологии детей раннего возраста, инфекционное отделение или реанимацию в состоянии метаболического криза, развившегося на фоне метаболического ацидоза и гипогликемии.

Продолжительность госпитализации зависит от скорости верификации диагноза, коррекции метаболических нарушений путем проведения интенсивной терапии и начала патогенетической диетотерапии, а также от сроков появления положительной динамики со стороны центральной нервной системы и других органов, скорости восстановления показателей глюкозы крови и кислотно-щелочного состояния, ответ на лечение отмечается в течение 5-7 дней. Пребывание в стационаре в среднем составляет 21 день.

- Рекомендовано проведение электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ) всем пациентам с ПА ежегодно, при необходимости чаще для диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца и проведения лечения согласно соответствующим клиническим рекомендациям [4, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при необходимости, при наличии показаний для исследования - Холтеровского мониторирования сердечного ритма, и/или суточного мониторирования артериального давления (согласно соответствующим клиническим рекомендациям по нарушениям ритма сердца и/или артериальной гипертензии).

- Рекомендовано пациентам с ПА проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и почек (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), Ультразвуковое исследование почек) по показаниям, в том числе при болях в животе, в связи с возможностью развития панкреатитов и поражения почек [4, 9, 10, 12, 13, 25, 26, 27, 28].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: кратность проведения определяется индивидуально

- Рекомендовано пациентам с ПА по показаниям проведение компьютерной или магнитно-резонансной томографии органов брюшной полости, Магнитно-резонансной холангиографии, Магнитно-резонансной холангиопанкреатографии для оценки состояния внутренних органов [1, 27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: кратность проведения определяется индивидуально. Наркоз - по показаниям.

- Рекомендовано пациентам с ПА осмотр врача-офтальмолога при наличии подозрений на поражение органа зрения, в том числе, возможного развития атрофии зрительного нерва ежегодно после 6 лет [4, 9, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано наблюдение пациента с ПА после выписки из стационара в амбулаторно-поликлинических условиях врачом-педиатром/врачом-терапевтом/врачом общей практики (семейным врачом), врачом-неврологом, врачом-диетологом, с целью своевременной коррекции терапии при необходимости [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендована консультация врача-генетика детям с ПА с целью назначения и коррекции диетотерапии, осуществления контроля за ее соблюдением; семьям, имеющим родственников с ПА, для планирования деторождения [6, 9, 10, 14, 37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

- Рекомендован мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с ПА специалистами разных профилей (врачом-педиатром, врачом-терапевтом, семейным врачом, врачом-генетиком, врачом-неврологом, врачом-диетологом, врачом - травматологом-ортопедом, врачом-эндокринологом/врачом - детским эндокринологом, врачом-кардиологом/врачом - детским кардиологом, врачом-офтальмологом, врачом - сурдологом-оториноларингологом, врачом-стоматологом/врачом - детским стоматологом, врачом-гастроэнтерологом, врачом - аллергологом-иммунологом, врачом-гематологом/врачом - детским гематологом, врачом-психиатром, врачом-реабилитологом, медицинским психологом, логопедом-дефектологом и другими) с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной ее коррекции при необходимости [1, 10].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врача-невролога с опытом работы с пациентами с эпилепсией, а также врача-кардиолога (врача - детского кардиолога), врача-гастроэнтеролога, врача-офтальмологав связи с высоким риском развития кардиомиопатии, нарушений ритма сердца, острого панкреатита, атрофии зрительных нервов. Необходим контроль ЭЭГ, ЭКГ, ЭхоКГ, холтеровское мониторирование сердечного ритма УЗИ внутренних органов (1-2 раза в год по показаниям).

Ежегодно пациенты должны проходить углубленную диспансеризацию, где также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия (Приложении А3.5).

Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;

2. необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1. острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения при завершении диагностических мероприятий.

2. стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);

3. выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению.

4. необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

Принципы организации медицинской помощи пациентам с ПА

Постановка диагноза ПА ставит много вопросов перед родственниками пациента и перед специалистами, работающими с такими пациентами. Многочисленные проблемы, возникающие при обнаружении и развитии заболевания, требуют грамотной организации процесса оказания медицинской помощи при участии мультидисциплинарной команды специалистов и соблюдения основных принципов и подходов к ее оказанию.

Данные принципы должны соблюдаться на любом этапе оказания медицинской помощи, как в момент постановки диагноза, так и на любом этапе наблюдения пациента.

1. Пациент и его представители должны получать полную информацию о заболевании, его течении, патогенезе, прогнозах, осложнениях и методах возможной терапии.

2. Диагноз ПА подразумевает возможность оказания первичной, специализированной и паллиативной помощи на всех этапах заболевания.

3. При постановке диагноза ПА, семья должна быть направлена к специалисту, имеющему опыт работы с пациентами с ПА, обладающего современной информацией о течении заболевания и возможности участия в клинических испытаниях (новых лекарственных препаратов и/или технических устройств). Также важным является информирование семей о существующих общественных организациях, работающих с этой группой пациентов.

4. К наблюдению за пациентом с ПА должна быть привлечена мультидисциплинарная команда специалистов в составе: врача-педиатра, врача-терапевта, семейного врача, врача-генетика, врача-невролога, врача-диетолога, врача - травматолога-ортопеда, врача-эндокринолога/врача - детского эндокринолога, врача-кардиолога/врача - детского кардиолога, врача-офтальмолога, врача - сурдолога-оториноларинголога, врача-стоматолога/врача - детского стоматолога, врача-гастроэнтеролога, врача - аллерголога-иммунолога, врача-гематолога/врача - детского гематолога, врача-психиатра, врача-реабилитолога, медицинского психолога, логопеда-дефектолога и других. Другие специалисты должны привлекаться по мере возникновения специфических проблем.

Комментарии: В круг обязанностей врача-генетика входит обследование и постановка диагноза, информирование семьи о заболевании, составление плана многопрофильного наблюдения, наблюдение за пациентом, оценка динамики и степень прогрессирования заболевания при регулярных осмотрах, назначение поддерживающей терапии.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Без патогенетического лечения в период метаболического криза подавляющее большинство детей погибает. При своевременной коррекции и профилактике метаболических кризов, соблюдении и строгом контроле патогенетической диетотерапии и симптоматического лечения прогноз для жизни благоприятный.

Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, наличия инсультоподобных состояний, вовлечения в патологический процесс внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа), а также сроков начала специализированной терапии и качества лечения, способного предупредить приступы метаболической декомпенсации.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения
1.	Выполнено пациентам с клиническими признаками ПА проведение количественного определения уровня аминокислот в крови (Комплексное определение концентрации аминокислоты и ацилкарнитины в крови, Комплексное определение концентрации аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии) при установлении диагноза	Да/нет
2.	Проведен молекулярно-генетический анализ при установке диагноза	Да/нет
3.	Проведена консультация врача-генетика при установке диагноза	Да/нет
4.	Назначена диетотерапия при установленном диагнозе ПА, далее контроль не реже 1 раза в год	Да/нет
5.	Назначено лечение #левокарнитином при наличии медицинских показаний и отсутствии противопоказаний	Да/нет
6.	Выполнены мероприятия по коррекции диетотерапии и проведению интенсивной терапии при метаболическом кризе	Да/нет

Список литературы

1. Baumgartner, M.R., , F., Dionisi-Vici, C. et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic acidemia. Orphanet J Rare Dis 9, 130 (2014). https://doi.org/10.1186/s13023-014-0130-8

2. Chapman K.A., Gramer G., Viall S. et al. Incidence of maple syrup urine disease, propionic acidemia, and methylmalonic aciduria from newborns creening data Mol. Genet. Metab. Rep., 15 (2018), pp. 106-109

3. Saudubray J.M., Baumgartner M.R., Walter J. Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment (6th ed.), Springer, Berlin, Germany (2016) 658p

4. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Боровик Т.Э., Ладодо К.С., Бушуева Т.В., Маслова О.И., Кузенкова Л.М., Журкова Н.В., Звонкова Н.Г. и др. Диетотерапия при наследственных болезнях аминокислотного обмена Методическое письмо. Москва. 2013. 97 с.

5. S.C., S., de Silva L. et al. Propionic acidemia: neonatal versus selective metabolic screening. J Inherit Metab Dis 2012,35:41-49.

6. S.C., S., De Silva L. et al. Propionic acidemia: clinical course and outcome in 55 pediatric and adolescent patients. Orphanet J Rare Dis 2013, 8:6.

7. С.В. Михайлова, Е.Ю. Захарова, А.С. Петрухин: Нейрометаболические заболевания у детей и подростков. Диагностика и подходы к лечению. Москва, издательство "Литтерра" 2019, 34-36 с.

8. Shchelochkov O.A., Carrillo N., Venditti C. Propionic Acidemia. 2012 May 17 [updated 2016 Oct 6]. In: Adam MP, Ardinger H.H., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean LJH, Mirzaa G., Amemiya A., editors. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2021. PMID: 22593918.

9. Chapman K.A., Gropman A., MacLeod E. et al. Acute management of propionic acidemia. Mol Genet Metab 2012, 105: 16-25.

10. Matthias R. Baumgartner, F., Carlo Dionisi-Vici et al. Proposed guidelines for the diagnosis and management of methylmalonic and propionic academia Baumgartner et al. Orphanet Journal of Rare Diseases 2014, 9: 130.

11. Yilmaz A, M, B. et al. Urolithiasis in an infant with propionic acidemia: answer. Pediatr Nephrol. 2015 Jan; 30(1): 77-8

12. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2020. ISBN 978-94-92671-07-3. EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/

13. Haijes H.A., Jans JJM, Tas S.Y. Et al. Pathophysiology of propionic and methylmalonic acidemias. Part 1: Complications. J Inherit Metab Dis. 2019 Sep; 42(5): 730-744

14. Dweikat I.M., Naser E.N., Abu Libdeh AI OJN, et al. Propionic acidemia mimicking diabetic ketoacidosis. Brain Dev 2011, 33: 428-431.

15. Haberlandt E., Canestrini C., Brunner-Krainz M., Moslinger D., Mussner K., Plecko B., Scholl-Burgi S., Sperl W., Rostasy K., Karall D.: Epilepsy in patients with propionic acidemia. Neuropediatrics 2009, 40: 120-125.

16. Picca S., Bartuli A., Dionisi-Vici C.: Medical management and dialysis therapy for the infant with an inborn error of metabolism. Semin Nephrol 2008, 28: 477-480. Chapman K.A., Summar M.L.: Propionic acidemia consensus conference summary. Mol Genet Metab 2012, 105: 3-4.

17. Jurecki E., Ueda K., Frazier D. et al. Nutrition management guideline for propionic acidemia: An evidence- and consensus-based approach. Mol Genet Metab. 2019 Apr; 126(4): 341-354

18. Carrillo-Carrasco N., Venditti C.: Propionic Acidemia. University of Washington: Seattle; 2012.

19. МР 2.3.1.2432-08 "Нормы физиологических потребностей в энергии и пищевых веществах для различных групп населения Российской Федерации" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 18 декабря 2008 г.).

20. Sass J.O., Hofmann M., Skladal D., Mayatepek E., Schwahn B., Sperl W.: Propionic acidemia revisited: a workshop report. Clin Pediatr (Phila) 2004, 43: 837-843.

21. Kiykim E., Oguz O., Duman C., Zubarioglu T., Cansever M.S., Zeybek ACA. Long-term N-carbamylglutamate treatment of hyperammonemia in patients with classic organic acidemias. Mol Genet Metab Rep. 2021 Jan 30; 26: 100715.

22. Orphanet Journal of Rare Diseases https://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-014-0130-8/tables/7

23. UCD GUIDELINE - 1st REVISION 2018 - AWMF https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/027-006l_S3_Diagnostik-Therapie-Harnstoffzyklusstoerungen_2018-06.pdf

24. Arbeiter A.K., Kranz B., Wingen A.M. et al. Continuous venovenous haemodialysis (CVVHD) and continuous peritoneal dialysis (CPD) in the acute management of 21 children with inborn errors of metabolism. Nephrol Dial Transplant 2010, 25: 1257-1265.

25. Feillet F., Bodamer O.A., Dixon M.A., Sequeira S., Leonard J.V. Resting energy expenditure in disorders of propionate metabolism. J Pediatr. 2000 May; 136(5): 659-63

26. Orkin S.H., Trout A.T., Fei L., Lin T.K., Nathan J.D., Thompson T., Vitale D.S., Abu-El-Haija M. Sensitivity of Biochemical and Imaging Findings for the Diagnosis of Acute Pancreatitis in Children. J Pediatr. 2019 Oct; 213: 143-148.e2

27. Choe J.Y., Jang K.M., Min S.Y., Hwang S.K., Kang B., Choe B.H. Propionic Acidemia with Novel Mutation Presenting as Recurrent Pancreatitis in a Child. J Korean Med Sci. 2019; 34(47): e303. Published 2019 Dec 9. doi:10.3346/jkms.2019.34.e303

28. Khurana V., Ganguly I. Recurrent acute pancreatitis. JOP. 2014 Sep 28; 15(5): 413-26. doi: 10.6092/1590-8577/2417. PMID: 25262707

29. Schreiber J., Chapman K.A., Summar M.L., Ah Mew N., Sutton V.R., MacLeod E., Stagni K., Ueda K., Franks J., Island E., Matern D., L., Smith B., Urv T., Venditti C., Chakarapani A., Gropman A.L. Neurologic considerations in propionic acidemia. Mol Genet Metab. 2012; 105: 10-15

30. Haijes H.A., van Hasselt P.M., Jans JJM, Verhoeven-Duif N.M. Pathophysiology of propionic and methylmalonic acidemias. Part 2: Treatment strategies. J Inherit Metab Dis. 2019 Sep; 42(5): 745-761

31. Matern D., Seydewitz H.H., Lehnert W., Niederhoff H., Leititis J.U., Brandis M. Primary treatment of propionic acidemia complicated by acute thiamine deficiency. J Pediatr. 1996 Nov; 129(5): 758-60

32. Mayatepek E., Schulze A. Metabolic decompensation and lactic acidosis in propionic acidaemia complicated by thiamine deficiency. J Inherit Metab Dis. 1999 Apr; 22(2): 189-90

33. Felicia J. Gliksman, D.O., MPH; Chief Editor: Helmi L Lutsep, M.D. Propionic Acidemia https://emedicine.medscape.com/article/1161910-overview

34. V. Reid Sutton, Kimberly A. Chapman, Andrea L. Gropman et al. Chronic management and health supervision of individuals with propionic acidemia, Molecular Genetics and Metabolism, Volume 105, Issue 1, 2012, Pages 26-33, ISSN 1096-7192, https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2011.08.034.

35. Haijes, H.A., Jans, J.J.M., van der Ham, M. et al. Understanding acute metabolic decompensation in propionic and methylmalonic acidemias: a deep metabolic phenotyping approach. Orphanet J Rare Dis 15, 68 (2020). https://doi.org/10.1186/s13023-020-1347-3

36. Rafique M. Emerging trends in management of propionic acidemia. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2014 Apr; 58(3): 237-42.

37. Aldubayan S.H., Rodan L.H., Berry G.T., Levy H.L. Acute Illness Protocol for Organic Acidemias: Methylmalonic Acidemia and Propionic Acidemia. Pediatr Emerg Care. 2017 Feb; 33(2): 142-146

38. Touati, G., Valayannopoulos, V., Mention, K., et al. (2006). Methylmalonic and propionic acidurias: Management without or with a few supplements of specific amino acid mixture. Journal of Inherited Metabolic Disease, 29 (2-3), 288-298. doi: 10.1007/s10545-006-0351-7

______________________________

* - адаптировано из Matthias R Baumgartner et al. 2014 [10].

Президент Ассоциации медицинских генетиков чл.-корр. РАН, д.м.н., директор ФГБНУ "МГНЦ"

С.И. Куцев

Президент Союза педиатров России академик РАН, д.м.н., заведующая кафедрой факультетской педиатрии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Л.С. Намазова-Баранова

Председатель ООО "Российское трансплантологическое общество", академик РАН, д.м.н., Директор НМИЦ "ТИО им. ак. В.И. Шумакова" Минздрава России

С.В. Готье