Клинические рекомендации "Ботулизм у детей" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

Клинические рекомендации
"Ботулизм у детей"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

ID:697

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: А05.1

Возрастная категория: Дети

Год утверждения: 2021

Год окончания действия: 2023

Статус: Действует

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Разработчик клинической рекомендации:

- Международная общественная организация "Евро-Азиатское общество по инфекционным болезням"

- Межрегиональная общественная организация "Ассоциация врачей-инфекционистов Санкт-Петербурга и Ленинградской области"

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТА - давление воздушной смеси в атмосферах

АтБ - антитоксин ботулинический

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГБО - гипербарическая оксигенация

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КФК-МВ - креатинфосфокиназакиназа МВ

ЛД - летальная доза

ЛДГ - лактатдегидрогиназа

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

ПДЕ - потенциал двигательных единиц

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ЦНС - центральная нервная система

ЭКГ - электрокардиография

ЭНМГ - электронейромиография

Сl. bоtulinum - Clostridium bоtulinum

Cl. butyricum - Clostridium butyricum

Cl. boratti - Clostridium boratti

SNAP-25 - синаптосомальный протеин 25

pH - единица измерения активности ионов водорода

Zn - цинк

Термины и определения

Клинические рекомендации (протокол лечения) - документы, содержащие основанную на научных доказательствах структурированную информацию по вопросам профилактики, диагностики, лечения и реабилитации, в том числе протоколы ведения (протоколы лечения) пациента, варианты медицинского вмешательства и описание последовательности действий медицинского работника с учетом течения заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний, иных факторов, влияющих на результаты оказания медицинской помощи (323-ФЗ).

Нозологическая форма - это совокупность клинических, лабораторных и инструментальных диагностических признаков, позволяющих идентифицировать заболевание (отравление, травму, физиологическое состояние) и отнести его к группе состояний с общей этиологией и патогенезом, клиническими проявлениями, общими подходами к лечению и коррекции состояния.

Заболевание - это возникающее в связи с воздействием патогенных факторов нарушение деятельности организма, работоспособности, способности адаптироваться к изменяющимся условиям внешней и внутренней среды при одновременном изменении защитно-компенсаторных и защитно-приспособительных реакций и механизмов организма.

Основное заболевание - это заболевание, которое само по себе или в связи с осложнениями вызывает первоочередную необходимость оказания медицинской помощи в связи с наибольшей угрозой работоспособности, жизни и здоровью, либо приводит к инвалидности, либо становится причиной смерти.

Сопутствующее заболевание - это заболевание, которое не имеет причинно-следственной связи с основным заболеванием, уступает ему в степени необходимости оказания медицинской помощи, влияния на работоспособность, опасности для жизни и здоровья и не является причиной смерти.

Тяжесть заболевания или состояния - это критерий, определяющий степень поражения органов и (или) систем организма человека либо нарушения их функций, обусловленные заболеванием или состоянием либо их осложнением.

Исходы заболеваний - медицинские и биологические последствия заболевания.

Последствия (результаты) - это исходы заболеваний, социальные, экономические результаты применения медицинских технологий.

Осложнение заболевания - это присоединение к заболеванию синдрома нарушения физиологического процесса: нарушение целостности органа или его стенки; кровотечение; развившаяся острая или хроническая недостаточность функции органа или системы органов.

Состояние - это изменения организма, возникающие в связи с воздействием патогенных и (или) физиологических факторов и требующие оказания медицинской помощи.

Клиническая ситуация - это случай, требующий регламентации медицинской помощи вне зависимости от заболевания или синдрома.

Синдром - это состояние, развивающееся как следствие заболевания и определяющееся совокупностью клинических, лабораторных, инструментальных диагностических признаков, позволяющих идентифицировать его и отнести к группе состояний с различной этиологией, но общим патогенезом, клиническими проявлениями, общими подходами к лечению, зависящих, вместе с тем, и от заболеваний, лежащих в основе синдрома.

Симптом - это любой признак болезни, доступный для определения независимо от метода, который для этого применялся.

Пациент - это физическое лицо, которому оказывается медицинская помощь или которое обратилось за оказанием медицинской помощи независимо от наличия у него заболевания и от его состояния.

Медицинское вмешательство - это, выполняемые медицинским работником по отношению к пациенту, затрагивающие физическое или психическое состояние человека и имеющие профилактическую, исследовательскую, диагностическую, лечебную, реабилитационную направленность, виды медицинских обследований и (или) медицинских манипуляций, а также искусственное прерывание беременности.

Медицинская услуга - это медицинское вмешательство или комплекс медицинских вмешательств, направленных на профилактику, диагностику и лечение заболеваний, медицинскую реабилитацию и имеющих самостоятельное законченное значение.

Качество медицинской помощи - это совокупность характеристик, отражающих своевременность оказания медицинской помощи, правильность выбора методов профилактики, диагностики, лечения и реабилитации при оказании медицинской помощи, степень достижения запланированного результата.

Физиологический процесс - это взаимосвязанная совокупная деятельность различных клеток, тканей, органов или систем органов (совокупность функций), направленная на удовлетворение жизненно важной потребности всего организма.

Функция органа, ткани, клетки или группы клеток - это, составляющее физиологический процесс, свойство, реализующее специфическое для соответствующей структурной единицы организма действие.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Ботулизм - острое заболевание инфекционно-токсического генеза, обусловленное действием нейротоксина, вырабатываемого вегетативными формами возбудителя Clostridium bоtulinum (Cl. bоtulinum) и клинически характеризующееся парезами и параличами поперечнополосатой и гладкой мускулатуры, иногда в сочетании с синдромом гастроэнтерита в начальном периоде [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология. Сl. bоtulinum (отдел Firmicutes род Clostridium) - грамположительный спорообразующий анаэроб, патогенность которого обусловлена способностью выделять экзотоксин (ботулинический токсин), оказывающий нейротоксичное действие. Оптимальная температура роста и токсинообразования Сl. bоtulinum +28 35°С, рН среды 7,2-7,4. В неблагоприятных условиях кислородсодержащей атмосферы Сl. bоtulinum трансформируется в спору, по внешнему виду при микроскопии напоминающую теннисную ракетку. Споры бактерий Сl. bоtulinum типа А способны сохранять жизнеспособность в течение 6-8 лет в пресной воде, 2-х месяцев в соленой воде, выдерживают солнечный свет и глубокое замораживание, способны к воспроизводству после высушивания в течение 347 дней и более чем столетнего пребывания в почве. Жизнеспособные споры встречаются в овощах и фруктах, в личинках мух и дождевых червей, колонизируют желудочно-кишечный тракт рыб, птиц, и млекопитающих. Уничтожение спор может быть достигнуто путем кипячения в воде (в течение 6 ч при температуре 100°С или 20 мин при температуре 120°С), не менее чем 24-часовой обработкой 20% формалином или нагреванием в течение 1 ч в 10% соляной кислоте. В благоприятных условиях споры за 30-40 мин прорастают в вегетативную бактериальную форму, способную к размножению. Размножение бактерий возможно только в анаэробных условиях. В качестве питательной среды бактерии могут использовать любые белковые продукты: недостаточно просоленное мясо, неправильно обработанные мясные, рыбные, бобовые или грибные консервы, преимущественно домашнего приготовления [2-4].

Ботулинический токсин (ботулинический нейротоксин) является органическим нейротоксином белковой природы (С6760H10447N1743O2010S32, M: 149 322 г/моль). Его масса составляет около 150 тысяч атомных единиц, что в три раза превосходит типичный размер белковой цепи [2-4]. Ботулинический токсин не имеет цвета, вкуса и запаха. Является ядом биологического происхождения. Помимо выраженной нейротоксической активности, различные типы Cl. botulinum, обладают лейкотоксической, гемолитической и лецитиназной активностью [4, 5]. В зависимости от антигенной структуры экзотоксинов различают 8 серотипов возбудителя: А, В, С1 , C2 , D, Е F, G [6, 7]. Недавно обнаружен новый серотип H [8-10].

Ботулотоксины всех типов подобны друг другу по характеру поражающего действия, хотя различаются первичными структурами (набором и количеством аминокислот, последовательностью их сцепления), степенью токсичности и иммуногенными свойствами: (важно!) антитоксин ботулинический каждого типа не нейтрализует токсины других типов. Наиболее патогенны для людей серотипы: А, В, Е, реже - F. В настоящее время имеются данные о возможности синтеза ботулинического токсина не только Сl. bоtulinum, но и некоторыми другими представителями клостридиальной флоры (Сl. bоtulinum продуцирует все типы токсинов, а Cl. butyricum и Cl. boratti только типы E и F - соответственно) [11]. Относительная токсичность для человека при попадании через дыхательные пути мг х мин/л, при попадании в организм с пищей мг/кг [3]. Ботулинический токсин устойчив в кислой и нейтральной среде, не инактивируются пищеварительными ферментами в желудке и кишечнике при попадании с пищей. Патогенные свойства ботулинического токсина типа Е под влиянием трипсина в желудке могут усиливаться в сотни раз. Ботулинический токсин выдерживает высокие концентрации поваренной соли (до 18%), не разрушается в продуктах, содержащих различные специи. Ботулинический токсин термолабилен (разрушается при кипячении в течение 25-30 минут, автоклавировании - 10 минут), разрушается под воздействием щелочей, калия перманганата, хлора или йода в течение 15-20 мин, формалина - в течение нескольких минут. [12, 13].

Патогенез. Начальным звеном патогенеза пищевого ботулизма является всасывание токсина из верхних отделов ЖКТ в кровь с дальнейшим проникновением его через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. Ботулинический токсин избирательно поражает холинергические структуры различных отделов нервной системы: мотонейроны передних рогов спинного мозга и нервные окончания. Механизм действия ботулинического токсина реализуется за счет блокирования передачи импульса от нервного окончания к мышце, посредством блокировки выброса нервным окончанием нейромедиатора ацетилхолина из везикул. Ботулинический токсин не проходит через плаценту и не вызывает специфического поражения плода [1, 14].

Условно действие ботулинического токсина разделяется на три стадии [4]:

- первая стадия действия ботулинического токсина заключается в специфическом связывании молекулы с пресинаптической мембраной;

- вторая стадия - в проникновении связанного токсина в цитоплазму нейронов путем эндоцитоза. Внутри клетки легкая цепь проявляет протеазную активность, избирательно разрушая фермент SNAP-25;

- третья стадия - в блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических окончаний холинергических нейронов.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Эпидемиология ботулизма исключительно своеобразна и не укладывается в классические представления об эпидемиологии инфекционных болезней ввиду полиморфизма клинических проявлений, тяжести течения и особенностей распространения. Сl. bоtulinum обнаружены на всех континентах. Однако уровень заболеваемости различен, что объясняется особенностями питания населения, способами приготовления пищи и полнотой выявления и диагностики заболеваний. Инфекционный характер заболевания отчетливо проявляется лишь в случаях ботулизма грудных детей и в крайне редких случаях ботулизма у взрослых, когда инкубационный период превышает 4-5 суток. В большинстве случаев младенческий ботулизм провоцируется токсинами типа А и В [1, 13, 15]. За последние три года по данным учетных форм Роспотребнадзора РФ случаи ботулизма на территории Российской Федерации не зарегистрированы.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

А05.1 Ботулизм

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По классификации ВОЗ [4]:

1. Пищевой ботулизм - заболевание развивается в результате употребления в пищу продуктов, накопивших ботулинический токсин;

2. Раневой ботулизм - развивается при загрязнении почвой раны, в которой создаются условия для прорастания и последующего токсинообразования попавших из почвы Cl. botulinum;

3. Ботулизм детского возраста - возникает у детей преимущественно до 6 месяцев при инфицировании их Cl. botulinum;

4. Ботулизм неуточнённой природы - установить связь между заболеванием и пищевым продуктом не удается.

Комментарии: Пищевой ботулизм, составляет более 99% всех случаев ботулизма. Ботулизм грудных детей в возрасте до 6 месяцев, развивается в результате внутрикишечной продукции токсина вегетативными спорами Cl. botulinum.

I. По степени тяжести:

1. легкая форма ботулизма - характеризуется малой выраженностью всей симптоматики;

2. среднетяжелая форма ботулизма - случаи заболевания с выраженными неврологическими проявлениями без признаков декомпенсированной острой дыхательной недостаточности, с полностью сохраненной способностью к глотанию.

3. тяжелая форма ботулизма - характеризуется максимальной выраженностью всех симптомов заболевания с признаками декомпенсированной острой дыхательной недостаточности, нарушением глотания жидкости любой степени выраженности.

Комментарии: Клиника ботулизма специфична и складывается из нескольких ведущих синдромов: паралитического, гастроинтестинального и интоксикационного. Даже минимальные жалобы больных на "дыхательный дискомфорт" (затрудненный вдох, чувство нехватки воздуха) позволяют оценить состояние пациента как тяжелое, вне зависимости от степени выраженности всех прочих неврологических проявлений ботулизма с немедленным началом всех соответствующих лечебных (реанимационных) мероприятий. При дебюте заболевания с неврологической симптоматики развитие процесса идет столь быстро, что фаза ускорения моторики желудочно-кишечного тракта почти тотчас же сменяется ее угнетением. Такое течение болезни в последующем оценивается как тяжелое.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Инкубационный период вариабелен и составляет от 2-4 часов до 2-3 и даже 5 суток, обычно несколько дней (до семи суток) и при ботулизме у детей может достигать 30 суток [12].

Как правило, начало заболевания острое, больные могут указать даже час начала. Реже может иметь место продромальный период, когда пациентов беспокоит недомогание, разбитость, слабость, головные боли. Однако период этот кратковременен и обычно не превышает 12-24 часов.

Клиника ботулизма специфична и складывается из нескольких ведущих симптомов: паралитического, гастроинтестинального и интоксикационного. Истинную степень тяжести заболевания можно установить только в ходе динамического наблюдения за пациентом.

Гастроинтестинальный синдром обусловлен сопутствующей анаэробной флорой, находящейся одновременно с Cl. botulinum в пищевом продукте. Интоксикационный синдром при ботулизме (без гастроинтестинального синдрома) не сопровождается симптомами инфекционной интоксикации (недомогание, ломота в теле, повышение температуры тела и т.п.). Истинную степень тяжести заболевания можно установить только в ходе динамического наблюдения за пациентом.

При пищевом ботулизме ранними клиническими проявлениями чаще всего являются симптомы поражения желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота до 3-5 раз, 2-4-кратный жидкий стул. Возможны загрудинные боли и жжение, отрыжка воздухом, вздутие и боль в животе [16-18].

Диарея и рвота при ботулизме не носят профузный и длительный характер (в пределах 6-24 часов) и к моменту появления неврологической симптоматики исчезают, диарея сменяется стойким запором и угнетением перистальтики кишечника, а рвота - отчетливым замедлением эвакуации пищевых масс из желудка, в тяжелых случаях - вплоть до застоя. В части случаев диарея и рвота могут отсутствовать, а ведущей является неврологическая симптоматика.

Типично поражение двигательных черепно-мозговых ядер, расположенных на уровне ствола мозга. Степень выраженности неврологических нарушений в классических случаях коррелирует с тяжестью процесса. Отличительной чертой паралитического синдрома при ботулизме является симметричность и двусторонность [19]. Как правило, первой жалобой большинства больных ботулизмом являются жалобы на нарушение зрения - появление "тумана" и (или) "пелены" перед глазами, расплывчатость контуров предметов, диплопию, усиливающуюся при взгляде со стороны. В легких случаях самочувствие больных может практически не страдать, вследствие чего некоторые из них неоднократно обращаются за помощью к окулисту.

У детей в целом симптомы болезни идентичны таковым при пищевом ботулизме у взрослых с учетом специфики детского возраста. Наиболее сложна диагностика ботулизма у грудных детей, поскольку первые симптомы заболевания могут быть неспецифичны: развивается слабость, вялость при сосании или отказ от груди, уменьшается объем активных движений, что проявляется клинической картиной "вялого" ребенка. У младенцев также нарушается тембр голоса (вплоть до афонии), возникают расстройства глотания, снижаются зрачковые реакции и появляется стойкий мидриаз, развивается офтальмоплегия. Ботулизм у детей характеризуется запорами (более 3 дней) в сочетании с парезами и параличами, начинающимися с мускульных групп, иннервируемых черепно-мозговыми нервами и распространяющихся на периферию, в том числе на дыхательную мускулатуру [20]. На фоне этих симптомов может произойти внезапная остановка дыхания. Выраженность клинической картины варьирует от легкой сонливости до сильной гипотонии и дыхательной недостаточности. Больной ребенок перестает держать голову, плач становится редким и хриплым, отмечается вялость сосания [21]. Особенностью ОДН при ботулизме является преимущественное угнетение резервных возможностей внешнего дыхания, т.е. снижение жизненной емкости легких (ЖЕЛ) и гиповентиляционный характер ОДН.

Патогномонично для ботулизма развитие инфекционно-аллергического миокардита, особенно на 10-15 день болезни.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз ботулизма устанавливается на основании эпидемиологического анамнеза и выявления сочетания симптомов, обусловленных нарушением сократительной способности разных групп мышц, в первую очередь мелких, приводящих к появлению характерных нарушений зрения, глотания, изменения голоса, а в тяжелых случаях и дыхания.

2.1 Жалобы и анамнез

Важным для диагностики является выяснение эпидемиологического анамнеза: употребление в пищу в период от нескольких часов до 2-3 (реже 5-7) суток до начала заболевания консервов (овощных, мясных, рыбных, грибных), копченой или вяленой рыбы, колбасы или окорока домашнего приготовления, меда/виноградной патоки - для детей до года. Возможное одномоментное заболевание нескольких лиц. В диагностическом плане очень важно получить сведения о времени появления клинических признаков от начала приема пищи.

Нарушение зрения: в той или иной степени выраженное ограничение движений глазных яблок во все стороны, расширение зрачков (мидриаз) и вялость или отсутствие всех зрачковых реакций (на свет, на конвергенцию с аккомодацией) [19]. Иногда в крайних отведениях выявляется нистагм, как правило, горизонтальный; корнеальный и конъюнктивальный рефлексы угнетаются. В тяжелых случаях болезни возможна полная наружная и внутренняя офтальмоплегия - неподвижность глазных яблок с отсутствием зрачковых реакций, что является следствием паралича всех мышц глаза: наружных глазодвигательных и внутренней - суживающей зрачок - цилиарной мышцы. Нарушение зрения усугубляется еще и сужением глазных щелей в результате птоза век - последнее может быть выражено столь сильно, что больным приходится поднимать веки руками.

Нарушение глотания и сухость во рту: ранний симптом, степень его выраженности существенно отличается [15, 16]. В наиболее легких случаях возможны лишь жалобы на чувство "комка" в горле или незначительное затруднение при глотании твердой, сухой пищи. По мере прогрессирования болезни нарушается глотание пищи мягкой и жидкой консистенции. Возможность питья жидкости ограничивается в самую последнюю очередь. При тяжелых формах ботулизма наблюдается полная невозможность глотания, в связи с чем в стационаре возникает необходимость кормить больных через зонд. Собственно, расстройства глотания, обусловленные при ботулизме парезом мышц глотки, неразрывно связаны с нарушением саливации, парезами мышц языка, надгортанника и мягкого неба. Парез надгортанника и мягкого неба приводит к тому, что проглатываемая жидкость частично попадает в трахею, вызывая поперхивание, а частично выливается через нос. Атропиноподобное действие ботулотоксина на вегетативную нервную систему обусловливает гипосаливацию [22, 23].

Изменение голоса: появляются охриплость, носовой оттенок речи - "гнусавость", ее смазанность и невнятность. Эти жалобы обусловлены парезом мышц мягкого неба, языка и гортани. Крайняя степень этих нарушений выражается в афонии и анартрии [15, 16].

Слабость - облигатная жалоба больных даже с легкими формами ботулизма. Обусловлена она как интоксикацией, так и паралитическим действием токсина на скелетную мускулатуру. Действие это в наибольшей степени проявляется в проксимальных мышечных группах, однако в целом поражение генерализованное, ярким примером чего является легко определяемое при объективном исследовании снижение силы в кистях рук. Особую опасность представляет поражение межреберных мышц, мышц брюшного пресса и диафрагмы, которое приводит к нарушению внешнего дыхания и, как следствие, к ОДН [15, 16].

2.2 Физикальное обследование

Физикальный осмотр рекомендован всем пациентам с подозрением на ботулизм. При физикальном обследовании пациентов необходимо отмечать наличие/отсутствие опорных клинических признаков ботулизма [1, 3, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Клиническая картина ботулизма в разгар заболевания достаточно специфична, характеризуется полиморфностью жалоб:

- тошнота, повторная рвота (при наличии гастроэнтерита);

- сухость во рту;

- диплопия, усиливающаяся при взгляде в сторону;

- "туман", "сетка", "мушки" перед глазами;

- затруднение чтения обычного шрифта;

- затруднение при глотании твердой, сухой пищи, по мере прогрессирования болезни - нарушение глотания мягкой, жидкой пищи; при тяжелых формах - полная невозможность глотания;

- чувство "комка" в горле;

- поперхивание;

- учащенный жидкий стул (при наличии гастроэнтерита);

- отрыжка воздухом, вздутие живота;

- чувство тяжести, боль в эпигастральной области;

- к началу 2-х суток понос сменяется стойким запором (при наличии гастроэнтерита в 1-2 сутки);

- голос - охриплый, смазанный, гнусавый; в тяжелых случаях - афония, анартрия;

- головокружение, нарастающая головная боль, мышечная слабость, быстрая утомляемость, бессонница;

- чувство нехватки воздуха, стеснения и боли в груди.

- уменьшение экскурсии грудной клетки и снижение эффективности кашлевого толчка.

Кроме того, необходимо обращать внимание на наличие и степень выраженности синдрома интоксикации (головной боли, слабости, снижения аппетита, тошноты, рвоты), лихорадки.

Наиболее сложна диагностика ботулизма у грудных детей, поскольку первые симптомы заболевания могут быть неспецифичны: развивается слабость, вялость при сосании или отказ от груди, уменьшается объем активных движений, что проявляется клинической картиной "вялого" ребенка. У младенцев также нарушается тембр голоса (вплоть до афонии), возникают расстройства глотания, снижаются зрачковые реакции и появляется стойкий мидриаз, развивается офтальмоплегия. Ботулизм у детей характеризуется запорами (более 3 дней) в сочетании с парезами и параличами, начинающимися с мускульных групп, иннервируемых черепно-мозговыми нервами и распространяющихся на периферию, в том числе на дыхательную мускулатуру. На фоне этих симптомов может произойти внезапная остановка дыхания. Выраженность клинической картины варьирует от легкой сонливости до сильной гипотонии и дыхательной недостаточности. Больной ребенок перестает держать голову, плач становится редким и хриплым, отмечается вялость сосания. В целом симптомы болезни идентичны таковым при пищевом ботулизме у взрослых с учетом специфики детского возраста [1, 4, 12, 13, 15, 16, 24].

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Всем пациентам с подозрением на ботулизм проводится скрининговая лабораторная диагностика в рамках клинического минимума для оценки поражения/сохранности различных органов и систем [1, 3, 15, 24].

Рекомендовано всем пациентам с подозрением на ботулизм провести исследование общего (клинического) анализа крови развернутого в рамках исследований общеклинического минимума [1, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Отмечается умеренный лейкоцитоз с нейтрофилезом, лимфопения (интоксикационного генеза), повышение СОЭ.

Рекомендовано исследование общего (клинического) анализа мочи всем пациентам для выявления/исключения токсического поражения почек. [1, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При токсическом поражении почек возможно снижение относительной плотности, микрогематурия, единичные лейкоциты. Возможно появление гиалиновых и зернистых цилиндров.

Рекомендовано определение электролитов крови всем пациента с признаками поражения почек: исследование уровня натрия, калия, хлоридов в крови для оценки водно-электролитных нарушений [1, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Рекомендован анализ крови биохимический общетерапевтический с определением уровня мочевины и креатинина пациентами с признаками повреждения почек для оценки выделительной функции почек. [1, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Рекомендован анализ крови биохимический общетерапевтический с определением уровня АЛТ, АСТ, общего билирубина, общего белка, альбумина пациентам со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания для оценки функции печени [1, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При среднетяжелом и тяжелом течении возможно поражение печени

Рекомендовано при подозрении на поражение сердечной мышцы определение активности креатинкиназы (КФК-МВ), аспартатаминотрансферазы (АCТ) в крови и фракций лактатдегидрогеназы (ЛДГ-1,2), исследование уровня тропонина Т в крови, для оценки тяжести и выраженности поражения сердечной мышцы. [1, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При среднетяжёлом и тяжёлом течении - регистрируется повышение активности "кардиоспецифических" ферментов (КФК-МВ, АCТ и ЛДГ-1,2), уровня тропонина Т.

Всем пациентам с подозрением на ботулизм для подтверждения диагноза должна проводиться специфическая лабораторная диагностика.

Рекомендовано всем пациентам с подозрением на ботулизм проводить реакцию нейтрализации ботулотоксинов антитоксином ботулиническим типа А, антитоксином ботулиническим типа В, антитоксином ботулиническим типа Е путём биопробы на белых мышах [1, 10, 15, 20, 24].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Обнаружение ботулинического токсина в крови служит абсолютным подтверждением диагноза и делает возможным установление диагноза в ранние сроки.

Всем пациентам рекомендовано бактериологическое исследование (культивирование и идентификация) для выделения и идентификации возбудителя ботулизма (Clostridium botulinum) и/или типирование микроорганизмов с целью определения токсина и его типов в рвотных массах/промывных водах желудка [1, 10, 15, 20, 24].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Материалом для микробиологического исследования являются рвотные массы, промывные воды желудка, кал, кровь, моча, остатки пищевых продуктов путем бактериологического посева на специальные питательные среды (Китта-Тароцци, казеиново-грибную, бульон Хоттингера и др.). При наличии роста культуры готовят мазки, окрашивают по Граму. В случае выявления типичных клостридий с терминально расположенными спорами овальной формы в виде "теннисной ракетки" делают, пересев на кровяной сахарный агар для получения отдельных колоний и выделения чистой культуры [15, 23]. Данные метод позволяет подтвердить диагноз через 4-5 дней от момента забора материала.

Все мероприятия, связанные с попытками обнаружения токсина или самого возбудителя, должны проводиться специально подготовленным персоналом. Для лабораторной диагностики направляются кровь больного, кал, рвотные массы или промывные воды желудка. Забор материала для лабораторных исследований осуществляется при первом подозрении на ботулизм до введения пациенту противоботулинической сыворотки**.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Рекомендовано всем пациентам с двигательными расстройствами проведение электронейромиографии игольчатыми электродами: электродиагностика (определение электровозбудимости (функциональных свойств) периферических двигательных нервов и скелетных мышц), и электродиагностика (определение электровозбудимости (функциональных свойств) лицевого и тройничного нервов, мимических и жевательных мышц) для проведения дифференциального диагноза между полинейропатией и миопатией [1, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Существенную помощь в диагностике может оказать ЭНМГ исследование. Изучение состояния потенциалов двигательных единиц (ПДЕ) с помощью концентрических игольчатых электродов в остром периоде ботулизма выявляет существенное снижение средней длительности ПДЕ, наиболее выраженное в клинически пораженных мышцах.

Рекомендована всем пациентам регистрация электрокардиограммы (ЭКГ) для выявления нарушений сердечного ритма [1, 15, 20, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Проведение ЭКГ у пациентов с целью выявления инфекционной кардиопатии, миокардита и выбора тактики терапии, а также раннего выявления возможных осложнений, связанных с применением антитоксина ботулинического типа А, антитоксина ботулинического типа В, антитоксина ботулинического типа Е.

На ЭКГ - синусовая тахикардия, указания на изменения миокарда гипоксического характера, неспецифические изменения SТ сегмента и зубца Т.

Рекомендовано при подозрении на пневмонию проведение рентгенографии легких [1, 15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: рентгенография легких проводится при выявлении аускультативных изменений в легких, характерных для пневмонии, или при подозрении на пневмонию.

2.5 Иные диагностические исследования

Рекомендована консультация врача-невролога при присоединении явлений парезов черепных нервов, периферической полинейропатии с целью уточнения топического диагноза и оценки динамики развития симптомов [1, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Рекомендована консультация врача-кардиолога при присоединении симптомов миокардита с целью уточнения диагноза и коррекции терапии [1, 15, 23].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Консервативное лечение

При подозрении на ботулизм всем пациентам рекомендована экстренная госпитализация в инфекционный стационар, инфекционное отделение многопрофильной медицинской организации, при тяжелой форме в отделение интенсивной терапии и реанимации [1, 15, 20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Для оказания медицинской помощи используются только те методы, медицинские изделия, материалы и лекарственные средства, которые разрешены к применению в установленном порядке. На выбор тактики лечения оказывают влияние следующие факторы: тяжесть заболевания; возраст пациента; наличие и характер осложнений; доступность и возможность выполнения лечения в соответствии с необходимым видом оказания медицинской помощи. Лечение ботулизма у грудных детей не отличается от такового у взрослых.

Цели лечения:

- предупреждение дальнейшего развития патологического процесса, обусловленного заболеванием;

- предупреждение развития осложнений;

- предупреждение формирования остаточных явлений.

Методы медикаментозного лечения:

- средства этиотропной терапии;

- средства патогенетической терапии;

- средства симптоматической терапии.

Диета. При нарушении глотания всем пациентам рекомендовано зондовое или парентеральное питание (в зависимости от выраженности нарушения функции глотания у пациента) [1, 3, 15, 25].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Энтеральное питание осуществляется через назогастральный зонд питательными смесями с высокой энергетической ценностью (при отсутствии рефлекса глотания) или парентеральное питание с концентрированными растворами дектрозы** (10-40%), смесями аминокислот и жировыми эмульсиями, с обязательным частичным энтеральным питанием (при отсутствии рефлекса глотания и нарушении сознания) Детям раннего возраста смеси назначаются в соответствии с возрастом или по дополнительным показаниям в зависимости от сопутствующих заболеваний [1, 15, 26].

Этиотропная терапия

Все пациентам рекомендовано назначение антитоксина ботулинического типа А, антитоксина ботулинического типа В и антитоксина ботулинического типа Е, содержащих токсиннейтрализующие антитела против соответствующего типа токсина [1, 15, 24]. При установленном типе ботулинического токсина вводится только антитоксин ботулинический соответствующего типа, при неуточненном типе ботулинического токсина вводится комбинация антитоксина ботулинического типа А, антитоксина ботулинического типа В и антитоксина ботулинического типа Е.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: антитоксин ботулинический (АтБ), содержит токсиннейтрализующие антитела. При осуществлении серотерапии необходимо учитывать ряд принципиально важных моментов:

- АтБ способен нейтрализовать лишь свободно циркулирующий в крови токсин.

- Выраженность паралитического синдрома может нарастать даже после введения АтБ, что не говорит о неэффективности сывороточной терапии.

- Для лечения заболеваний, вызванных неизвестным типом токсина (возбудителя) ботулизма, используют смесь поливалентных сывороток.

- Вне зависимости от степени выраженности клинической симптоматики внутривенно капельно вводят только одну лечебную дозу препарата.

- АтБ вводят однократно.

- Увеличение разовых доз или повторные введения АтБ не рекомендуется.

- С профилактической целью АтБ в половинной дозе вводят людям, употреблявшим одновременно с заболевшими продукты, которые вызвали заболевание ботулизмом.

Рекомендовано всем пациентам с ботулизмом применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия с целью профилактики осложнений, развивающихся вследствие парезов и параличей (нарушение функции дыхания, глотания и др.) [1, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Дезинтоксикационная терапия

Всем пациентам, поступившим в первые 72 часа от начала заболевания, рекомендовано с целью удаления токсина промывание желудка водой, высокие очистительные клизмы [1 ,13, 14].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Рекомендовано в ранние сроки назначение всем пациентам кишечных адсорбентов для уменьшения всасывания токсина [1, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Все пациентам рекомендовано проведение инфузионной терапии с целью дезинтоксикации и коррекции водно-электролитного баланса с использованием растворов для внутривенного введения: растворы электролитов, электролиты в комбинации с углеводами, углеводы, кровезамещающие и перфузионные растворы [1, 15, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.2. Хирургическое лечение

Хирургическое лечение не показано.

3.3. Иное лечение

Всем пациентам с афагией рекомендована превентивная/плановая назотрахеальная интубация [1, 15, 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Назотрахеальная интубация может осуществляться длительное время (в случае ботулизма - до 80 суток) без каких-либо выраженных побочных эффектов и позволяет избежать трахеостомии. Переинтубация проводится каждые 3-5 дней. Окончательная экстубация осуществляется только при полном восстановлении дыхания и акта глотания жидкости. В условиях превентивной назотрахеальной интубации, учитывая полную контактность пациентов с ботулизмом, показанием к началу ИВЛ у данного контингента пациентов являются малейшие субъективно отмечаемые нарушения спонтанной вентиляции, что пациентами оценивается как "чувство нехватки воздуха", которое возникает раньше, чем начинают меняться показатели газового состава крови и кислотно-основного состояния (КОС). Это же относится и к режимам ИВЛ, которые при ботулизме определяются и динамично корректируются не только и не столько по лабораторным показателям, сколько по субъективно отмечаемому пациентами чувству "дыхательного комфорта".

При любой степени тяжести по возможности в качестве дополнительного метода (при наличии в учреждении) лечения рекомендована гипербарическая оксигенация [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Обоснованием применения послужили данные о развитии тканевой гипоксии у пациентов с ботулизмом. ГБО применяется при любых формах тяжести, но эффективность ее максимальна на ранних стадиях развития процесса. Абсолютных противопоказаний к проведению сеансов ГБО нет. Относительными противопоказаниями являются воспалительные изменения в легких, наличие в них каверн, кист, абсцессов, а также тяжелые формы артериальной гипертензии, эпилепсия и прочие судорожные припадки в анамнезе. Частота сеансов и их параметры (давление кислорода, длительность сеанса) подбираются индивидуально. Однако, наилучший эффект достигается при давлении кислорода в пределах 1,5-2,0 АТА (при миокардитах - 1,3 АТА) и длительности экспозиции 45-60 минут.

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Специальных программ реабилитации для пациентов, перенесших ботулизм, нет.

Реабилитация проводится врачами специалистами в зависимости от развившихся осложнений.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Активная иммунизация детей не проводится.

В профилактике ботулизма существенное значение имеет строгое соблюдение ГОСТ (ТУ) на производстве пищевых консервов и санитарное просвещение населения в отношении правил приготовления продуктов питания, которые могут стать причиной отравления.

Мясо и рыбу разрешено консервировать только в свежем виде. Овощи и фрукты перед консервированием требуется тщательно обмывать для удаления частиц почвы. Недопустимо также консервирование перезревших фруктов. Необходимо строго соблюдать режим гарантийной стерилизации. Стерилизацию следует осуществлять в автоклавах, так как повышенное давление и высокая температура (120°С) разрушают не только бактериальные клетки и токсин, но и споры. В домашних условиях продукты растительного происхождения можно заготавливать впрок только путём маринования или соления с добавлением достаточного количества кислоты и соли и обязательно в открытой для доступа воздуха таре. Большое значение имеет профилактика ботулизма в торговой сети. Самый важный момент - соблюдение условий хранения скоропортящихся продуктов. В торговую сеть не должны допускаться испортившиеся (с бомбажем) и с истекшим сроком реализации консервы. Важную роль играет разъяснительная работа среди населения.

Диспансерное наблюдение за переболевшими не регламентировано.

Рекомендовано наблюдение не менее 6 месяцев при развитии поражений и сохранении симптоматики с нарушением зрения, глотания, афонией, нарушением сердечного ритма и др. с участием врачей соответствующей специальности (врача-невролога, врача-кардиолога, врача-офтальмолога) [1, 15].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

6. Организация оказания медицинской помощи

Лечение пациентов осуществляется в условиях стационара по направлению врача-терапевта участкового, врача общей практики (семейного врача), врача-инфекциониста, врача скорой помощи и других медицинских работников, выявивших ботулизм.

Показания для экстренной госпитализации:

- при подозрении на ботулизм показана экстренная госпитализация в инфекционный стационар, инфекционное отделение при многопрофильной клинике;

- при тяжелой форме в отделение интенсивной терапии или реанимации.

Специализированная медицинская помощь оказывается в условиях стационара врачами-инфекционистами и другими врачами-специалистами и включает в себя профилактику, диагностику, лечение заболеваний и состояний, требующих использования специальных методов и сложных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

Возможные исходы и их характеристика представлены в таблице 1.

Исход заболевания зависит от ранней постановки диагноза и начала немедленного лечения, в том числе этиотропного.

Классификатор исходов заболевания

Таблица 1

N п/п	Наименование исхода	Общая характеристика исхода
1	Восстановление здоровья	Полное исчезновение всех симптомов, отсутствие остаточных явлений, астении и т.д.
2	Выздоровление с полным восстановлением физиологического процесса или функции	Полное исчезновение всех симптомов, могут иметь место остаточные явления, астения и т.д.
3	Выздоровление с частичным нарушением физиологического процесса, функции или потери части органа	Практически полное исчезновение всех симптомов, но имеют место остаточные явления в виде частичных нарушений отдельных функций
4	Улучшение состояния	Уменьшение выраженности симптоматики без излечения
5	Прогрессирование	Нарастание симптоматики, появление новых осложнений, ухудшение течения процесса
6	Отсутствие эффекта	Отсутствие видимого положительного ответа при проведении терапии
7	Развитие ятрогенных осложнений	Появление новых заболеваний или осложнений, обусловленных проводимой терапией: аллергическая реакция и т.д.
8	Развитие нового заболевания, связанного с основным	Присоединение нового заболевания, появление которого этиологически или патогенетически связано с исходным заболеванием
9	Летальный исход	Исход наступление смерти в результате заболевания

Выписка из стационара пациентов с ботулизмом возможна после устойчивой стабилизации жизненных функций; при самостоятельном дыхании, глотании, отсутствии диплегии и дисфагии [1, 15, 24].

Критерии выздоровления:

- отсутствие интоксикации;

- отсутствие осложнений;

- нормализация или улучшение функций всех пораженных органов.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Не предусмотрено.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества		Оценка выполнения (да/нет)
1	Проведено исследование реакции нейтрализации ботулотоксинов антитоксином ботулиническим типа А, антитоксином ботулиническим типа В, антитоксином ботулиническим типа Е	Да/нет
2	Проведено определение токсинов возбудителя ботулизма (Clostridium botulinum) в рвотных массах/промывных водах желудка	Да/нет
3	Выполнено промывание желудка (при поступлении в первые 72 часа от начала болезни)	Да/нет
4	Выполнена очистительная клизма (при поступлении в первые 72 часа от начала болезни)	Да/нет
5	Проведена превентивная/плановая назотрахеальная интубация пациентам с афагией	Да/нет
6	Введены комбинированно антитоксины ботулинический типа А, ботулинический типа В, ботулинический типа Е при неустановленном типе ботулотоксина Введен антитоксин ботулинический типа А, или антитоксин ботулинический типа В, или антитоксин ботулинический типа Е при установленном типе ботулотоксина	Да/нет
7	Проведена инфузионная терапия (при отсутствии медицинских противопоказаний)	Да/нет
8	Обеспечено зондовое питание при наличии дисфагии	Да/нет
9	Регистрация электрокардиограммы	Да/нет
10	Проведена терапия антибактериальными препаратами	Да/нет
11	Проведены консультации врача-кардиолога, врача-невролога (при наличии показаний)	Да/нет

Список литературы

1. Малышев. Н.А. Ботулизм (клиника, диагностика и лечение): пособие для врачей/Малышев Н.А., Никифоров В.В., Санин Б.И., Томилин Ю.Н., Смагулов К.З. - М.: Департамент здравоохранения Правительства Москвы. 2003 - 31 с.

2. Покровский В.И., Авербах М.М., Литвинов В.И. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс. М.: Медицина, 1979. - 280 с.

3. Александров В.Н., Емельянов В.И. Отравляющие вещества. Учебное пособие - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Воениздат, 1990. - 271 с.

4. Clostridium botulinum. International Programme on Chemical Safety. Poisons information monograph 858. Bacteria. World Health Organization.

5. Das Gupta B.R. Structures of botulinum neurotoxin, its functional domains, and perspectives on the crystalline type A toxin (1994). In: Jankovic J, Hallett M (eds) Therapy with botulinum toxin. Marcel Dekker, New York, pp 15-39.

6. Arnon S.S., Schechter R., Inglesby T.V., Henderson D.A., Bartlett J.G., Ascher M.S. et al. Botulinum toxin as a biological weapon: Medical and public health management. JAMA. 2001; 285 (8): 1059 1070.

7. Dover N., Barash J.R., Hill K.K., Xie G., Arnon S.S. Molecular characterization of a novel botulinum neurotoxin type H gene. J. Infect. Dis. 2014; 209 (2): 192-202.

8. Barash J.R., Arnon S.S. A novel strain of Clostridium botulinum that produces type B and type H botulinum toxins. J. Infect. Dis. 2014; 209 (2): 183-191.

9. Yao G., Lee K., Gu S., Lam K.H., Jin R. Botulinum neurotoxin A complex recognizes host carbohydrates through its hemagglutinin componentcarbohydrates through its hemagglutinin component. Toxins (Basel). 2014; 6 (2): 624-635.

10. Коротяев А.И, Бабичев С.А. Медицинская микробиология, иммунология и вирусология: учебник для медицинских вузов - СПб: СпецЛит, 2010. - 5 изд. испр. и доп. - 760 с.: ил.

11. Sobel J. Botulism. Clin Infect Dis 2005; 41: 1167-73.

12. Midura T.F. Update: infant botulism. Clin Microbiol Rev, 1996; 9(2): 119-125.

13. Rosow L.K., Strober J.B., Infant Botulism: Review and Clinical Update, Pediatric Neurology (2015), doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2015.01.006.

14. Caleo M., Restani L. Exploiting botulinum neurotoxins for the study of brain physiology and pathology. Toxins (Basel) 2018; 10:175.

15. Ботулизм у детей (эпидемиология, этиология, диагностика, клиника, терапия и профилактика). Пособие для врачей/под ред. Н.В. Скрипченко, СПб, 2007.

16. Rao A.K., Lin N.H., Jackson K.A., Mody R.K., Griffin P.M. Clinical characteristics and ancillary test results among patients with botulism - United States, 2002-2015. Clin Infect Dis 2017; 66(suppl_1): S4-10.

17. Chatham-Stephens K., Fleck-Derderian S., Johnson S.D., Sobel J., Rao A.K., Meaney-Delman D. Clinical features of foodborne and wound botulism: a systematic review of the literature, 1932-2015. Clin Infect Dis 2017; 66(suppl_1): S11-6.

18. Hughes J.M., Blumenthal J.R., Merson M.H., Lombard G.L., Dowell V.R. Jr, Gangarosa E.J. Clinical features of types A and B food-borne botulism. Ann Intern Med 1981; 95: 442-5.

19. Humeau Y., Doussau F., Grant N.J., Poulain B. How botulinum and tetanus neurotoxins block neurotransmitter release. Biochimie 2000; 82: 427-46.

20. Griese S.E., Kisselburgh H.M., Bartenfeld M.T., et al. Pediatric botulism and use of equine botulinum antitoxin in children: a systematic review. Clin Infect Dis 2017; 66(suppl_1): S17-29.

21. Rao A.K., Lin N.H., Griese S.E., Chatham-Stephens K., Badell M.L., Sobel J. Clinical criteria to trigger suspicion for botulism: an evidence-based tool to facilitate timely recognition of suspected cases during sporadic events and outbreaks. Clin Infect Dis 2017; 66(suppl_1): S38-42.

22. Dressler D., Benecke R. Autonomic side effects of botulinum toxin type B treatment of cervical dystonia and hyperhidrosis. Eur Neurol 2003; 49: 34-8.

23. Dolly J.O., Aoki K.R. The structure and mode of action of different botulinum toxins. Eur J Neurol 2006; 13(Suppl 4): 1-9.

24. К вопросу о дифференциальной диагностике ботулизма у детей. А.А. Вильниц, Н.В. Скрипченко, М.В. Иванова. Детская медицина Северо-Запада. 2011. - Т.2 - N 1.

25. Луфт В.М. Справочник по клиническому питанию/В.М. Луфт, А.В. Лапицкий, А.М. Сергеева//Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И.И. Джанелидзе, Северо-Западная ассоциация парентерального и энтерального питания. - СПб.: ООО "РА Русский Ювелир", 2018. - 368 с.

26. Вопросы интенсивной терапии тяжелых форм ботулизма у детей. Быков М.В., Быков Д.Ф., Лазарев В.В., Горелов А.В. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2018. Т. 2. N 8-2. С. 88-91.

27. Байдин С.А., Граменецкий А.Б., Рубинчик Б.А. Руководство по гипербарической медицине. - М.: Медицина, 2008 - 560 с.