Клинические рекомендации "Иммунная тромбоцитопения" (утв. Министерством здравоохранения РФ 1 октября 2021 г.)

Клинические рекомендации
"Иммунная тромбоцитопения"
(утв. Министерством здравоохранения РФ 1 октября 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

ID:699

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: D69.3

Возрастная категория: дети

Год утверждения: 2021 г.

Год окончания действия: 2023

Статус: Действует

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Разработчик клинической рекомендации:

- Национальное общество детских гематологов и онкологов

Список сокращений

ИТП - иммунная тромбоцитопения

ГП - гликопротеины

АТ - антитела

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

СКВ - системная красная волчанка

АФЛС - антифосфолипидный синдром

ЦМВ - цитомегаловирус

ПЦР - полимеразная цепная реакция

МКЦ - мегакариоциты

ВВИГ** - иммуноглобулин человека нормальный** в лекарственной форме раствор для инфузий

ГКС - глюкокортикоиды

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЮМК - ювенильное маточное кровотечение

РА - ревматоидный артрит

АА - апластическая анемия

АГУС - атипичный гемолитико-уремический синдром

ТПО - тромбопоэтин

ВЧК - внутричерепное кровоизлияние

ПИД - первичная иммунная недостаточность

МДС - миелодиспластический синдром

КМП - костномозговая пункция

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты (M01A по АТХ классификации)

ТМА - тромботическая микроангиопатия

ЖДА - железодефицитная анемия

Термины и определения

Тромбоцитопения - патологическое состояние, характеризующееся снижением числа тромбоцитов ниже .

Первичная иммунная тромбоцитопения (синонимы: иммунная тромбоцитопеническая пурпура, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура) - самостоятельное приобретенное иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся изолированной транзиторной или персистирующей тромбоцитопенией и проявляющееся симптомами кровоточивости различной степени выраженности, развивающееся вследствие повышенной деструкции и неадекватной продукции тромбоцитов.

Вторичная иммунная тромбоцитопения - все формы иммуноопосредованной тромбоцитопении, являющиеся симптомами других (инфекционных, ревматических, лимфопролиферативных и иммунодефицитных) заболеваний, или ассоциированные с приемом лекарственных препаратов, за исключением первичной иммунной тромбоцитопении.

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов - отдельные препараты из группы "Другие системные гемостатики" (B02BX по АТХ классификации): ромиплостим**, элтромбопаг**

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) - самостоятельное приобретенное иммуноопосредованное заболевание, характеризующееся изолированной транзиторной или персистирующей тромбоцитопенией (снижение тромбоцитов менее ) и предрасположенностью к развитию спонтанной кровоточивости различной степени выраженности, развивающееся вследствие повышенной деструкции и неадекватной продукции тромбоцитов, при отсутствии признаков вторичной тромбоцитопении [1-3].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология первичной ИТП неизвестна. В качестве основного патофизиологического механизма ИТП рассматривается срыв периферической иммунологической толерантности с последующей активацией продукции B-лимфоцитами и плазматическими клетками антитромбоцитарных антител (АТ). Ведущую роль в развитии ИТП играют АТ, направленные против узкого спектра гликопротеинов (ГП) поверхности тромбоцитов и мегакариоцитов. Основной мишенью, против которой направлены антитромбоцитарные АТ, являются ГП IIb/IIIa, реже - ГП Ib/IX и еще реже продуцируются АТ, направленные против других антигенов поверхности тромбоцитов или антитела множественной специфичности [4]. Показано, что B-лимфоциты, продуцирующие анти-ГП IIb/IIIa-АТ, характеризуются узким репертуаром реаранжированных легких цепей иммуноглобулинов и, следовательно, происходят от ограниченного количества B-клеточных клонов [4]. Кроме того, доказано, что для продукции анти-ГП IIb/IIIa-АТ B-лимфоцитами необходимо присутствие ГП IIb/IIIa-специфичных T-хелперов, которые активируют синтез анти-ГП IIb/IIIa-АТ при распознавании не самого нативного протеина ГП IIb/IIIa, а его фрагментов [5]. Гликопротеин IIb/IIIa является иммунодоминантным антигеном и специфичные ГП-IIb/IIIa T-хелперы присутствуют в крови у всех здоровых людей. Это указывает на то, что главную роль в поддержании толерантности по отношению к тромбоцитам играют периферические механизмы [6]. Более того, доказано, что тромбоциты пациентов с ИТП экспрессируют лиганд CD40, способствуя синтезу антитромбоцитарных ауто-АТ B-лимфоцитами. Следующим патофизиологическим событием является связывание тромбоцитов с антитромбоцитарными АТ. "Сенсибилизированные" АТ тромбоциты взаимодействуют с низкоаффинными и и поглощаются макрофагами селезенки и, гораздо реже, печени или лимфоузлов, и подвергаются деструкции. Существенно реже, особенно если ИТП вызвана анти-ГП Ib/IX-АТ, механизмом деструкции тромбоцитов является комплементзависимый лизис [7]. Другие иммунные механизмы также играют важную роль в деструкции тромбоцитов. Известны T-клеточно-опосредованные механизмы деструкции тромбоцитов. Цитокиновый дисбаланс, смещенный в сторону T-хелперов 1 типа, приводит к увеличению концентрации провоспалительных цитокинов (интерлейкина-2 и интерферона-гамма) и способствует экспансии B-клеточных клонов, продуцирующих антитромбоцитарные АТ. Дефекты специфических T- и B-регуляторных клеток приводят к нарушению периферической толерантности. Лабораторные данные свидетельствуют также о воздействии АТ на мегакариоциты, что приводит к угнетению их тромбоцит-продуцирующей функции [3, 7, 8]. Помимо иммунных механизмов существенную роль в патогенезе ИТП играет нарушение регуляции мегакариоцитопоэза эндогенным тромбопоэтином (ТПО). Продемонстрировано, что у части пациентов с ИТП концентрация эндогенного ТПО относительно снижена и не способна адекватно регулировать продукцию тромбоцитов [3]. Таким образом, в настоящее время ИТП стала рассматриваться как результат комплексной дисрегуляции с вовлечением гуморального и клеточного звеньев иммунной системы, атакующих как тромбоциты, так и мегакариоциты, сочетающейся с аномальной регуляцией мегакариоцитопоэза [3-11].

Вторичная ИТП развивается при наличии других предрасполагающих заболеваний, например, инфекций (вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита C (ВГС), вирус Эпштейн-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), Helicobacter pylori и др.), системных заболеваний (системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА), синдром Фишера-Эванса, синдром Шегрена, антифосфолипидный синдром), гемобластоза, лимфомы, первичного иммунодефицита (общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС), IgA-дефицит, синдром Вискотта-Олдрича), или при возникновении побочных действий вакцин и лекарств [2, 3].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) является самой частой иммунной гемопатией. У детей частота регистрации впервые диагностированной ИТП составляет 4-6 на 100 000 детей в год, из них около 30% развивают персистирующую ИТП, а 5-10% - хроническую ИТП [12]. Хроническая ИТП входит в список редких (орфанных) заболеваний с распространенностью не более 10 случаев заболевания на 100 000 населения и в Перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких заболеваний.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

D69.3 - Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиологическая классификация [1, 2, 10, 12, 13]:

1. Первичная ИТП

2. Вторичная ИТП

Классификация первичной ИТП:

1. По длительности течения заболевания [1, 13-18]:

- Впервые диагностированная ИТП - заболевание длительностью до 3-х месяцев от момента диагностики;

- Персистирующая (затяжная) ИТП - отсутствие спонтанной ремиссии или недостижение стабильного полного ответа на терапии между 3-12 месяцами от момента диагностики;

- Хроническая ИТП - сохранение тромбоцитопении длительностью более 12-ти месяцев от момента диагностики.

Длительность течения заболевания оценивается ретроспективно от момента установки диагноза. Часто применяемый в педиатрии термин "острая ИТП" в настоящее время заменен на термин "впервые выявленная ИТП", поскольку точно предсказать остроту процесса в дебюте заболевания невозможно, и четких прогностических критериев длительности течения заболевания не выделено. Продемонстрировано, что дети, заболевшие в возрасте до 10 лет и дебютировавшие остро с ярким геморрагическим синдромом после перенесенной вирусной инфекции, имеют более благоприятный прогноз заболевания без перехода в хроническую фазу.

2. По характеру и выраженности геморрагического синдрома (по классификации ВОЗ и CTCAE) [1, 15, 16, 18] (приложение Г1):

- 0-й степени - отсутствие геморрагического синдрома;

- 1-й степени - петехии и экхимозы;

- 2-й степени - незначительная кровопотеря;

- 3-й степени - большая кровопотеря (кровотечение, требующее переливания компонентов крови);

- 4-й степени - угрожающая кровопотеря (кровоизлияния в головной мозг и сетчатку глаза, кровотечения, заканчивающиеся летальным исходом).

Тяжелая ИТП (3-4 степень) - случаи ИТП, сопровождавшиеся симптомами кровоточивости в дебюте и потребовавшие назначения терапии, или возникновение симптомов кровоточивости на фоне лечения, требующих увеличения дозировки используемых лекарственных средств, проведения дополнительных или альтернативных терапевтических мероприятий. Зачастую тяжесть ИТП возможно оценить только ретроспективно.

3. По характеру ответа на терапию:

- Полный тромбоцитарный ответ - количество тромбоцитов при отсутствии кровоточивости.

- Парциальный тромбоцитарный ответ - количество тромбоцитов (или 2-кратное увеличение их базального количества) при отсутствии кровоточивости.

- Резистентная ИТП - отсутствие ответа после одного (например, кортикостероидов) и более видов медикаментозной терапии, диктующее потребность в дополнительных или альтернативных терапевтических мероприятиях [1].

- Рефрактерная ИТП - отсутствие непосредственного ответа на спленэктомию или потеря ответа после спленэктомии, сопровождающиеся тяжелой кровоточивостью и сохранением необходимости в проведении дальнейших медикаментозных видов терапии [1]. Другие формы тромбоцитопении, которые необходимо отличать от ИТП, могут презентировать в детском возрасте с изолированной тромбоцитопенией [13-16, 18]:

Иммунные тромбоцитопении

Неиммунные тромбоцитопении

Инфекции: - ВИЧ - ВГВ, ВГС - ЦМВ, ЭБВ - H.pylori - Туберкулез Лекарства: НПВП, противовирусные, антибиотики Вакцины Аутоиммунные заболевания: тиреоидит Соединительно-тканные заболевания: - СКВ, РА и др. Лимфопролиферативные заболевания: - АЛПС Иммунодефициты: - ОВИН - IgA-дефицит - Синдром Вискотта-Олдрича - Синдром Ди-Джорджи Неоплазии: лимфома Ходжкина, солидные опухоли Паранеоплазия Посттрансфузионная пурпура Трансиммунная/неонатальная тромбоцитопения Беременность

Врожденные и приобретенные синдромы костномозговой недостаточности: - Апластическая анемия - МДС - Миелофиброз - Амегакариоцитарная тромбоцитопения - Врожденный дискератоз - Анемия Фанкони Острый лейкоз, лимфома Ходжкина Солидные опухоли с поражением костного мозга: нейробластома Врожденные заболевания: - Отсутствие лучевой кости/радиоульнарный синостоз - Синдром Бернара-Сулье - Синдром серых тромбоцитов - MYH9-синдром - FPD-AML Болезни накопления Гиперспленизм Тромботическая микроангиопатия - Типичный (STEC) ГУС - Атипичный ГУС - ТТП Синдром Казабаха-Мерритта ДВС Химиоиндуцированная тромбоцитопения Сепсис

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ИТП может протекать бессимптомно или проявляться геморрагическим синдромом различной степени тяжести: от минимальных кожных проявлений до тяжелых угрожающих жизни кровотечений. Наиболее часто появляются кровоизлияния в кожу (петехии и экхимозы), геморрагические высыпания на видимых слизистых оболочках, носовые, десневые кровотечения, реже - желудочно-кишечные, маточные кровотечения, гематурия, очень редко у детей - кровоизлияния в ЦНС. Между тяжестью тромбоцитопении и выраженностью геморрагического синдрома часто имеется корреляция, так спонтанная кровоточивость редко возникает при количестве тромбоцитов более , а при количестве тромбоцитов риск развития тяжелой кровоточивости максимален. Однако, у некоторых детей с низким количеством тромбоцитов кровотечения могут быть лишь незначительные и, напротив, значимые кровотечения могут возникать при отсутствии экстремально низких значений количества тромбоцитов. Другие индивидуальные факторы также могут предрасполагать к клинически выраженной кровоточивости [1, 11, 14-19].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагностика ИТП основывается на принципе исключения других альтернативных причин развития тромбоцитопении, путем изучения анамнеза, физикального и лабораторного обследования пациентов. У детей в подавляющем большинстве случаев постановка диагноза не представляет никаких сложностей и не требует широкого диагностического поиска. Предварительный диагноз "ИТП" может быть установлен в случае, когда данные семейного анамнеза, анамнеза заболевания, результаты физикального обследования и лабораторные данные, прежде всего, общий (клинический) анализ крови и результаты исследования мазков периферической крови, позволяют исключить вторичную тромбоцитопению. Ответ на "ИТП-специфическую" терапию не исключает вторичную иммунную тромбоцитопению. Обнаружение клинико-лабораторных нетипичных для ИТП признаков при любой длительности заболевания и/или отсутствие ответа на терапию является поводом для проведения более тщательного обследования.

Критерии установления диагноза [1, 10, 12-18]:

1. Изолированная тромбоцитопения менее в общем (клиническом) анализе крови;

2. Геморрагический синдром различной степени выраженности при физикальном осмотре;

3. Исключение других состояний и заболеваний, вызывающих тромбоцитопению.

Нетипичные для ИТП признаки [1, 10, 12-18]:

1. Анамнестические: отягощенный семейный анамнез, выявление тромбоцитопении с рождения;

2. Клинические: наличие интоксикации, лихорадки, потери веса, болей в костях, увеличенные размеры печени, селезенки и/или лимфаденопатия, выявление фенотипических особенностей, пороков развития, других сопутствующих заболеваний органов слуха, зрения, почек и другое.

3. Лабораторные: снижение концентрации гемоглобина, количества эритроцитов (за исключением анемии, обусловленной кровопотерей или дефицитом железа) и ретикулоцитов; аномальные формы эритроцитов; лейкопения, нейтропения, аномальная морфология лейкоцитов, бластные клетки; аномальная морфология тромбоцитов; снижение клеточности или наличие атипичных клеток в костном мозге и другое.

2.1 Жалобы и анамнез

Тщательный сбор жалоб и анамнеза необходим для дифференциальной диагностики ИТП с другими заболеваниями иммунной и неиммунной природы, сопровождающимися тромбоцитопенией, позволяет заподозрить возможные альтернативные причины развития тромбоцитопении и определить объем дальнейшего обследования пациента. Для детской ИТП более характерно внезапное начало заболевания после предшествующей вирусной инфекции или вакцинации у прежде здорового ребенка без отягощенного анамнеза.

- Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза всем пациентам с подозрением ИТП, а также с диагностированной ИТП при каждом приеме у врача-гематолога для оценки состояния пациента, тяжести геморрагического синдрома и выявления факторов, которые могут оказать влияние на оптимальный выбор тактики обследования и лечения [1, 13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: наиболее частыми жалобами при ИТП являются появление на коже мелкоточечной сыпи, склонности к образованию "синяков" (экхимозов) без видимой причины или при незначительных травмах и/или на местах сдавливания, кровоизлияния на слизистых оболочках, носовые и десневые кровотечения, также у девочек пубертатного возраста могут наблюдаться длительные обильные менструации, реже развиваются желудочно-кишечные кровотечения, появляется кровь в моче. Симптомы кровоизлияния в головной мозг у детей отмечаются очень редко. Иногда пациенты жалуются на слабость, которая может быть больше связана с имеющейся анемией, развившейся в результате кровопотери или при дефиците железа, или предшествующей терапией стероидами. При сборе семейного анамнеза следует уточнить наличие или отсутствие склонности к образованию "синяков" (экхимозов) и кровоточивости, количество тромбоцитов у родителей и ближайших родственников, выявить случаи "семейной ИТП", а также случаи развития злокачественных заболеваний крови, аутоиммунных и других хронических заболеваний у родственников. При сборе анамнеза жизни пациента следует оценить весовые и ростовые показатели при рождении, особенности раннего развития ребенка, поскольку эти данные могут быть полезны при подозрении на врожденные заболевания, протекающие с тромбоцитопенией. Сбор анамнеза заболевания помогает выявить наличие предшествующих эпизодов кровоточивости, связь начала заболевания с перенесенной инфекцией или вакцинацией, стрессом, приемом лекарств; выявить наличие других сопутствующих заболеваний и состояний, перенесенных травм, операций. Для определения срока начала заболевания необходимо проанализировать показатели общего (клинического) анализа крови с рождения до момента заболевания пациента. У пациентов, которые ранее получали специфическую терапию ИТП, нужно оценить тромбоцитарный ответ и его длительность для оценки эффективности проведенного лечения и планирования дальнейшей тактики терапии [1, 10, 12-18].

2.2 Физикальное обследование

Тщательное физикальное обследование может позволить дифференцировать первичную ИТП от других состояний, протекающих с тромбоцитопенией и оценить тяжесть ИТП. У пациентов с ИТП обычно не выявляется никаких других отклонений кроме геморрагического синдрома различной степени выраженности. При наличии нетипичных для ИТП симптомов следует проводить дополнительное обследование для уточнения причин тромбоцитопении [1, 10, 12-18].

- Рекомендуется выполнение физикального обследования, включающего осмотр, пальпацию и аускультацию, при первичном приеме всем пациентам с подозрением ИТП, а также пациентам с диагностированной ИТП при каждом приеме у врача-гематолога для оценки состояния пациента, степени тяжести геморрагического синдрома и состояния отдельных органов и систем [1, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарий: при физикальном обследовании следует обращать внимание на наличие лихорадки, снижение массы тела, симптомов интоксикации, гепатомегалию, спленомегалию и/или лимфаденопатию, задержку физического развития, присутствие фенотипических особенностей, скелетных аномалий, родимых пятен, аллергического дерматита, особенностей состояния ногтей, волос и зубной эмали, а также изменений со стороны органов зрения, слуха и прочее [1, 12-18].

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Не существует лабораторных методов диагностики на 100% подтверждающих или исключающих ИТП. Все лабораторные диагностические исследования разделены на 3 группы: обязательные для всех пациентов, потенциально информативные у некоторых пациентов и исследования с неопределенной информативностью [1, 10, 12-18].

- Рекомендуется выполнение развернутого общего (клинического) анализа крови всем пациентам при подозрении на ИТП, а также пациентам с диагностированной ИТП при каждом приеме у врача-гематолога для оценки общего состояния пациента, риска развития тяжелого геморрагического синдрома, эффективности проводимой терапии и определения необходимости в коррекции дозировки используемых лекарственных средств, проведения дополнительных или альтернативных терапевтических мероприятий [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: первичное исследование включает в себя развернутый автоматический клинический анализ крови с определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов, количества ретикулоцитов, количества тромбоцитов, количества лейкоцитов с дифференциальным подсчетом лейкоцитарной формулы и СОЭ. При первичном исследовании и при дифференциальной диагностике обязателен оптический подсчет в мазках крови: лейкоцитарной формулы для оценки числа нейтрофилов (рекомендуется учитывать "физиологический перекрест" у детей) и исключения наличия патологических клеток; количества ретикулоцитов для дифференцировки анемий вследствие недостаточного образования или повышенного разрушения эритроцитов; количества тромбоцитов (при необходимости исключения агрегатов тромбоцитов и псевдотромбоцитопении исследование проводят с использованием пробирок с цитратом натрия) и проведение морфологического исследования эритроцитов (шизоциты при ТМА), лейкоцитов (патологическая зернистость нейтрофилов при инфекциях, МДС, лейкозах и специфические включения в лейкоцитах при MYH9-синдроме), тромбоцитов (чрезмерное количество гигантских тромбоцитов при синдроме Бернара-Сулье и MYH9-синдроме или обнаружение мелких тромбоцитов при синдроме Вискотта-Олдрича и X-сцепленной тромбоцитопении). Для ИТП характерна только изолированная тромбоцитопения, остальные показатели - в пределах нормы; в ряде случаев допустимы признаки постгеморрагической анемии и ретикулоцитоз после массивной кровопотери, которая должна быть пропорциональна объему и продолжительности кровотечения, или признаки железодефицитной анемии (ЖДА), связанные с хронической необильной кровопотерей. При повторном динамическом исследовании клинического анализа крови его объем зависит от клинической ситуации.

- Рекомендуется всем пациентам выполнение биохимического анализа крови общетерапевтического (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, билирубин общий, связанный (конъюгированный) и свободный (неконъюгированный), щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ, ЛДГ, сывороточное железо, глюкоза) [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: тест проводится для оценки функционального состояния внутренних органов, выявления сопутствующей патологии и нежелательных явлений терапии, для определения необходимости коррекции доз используемых лекарственных средств или применения альтернативных терапевтических мероприятий, а также необходимости назначения сопроводительной терапии.

- Рекомендуется: всем пациентам выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза) для дифференциальной диагностики с различными формами нарушений плазменного гемостаза и наследственными тромбоцитопениями с тромбоцитопатией [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в некоторых случаях может потребоваться расширенная коагулограмма, включающая исследование активности фактора Виллебранда, агрегации тромбоцитов с АДФ, коллагеном, ристомицином.

- Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ИТП определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: тесты на ВИЧ и вирусы гепатита B и C проводятся независимо от их распространённости в месте проживания пациентов и наличия индивидуальных факторов риска, поскольку клинические проявления первичной ИТП и тромбоцитопении, ассоциированной с ВИЧ и гепатитом C, нередко аналогичны и могут на несколько лет опережать другие симптомы этих инфекций. При положительных серологических тестах следует проводить исследование полимеразной цепной реакции (ПЦР). Рекомендуется повторное исследование перед началом терапии ритуксимабом**.

- Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ИТП исследование уровня иммуноглобулина A в крови, исследование уровня иммуноглобулина M в крови, исследование уровня иммуноглобулина G в крови для дифференциальной диагностики с общей вариабельной иммунной недостаточностью и другими первичными иммунодефицитными состояниями (ПИДС) [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: следует обратить внимание, что исследование является информативным только до начала терапии внутривенным иммуноглобулином или минимум через 4 недели после окончания курса. Исследование рекомендуется проводить повторно пациентам, получившим терапию #ритуксимабом**, для определения необходимости в проведении заместительной терапии иммуноглобулинами.

- Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ИТП прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса) [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: исследование проводят пациентам с анемией, сопровождающейся ретикулоцитозом, для исключения синдрома Фишера-Эванса (сочетания иммунной тромбоцитопении и аутоиммунной гемолитической анемии), а также с целью дифференциальной диагностики с вторичной иммунной тромбоцитопенией на фоне иммунодефицитных и лимфопролиферативных заболеваний. Выявление положительной пробы Кумбса может быть ассоциировано с хронизацией ИТП и потребностью в длительной терапии.

- Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ИТП определение основных групп по системе AB0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор) с целью планирования гемотрансфузий по показаниям [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется всем пациентам при подозрении на ИТП молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus), определение антител к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-Барра (Epstein - Barr virus) в крови, определение антител к парвовирусу B19 (Parvovirus B19) в крови, определение антител к вирусу ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-Zoster virus) в крови для исключения вирус-индуцированной тромбоцитопении [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при положительных серологических тестах на эти вирусы следует проводить исследование крови методом полимеразной цепной реакции (ПЦР).

- Рекомендуется пациентам при подозрении на вторичную иммунную тромбоцитопению определение содержания антинуклеарных антител к Sm-антигену, определение содержания антител к ДНК нативной, определение содержания антител к фосфолипидам в крови, определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови, определение содержания антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, исследование уровня общего трийодтиронина (Т3) в крови, исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови, исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня общего тироксина (Т4) сыворотки крови, исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: исследования могут иметь значение для определения терапевтической тактики, при подозрении на вторичную ИТП, особенно у пациентов подросткового возраста.

- Рекомендуется всем пациенткам пубертатного возраста проведение комплекса исследований по определению беременности [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: беременность может быть ассоциирована с умеренным физиологическим снижением количества тромбоцитов.

- Рекомендуется пациентам с атипичными анамнестическими, физикальными и/или лабораторными признаками получение цитологического препарата костного мозга путем пункции, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для дифференциальной диагностики ИТП с другими заболеваниями гематологической и негематологической природы [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при любых атипичных клинических проявлениях заболевания (например, потеря массы тела, общее плохое самочувствие, лимфаденопатия, боли в костях, гепатоспленомегалия, лейкопения и другое) в дебюте или их появлении в процессе наблюдения и терапии, а также при недостижении ответа после проведения первой линии терапии необходимо выполнение костномозговой пункции (КМП). Дополнением к морфологической оценке костного мозга может стать цитохимическое исследование микропрепарата костного мозга или исследование клеток костного мозга методом дифференциальной окраски хромосом для выявления клональных опухолевых клеток. Данные миелограммы не могут подтвердить диагноз ИТП, они позволяют лишь исключить депрессию кроветворения, миелодиспластический синдром (МДС), лейкоз или метастазы в костный мозг злокачественной опухоли. Для ИТП характерно повышенное или нормальное количество мегакариоцитов (МКЦ), их нормальные или крупные формы без морфологических аномалий. При отсутствии анамнестических и клинических признаков, указывающих на наличие злокачественной гемопатии, и выявлении только изолированной тромбоцитопении (т.е. при нормальном количестве эритроцитов и нейтрофилов) и нормальной морфологии лейкоцитов и тромбоцитов на мазке периферической крови, выполнение костномозговой пункции у детей не требуется, особенно, если принято решение не прибегать к медикаментозному лечению, направленному на повышение количества тромбоцитов, или в качестве лечения выбрано применение высоких доз иммуноглобулина человека нормального** в лекарственной форме раствор для инфузий (ВВИГ**). Назначение глюкокортикоидов (ГКС) также не является показанием к обязательному выполнению КМП при типичной клинической картине ИТП.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Инструментальные диагностические исследования: ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ) органов грудной и брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, магнитно-резонансное исследование (МРТ) органов брюшной полости и головного мозга выполняются с дифференциально диагностической целью, для выявления сопутствующих заболеваний и осложнений.

- Рекомендуется выполнение КТ, МРТ внутренних органов пациентам с атипичными анамнестическими, физикальными и/или лабораторными признаками для дифференциальной диагностики ИТП с другими заболеваниями гематологической и негематологической природы, выявления сопутствующей патологии и осложнений ИТП [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: исследования проводят для выявления патологии органов грудной клетки, органов брюшной полости, почек, с целью исключения новообразований, аномалий развития внутренних органов, лимфопролиферативного синдрома, гемангиоматоза внутренних органов, а также внутренних кровоизлияний.

- Рекомендуется выполнение КТ, МРТ головного мозга пациентам с риском развития внутричерепного кровоизлияния, после травмы головы, при необъяснимой головной боли и развитии другой общемозговой симптоматики для исключения внутричерепного кровоизлияния [19-21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: исследование рекомендуется пациентам на любом этапе диагностики и терапии при подозрении на внутричерепное кровоизлияние.

2.5 Иные диагностические исследования

Целью дополнительного исследования является выявление возможных альтернативных причин тромбоцитопении. Необходимость в проведении дополнительных диагностических исследований может возникнуть в ходе первичного обследования или при любой длительности заболевания при выявлении ранее отсутствующих нетипичных для ИТП признаков, а также при резистентности или при потере достигнутого ранее ответа на ИТП-специфическую терапию. Следует также учитывать, что у некоторых пациентов ИТП может сочетаться с другими патологиями. Выявление дополнительных клинико-лабораторных особенностей у пациента может диктовать необходимость изменения в алгоритме диагностики и последующего лечения.

- Рекомендуется проведение дополнительного обследования пациентам с нетипичными для ИТП анамнестическими, клиническими и/или лабораторными признаками, при резистентности, потере ответа на ИТП-специфическую терапию и других случаях сомнения в диагнозе, а также при наличии сопутствующих заболеваний с целью уточнения причин тромбоцитопении и/или наличия сопутствующей патологии [1, 10, 12-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: исследование может включать повторный сбор анамнеза, физикальное обследование, повторную оценку мазка крови и другие обязательные и потенциально информативные исследования, а также цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмму), в случаях необходимости, с дополнительным выполнением проточной цитометрии, цитогенетического и молекулярно-генетического исследований. В трудных диагностических случаях следует рассматривать возможность выполнения генетических исследований на наследственные синдромы, сопровождающиеся тромбоцитопенией, недостаточностью костного мозга или ПИДС. Объем исследований определяется индивидуально в зависимости от предполагаемого альтернативного диагноза.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Основной клинической целью лечения детей с ИТП является предотвращение серьезных, угрожающих жизни кровотечений [1, 10, 12-18]. В зависимости от длительности, тяжести заболевания и индивидуальных характеристик пациента дополнительными целями лечения являются: остановка кровотечений, снижение частоты и тяжести кровотечений, временное повышение количества тромбоцитов при ожидании ответа при ранних фазах заболевания, а также отсрочка спленэктомии или обеспечение удовлетворительного качества жизни при длительном течении заболевания.

Выработка оптимального плана терапии проводится на основании "клинической классификации" пациентов, учитывающей:

- Тяжесть геморрагических нарушений,

- Количество тромбоцитов,

- Сопутствующие состояния, заболевания и их лечение, а также качество жизни пациента, связанное с заболеванием.

При оценке тяжести кровотечений рекомендуется использование обновленной шкалы кровотечений у детей с ИТП (Таблица 3.1). Следует отметить, что тяжесть кожно-слизистого геморрагического синдрома не всегда является достоверным предиктором риска развития кровотечения, угрожающего жизни, например, внутричерепного кровоизлияния (ВЧК).

Таблица 3.1. Шкала кровотечений для детей с ИТП [18]

Степень	Клинические проявления	Тактика
0-я	- Отсутствуют	Наблюдение
1-я (незначительное)	- Минимальный кожный синдром (<100 петехии и/или <5 мелких синяков <3 см в диаметре) - Отсутствие кровоточивости со слизистых оболочек	Согласие на наблюдение
2-я (легкое)	- Множественный кожный синдром (>100 петехий и/или >5 крупных синяков >3 см в диаметре) - Отсутствие кровоточивости со слизистых оболочек	Согласие на наблюдение Лечение
3-я (умеренное)	- Наличие кровоточивости со слизистых оболочек - "Активный" образ жизни	Лечение для снижения степени тяжести до 1-ой или 2-ой
4-я (тяжелое)	- Кровоточивость со слизистых оболочек, приводящая к снижению уровня гемоглобина на >20 г/л - Подозрения на внутреннее кровотечение	Лечение

Количество тромбоцитов в целом коррелирует с тяжестью геморрагических проявлений. У пациентов с экстремально низким содержанием тромбоцитов риск тяжелых кровотечений выше. Дополнительно при выборе терапевтической тактики зачастую необходимо принимать во внимание широкий круг других медицинских и психосоциальных факторов [11-18]:

медицинские факторы:

- Тяжелая кровоточивость в анамнезе

- Травма (особенно травма головы!)

- Недавно перенесенные или планируемые инвазивные вмешательства

- Сопутствующие состояния и заболевания (головная боль, лихорадка, течение инфекционного заболевания или психическое заболевание и другое)

- Потребность в приеме лекарственных средств (например, НПВП или антикоагулянты)

психосоциальные факторы:

- Невозможность круглосуточно наблюдать пациента, надежно контролировать его поведение и защищать от травм (особенно детей младшего возраста)

- Удаленность места проживания от медицинского учреждения

- Приверженность терапии пациента или его семьи и другое

Для всех пациентов важно взвешивать преимущества и недостатки различных видов терапии, минимизировать риски развития нежелательных эффектов и обеспечить удовлетворительное качество жизни, сопряженное с заболеванием [11-18].

Современные виды специфической терапии основаны на известных патофизиологических механизмах развития ИТП. Последовательность в назначении различных видов патогенетической терапии имеет название линий терапии. Препараты 1-ой (инициальной) линии терапии: ВВИГ** и ГКС применяют при лечении пациентов с тяжелой впервые диагностированной ИТП и при проведении неотложной терапии с любой длительностью заболевания [16]. Для лечения пациентов с тяжелой ИТП при отсутствии или потере тромбоцитарного ответа на инициальную терапию применяют варианты последующих (2-ой и более) линий. Из медикаментозных препаратов для последующей терапии в настоящее время наиболее широко изучено действие агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (здесь и далее под агонистами тромбопоэтиновых рецепторов понимаются отдельные препараты из группы "Другие гемостатические препараты для системного применения" (B02BX по АТХ классификации): ромиплостим** и элтромбопаг**) и моноклональных антител, #ритуксимаба** [12, 16]. Другая медикаментозная терапия, включающая иммунодепрессанты, алкилирующие средства, противоопухолевые препараты, гормоны и некоторые другие, не проходившие контролируемые клинические исследования, применяются в настоящее время у детей все реже, в случаях неэффективности или недоступности терапии, эффективность которой подкреплена надежными клиническими данными. Список современных видов терапии, применяемых в лечении ИТП у детей представлен в приложении А3. Оценка эффективности терапии осуществляется по критериям, представленным в разделе 7 [1, 13].

3.1. Терапия пациентов с впервые диагностированной ИТП

Основным вопросом терапии детей с впервые диагностированной ИТП является необходимость начала лечения, направленного на повышение количества тромбоцитов. К решению данного вопроса необходимо подходить комплексно, руководствуясь главным образом тяжестью геморрагического синдрома и индивидуальным риском развития тяжелого кровотечения, а не исключительно количеством тромбоцитов [10, 13-18]. Для детей с впервые диагностированной ИТП характерна тенденция к быстрому восстановлению количества тромбоцитов и редкость тяжелых кровотечений. Частота кровотечений, требующих терапии, составляет 30-56%; серьезных, клинически значимых кровотечений (4-ой степени тяжести) - не превышает 3-4% [13], а риск развития самого грозного осложнения ИТП, чреватого смертью пациента или тяжелыми инвалидизирующими последствиями, внутричерепного кровоизлияния - 0,2-1% [10, 13-18]. Основные факторы риска развития тяжелых угрожающих жизни кровотечений, в частности внутричерепного кровоизлияния, представлены в разделе 7.2.

Для большинства детей с нетяжелой впервые диагностированной ИТП медикаментозное лечение не требуется, и в качестве терапевтической тактики может быть достаточно тщательного наблюдения и готовности назначить лечение при появлении предвестников угрожающего жизни кровотечения [10, 13-18]. Однако при этом необходимо учитывать, что в ряде случаев достоверно оценить индивидуальный риск возникновения тяжелых кровотечений у ребенка трудно [19-21]. Все пациенты с тяжелыми формами впервые диагностированной ИТП нуждаются в проведении инициальной специфической терапии препаратами, повышающими количество тромбоцитов (приложение А3) [13-18]. В редких случаях могут потребоваться последующие виды терапии (приложение А3) [13-18].

- Рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с впервые диагностированной ИТП с незначительным и легким геморрагическим синдромом (1-2 степень тяжести) при отсутствии других медицинских и/или социальных факторов риска [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: пациенты с впервые диагностированной ИТП могут презентировать с симптомов кровоточивости различной степени тяжести, которая обычно коррелирует с количеством тромбоцитов. В целом риск развития тяжелой кровоточивости повышен при количестве тромбоцитов менее . Сопутствующие факторы также играют роль в гемостазе, что может вызвать необходимость в начале медикаментозной терапии при большем числе тромбоцитов. Выжидательная тактика у детей может применяться при возможности проведения регулярных повторных осмотров и круглосуточного обращения за медицинской помощью; для всех пациентов требуется динамический контроль за клиническим состоянием, оценка степени тяжести геморрагического синдрома и лабораторный мониторинг количества тромбоцитов; частота осмотров и лабораторных исследований зависит от тяжести геморрагического синдрома, тенденции (снижение или повышение) количества тромбоцитов и других индивидуальных факторов; при ухудшении состояния или "трансформации" в другое гематологическое заболевание требуется коррекция терапевтической тактики.

- Рекомендуется медикаментозное лечение пациентов с впервые диагностированной ИТП при умеренном геморрагическом синдроме (3 степень тяжести) и/или наличии других медицинских и/или социальных факторов риска [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: для пациентов с впервые диагностированной ИТП и умеренным геморрагическим синдромом (3 степень тяжести) может применяться выжидательная тактика, однако, учитывая, что пациенты с умеренным геморрагическим синдромом более подвержены риску развития тяжелых кровотечений, для этой группы пациентов часто требуется госпитализация.

- Рекомендуется неотложное медикаментозное лечение пациентов с впервые диагностированной ИТП при тяжелом геморрагическом синдроме (4 степень тяжести) при любом количестве тромбоцитов [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: дети должны быть госпитализированы для проведения неотложной медикаментозной терапии (см. раздел неотложная терапия).

- Рекомендуется для инициальной терапии пациентов с впервые диагностированной ИТП использовать ВВИГ** по одной из схем [11-18, 22]:

- Курсовая доза 0,8-1 г/кг/курс в течение 1-го дня;

- Курсовая доза 1-2 г/кг/курс в течение 2-5 дней.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: использование курсов ВВИГ** наиболее предпочтительно для инициальной терапии детей с ИТП, но главным образом, при умеренном или тяжелом геморрагическом синдроме (3-4 степени) для купирования кровотечения или уменьшения степени его тяжести, а также пациентам с высоким риском развития тяжелого кровотечения при неэффективности ГКС.

- Рекомендуется использовать повторное введение ВВИГ** в полной курсовой дозе для лечения пациентов с впервые диагностированной ИТП [11-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: повторное введение ВВИГ** рекомендуется при продолжающемся или вновь развившемся кровотечении и при отсутствии удовлетворительного ответа (количество тромбоцитов менее ) через 24 часа после первого введения.

- Рекомендуется для инициальной терапии пациентов с впервые диагностированной ИТП использовать ГКС по одной из схем [11-18]:

- Преднизолон** 1,5-2 мг/кг в сутки (стандартные дозы) per os на 21 день с постепенным снижением дозы до полной отмены;

- Дексаметазон** 40 мг/кг в сутки (повышенные дозы) per os на 4 дня с одномоментной отменой, 1-3 курса

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: учитывая более медленное повышение количества тромбоцитов при использовании стандартных доз ГКС, такой режим предпочтительнее при отсутствии симптомов тяжелой кровоточивости или риска ее развития. Преимуществом применения повышенных доз является меньшая вероятность развития нежелательных явлений терапии ГКС. При отсутствии тромбоцитарного ответа в течение 2 недель рекомендуется более быстрое (в течение 1 недели) снижение доз препаратов до полной отмены. С осторожностью следует использовать курсы ГКС у детей, недавно перенесших тяжелые инфекции (например, грипп или ветряную оспу), при наличии контакта с ветряной оспой и при сопутствующих психиатрических заболеваниях.

- Рекомендуется при тяжелой впервые диагностированной ИТП при отсутствии эффекта от терапии 1-ой линии (резистентности) использование последующих видов терапии: ромиплостим**, элтромбопаг** (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний) или #ритуксимаб** в стандартных дозировках [11-18]:

- Ромиплостим** 1-10 мкг/кг в неделю подкожно (доза и длительность терапии подбираются индивидуально);

- Элтромбопаг** 25-75 мг/сутки per os (доза и длительность терапии подбираются индивидуально);

- #Ритуксимаб** 375 еженедельных внутривенных введения.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: для лечения пациентов, у которых сохраняются клинически значимые кровотечения и/или экстремально низкое количество тромбоцитов (менее ), сопряженное с повышенным риском развития кровоточивости, и/или другие медицинские факторы риска развития кровотечений при отсутствии или потере ответа на терапию 1-ой линии, со значительным нарушением качества жизни и нуждающихся в продолжении терапии, рассматриваются варианты последующей эффективной и безопасной терапии, такие как агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**) и #ритуксимаб**. При впервые диагностированной ИТП агонисты тромбопоэтиновых рецепторов и #ритуксимаб** применяются в том же режиме, как при персистирующей и хронической ИТП.

3.2 Терапия пациентов с персистирующей ИТП

Пациенты с персистирующей ИТП, несмотря на отсутствие спонтанного ответа или достижение лишь транзиторного ответа на инициальную терапию, имеют меньшую длительность заболевания и более благоприятный прогноз в отношении достижения ремиссии, по сравнению с пациентами с хронической ИТП. Также как и для пациентов с впервые диагностированной ИТП, решение о продолжении лечения детей с персистирующей ИТП следует принимать руководствуясь не только количеством тромбоцитов, но и тяжестью геморрагического синдрома и индивидуальным риском развития тяжелого кровотечения. Учитывая сохраняющуюся вероятность спонтанного восстановления количества тромбоцитов у детей с длительностью заболевания менее 12 месяцев, терапевтический выбор следует делать в пользу медикаментозных видов лечения, взвешивая преимущества и недостатки каждого из них. Для пациентов с нетяжелой персистирующей ИТП, достигающих транзиторного ответа при применении препаратов 1-ой линии, может применяться тактика наблюдения с терапией "по требованию". При тяжелой персистирующей ИТП, требующей регулярного лечения с целью предупреждения или купирования симптомов кровоточивости, сохранением факторов риска и значительным нарушением качества жизни, применяют терапию препаратами последующих линий. В качестве предпочтительного варианта терапии пациентов с тяжелой персистирующей ИТП рассматриваются агонисты тромбопоэтиновых рецепторов [13, 16, 23]. У части пациентов тромбоцитарный ответ может индуцировать применение ритуксимаба** [16]. Другие виды медикаментозной терапии ИТП рекомендуется применять после тщательной оценки риска и пользы их назначения [16]. Выполнение спленэктомии не рекомендуется рассматривать по крайней мере до 12-ти месяцев от дебюта заболевания, за исключением редких тяжелых клинических случаев. Описание рекомендуемых видов последующей терапии представлено в приложении А3.

- Рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с персистирующей ИТП при незначительном и легком геморрагическом синдроме (1-2 степень тяжести) при отсутствии других медицинских и/или социальных факторов риска [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: тактика наблюдения может применяться при возможности проведения регулярных повторных осмотров и круглосуточного обращения за медицинской помощью; требуется динамический контроль за клиническим состоянием с оценкой степени тяжести геморрагического синдрома и лабораторный мониторинг количества тромбоцитов; частота осмотров и лабораторных исследований зависит от тяжести геморрагического синдрома, тенденции (снижение или повышение) количества тромбоцитов и других индивидуальных факторов.

- Рекомендуется медикаментозное лечение пациентов с персистирующей ИТП при умеренном геморрагическом синдроме (3 степень тяжести) и/или при наличии других медицинских и/или социальных факторов риска [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: необходимо учитывать, что пациенты с умеренным геморрагическим синдромом более подвержены риску развития тяжелых кровотечений, для этой группы пациентов требуется госпитализация.

- Рекомендуется неотложное медикаментозное лечение пациентов с персистирующей ИТП при тяжелом геморрагическом синдроме (4 степень тяжести) при любом количестве тромбоцитов [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: дети должны быть госпитализированы для проведения неотложной медикаментозной терапии (см. раздел Неотложная терапия).

- Рекомендуется использовать курсы ВВИГ** и ГКС для терапии детей с персистирующей ИТП по схемам, аналогичным с впервые выявленной ИТП [11-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в случаях необходимости быстрого повышения количества тромбоцитов у пациентов с персистирующей ИТП применяют ВВИГ** и ГКС в качестве терапии "по требованию" в режимах, аналогичных с впервые диагностированной ИТП, или неотложную терапию. Если пациент находился под наблюдением и ранее не получал терапию, то при любой длительности ИТП начинать терапию следует с препаратов 1-ой линии.

- Рекомендуется повторное дифференциально-диагностическое обследование пациентам с персистирующей ИТП с целью исключения иных возможных причин тромбоцитопении [16-18, 23].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при отсутствии улучшения состояния и сохранении потребности в продолжении лечения, выявлении новых клинико-лабораторных признаков заболевания необходимо повторить обязательные обследования и провести дополнительное обследование, основываясь на клинической ситуации.

- Рекомендуется использование агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**) в качестве предпочтительного последующего вида медикаментозной терапии пациентов при тяжелой персистирующей ИТП в стандартных дозировках (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний) [10, 13, 26-30, 14-18, 23-25]:

- Ромиплостим** 1-10 мкг/кг в неделю подкожно (доза и длительность терапии подбираются индивидуально),

- Элтромбопаг** 25-75 мг/сутки per os (доза и длительность терапии подбираются индивидуально).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при отсутствии спонтанной ремиссии или стабильного тромбоцитарного ответа на терапии 1-ой линии у детей с тяжелыми формами ИТП, несмотря на небольшую длительность заболевания, в качестве предпочтительного варианта последующей терапии следует рассматривать агонисты тромбопоэтиновых рецепторов. Возможно применение ромиплостима** и элтромбопага** в рекомендуемом режиме, в том числе вне зарегистрированных показаний. При необходимости агонисты тромбопоэтиновых рецепторов применяют в комбинации с препаратами первой линии. Если пациент находился под наблюдением и не получал прежде терапию 1-ой линии, назначение ромиплостима** или элтромбопага** не рекомендуется.

- Рекомендуется применение тактики со сменой одного вида агониста тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостима** или элтромбопага**) на другой при тяжелой персистирующей ИТП в стандартных дозировках (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний) [10, 13, 34-38, 14-18, 31-33].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: для детей с тяжелыми формами заболевания при неэффективности, потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений терапии первым агонистом тромбопоэтиновых рецепторов возможна смена на другой агонист тромбопоэтиновых рецепторов в рекомендованном режиме, в том числе вне зарегистрированных показаний.

- Рекомендуется использование препарата #ритуксимаб** в качестве последующего вида терапии при тяжелой персистирующей ИТП [12-18]:

- #Ритуксимаб** 375 еженедельных внутривенных введения

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при отсутствии спонтанной ремиссии или стабильного тромбоцитарного ответа на терапии 1-ой линии, у детей с тяжелыми формами персистирующей ИТП может применяться ритуксимаб**. Данный вид терапии предпочтителен при недостижении или потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений терапии агонистами тромбопоэтиновых рецепторов, у пациентов подросткового возраста, особенно женского пола и имеющих другие аутоиммунные заболевания [16].

- Рекомендуется использование курсов высоких доз ГКС при тяжелой персистирующей ИТП [11-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: для части пациентов могут рассматриваться повторные (2-6) курсы высоких доз дексаметазона** в режимах, рекомендованных для инициальной и неотложной терапии.

- Рекомендуется выполнение спленэктомии у пациентов с персистирующей ИТП только в крайних, клинически тяжелых случаях [15-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: спленэктомия у детей должна быть отложена по крайней мере до 12-ти месяцев от постановки диагноза, за исключением случаев тяжелого заболевания, характеризующегося клинически значимыми рецидивирующими кровотечениями, со значительным нарушением качества жизни и сопровождающегося отсутствием ответа или непереносимостью рекомендованных вариантов медикаментозной терапии.

1. Рекомендуется использование иммунодепрессантов, алкилирующих средств, противоопухолевых препаратов при сохранении критериев тяжелой ИТП после неэффективности других рекомендованных вариантов терапии [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: другие существующие варианты лекарственных средств, применяемые в терапии ИТП, не проходили контролируемые клинические исследования, большинство из них характеризуется непредсказуемой вероятностью ответа и разнообразными побочными эффектами. Применение средств из данных групп следует рассматривать в качестве варианта терапии у небольшого числа пациентов, в случаях отсутствия эффекта от терапии, при наличии противопоказаний или при недоступности терапии средствами, эффективность и безопасность которых подкреплена более надежными клиническими данными.

3.3 Терапия пациентов с хронической ИТП

Тяжелая хроническая ИТП (хИТП) - достаточно редкое явление у детей. На основании инициальных клинических данных и лабораторного обследования спрогнозировать течение заболевания невозможно. Вид проводимого лечения в дебюте заболевания не влияет на вероятность хронизации ИТП. Важнейшим принципом лечения пациентов с хИТП является его максимальная индивидуализация. У части детей с хИТП геморрагический синдром может быть незначительным или легким, и в таких случаях медикаментозное лечение не требуется, за исключением терапии "по требованию", когда необходимость повышения количества тромбоцитов диктуется особенной клинической ситуацией или психосоциальными показаниями. Видами терапии "по требованию" также как при персистирующей ИТП являются ВВИГ** или короткие курсы ГКС. У некоторых детей состояние может постепенно стабилизироваться даже при длительности заболевания более 12 месяцев. Для пациентов с тяжелой ИТП, у которых сохраняются частые и/или тяжелые эпизоды кровоточивости или длительно персистируют факторы риска, значительно нарушающие качество жизни, рекомендуется подбор оптимального варианта терапии из имеющихся. В настоящее время в качестве предпочтительного варианта лечения, способствующего снижению частоты и тяжести кровоточивости, поддержанию количества тромбоцитов на "безопасном" уровне, снижающего риск развития угрожающих жизни кровотечений и улучшающего качество жизни, следует рассматривать агонисты тромбопоэтиновых рецепторов. В случаях недостижения или утраты ответа на один агонист тромбопоэтиновых рецепторов, следует рассмотреть возможность замены на другой агонист тромбопоэтиновых рецепторов, а также применение ритуксимаба** или выполнение спленэктомии. Описание основных видов последующей терапии см. в приложении А3.

- Рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с хронической ИТП с незначительным и легким геморрагическим синдромом (1-2 степень тяжести) при отсутствии других медицинских и/или социальных факторов риска [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: для всех пациентов требуется динамический контроль за клиническим состоянием, оценка степени тяжести геморрагического синдрома и лабораторный мониторинг количества тромбоцитов; частота осмотров и объем других лабораторных исследований, кроме общего (клинического) анализа крови, зависит от клинической ситуации и индивидуальных особенностей течения заболевания у пациента; пациенты с отягощенным геморрагическим анамнезом должны иметь возможность круглосуточного обращения за медицинской помощью "по требованию".

- Рекомендуется медикаментозное лечение детей с хронической ИТП при умеренном геморрагическом синдроме (3 степень тяжести) и/или при наличии других медицинских и/или социальных факторов риска [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: необходимо учитывать, что пациенты с умеренным геморрагическим синдромом и/или имевшие в анамнезе геморрагические проявления 3-4 степени более подвержены риску развития повторных тяжелых кровотечений.

- Рекомендуется неотложное медикаментозное лечение пациентов с хронической ИТП при тяжелом геморрагическом синдроме (4 степень тяжести) при любом количестве тромбоцитов [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: все дети с тяжелым геморрагическим синдромом должны быть госпитализированы для неотложной терапии (см. раздел Неотложная терапия).

- Рекомендуется использовать курсы ВВИГ** и ГКС для временного повышения числа тромбоцитов у пациентов с тяжелой хронической ИТП [11-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в случаях необходимости быстрого повышения количества тромбоцитов у пациентов с хронической ИТП применяются дозы и режимы введения ВВИГ** и ГКС аналогичные со схемами рекомендованными для впервые диагностированной ИТП или неотложной терапии.

- Рекомендуется повторное дифференциально-диагностическое обследование пациентам с хронической ИТП [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при отсутствии улучшения состояния и сохранении потребности в продолжении лечения, выявлении новых клинико-лабораторных признаков заболевания с целью исключения альтернативных причин тромбоцитопении необходимо повторить обязательные обследования и провести дополнительное обследование, основываясь на клинической ситуации.

- Рекомендуется использование агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**) в качестве предпочтительного последующего вида медикаментозной терапии при тяжелой хронической ИТП в стандартных дозировках (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний) [10, 13, 26-30, 14-18, 23-25]:

- Ромиплостим** 1-10 мкг/кг в неделю подкожно (доза и длительность терапии титруются индивидуально),

- Элтромбопаг** 25-75 мг/сутки per os (доза и длительность терапии титруются индивидуально).

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при тяжелой хИТП, протекающей с рецидивирующими клинически значимыми кровотечениями (3-4 степени) и/или экстремально низким количеством тромбоцитов (ниже ), сопряженным с высоким риском развития угрожающей жизни кровоточивости, в случаях отсутствия или потери ответа на инициальную или другую предшествующую терапию, в том числе ранее проведенную спленэктомию, при значительном нарушении качества жизни и сохранении потребности в продолжении терапии следует использовать агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**); при необходимости агонисты тромбопоэтиновых рецепторов применяются в комбинации с другими препаратами.

- Рекомендуется применение тактики со сменой одного вида агониста тромбопоэтиновых рецепторов на другой в случаях тяжелой хронической ИТП в стандартных дозировках (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний)[10, 13, 34-38, 14-18, 31-33].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: для детей с тяжелым течением заболевания при неэффективности, потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений терапии первым агонистом ТПОртромбопоэтиновых рецепторов возможна смена на другой агонист тромбопоэтиновых рецепторов в рекомендованном режиме.

2. Рекомендуется использование препарата #ритуксимаб** в качестве последующего вида терапии при тяжелой хронической ИТП [12-18, 39]:

- #Ритуксимаб** 375 еженедельных внутривенных введения

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при тяжелой ИТП и неэффективности, потере ответа, плохой переносимости или развитии нежелательных явлений терапии агонистами тромбопоэтиновых рецепторов, главным образом, у пациентов подросткового возраста, женского пола и имеющих другие аутоиммунные состояния

Рекомендуется выполнение спленэктомии при тяжелой хронической ИТП [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Спленэктомия редко показана детям с ИТП, возможность ее применения следует рассматривать у детей с клинически значимыми рецидивирующими кровотечениями и значительным нарушением качества жизни при отсутствии эффекта от всех доступных вариантов медикаментозной терапии. Проведение спленэктомии следует по возможности избегать до 5-6-летнего возраста. Перед выполнением спленэктомии необходимо повторно подтвердить диагноз ИТП путем исключения других возможных диагнозов, таких как наследственная тромбоцитопения, костномозговая недостаточность, лекарственно-индуцированная тромбоцитопения, иммунодефицитные состояния, МДС и другие. Перед операцией следует повысить количество тромбоцитов до гемостатического уровня (более ), для этого используют ВВИГ**, высокие дозы ГКС, при высоком риске кровотечений или при резистентности к ВВИГ** и ГКС может применяться переливание тромбоконцентрата. Необходимо принимать во внимание пожизненный риск развития постспленэктомического сепсиса, тромбоза и злокачественных новообразований.

- Рекомендуется проведение профилактической вакцинации в соответствии с национальными календарем прививок и дополнительно против Streptococcus pneumonia, Neisseria meningitides, Haemophilus influenza перед спленэктомией [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Набор рекомендованных вакцин зависит от возраста и вакцинального анамнеза пациента. Для детей старше 6 лет рекомендованы 13-валентная вакцина для профилактики пневмококковых инфекций и 23-валентная вакцина для профилактики пневмококковых инфекций (с интервалом между двумя вакцинами не менее 4-8 недель), вакцина гемофильная тип b конъюгированная** (нет МНН) и вакцина для профилактики менингококковых инфекций типа ACWY.

- Рекомендуется использование иммунодепрессантов, алкилирующих средств, противоопухолевых препаратов и комбинированной терапии в особенных случаях при сохранении критериев тяжелой хронической ИТП после неэффективности других рекомендованных вариантов терапии [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: некоторые другие существующие лекарственные средства, применяемые в терапии ИТП, но не прошедшие контролируемые клинические исследования, имеют ограниченные данные об их эффективности и безопасности. В настоящее время эти средства стали рассматриваться в качестве последующих вариантов терапии реже, в случаях сохранения рецидивирующих, клинически значимых кровотечений, или длительно сохраняющегося высокого риска развития угрожающей жизни кровоточивости, при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии, препаратами, прошедшими клинические исследования, или их недоступности. Перед началом терапии рекомендуется повторно оценить правильность установленного диагноза, провести исследование костного мозга, оценить потребность в терапии на основании выраженности геморрагического синдрома и риска развития тяжелого кровотечения, оценить адекватность доз предшествующей терапии, а также риск и пользу применения данных видов терапии. У пациентов, которым ранее была выполнена спленэктомия, следует исключить наличие добавочной селезенки.

- Не рекомендуется выполнение парциальной эмболизации селезеночной артерии и проведение плазмафереза для терапии ИТП у детей [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

3.4 Неотложное лечение

В случаях желудочно-кишечных, маточных, почечных, носовых кровотечений, кровоизлияний в головной мозг, орбиту и др. требуется неотложная терапия. В экстренных ситуациях необходимо быстрое повышение количества тромбоцитов, с этой целью используют комбинацию препаратов первой линии, включающую ВВИГ** и ГКС в высоких дозах. Трансфузии тромбоцитарной массы способны максимально быстро повысить количество тромбоцитов в экстренных случаях. В экстренных ситуациях целесообразно раннее применение других вариантов терапии, таких как агонисты тромбопоэтиновых рецепторов, способных предотвратить повторное снижение количества тромбоцитов, рецидив угрожающего жизни кровотечения или кровоизлияния. При тяжелых кровотечениях, например при ВЧК, данные об эффективности экстренной спленэктомии и (или) остановки кровотечения нейрохирургическим способом противоречивы, в любом случае хирургические методы следует применять в комбинации с неотложной медикаментозной терапией, направленной на повышение количества тромбоцитов [16].

- Рекомендуется применение для неотложной терапии ИТП курсов ВВИГ** и ГКС в высокой дозе по одной из схем [11-18]:

- ВВИГ** в курсовой дозе 1-2 г/кг, 1-2 дня, внутривенно

- Дексаметазон** 20 , 3 дня, внутривенно

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: в неотложной ситуации ВВИГ**, высокие дозы ГКС или их комбинация способны эффективно и быстро повысить количество тромбоцитов.

- Рекомендуется применение для неотложной терапии ИТП трансфузий тромбоцитарной массы [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: трансфузии тромбоцитарной массы в комбинации с препаратами первой линии способны максимально быстро повысить количество тромбоцитов в экстренных случаях. Переливание тромбоцитов начинают с болюсного введения, затем переходят на продленную инфузию. При угрожающих жизни кровотечениях тромбоциты необходимо вводить в дозе, превышающей обычную в 2-3 раза [16].

- Рекомендуется рассмотреть возможность использования агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (ромиплостим**, элтромбопаг**) в стандартных дозировках в качестве дополнительной терапии при неотложных ситуациях (ромиплостим** для детей младше 1-го года и/или при длительности заболевания менее 12 месяцев; элтромбопаг** для детей младше 3-х лет и/или при длительности ИТП менее 6 месяцев - вне зарегистрированных показаний) [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: агонисты тромбопоэтиновых рецепторов не всегда позволяют достигать быстрого тромбоцитарного ответа, но способны предотвратить повторное снижение количества тромбоцитов в случае утраты начального ответа на неотложную терапию. После ВЧК в связи с риском повторного кровотечения требуется продолжительное лечение.

3.5. Общие рекомендации

- Не рекомендуется длительное применение курсов ГКС [40].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Не рекомендуется назначение трансфузий донорских тромбоцитов для терапии впервые диагностированной, персистирующей и хронической ИТП, за исключением неотложной терапии [13-18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: трансфузии тромбоцитарной массы не применяют для лечения ИТП из-за отсутствия длительного эффекта и риска развития аллоиммунизации, однако заместительные трансфузии возможны в качестве неотложной терапии при массивном некупируемом кровотечении.

- Рекомендуется использовать антифибринолитические средства (B02A по АТХ классификации) при кровоточивости со слизистых оболочек [16] и гормональные пероральные контрацептивы для купирования маточных кровотечений [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: антифибринолитики противопоказаны при гематурии.

- Рекомендуется применение факторов свертывания крови (B02BD по АТХ классификации) в некоторых случаях [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: целесообразно при массивном кровотечении, связанном с травмой.

- Не рекомендуется применение анальгетиков и антипиретиков (N02B по АТХ классификации) пациентам с количеством тромбоцитов менее за исключением крайней необходимости [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется занятие безопасными видами физической активности с учетом тяжести заболевания и индивидуальных особенностей пациента [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: посещение дошкольных, школьных учреждений и физические занятия ограничиваются в зависимости от тяжести заболевания и эффективности терапии.

- Рекомендуется проводить профилактические вакцинации по индивидуальным вакцинальным графикам [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: вакцинация является эффективным методом профилактики многих инфекционных заболеваний, но в некоторых случаях может быть ассоциирована с развитием аутоиммунных заболеваний, в том числе ИТП. Исследований, изучивших риск рецидива ИТП или усугубления тяжести течения ИТП после вакцинации, нет. Пациентам с ИТП рекомендуется проводить профилактические вакцинации по индивидуальному календарю вакцинаций. Не рекомендуется проведение вакцинаций во время иммуносупрессивной терапии. Интервал между ВВИГ** и началом вакцинации должен составлять не менее 3-х месяцев. Не рекомендуется вакцинация живыми аттенуированными вакцинами. Вакцинация против кори и краснухи, которая сопряжена с несколько более высоким риском тромбоцитопении, выполняется детям, ранее не вакцинированным или однократно вакцинированным, после исследования титра поствакцинальных антител. В случаях, когда связь развития ИТП с вакцинацией не может быть полностью исключена, последующая вакцинация проводится после тщательного взвешивания всех рисков и преимуществ.

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Методы реабилитации не разработаны

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Учитывая возможную триггерную роль инфекций, аллергических реакций, психических травм в развитии рецидивов ИТП у детей, рекомендуется организация лечебно-профилактических мероприятий по санации очагов хронической инфекции при достижении тромбоцитарного ответа, своевременной терапии интеркуррентных заболеваний и сопутствующей патологии [16].

Диспансерное наблюдение пациентов с ИТП осуществляется в течение не менее двух лет для впервые диагностированной ИТП. В дальнейшем продолжительность наблюдения определяется достижением стабильного полного тромбоцитарного ответа. Пациенты с хронической ИТП и угрозой развития кровотечений наблюдаются до перевода во взрослую медицинскую сеть. Пациенты с хронической ИТП с развитием симптомов кровоточивости или риском их развития, при количестве тромбоцитов менее направляются на медико-социальную экспертизу для оформления инвалидности [16].

- Рекомендуется наблюдение пациентов с хронической ИТП у врача-гематолога до перевода во взрослую медицинскую сеть [16].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: График диспансерного наблюдения устанавливается индивидуально для каждого пациента в зависимости от тяжести и длительности течения ИТП. При достижении ремиссии рекомендуются физикальные осмотры и лабораторная оценка количества тромбоцитов не менее 2-х раз в год.

6. Организация оказания медицинской помощи

Большинство пациентов с ИТП могут получать лечение амбулаторно.

Показания для экстренной госпитализации:

- Впервые диагностированная ИТП с количеством тромбоцитов менее

- Клинически значимое кровотечение (3-4 степени) при любой длительности ИТП

Показания для плановой госпитализации в круглосуточный стационар:

- Необходимость проведения комплексного обследования, в том числе инвазивных диагностических исследований;

- Наличие индивидуальных факторов риска развития умеренного или тяжелого кровотечения (3-4 степени);

- Необходимость медикаментозной терапии ВВИГ** и ГКС в высоких дозах;

- Необходимость терапии #ритуксимабом**;

- Проведение хирургического лечения (спленэктомия);

- Наличие серьезных нежелательных явлений на фоне проводимой терапии;

- Психосоциальные показания;

Показания к выписке пациента из стационара:

- Купирование геморрагического синдрома и достижение тромбоцитарного ответа;

- Окончание курса терапии и улучшения состояния пациента.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

7.1 Факторы риска развития тяжелых кровотечений при ИТП у детей

Факторы [19-21]

1. Экстремально низкое количество тромбоцитов

2. Тяжелая кровоточивость в анамнезе

3. Кровоточивость со слизистых оболочек, гематурия

4. Кровоточивость из нескольких источников

5. Возраст пациента младше 3-х лет и/или активное поведение

6. Травма (особенно травма головы!)

7. Предшествующее или планируемое хирургическое вмешательство

8. Сопутствующие состояния и заболевания (например, головная боль, лихорадка, инфекция)

9. Прием НПВП или антикоагулянтной терапии

Следует отметить, что достоверно оценить риск развития кровотечения, угрожающего жизни (например, ВЧК) невозможно!

7.2 Критерии оценки ответа на терапию

Определение	Описание
Полный тромбоцитарный ответ	Количество тромбоцитов при отсутствии кровоточивости.
Парциальный тромбоцитарный ответ	Количество тромбоцитов (или 2-кратное увеличение их "базального" количества) при отсутствии кровоточивости.
Первоначальный (инициальный) тромбоцитарный ответ	Полный или парциальный ответ длительностью менее 1 недели после проведения инициальной терапии.
Транзиторный тромбоцитарный ответ	Полный или парциальный ответ длительностью от 1 до 6-ти недель после проведения инициальной терапии.
Длительный тромбоцитарный ответ	Полный или парциальный ответ длительностью более 6-ти месяцев после окончания терапии (или на фоне терапии, например, агонистами тромбопоэтиновых рецепторов).
Ремиссия	Сохранение полного тромбоцитарного ответа более 6 месяцев без применения специфической терапии.
Отсутствие тромбоцитарного ответа	Количество тромбоцитов (или отсутствие 2-кратного увеличения их базального количества) и/или продолжающееся кровотечение.
Потеря тромбоцитарного ответа	Снижение количества тромбоцитов и/или появление кровоточивости после достижения инициального, транзиторного или длительного ответа.
Длительность ответа	Время от достижения инициального, транзиторного или длительного ответа до его потери.
Рецидив	Снижение количества тромбоцитов и/или появление кровоточивости после достижения ремиссии.
Длительность ремиссии	Время от достижения ремиссии до рецидива.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнен общий (клинический) анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов на анализаторе и по мазку с исследованием морфологии эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, определением количества ретикулоцитов и СОЭ	5	C
2	Выполнен анализ крови биохимический общетерапевтический	5	C
3	Выполнена коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза): АЧТВ, протромбиновый индекс, тромбиновое время, фибриноген.	5	C
4	Выполнены исследование уровня иммуноглобулина A в крови, исследование уровня иммуноглобулина M в крови, исследование уровня иммуноглобулина G в крови	5	C
5	Выполнен прямой антиглобулиновый тест (прямая проба Кумбса)	5	C
6	Выполнены определение содержания антинуклеарных антител к Sm-антигену, определение содержания антител к ДНК нативной (по показаниям)	5	C
7	Выполнено цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) (по показаниям)	5	C
8	Проведена специфическая терапия (глюкокортикостероиды по различным схемам, внутривенный иммуноглобулин, спленэктомия, #ритуксимаб**, элтромбопаг**, ромиплостим**) (по показаниям)	5	C

Список литературы

1. Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T., et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: Report from an international working group. Blood. 2009; 113(11): 2386-93. DOI: 10.1182/blood-2008-07-162503.

2. Cines D.B., Bussel J.B., Liebman H.A., et al. The ITP syndrome: Pathogenic and clinical diversity. Blood. 2009; 113(26): 6511-21. DOI: 10.1182/blood-2009-01-129155.

3. Audia S., M., Samson M., et al. Pathogenesis of immune thrombocytopenia. Autoimmun Rev. 2017; 16(6): 620-32. DOI: 10.1016/j.autrev.2017.04.012.

4. McMillan R. Antiplatelet Antibodies in Chronic Adult Immune Thrombocytopenic Purpura: Assays and Epitopes. In: Journal of Pediatric Hematology/Oncology. J Pediatr Hematol Oncol; 2003. DOI: 10.1097/00043426-200312001-00013.

5. Fischer P., Jendreyko N., Hoffmann M., et al. Platelet-reactive IgG antibodies cloned by phage display and panning with IVIG from three patients with autoimmune thrombocytopenia. Br J Haematol. 1999; 105(3): 626-40. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1999.01407.x.

6. Kuwana M., Kaburaki J., Kitasato H., et al. Immunodominant epitopes on glycoprotein IIb-IIIa recognized by autoreactive T cells in patients with immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2001; 98(1): 130-9. DOI: 10.1182/blood.V98.1.130.

7. Consolini R., Legitimo A., Caparello M.C. The centenary of immune thrombocytopenia - Part 1: Revising nomenclature and pathogenesis [Internet]. Vol. 4, Frontiers in Pediatrics. Front Pediatr; 2016. DOI: 10.3389/fped.2016.00102.

8. Zufferey A., Kapur R., Semple J. Pathogenesis and Therapeutic Mechanisms in Immune Thrombocytopenia (ITP). J Clin Med. 2017; 6(2): 16. DOI: 10.3390/jcm6020016.

9. Cines D.B., Cuker A., Semple J.W. Pathogenesis of immune thrombocytopenia [Internet]. Vol. 43, Presse Medicale. Presse Med; 2014. DOI: 10.1016/j.lpm.2014.01.010.

10. Johnsen J. Pathogenesis in immune thrombocytopenia: new insights. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012; 2012: 306-12. DOI: 10.1182/asheducation.v2012.1.306.3798320.

11. Lakshmanan S., Cuker A. Contemporary management of primary immune thrombocytopenia in adults. J Thromb Haemost. 2012; 10(10): 1988-98. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2012.04876.x.

12. Journeycake J.M. Childhood immune thrombocytopenia: role of rituximab, recombinant thrombopoietin, and other new therapeutics. [Internet]. Vol. 2012, Hematology/the Education Program of the American Society of Hematology. American Society of Hematology. Education Program. Hematology Am Soc Hematol Educ Program; 2012. p. 444-9. DOI: 10.1182/asheducation.v2012.1.444.3806864.

13. Neunert C., Lim W., Crowther M., et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011; 117(16): 4190-207. DOI: 10.1182/BLOOD-2010-08-302984.

14. Consolini R., Costagliola G., Spatafora D. The Centenary of Immune Thrombocytopenia-Part 2: Revising Diagnostic and Therapeutic Approach. Front Pediatr. 2017; 5: 179. DOI: 10.3389/FPED.2017.00179.

15. Provan D., Stasi R., Newland A.C., et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115(2): 168-86. DOI: 10.1182/blood-2009-06-225565.

16. Provan D., Arnold D.M., Bussel J.B., et al. Updated international consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood Adv. 2019; 3(22): 3780-817. DOI: 10.1182/bloodadvances.2019000812.

17. T. Diagnosis and management of immune thrombocytopenia in childhood. Hamostaseologie. 2017; 37(1): 36-44. DOI: 10.5482/HAMO-16-06-0017.

18. Matzdorff A., Meyer O., Ostermann H., et al. Immune Thrombocytopenia - Current Diagnostics and Therapy: Recommendations of a Joint Working Group of DGHO, , SGH, GPOH, and DGTI. Oncol Res Treat. 2018; 41 (Suppl. 5): 1-30. DOI: 10.1159/000492187.

19. Arnold D.M. Bleeding complications in immune thrombocytopenia. Hematol (United States). 2015; 2015(1): 237-42. DOI: 10.1182/asheducation-2015.1.237.

20. Iyori H., Bessho F., Ookawa H., et al. Intracranial hemorrhage in children with immune thrombocytopenic purpura. Ann Hematol. 2000; 79(12): 691-5. DOI: 10.1007/s002770000219.

21. Butros L.J., Bussel J.B. Intracranial hemorrhage in immune thrombocytopenic purpura: A retrospective analysis. J Pediatr Hematol Oncol. 2003; 25(8): 660-4. DOI: 10.1097/00043426-200308000-00017.

22. Петров В.Ю. Внутривенные иммуноглобулины - препараты выбора в терапии иммунной тромбоцитопенической пурпуры у детей. Педиатрия. 2016; 95(4): 36-41.

23. Rodeghiero F., Ruggeri M. ITP and international guidelines: What do we know, what do we need? Press Medicale. 2014; 43(4P2). DOI: 10.1016/J.LPM.2014.02.004.

24. Ramaswamy K., Hsieh L., Leven E., et al. Thrombopoietic agents for the treatment of persistent and chronic immune thrombocytopenia in children. J Pediatr. 2014; 165(3). DOI: 10.1016/j.jpeds.2014.03.060.

25. Tarantino M.D., Bussel J.B., Blanchette V.S., et al. Romiplostim in children with immune thrombocytopenia: a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2016; 388(10039): 45-54. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00279-8.

26. Bussel J.B., Buchanan G.R., Nugent D.J., et al. A randomized, double-blind study of romiplostim to determine its safety and efficacy in children with immune thrombocytopenia. Blood. 2011; 118(1): 28-36. DOI: 10.1182/blood-2010-10-313908.

27. Bussel J.B., Hsieh L., Buchanan G.R., et al. Long-term use of the thrombopoietin-mimetic romiplostim in children with severe chronic immune thrombocytopenia (ITP). Pediatr Blood Cancer. 2015; 62(2): 208-13. DOI: 10.1002/pbc.25136.

28. Bussel J.B., de Miguel P.G., Despotovic J.M., et al. Eltrombopag for the treatment of children with persistent and chronic immune thrombocytopenia (PETIT): a randomised, multicentre, placebo-controlled study. Lancet Haematol. 2015; 2(8): e315-25. DOI: 10.1016/S2352-3026(15)00114-3.

29. Grainger J.D., Locatelli F., Chotsampancharoen T., et al. Eltrombopag for children with chronic immune thrombocytopenia (PETIT2): a randomised, multicentre, placebo-controlled trial. Lancet (London, England). 2015; 386(10004): 1649-58. DOI: 10.1016/S0140-6736(15) 61107-2.

30. Neunert C., Despotovic J., Haley K., et al. Thrombopoietin Receptor Agonist Use in Children: Data From the Pediatric ITP Consortium of North America ICON2 Study. Pediatr Blood Cancer. 2016; 63(8): 1407-13. DOI: 10.1002/PBC.26003.

31. Kuter D.J., Macahilig C., Grotzinger K.M., et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients with chronic immune thrombocytopenia (ITP) switched to eltrombopag or romiplostim. Int J Hematol. 2015; 101(3): 255-63. DOI: 10.1007/S12185-014-1731-7.

32. Scaramucci L., Giovannini M., Niscola P., et al. Reciprocal absence of cross-resistance between eltrombopag and romiplostim in two patients with refractory immune thrombocytopenic purpura. Blood Transfus. 2014; 12(4): 605. DOI: 10.2450/2014.0246.13.

33. Nakazato T., Ito C., Mihara A., et al. Successful treatment of eltrombopag-resistant refractory immune thrombocytopenia with romiplostim. Int J Hematol 2012 972. 2012; 97(2): 291-3. DOI: 10.1007/S12185-012-1253-0.

34. Piccin A., Amaddii G., Natolino F., et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura resistant to eltrombopag, but cured with romiplostim. Blood Transfus. 2014; 12 (Suppl 1): s149. DOI: 10.2450/2013.0289-12.

35. Sartori R., Candiotto L., Ruggeri M., et al. Immune thrombocytopenia successfully treated with eltrombopag following multiple therapies including romiplostim. Blood Transfus. 2014; 12 Suppl 1 (Suppl 1). DOI: 10.2450/2013.0135-13.

36. D'Arena G., Guariglia R., Mansueto G., et al. No cross-resistance after sequential use of romiplostim and eltrombopag in chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood. 2013; 121(7): 1240-2. DOI: 10.1182/BLOOD-2012-11-465575.

37. Khellaf M., Viallard J.F., Hamidou M., et al. A retrospective pilot evaluation of switching thrombopoietic receptor-agonists in immune thrombocytopenia. Haematologica. 2013; 98(6): 881-7. DOI: 10.3324/HAEMATOL.2012.074633.

38. Suntsova E. V., Maschan A.A., Baydildina D.D., et al. Thrombopoietin receptor agonist switch in children with persistent and chronic severe immune thrombocytopenia: A retrospective analysis in a large tertiary center. Pediatr Blood Cancer. 2019; 66(6): e27704. DOI: 10.1002/PBC.27704.

39. Bussel J.B., Lee C.S., Seery C., et al. Rituximab and three dexamethasone cycles provide responses similar to splenectomy in women and those with immune thrombocytopenia of less than two years duration. Haematologica. 2014; 99(7): 1264-71. DOI: 10.3324/HAEMATOL.2013.103291.

40. Aljebab F., Choonara I., Conroy S. Systematic Review of the Toxicity of Long-Course Oral Corticosteroids in Children. PLoS One. 2017; 12(1): e0170259. DOI: 10.1371/JOURNAL.PONE.0170259.

Общественная организация Национальное общество детских гематологов и онкологов Президент НОДГО, академик РАН

А.Г. Румянцев