Клинические рекомендации "Апластическая анемия" (утв. Министерством здравоохранения РФ 1 октября 2021 г.)

Клинические рекомендации
"Апластическая анемия"
(утв. Министерством здравоохранения РФ 1 октября 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

ID:696

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: D61.3, D61.8, D61.9

Возрастная группа: дети

Год утверждения: 2021 г.

Год окончания действия: 2023

Статус: Действует

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Разработчик клинической рекомендации:

- Национальное общество детских гематологови и онкологов

Список сокращений

АА - апластическая анемия

аллоТГСК - трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

АТГ** - иммуноглобулин антитимоцитарный**

Г-КСФ - колониестимулирующие факторы (L03AA по АТХ классификации)

ГФИ - гликозилфосфатидилинозитол

ИСТ - иммуносупрессивная терапия

ИФН - интерферон

МДС - миелодиспластический синдром

ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобинурия

СКК - стволовая клетка крови

ЦсА** - циклоспорин**

Термины и определения

Приобретенная апластическая анемия (АА) - заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией и резким снижением клеточности костного мозга с количественным дефицитом стволовых кроветворных клеток и комиттированных предшественников, обусловленными клеточными аутоиммунными механизмами.

Комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) у пациентов с АА. Оптимальный метод нетрансплантационной терапии АА, включающий курс иммуноглобулина антитимоцитарного** (АТГ**) и длительную терапию циклоспорином** (ЦсА**).

Программное лечение пациентов с АА - это комплекс лечебных мероприятий, проводимых поэтапно, начиная с момента диагностики заболевания, осуществляемый в определенном алгоритме, включающий трансплантацию гемопоэтических клеток от HLA-геноидентичного донора или ИСТ АТГ** и ЦсА**, при необходимости - повторные курсы АТГ** и другие методы терапии (трансплантация гемопоэтических клеток от альтернативных доноров и/или применения стимулятора рецептора тромбопоэтина элтромбопага), позволяющие добиться длительной выживаемости пациентов.

Клон пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ-клон) - клон стволовой клетки крови (СКК) с мутацией в PIG-A гене, приводящей к нарушению синтеза гликозилфосфатидилинозитола (ГФИ).

Ремиссия полная - практическая нормализация показателей гемограммы гемоглобин >100,0 г/л, гранулоциты , тромбоциты и отсутствие потребности в заместительной терапии компонентами крови.

Ремиссия частичная гемоглобин 90-100,0 г/л, гранулоциты , тромбоциты и отсутствие потребности в заместительной терапии компонентами крови.

Клинико-гематологическое улучшение (минимальный гематологический ответ) - улучшение показателей гемограммы (гемоглобин 70,0-85 г/л, гранулоциты - , тромбоциты ), исчезновение или значительное уменьшение зависимости от трансфузий компонентов крови.

Рефрактерная АА диагностируется в случае отсутствия эффекта от проводимой комбинированной ИСТ после проведения второго курса АТГ** через 6-9 месяцев от начала первого курса.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Апластическая анемия заболевание системы крови, характеризующееся панцитопенией и резким снижением клеточности костного мозга с количественным дефицитом стволовых кроветворных клеток и комиттированных предшественников, обусловленными клеточными аутоиммунными механизмами.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Одним из ведущих механизмов поражения кроветворения при АА считается иммунная агрессия, направленная на клетки - предшественницы гемопоэза [1].

Костномозговая недостаточность при АА развивается в результате подавления пролиферации гемопоэтических клеток-предшественниц активированными Т-лимфоцитами. Активация Т-лимфоцитов, экспансия цитотоксических Т-клонов и выброс медиаторов иммунной супрессии кроветворения (интерферон , фактор некроза опухолей ) или стимулирующих пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов (интерлейкин 2), приводят к нарушению процессов пролиферации и к стимуляции апоптоза клеток-предшественниц, вследствие чего происходит значительное уменьшение пула гемопоэтических клеток и развитие аплазии костного мозга [1-3].

Уменьшение пула гемопоэтических клеток костного мозга сопровождается нарушением обмена железа и отложением токсического железа.

Основными клиническими проявлениями болезни являются анемический, геморрагический синдромы, а также тяжелые инфекционные осложнения [2].

Кроме того, течение АА может осложниться развитием таких клональных заболеваний как пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ), миелодиспластический синдром (МДС), острый миелобластный лейкоз (ОМЛ). Частота развития клональных осложнений может достигать 32% в течение 10 лет [3, 4]. Появление клонального кроветворения может быть выявлено и на более ранних этапах течения АА. В первую очередь речь идет об АА, протекающей с ПНГ-клоном [5, 6]. При этом выявление клона с дефицитом гликозилфосфатидилинозитол (ГФИ) белков не означает развитие ПНГ как самостоятельного заболевания с картиной классического внутрисосудистого гемолиза. Размер ПНГ-клона в процессе течения АА может меняться до полного исчезновения [7]. Эволюция в классическую ПНГ, по данным различных авторов, составляет 11-17% [8-10].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Апластическая анемия, по данным эпидемиологических исследований, встречается с различной частотой в таких регионах, как Европа, Северная Америка, Дальний и Ближний Восток; при этом, по данным Интернационального исследования агранулоцитозов и АА, в Европейских странах распространенность АА составляет 2 на 1 млн населения в год при колебании этого показателя, в зависимости от конкретной страны, от 0,6 до 3 и более на 1 млн населения в год [11].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

D61.3 - Идиопатическая АА

D61.8 - Другие уточненные АА

D61.9 - АА неуточненная

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Приобретенная АА:

1. Идиопатическая АА

2. Вторичные АА

3. "Серонегативные" гепатиты

4. Иммунопатология

5. Беременность

6. Радиация

7. Лекарственные препараты и химические токсины

8. Вирусы

Выделяют следующие критерии тяжести приобретенной АА:

Сверхтяжелая апластическая анемия:

Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии <25% (или клеточность >25% но <50% при содержании миелоидных элементов (т.е. исключая лимфоциты и плазмоциты) <30%) и 2 или более из следующих показателей:

- Нейтрофилы

- Тромбоциты

- Корригированный ретикулоцитоз <1% (менее 40 000/мкл)

Тяжелая апластическая анемия

Клеточность костного мозга по данным трепанобиопсии <25% (или клеточность 25%-50% при содержании миелоидных элементов (т.е. исключая лимфоциты и плазмоциты) костного мозга <30% и 2 или более из следующих показателей:

- Нейтрофилы , но

- Тромбоциты

- Корригированный ретикулоцитоз <1% (или менее 40 000/мкл при автоматизированном подсчете)

Нетяжелая приобретенная апластическая анемия

Все остальные случаи, не соответствующие критериям тяжелой и сверхтяжелой АА, классифицируются как нетяжелая (среднетяжелая) АА.

При определении тяжести АА учитываются данные не менее трех анализов, взятых в течение не менее 2-х недель.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Манифестация клинических проявлений АА может быть как внезапной, с развитием яркого геморрагического синдрома и инфекционных поражений связанных с глубокой нейтропенией (стоматит, синусит, пневмония, энтероколит), так и постепенно и выражаться жалобами на слабость, утомляемость, снижение переносимости физических нагрузок, формирующим типичный анемический синдром, и развитием геморрагического.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД), уровня убедительности рекомендаций (УУР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Критерии установления диагноза/состояния: диагноз АА устанавливается на основании наличия панцитопении, при отсутствии гепатоспленомегалии, конституциональных симптомов, а также симптомов, характерных для острых лейкозов, гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, или инфекций, протекающих с панцитопенией. Обязательным условием для документации диагноза АА является демонстрация резкого обеднения (менее 25% от возрастной нормы) костного мозга по данным трепанобиопсии, отсутствие лейкемических клеток в аспирате костного мозга и отрицательные тесты на конституциональные аплазии кроветворения (главным образом анемия Фанкони и конгенитальный дискератоз).

Диагноз АА устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования.

- Трехростковая цитопения: анемия (гемоглобин <110 г/л), гранулоцитопения (гранулоциты ), тромбоцитопения (тромбоциты ).

- Отсутствие лейкемических клеток и клеток солидных опухолей и отсутствие мегакариоцитов по данным пунктата КМ.

- Аплазия КМ в биоптате подвздошной кости (преобладание жирового КМ >75%).

2.1 Жалобы и анамнез

- Всем пациентам при подозрении и выявленной АА рекомендуется сбор анамнеза и жалоб при заболеваниях органов кроветворения и крови [12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: из анамнестических данных следует выявлять связь с возможными токсическими, лекарственными агентами или ассоциацию с вирусными гепатитами B и C. Необходим тщательный сбор семейного анамнеза для исключения врожденных аномалий, а также уточнение наличия сиблингов (родных братьев и/или сестер) для рассмотрения возможности проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК).

2.2 Физикальное обследование

Физикальное обследование позволяет заподозрить генетические синдромы, характеризующиеся апластической анемией (анемия Фанкони, врожденный дискератоз), выявить изменения, характерные для острых лейкозов и солидных опухолей, а также оценить степень выраженности геморрагического синдрома и наличие инфекционных поражений, т.е. оценить непосредственную угрозу жизни пациента.

Необходимо обратить особое внимание на:

- Аномалии строения лица (треугольное лицо, маленькие глаза, эпикант, мелкие черты лица, микроцефалия) и конечностей (аномалии 1-го пальца кистей, форму tenar, шестипалость, синдактилия, клинодактилия)

- Наличие особенностей пигментация кожи (пятна цвета "кофе с молоком", ретикулярная гиперпигментация, гиперпигментация)

- Наличие дистрофии ногтей, особенно на пальцах ног

- Цвет и строение волос (преждевременное поседение, поредение, ломкость, тонкость)

- Признаки геморрагического синдрома (кожа, слизистые полости рта, конъюнктива глаз)

- Наличие лейкоплакии слизистых рта

- Слезотечение

- Размеры печени и селезенки

- Степень увеличения, количество, локализация и характеристики лимфатических узлов

- Наличие гипоспадии

- Всем пациентам при подозрении и выявленной АА при каждой консультации рекомендуется визуальный осмотр терапевтический [12-14].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: осмотр должен включать осмотр полости рта (в том числе слизистой оболочки полости рта и миндалин), измерение роста, измерение массы тела, измерение роста и массы тела, температуры тела, оценка состояния костно-суставной системы, выявление признаков геморрагического синдрома, аускультация сердца и легких, пальпация периферических лимфоузлов, щитовидной железы и органов брюшной полости с целью оценки негематологических аномалий, которые могут указывать на наличие конституциональной АА.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Всем пациентам при подозрении на АА, а также всем пациентам с выявленной АА не менее 2-х раз в неделю до достижения гематологического ответа, в дальнейшем - 1 раз в месяц рекомендуется выполнение развернутого общего (клинического) анализа крови с определением абсолютного количества ретикулоцитов и подсчета тромбоцитов для верификации диагноза и оценки динамики заболевания [12, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для определения тяжести АА необходимо проведение 3 последовательных анализов крови. При контроле лечения общий анализ крови проводится не менее 2-3 раз в неделю до приживления трансплантата или достижения ответа на ИСТ, в дальнейшем - 1 раз в месяц [16].

- Всем пациентам при подозрении на АА, а также всем пациентам с выявленной АА 1 раз в неделю до достижения гематологического ответа, в дальнейшем - 1 раз в месяц рекомендуется анализ крови биохимический общетерапевтический (мочевина, креатинин, билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), натрий, калий, кальций) для оценки общего состояния пациента, функций органов и систем, а также для контроля за осложнениями ИСТ [17].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Всем пациентам при подозрении на АА, а также получающим заместительную терапию эритроцитной массой рекомендуется анализ показателей феррокинетики (исследование уровня железа сыворотки крови, исследование уровня ферритина в крови) для оценки степени перегрузки железом [1, 18].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Всем пациентам при диагностике АА рекомендуется проведение коагулограммы (ориентировочного исследования системы свертывания) (активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), определение протромбинового времени, фибриноген) с целью оценки наличия коагулогических нарушений для определения тактики сопроводительной терапии [16, 17, 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Всем пациентам при подозрении на АА либо с впервые установленным АА, если не выполнялось ранее, рекомендуется определение основных групп по системе AB0; определение антигена D системы Резус (резус-фактор); определение фенотипа по антигенам C, c, E, e, Cw, K, k и определение антиэритроцитарных антител с целью подбора трансфузионных сред и минимизации трансфузионных реакций [16, 17, 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: учитывая высокую частоту трансфузий и развивающуюся аллосенсибилизацию к донорским компонентам крови, проведение трансфузий эритроцитной массы должно проводиться с учетом фенотипа эритроцитов.

ГАРАНТ:

Нумерация разделов приводится в соответствии с источником

2.5 Инструментальные диагностические исследования

- Всем пациентам при диагностике АА рекомендуется выполнить рентгенографию грудной клетки в прямой проекции, УЗ-исследование органов брюшной полости (печень, селезенка и лимфатические узлы) и почек, органов малого таза у девочек с целью исключения сопутствующей патологии [16, 17, 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Пациентам с АА и получающим ИСТ с подозрением на инфекционные осложнения ИСТ рекомендуется КТ органов грудной клетки с целью определения инфекционного поражения легких [20].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Всем пациентам при диагностике АА рекомендуется проба с диэпоксибутаном для исключения анемии Фанкони [12, 21].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Всем пациентам при диагностике АА, а также их сиблингам рекомендуется HLA ДНК-типирование по низкому разрешению по 6 аллелям локусов A, B и DRB1 с консультацией в трансплантационном центре с целью выбора метода лечения и поиска потенциального донора КМ [22].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

2.5 Иные диагностические исследования

- Всем пациентам при диагностике АА, а также каждые 12-24 месяца после достижения гематологического ответа рекомендуется получение цитологического препарата костного мозга путем пункции передних или задних гребней подвздошных костей, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) для оценки клеточного состава костномозгового кроветворения и выполнение цитогенетического исследования - с целью прогнозирования трансформации в гемобластоз [12, 15, 23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при АА пунктат КМ малоклеточный, определяется относительный лимфоцитоз, отсутствуют мегакариоциты. Пункция грудины у детей запрещена.

- Всем пациентам при диагностике АА рекомендуется стандартное цитогенетическое исследование (кариотип) клеток КМ и FISH исследование на наличие моносомии 7 для дифференциальной диагностики с МДС [25-27].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: выявление в дебюте панцитопении клональных аберраций, характерных для МДС, не исключает диагноз приобретенной АА, может носить транзиторный характер и не является противопоказанием к ИСТ.

- Всем детям, а также пациентам с семейным анамнезом гематологической патологии (лейкемии, тромбоцитопении, апластические анемии) и с дебютом с нетяжелой, медленно прогрессирующей цитопении рекомендуется выполнение теста на гиперчувствительность к кластогенным агентам (проба с диэпоксибутаном) и, по возможности, молекулярно-цитогенетическое исследование (FISH-метод) на одну пару хромосом на анемию Фанкони, врожденный дискератоз, мутацию гена RUNX1 для дифференциальной диагностики с врожденными формами костномозговой недостаточности [12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: выполнение FISH-исследования необходимо с зондами, наиболее характерными для МДС (для определения аномалий 7 хромосомы), несмотря на отсутствие цитогенетических аберраций или митозов при стандартном цитогенетическом исследовании.

- Всем пациенткам с начавшимися менструациями при диагностике АА рекомендуется консультация врача - акушера-гинеколога для исключения сопутствующей патологии и решения вопроса о назначении гормональных препаратов для остановки менструального цикла и профилактики маточных кровотечений [12, 16, 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Пациентам при диагностике АА при наличии геморрагического синдрома и/или любых нарушениях зрения рекомендуется консультация врача-офтальмолога для исключения внутриглазного кровоизлияния [12, 16, 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

- Пациентам при диагностике АА при наличии инфекционных, геморрагических и иных осложнений со стороны ЛОР-органов рекомендуется консультация врача-оториноларинголога для диагностики сопутствующей патологии [12, 16, 19].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 5)

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Современная стратегия лечения детей с АА включает трансплантацию аллогенных гемопоэтических клеток (костного мозга или мобилизованных колониестимулирующими факторами (L03AA по АТХ классификации), Г-КСФ) гемопоэтических предшественников периферической крови) от HLA-геноидентичного донора или комбинированную ИСТ, включающая два основных, обладающих выраженным иммуносупрессивным действием без сопутствующей миелотоксичности препарата: иммуноглобулин антитимоцитарный** (АТГ**) и #циклоспорин (#ЦсА**) [28-31].

HLA-типирование пациентов с АА и сиблингов должно проводиться сразу после установления диагноза. При наличии родственного полностью совместимого донора должна быть проведена консультация пациентов с АА в трансплантационном центре.

Кроме того, патогенетическая терапия пациентов с АА может включать помимо препаратов с иммуносупрессивным действием (АТГ**, #ЦсА**) лекарственные препараты, направленные на активацию пролиферации клеток-предшественниц кроветворения - гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и стимулятор рецептора тромбопоэтина элтромбопаг. Клиническое использование элтромбопага** может сопровождаться моно-, би-, трехлинейным гематологическим ответом пациентов с рефрактерной АА, а его применение в программах комбинированной терапии пациентов с АА достоверно повышает частоту достижения полного ответа и общую выживаемость пациентов [32]. Программа лечения может включать хелаторную терапию. Заместительная гемотрансфузионная терапия эритроцитная масса и концентратом тромбоцитом является основополагающим звеном, обеспечивающим безопасность пациента до восстановления гемопоэза. [15, 16, 33]. Спленэктомия у детей с АА не показана.

Информация о проведении аллоТГСК у детей с АА представлена в приложении А3.1.

3.1 Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток от HLA-геноидентичного донора

- Всем детям с АА, имеющим HLA-геноидентичного (совместимого по 9/10 или 10/10 аллелям - A, B, C, DRB1, DQB1) донора, рекомендуется аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (см. приложение А3.1) [28-31, 34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: трансплантация должна выполняться в стерильном боксе с НЕРА-фильтрованным воздухом под позитивным давлением. Смена стерильного постельного белья производится не реже одного раза в сутки или чаще, в случае его загрязнения. Пациент получает низкобактериальную пищу - т.е. тщательно кулинарно обработанную, с исключением сырых овощей и фруктов, сырокопченостей, конфет, чипсов, "живых" йогуртов и других кисломолочных продуктов, содержащих живые бактерии, дрожжевого хлеба.

Предпочтительна трансплантация костного мозга, а не Г-КСФ мобилизованных гемопоэтических предшественников периферической крови [35]. Использование последних возможно при отказе донора/законных представителей и при значительном превышении веса тела реципиента веса тела донора.

- Всем детям с АА после алло-ТГСК рекомендуется после восстановления кроветворения после алло-ТГСК выполнение анализа на химеризм на день +30 от трансплантации. В дальнейшем исследование химеризма необходимо при ухудшении функции трансплантата - т.е. повторном, развитии анемии и/или гранулоцитопении и/или тромбоцитопении, не связанных с частыми причинами дисфункции трансплантата (реактивация латентной цитомегаловирусной инфекции и лечение ганцикловиром) [19, 22, 34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Всем детям с АА в посттрансплантационном периоде не рекомендуется плановое использование Г-КСФ [34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при развитии неконтролируемой антибиотиками бактериальной инфекции, любой грибковой инфекции, или при наличии неполностью купированных инфекционных осложнений на момент начала режима кондиционирования возможно назначение Г-КСФ со дня +5 от проведения трансплантации в дозе 5 мкг/кг веса тела ежедневно подкожно или внутривенно.

- Всем детям с АА после восстановления кроветворения после алло-ТГСК рекомендуется выполнение анализа на химеризм на день +30 от трансплантации. В дальнейшем исследование химеризма необходимо при ухудшении функции трансплантата [34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

3.2 Комбинированная иммуносупрессивная терапия в качестве первой линии патогенетической терапии АА

- Всем детям с АА, не имеющим HLA-геноидентичного донора или при наличии у донора противопоказаний к донации рекомендуется комбинированная иммуносупрессивная терапия (ИСТ) лошадиным #АТГ** в дозе 40 мг/кг в сутки в течение 4 дней [34, 36].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется проведение профилактики инвазивного аспергиллеза и мукормикоза, позаконазолом** [37].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: прием позаконазола** продолжается до повышения гранулоцитов выше , Профилактическое назначение ко-тримоксазола [Сульфаметоксазол + Триметоприм]**, учитывая крайнюю редкость пневмоцистной пневмонии у реципиентов ИСТ, не рекомендуется.

- Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется проведение профилактики реактивации герпес-вирусных инфекций ацикловиром** [34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: прием ацикловира** продолжается в течение 6 недель от первого дня АТГ**.

- Всем детям с АА, которым проводится курс ИСТ, рекомендуется длительная терапия #циклоспорином** (#ЦсА**). #ЦсА** назначается через 1-3 недели после начала курса лошадиным АТГ** или после спленэктомии. Начальная доза препарата - 5 мг/кг в сутки. В дальнейшем суточная доза изменяется в зависимости от индивидуальной фармакокинетики и индивидуальной переносимости препарата. Целевая резидуальная (то есть взятая перед приемом) концентрация #ЦсА** в цельной крови должна составлять 150-300 нг/мл. При полном отсутствии гематологического ответа (180-200 дней от начала первого курса АТГ**; 90 дней после второго курса АТГ**) #ЦсА** отменяется до проведения трансплантации гемопоэтических клеток. При достижении любого гематологического ответа #ЦсА** продолжается в течение не менее 18 месяцев и не менее 6 месяцев от достижения плато гематологического ответа. При достижении стабильного наилучшего ответа, общей длительности терапии не менее 18 месяцев и отсутствии роста показателей крови в течение 6 месяцев #ЦсА** снижается по 5% от дозы каждые 2 недели. Всего полная отмена препарата занимает 40 недель. [34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: При развитии почечной токсичности (повышение мочевины и креатинина), неконтролируемой двумя препаратами артериальной гипертензии и печеночной токсичности #ЦсА** останавливается полностью, независимо от дозы и концентрации в крови. После полного купирования токсичности #ЦсА** возобновляется в суточной дозе, равной 1/2 дозы на которой развилась токсичность. При повышении уровня #ЦсА** в цельной крови выше 350 нг/мл проводится снижение суточной дозы #ЦсА** для вхождения в терапевтических коридор. Средняя суточная доза #ЦсА** на протяжении курса лечения определяется переносимостью и уровнем достигнутой концентрации. Не рекомендуется пытаться повышать дозу #ЦсА** до терапевтической при плохой переносимости. Если достижение концентрации в рамках "терапевтического коридора" невозможно следует удовлетвориться максимально переносимой дозой препарата.

- Всем детям с АА во время проведения курса ИСТ, не рекомендуется назначение Г-КСФ [34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам, начавшим курс АТГ** с неполностью купированной бактериальной или грибковой инфекцией или развернувшим такую инфекцию рекомендуется после завершения курса АТГ** назначение Г-КСФ [19, 38].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при отсутствии повышения гранулоцитов выше в течение 42 дней Г-КСФ отменяется. При повышении гранулоцитов выше дальнейшие ритм введения и дозировка Г-КСФ подбирается индивидуально с целью поддержания гранулоцитов выше в каждый из дней терапии.

- Пациентам с АА и наличием посттрансфузионной перегрузки железом рекомендуется применение хелаторной терапии деферазироксом** (противопоказан пациентам в возрасте до 2 лет) в начальной дозе 10 мг/кг/сутки, с дальнейшим постепенным увеличением дозы до 30 мг/кг/сутки при отсутствии признаков токсичности препарата [39].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: перегрузка железом должна быть подтверждена МРТ в режиме Т2*. При совместном применении #ЦсА** и деферазирокса** высока вероятность развития нарушений функции почек в связи с чем требуется регулярный мониторинг показателей креатинина и мочевины.

3.3 Терапия рефрактерных форм и рецидивов АА

- Пациентам с рефрактерной АА рекомендуется проведение терапии #элтромбопагом** в возрастных дозировках (см. инструкцию по применению лекарственного препарата, раздел "Первая линия терапии тяжелой апластической анемии") в течение 6 месяцев и более при достижении гематологического ответа [40, 41].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: начало терапии #элтромбопагом** возможно совместно с началом второго курса АТГ** или при отсутствии эффекта от проведенных 2 курсов комбинированной ИСТ лошадиным АТГ** в сочетании с #ЦсА** и отсутствии возможности проведения алло-ТКМ от альтернативного донора. Также терапия элтромбопагом возможна как при сохранении одноростковой цитопении (тромбоцитопении), так и панцитопении для улучшения полученных результатов лечения.

- Пациентам с рефрактерной АА рекомендуется проведение повторного курса терапии лошадиным АТГ** через 3-6 месяцев при отсутствии эффективности после 1-го курса. В некоторых случаях может быть обсужден вопрос о возможности проведения сочетанной терапии с элтромбопагом** в первой линии [19, 34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: в настоящее время для повторного курса терапией выбора является также лошадиный АТГ**. Альтернативой является кроличий АТГ** в курсовой дозе 17,5 мг/кг вводимой за 5 дней.

- Пациентам с констатированной рефрактерностью к 1-му курсу терапии АТГ** рекомендуется консультация в трансплантационном центре с целью оценки возможности проведения трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток крови или костного мозга от неродственного или гаплоидентичного донора [22, 34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с "зависимостью от #циклоспорина**" (усугублением цитопении/рецидивом на фоне постепенного снижения дозы или сразу после полной отмены) рекомендуется возобновление терапии #ЦсА** в прежней дозе (см. раздел 3.2 "Комбинированная иммуносупрессивная терапия в качестве первой линии патогенетической терапии АА" данных рекомендаций) даже при отсутствии трансфузионной зависимости [42].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: при отсутствии эффекта через 2-3 месяца - обсуждение вопроса о проведении курса АТГ**.

- Пациентам при развитии рецидива АА рекомендуется проведение повторного курса лошадиного АТГ** в прежнем режиме дозирования [34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с АА не рекомендуется проведение терапии кортикостероидами системного действия [12, 16].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: терапия глюкокортикоидными гормонами не является патогенетической для АА. Применение глюкокортикоидных гормонов целесообразно лишь для профилактики ранних (анафилаксия, лихорадка, ознобы, сыпи) и поздних осложнений (сывороточная болезнь) терапии АТГ** в течение 14-21 дня от начала курса АТГ**.

- Пациентам с АА при наличии показаний рекомендуется проведение заместительной трансфузионной терапии компонентами крови [12, 16, 33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: лечение лошадиным АТГ** и #ЦсА** невозможны без современной заместительной трансфузионной терапии компонентами крови. В первую очередь это касается использования эритроцитной массы и тромбоконцентрата, алгоритм применения которых определяется тяжестью течения болезни, то есть выраженностью анемического и геморрагического синдромов и этапом терапии.

Для купирования анемического синдрома при АА должна использоваться эритроцитная масса, очищенная от лейкоцитов и тромбоцитов, с учетом фенотипа эритроцитов донора и реципиента. Для однократного переливания донорских тромбоцитов используют следующий расчет 1 доза тромбоконцентрата ( тромбоцитов) на 10 кг массы пациента, полученного от одного донора. Трансфузии проводят перед каждым введением АТГ**, далее - в зависимости от числа тромбоцитов в крови, наличия и тяжести геморрагического синдрома.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Специальных методов реабилитации при АА не существует.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Методов профилактики АА в настоящее время не существует.

- Пациентам с АА рекомендуется диспансерное наблюдение у врача-гематолога для ранней диагностики рецидивов и своевременного начала их лечения [12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: частота наблюдения пациентов с АА после завершения лечения не регламентирована. В течение первого года после завершения лечения пациент должен наблюдаться у гематолога не реже 1 раза в 3 месяца. Далее частота наблюдения устанавливается гематологом индивидуально, в зависимости от общего состояния и самочувствия пациента, осложнений проведенной терапии, достигнутого ответа на терапию, но не должна быть реже 1 раза в год. При диспансерном наблюдении, кроме осмотра пациента и сбора анамнеза и жалоб, необходимо выполнять общий (клинический) анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы. Остальные методы обследования могут применяться на усмотрение гематолога при наличии показаний.

Следует учесть, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации:

1) Проведение курса терапии АТГ**;

2) Проведение трансплантации костного мозга;

3) Профилактические трансфузии донорских компонентов крови;

4) Обследование пациента, в том числе включающее биопсии и инвазивные вмешательства, в случаях, когда оно не может быть проведено амбулаторно;

5) Плановое хирургическое вмешательство.

Показания для экстренной госпитализации:

1) Развитие инфекционных и/или геморрагических осложнений;

2) Глубокая тромбоцитопения и/или анемия, требующие экстренных заместительных трансфузий.

Показания к выписке пациента из стационара:

1) После проведенного курса АТГ** или трансплантации костного мозга - наблюдение в амбулаторном режиме или в режиме стационара кратковременного лечения;

2) Купирование геморрагических и/или инфекционных осложнений в полном объеме;

3) Выполненный комплекс диагностических и лечебных мероприятий.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Нет.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения (да/нет)
1.	Пациенту с подозрением на апластическую анемию выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый	Да/нет
2.	Пациенту с установленной апластической анемией выполнен общий (клинический) анализ крови развернутый 2 раза в неделю до достижения ответа на лечение, далее 1 раз в месяц	Да/нет
3.	Пациенту с подозрением на апластическую анемию выполнено получение цитологического препарата костного мозга путем пункции передних или задних гребней подвздошных костей, цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма)	Да/нет
4.	Пациенту с подозрением на апластическую анемию выполнено цитогенетическое исследование клеток костного мозга	Да/нет
5.	Пациенту с установленной апластической анемией, не кандидату на трансплантацию костного мозга, без противопоказаний против иммуносупрессивной терапии проведена комбинированная иммуносупрессивная терапия	Да/нет
6.	Пациенту с установленной апластической анемией до начала терапии и его сиблингам выполнено HLA-типирование	Да/нет

Список литературы

1. Isidori A. et al. Iron toxicity - Its effect on the bone marrow.//Blood Rev. England, 2018. Vol. 32, N 6. P. 473-479.

2. Marsh J.C.W., Kulasekararaj A.G. Management of the refractory aplastic anemia patient: what are the options?//Blood. 2013. Vol. 122, N 22. P. 3561-3567.

3. Frickhofen N. et al. Antithymocyte globulin with or without cyclosporin A: 11-Year follow-up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia//Blood. 2003. Vol. 101, N 4. P. 1236-1242.

4. Kulasekararaj A.G. et al. Somatic mutations identify a subgroup of aplastic anemia patients who progress to myelodysplastic syndrome//Blood. 2014. Vol. 124, N 17. P. 2698-2704.

5. Afable M.G., Tiu R.V., Maciejewski J.P. Clonal Evolution in Aplastic Anemia//Hematology. 2011. N 1. P. 90-95.

6. Pu J.J. et al. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in patients presenting as aplastic anemia//Eur. J. Haematol. 2011. Vol. 87, N 1. P. 37-45.

7. G. et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors//Lancet. 1996. Vol. 348, N 9027. P. 573-577.

8. Kulagin A. et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: Results of two-centre prospective study//Br. J. Haematol. 2014. Vol. 164, N 4. P. 546-554.

9. Li Y. et al. Long-term follow-up of clonal evolutions in 802 aplastic anemia patients: A single-center experience//Ann. Hematol. 2011. Vol. 90, N 5. P. 529-537.

10. Кулагин А.Д. et al. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии//Онкогематология. 2014. Vol. 2. P. 20-28.

11. Kaufman D.W. et al. Relative incidence of agranulocytosis and aplastic anemia//Am. J. Hematol. 2006.

12. Killick S.B. et al. Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic anaemia.//Br. J. Haematol. England, 2016. Vol. 172, N 2. P. 187-207.

13. Dokal I. Dyskeratosis congenita.//Hematology. 2011. Vol. 2011. P. 480-486.

14. Soulier J. Fanconi anemia.//Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2011. Vol. 2011. P. 492-497.

15. Marsh J.C.W. et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia//Br. J. Haematol. 2009. Vol. 147, N 1. P. 43-70.

16. Михайлова Е.А., Савченко В.Г. Протокол программного лечения больных апластической анемией: комбинированная иммуносупрессивная терапия//Программное лечение заболеваний системы крови/ed. В.Г. Савченко. Москва: Практика, 2012. P. 135-150.

17. Peslak S.A., Olson T., Babushok D.V. Diagnosis and Treatment of Aplastic Anemia//Current Treatment Options in Oncology. Springer New York LLC, 2017. Vol. 18, N 12.

18. Nielsen P. et al. Iron Stores in Patients with Myelodysplasia and Aplastic Anemia.//Blood. 2006. Vol. 108, N 11. P. 3726-3726.

19. Детская гематология. Клинические рекомендации/ed. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жуковская Е.В. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 656 p.

20. Zar H.J., Andronikou S., Nicol M.P. Advances in the diagnosis of pneumonia in children//BMJ. British Medical Journal Publishing Group, 2017. Vol. 358.

21. Alter B.P. Diagnosis, genetics, and management of inherited bone marrow failure syndromes.//Hematology. 2007. P. 29-39.

22. de Latour R.P., Risitano A.M., Dufour C. Severe Aplastic Anemia and PNH//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 579-587.

23. Barone A. et al. Diagnosis and management of acquired aplastic anemia in childhood. Guidelines from the Marrow Failure Study Group of the Pediatric Haemato-Oncology Italian Association (AIEOP)//Blood Cells, Mol. Dis. Elsevier B.V., 2015. Vol. 55, N 1. P. 40-47.

24. Frisch B., Lewis S.M. The bone marrow in aplastic anaemia: diagnostic and prognostic features//J. Clin. Pathol. 1974. Vol. 27, N 3. P. 231-241.

25. Maciejewski J.P., Mufti G.J. Whole genome scanning as a cytogenetic tool in hematologic malignancies//Blood. 2008. Vol. 112, N 4. P. 965-974.

26. Maciejewski J.P. et al. Distinct clinical outcomes for cytogenetic abnormalities evolving from aplastic anemia//Blood. 2002. Vol. 99, N 9. P. 3129-3135.

27. Gupta V. et al. Clinical relevance of cytogenetic abnormalities at diagnosis of acquired aplastic anaemia in adults//Br. J. Haematol. 2006. Vol. 134, N 1. P. 95-99.

28. Михайлова Е.А. et al. Комбинированная иммуносупрессивная терапия больных апластической анемией: повторные курсы антитимоцитарного глобулина//ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ. 2014. Vol. 59, N 4. P. 11-18.

29. Young N.S., Bacigalupo A., Marsh J.C.W. Aplastic Anemia: Pathophysiology and Treatment//Biol. Blood Marrow Transplant. 2010. Vol. 16, N 1. P. S119-S125.

30. Bacigalupo A. How I treat acquired aplastic anemia//Blood. 2017. Vol. 129, N 11. P. 1428-1436.

31. Scheinberg P., Young N.S. How I treat acquired aplastic anemia.//Blood. 2012. Vol. 120, N 6. P. 1185-1196.

32. Desmond R. et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug//Blood. 2014. Vol. 123, N 12. P. 1818-1825.

33. Kelsey P. et al. Guidelines for the use of platelet transfusions//Br. J. Haematol. 2003. Vol. 122, N 1. P. 10-23.

34. Hartung H.D., Olson T.S., Bessler M. Acquired Aplastic Anemia in Children//Pediatr. Clin. North Am. NIH Public Access, 2013. Vol. 60, N 6. P. 1311.

35. Bacigalupo A. et al. Bone marrow versus peripheral blood as the stem cell source for sibling transplants in acquired aplastic anemia: Survival advantage for bone marrow in all age groups//Haematologica. Haematologica, 2012. Vol. 97, N 8. P. 1142-1148.

36. Scheinberg P. et al. Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia//N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365, N 5. P. 430-438.

37. Chen M. et al. Posaconazole as primary prevention of fungal infection in intensive immunosuppressive therapy for severe aplastic anemia//Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2018. Vol. 39, N 2. P. 128-131.

38. Valdez J.M. et al. Infections in patients with aplastic anemia//Semin. Hematol. Semin Hematol, 2009. Vol. 46, N 3. P. 269-276.

39. Lee J.W. et al. Iron chelation therapy with deferasirox in patients with aplastic anemia: A subgroup analysis of 116 patients from the EPIC trial//Blood. 2010. Vol. 116, N 14. P. 2448-2454.

40. Hong Y. et al. Efficacy and Safety of Eltrombopag for Aplastic Anemia: A Systematic Review and Meta-analysis.//Clin. Drug Investig. 2019. Vol. 39, N 2. P. 141-156.

41. Filippidou M. et al. Longitudinal evaluation of eltrombopag in paediatric acquired severe aplastic anaemia//Br. J. Haematol. John Wiley & Sons, Ltd, 2020. Vol. 190, N 3. P. e157-e159.

42. Богачева Н.Ю., Шнейдер М.М., Масчан А.А. "Циклоспориновая зависимость" при лечении тяжелой апластической анемии у детей//Гематология и трансфузиология. 1996. Vol. 41, N 2. P. 18-21.

43. Ayuk F., Balduzzi A. Donor Selection for Adults and Pediatrics//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies/ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 87-99.

44. Carreras E., Rambaldi A. Evaluation and Counseling of Candidates//EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 77-87.

45. Confer D.L., Miller J.P., Chell J.W. Bone Marrow and Peripheral Blood Cell Donors and Donor Registries//Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2016. Vol. 1-2. P. 423-432.

46. Witt V., Peters C. Collection of HSC in Children//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 123-127.

47. Gorin N.C. Bone Marrow Harvesting for HSCT//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 109-117.

48. K. Mobilization and Collection of HSC//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 117-123.

49. Querol S., Rocha V. Procurement and Management of Cord Blood//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 131-137.

50. Wuchter P. Processing, Cryopreserving and Controlling the Quality of HSCs//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 127-131.

51. Schumm M., Lang P., Handgretinger R. Graft Manipulation//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 137-143.

52. Nagler A., Shimoni A. Conditioning//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 99-109.

53. Danylesko I., Shimoni A., Nagler A. Treosulfan-based conditioning before hematopoietic SCT: more than a BU look-alike//Bone Marrow Transplant. 2012 471. Nature Publishing Group, 2011. Vol. 47, N 1. P. 5-14.

54. Ruutu T. How to use busulfan in conditioning for allogeneic transplantation//Cell. Ther. Transplant. Universitatsklinikum Hamburg - Eppendorf, 2018. Vol. 7, N 1. P. 18-20.

55. Langenhorst J.B. et al. Population Pharmacokinetics of Fludarabine in Children and Adults during Conditioning Prior to Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation//Clin. Pharmacokinet. Springer, 2019. Vol. 58, N 5. P. 627.

56. Yoshida N. et al. Conditioning regimen for allogeneic bone marrow transplantation in children with acquired bone marrow failure: fludarabine/melphalan vs. fludarabine/cyclophosphamide//Bone Marrow Transplant. 2020 557. Nature Publishing Group, 2020. Vol. 55, N 7. P. 1272-1281.

57. Penack O. et al. Prophylaxis and management of graft versus host disease after stem-cell transplantation for haematological malignancies: updated consensus recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation//The Lancet Haematology. Elsevier Ltd, 2020. Vol. 7, N 2. P. e157-e167.

58. Michonneau D., G. GVHD Prophylaxis (Immunosuppression)//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 177-183.

59. Watanabe N. et al. Relationship between tacrolimus blood concentrations and clinical outcome during the first 4 weeks after SCT in children//Bone Marrow Transplant. 2010 457. Nature Publishing Group, 2009. Vol. 45, N 7. P. 1161-1166.

60. Jacoby E. et al. Single agent post-transplantation cyclophosphamide as GVHD prophylaxis after HLA-matched related BMT for pediatric and young adult patients with hematologic malignancies//Biol. Blood Marrow Transplant. NIH Public Access, 2016. Vol. 22, N 1. P. 112.

61. Baron F. et al. Anti-thymocyte globulin as graft-versus-host disease prevention in the setting of allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: a review from the Acute Leukemia Working Party of the European Society for Blood and Marrow Transplantation//Haematologica. Ferrata Storti Foundation, 2017. Vol. 102, N 2. P. 224.

62. Koreth J. et al. Bortezomib-based immunosuppression after reduced-intensity conditioning hematopoietic stem cell transplantation: randomized phase II results//Haematologica. Ferrata Storti Foundation, 2018. Vol. 103, N 3. P. 522-530.

63. Wertheimer T. et al. Abatacept as salvage therapy in chronic graft-versus-host disease-a retrospective analysis//Ann. Hematol. 2021. Vol. 100, N 3. P. 779-787.

64. Drobyski W.R. et al. Tocilizumab for the Treatment of Steroid Refractory Graft-versus-Host Disease//Biol. Blood Marrow Transplant. Elsevier, 2011. Vol. 17, N 12. P. 1862-1868.

65. Abouelnasr A. et al. Defining the Role of Sirolimus in the Management of Graft-versus-Host Disease: From Prophylaxis to Treatment//Biol. Blood Marrow Transplant. 2013. Vol. 19. P. 12-21.

66. H. et al. A prospective single-center study on CNI-free GVHD prophylaxis with everolimus plus mycophenolate mofetil in allogeneic HCT//Ann. Hematol. 2021 1008. Springer, 2021. Vol. 100, N 8. P. 2095-2103.

67. Malard F. et al. Rituximab-based first-line treatment of cGVHD after allogeneic SCT: results of a phase 2 study//Blood. Content Repository Only!, 2017. Vol. 130, N 20. P. 2186-2195.

68. Cutler C., Antin J.H. Manifestations and Treatment of Acute Graft-versus-Host Disease//Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd, 2016. Vol. 2-2. P. 1012-1025.

69. Toubai T., Magenau J. Immunopathology and biology-based treatment of steroid-refractory graft-versus-host disease//Blood. American Society of Hematology, 2020. Vol. 136, N 4. P. 429-440.

70. Martin P.J. How I treat steroid-refractory acute graft-versus-host disease//Blood. American Society of Hematology, 2020. Vol. 135, N 19. P. 1630-1638.

71. Nassar A. et al. Methotrexate for the Treatment of Graft-versus-Host Disease after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation//J. Transplant. Hindawi Limited, 2014. Vol. 2014. P. 1-10.

72. Kawashima N. et al. Prophylaxis and treatment with mycophenolate mofetil in children with graft-versus-host disease undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a nationwide survey in Japan//Int. J. Hematol. 2019 1094. Springer, 2019. Vol. 109, N 4. P. 491-498.

73. Khandelwal P. et al. The successful use of alemtuzumab for treatment of steroid-refractory acute graft-versus-host disease in pediatric patients//Pediatr. Transplant. Pediatr Transplant, 2014. Vol. 18, N 1. P. 94-102.

74. Vicent M.G. et al. Ruxolitinib treatment for steroid refractory acute and chronic graft vs host disease in children: Clinical and immunological results//Am. J. Hematol. John Wiley & Sons, Ltd, 2019. Vol. 94, N 3. P. 319-326.

75. Faraci M. et al. Etanercept as Treatment of Steroid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease in Pediatric Patients//Biol. Blood Marrow Transplant. Elsevier, 2019. Vol. 25, N 4. P. 743-748.

76. Sleight B.S. et al. Infliximab for GVHD therapy in children//Bone Marrow Transplant. 2007 405. Nature Publishing Group, 2007. Vol. 40, N 5. P. 473-480.

77. Albert M.H. et al. Oral graft vs. host disease in children - Treatment with topical tacrolimus ointment//Pediatr. Transplant. Pediatr Transplant, 2007. Vol. 11, N 3. P. 306-309.

78. Zangrilli A. et al. Treatment of disfiguring chronic graft versus host disease in a child with topical pimecrolimus//Pediatr. Int. Pediatr Int, 2010. Vol. 52, N 3. P. e161-3.

79. Baird K. et al. Imatinib Mesylate for the Treatment of Steroid-Refractory Sclerotic-Type Cutaneous Chronic Graft-versus-Host Disease//Biol. Blood Marrow Transplant. Biol Blood Marrow Transplant, 2015. Vol. 21, N 6. P. 1083-1090.

80. Wolff D., Lawitschka A. Chronic Graft-Versus-Host Disease//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 331-347.

81. Filipovich A.H. et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. diagnosis and staging working group report//Biology of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant, 2005. Vol. 11, N 12. P. 945-956.

82. Jagasia M.H. et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group Report//Biol. Blood Marrow Transplant. Elsevier Inc., 2015. Vol. 21, N 3. P. 389-401. e1.

83. Mikulska M. Infection Control and Isolation Procedures//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 189-197.

84. Mikulska M. Neutropenic Fever//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 259-265.

85. Ljungman P., Styczynski J., Einsele H. Viral Infections//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 281-291.

86. Maertens J.A. Invasive Fungal Infections//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 273-281.

87. Groll A.H. et al. Fourth European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL-4): Guidelines for diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation//The Lancet Oncology. Lancet Publishing Group, 2014. Vol. 15, N 8.

88. Cesaro S. Haemorrhagic Cystitis and Renal Dysfunction//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 387-393.

89. Carreras E., Diaz-Ricart M. Early Complications of Endothelial Origin//EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 315-323.

90. Mahadeo K.M. et al. Diagnosis, grading, and treatment recommendations for children, adolescents, and young adults with sinusoidal obstructive syndrome: an international expert position statement//The Lancet Haematology. Elsevier Ltd, 2020. Vol. 7, N 1. P. e61-e72.

91. Sung L. et al. Guideline for the prevention of oral and oropharyngeal mucositis in children receiving treatment for cancer or undergoing haematopoietic stem cell transplantation//BMJ Supportive and Palliative Care. BMJ Publishing Group, 2017. Vol. 7, N 1. P. 7-16.

92. Ghali M.G.Z. et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in pediatric patients: pathophysiology, diagnosis, and management//Leukemia and Lymphoma. Taylor and Francis Ltd, 2019. Vol. 60, N 10. P. 2365-2372.

93. Cooke K.R. Acute lung injury after allogeneic stem cell transplantation: From the clinic, to the bench and back again//Pediatr. Transplant. John Wiley & Sons, Ltd, 2005. Vol. 9, N SUPPL. 7. P. 25-36.

94. Jodele S. et al. New approaches in the diagnosis, pathophysiology, and treatment of pediatric hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy//Transfusion and Apheresis Science. Elsevier Ltd, 2016. Vol. 54, N 2. P. 181-190.

95. Baumgartner A., Schuetz P. Nutritional Support//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 171-177.

96. Schrezenmeier H. et al. Transfusion Support//The EBMT Handbook: Hematopoietic Stem Cell Transplantation and Cellular Therapies. 7th ed./ed. Carreras E. et al. Springer, 2019. P. 163-171.

97. Bahar B., Tormey C.A. Prevention of transfusion-associated graft-versus-host disease with blood product irradiation the past, present, and future//Archives of Pathology and Laboratory Medicine. College of American Pathologists, 2018. Vol. 142, N 5. P. 662-667.

98. Oken M.M. et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group//Am. J. Clin. Oncol. 1982. Vol. 5, N 6. P. 649-655.

Общественная организация Национальное общество детских гематологов и онкологов Президент НОДГО, академик РАН

А.Г. Румянцев