Клинические рекомендации "Цирроз и фиброз печени" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

Клинические рекомендации
"Цирроз и фиброз печени"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2021 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: K70.3, K71.7, K74.0-K74.6, K72, K76.7

Возрастная категория: взрослые

Год утверждения: 2021

Разработчик клинических рекомендаций

Российское общество по изучению печени

Российская гастроэнтерологическая ассоциация

Список сокращений

ВВ - варикозные вены

ВВПиЖ - варикозные вены пищевода и желудка

ГПС - гепатопульмональный синдром

ГРС - гепаторенальный синдром

ОПП - острое повреждение почек

ППГ - портопульмональная гипертензия

ПЭ - печеночная энцефалопатия

СААГ - сывороточно-асцитический альбуминовый градиент

СИБР - синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке

СБП - спонтанный бактериальный перитонит

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

ЦП - цирроз печени

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

IAC - Международный Клуб по Изучению Асцита

MELD - Model for End-stage Liver Disease

NOD2 - nucleotide-binding oligomerization domain containing 2

SIRS - systemic imflammatory response syndrome (синдром системного воспалительного ответа)

TIPS - transjugular intrahepatic portosystemic shunt (трансюгулярный внутрипеченочный портосистемный шунт)

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Цирроз печени (ЦП) - это диффузный процесс, характеризующийся фиброзом и трансформацией нормальной структуры печени с образованием узлов. ЦП представляет собой финальную стадию большинства хронических диффузных заболеваний печени. Естественное течение ЦП характеризуется бессимптомной стадией (компенсированный ЦП), которая сменяется стадией повышения давления в портальной системе и ухудшением функции печени, что приводит к появлению клинической картины в виде осложнений цирроза печени (стадия декомпенсации). В стадии компенсации у пациентов, как правило, хорошее качество жизни, и заболевание может протекать скрыто в течение нескольких лет. Стадия декомпенсации проявляется развитием выраженных клинических симптомов, к наиболее важным относятся следующие:

- Асцит (с инфицированием или без инфицирования асцитической жидкости)

- Кровотечение из варикозных вен пищевода и желудка (ВВПиЖ)

- Печеночная энцефалопатия (ПЭ)

- Дисфункция/острое повреждение почек (ОПП) и гепаторенальный синдром (ГРС)

- Легочные осложнения (печеночный гидроторакс, гепатопульмональный синдром (ГПС), портопульмональная гипертензия (ППГ))

- Цирротическая кардиомиопатия и вторичная надпочечниковая недостаточность

- Инфекционные осложнения (спонтанный бактериальный перитонит (СБП), мочевая инфекция, пневмония, инфекции мягких тканей и бактериемия) [1].

Асцит - патологическое накопление жидкости в брюшной полости, встречается более чем у 50% больных с 10-летней историей заболевания печени и значительно ухудшает прогноз жизни пациентов с ЦП. В течение первого года от момента появления асцита выживает от 45 до 82% больных, в течение пяти лет - менее 50% [2].

Кровотечение из ВВПиЖ - критическое состояние, которое возникает при натяжении и разрыве стенки ВВПиЖ из-за повышения давления в портальной системе [19, 20, 23].

Портальная гипертензия - это клинический симптомокомплекс, который гемодинамически проявляется патологическим повышением портального градиента давления, что сопровождается формированием порто-системных коллатералей, через которые происходит сброс крови из портальной вены в обход печени [1, 3, 23].

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) - комплекс потенциально обратимых нервно-психических нарушений, возникающих в результате печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования крови [1, 2, 68].

Острое повреждение почек (ОПП) и гепаторенальный синдром (ГРС) - потенциально обратимое нарушение почечной функции, вызванное системным воспалением и/или вазоконстрикцией (в отсутствие других причин) и не отвечающее на адекватную заместительную терапию [3, 4, 61].

Гипонатриемия разведения - снижение уровня натрия сыворотки крови ниже 130 ммоль/л. Встречается в среднем у трети госпитализированных больных ЦП и асцитом.

Спонтанный бактериальный перитонит (СПБ) - инфицирование асцитической жидкости в отсутствие какого-либо очевидного источника инфекции [3, 5].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Причинами развития ЦП являются вирусные гепатиты (B, C, D) алкоголь, метаболические нарушения (неалкогольный стеатогеатит, наследственный гемохроматоз, болезнь Вильсона, недостаточность , муковисцидоз, галактоземия, гликогенозы, наследственная тирозинемия, наследственная непереносимость фруктозы, наследственная геморрагическая телеангиоэктазия, абеталипопротеинемия, порфирия), заболевания желчных путей (внепеченочная обструкция желчных путей, внутрипеченочная обструкция желчных путей: первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, холангиопатия у детей), нарушение венозного оттока из печени: синдром Бадда-Киари, веноокклюзионная болезнь, тяжелая правожелудочковая недостаточность, лекарства, токсины, химикаты, обладающие гепатотоксическим эффектом, имунные нарушения: аутоиммунный гепатит, болезнь "трансплантант против хозяина", другие редкие причины: сифилис, шистосоматоз, саркоидоз, гипервитаминоз A, криптогенный ЦП.

Формирование ЦП происходит в ответ на повреждение печеночной паренхимы и характеризуется избыточным отложением экстрацеллюлярного матрикса в результате увеличения синтеза его компонентов и уменьшения скорости их разрушения. Развитие фиброза сопровождается накоплением и отложением коллагена I, III, IV типов, ламинина, фибронектина, гликозамингликанов, протеогликанов, эластина и т.д. в пространстве Диссе, что приводит к образованию соединительнотканной мембраны в стенке внутридольковых венозных капилляров.

Нарушение процессов обмена между кровью, поступающей через систему воротной вены, и гепатоцитами приводит к развитию гипоксии и вовлечению последних в процесс фиброгенеза. В результате активного сокращения пресинусоидальных звездчатых клеток и расширения пространства Диссе, заполненных коллагеновыми волокнами, возникает блок току крови, поступающей по системе воротной вены, повышается давление в воротной вене, формируется синдром портальной гипертензии и включаются портокавальные шунты. При дальнейшем прогрессировании перечисленных изменений со временем происходит перестройка архитектоники печеночной ткани и развивается ЦП [6-9, 20].

Прогноз жизни пациентов с ЦП во многом зависит от развития его осложнений, представленных выше [10].

На стадии декомпенсации цирроз печени представляет собой системное заболевание с полиорганной недостаточностью [10], пациенты становятся крайне восприимчивы к развитию бактериальных осложнений в результате иммунной дисфункции, обусловленной нарушением как иннатной, так и адаптивной иммунной системы. Инфекционные осложнения, в свою очередь, утяжеляют течение ЦП, значительно повышают риск острой печеночной недостаточности на фоне хронической и сопровождаются высокой смертностью [11].

Десятилетиями клинические проявления декомпенсации ЦП рассматривались как следствие гемодинамических нарушений, гипердинамического типа кровообращения, связанного с периферической артериальной вазодилатацией, возникающей преимущественно по спланхническому типу. Подобная вазодилатация ставит под угрозу эффективное кровообращение, приводя к периферической органной гипоперфузии, с обязательным вовлечением почек. В свою очередь, снижение эффективного кровообращения запускает активацию вазоконстрикторных механизмов (например, РААС, симпатическая нервная система и секреция вазопрессина) и задержку натрия и воды [12].

Клинически это проявляется развитием асцита, нарушением функции почек, гепатопульмонального синдрома, цирротической кардиомиопатии. Тем не менее, несмотря на убедительность концепции артериальной вазодилатации как основной причины развития осложнений ЦП, накапливающиеся данные позволяют рассматривать естественное течение ЦП с его осложнениями и в контексте теории ЦП как хронического системного воспаления, что подтверждается, в первую очередь, повышением уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов и хемокинов. [13]. Это обусловлено попаданием в системный кровоток бактерий и их продуктов, называемых патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs), в результате патологической бактериальной транслокации из кишечника [14].

К бактериальной транслокации приводит нарушение синтеза белков плотных межклеточных контактов, локального иммунного ответа и собственно состава кишечного микробиома: непатогенные строгие анаэробы замещаются на условно патогенные факультативные анаэробы, происходит экспансия микроорганизмов из толстой кишки в тонкую. Последнее состояние называется синдромом избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР). Увеличение количества факультативных анаэробов в тонкой кишке при СИБР предрасполагает к их проникновению во внутреннюю среду организма (в стенку кишечника, мезентериальные лимфатические узлы, портальный и системный кровоток). Данный феномен получил название бактериальной транслокации. При ЦП наблюдается постоянное попадание PAMPs в системный кровоток и связывание их рецепторами иннатных иммунных клеток, что приводит к высвобождению провоспалительных молекул. Так как факультативные анаэробы, в отличие от строгих анаэробов, способны выживать в оксигенированных тканях, при снижении барьерной функции кишечника, наблюдаемой при ЦП, эти микроорганизмы могут проникать в асцитическую жидкость. Это влечет за собой развитие СБП. При ЦП снижается и барьерная функция печени, что приводит к тому, что факультативные анаэробы могут проникнуть и в системный кровоток, вызвав развитие септицемии или септикопиемии [15].

В основе развития ПЭ лежит поражение печени с выраженным снижением ее детоксицирующей функции и портосистемное шунтирование крови, когда в системный кровоток и далее в головной мозг попадает кровь, содержащая большое количество аммиака и других токсических продуктов кишечного происхождения. Также существенную роль играет уменьшение степени связывания и выведения аммиака скелетными мышцами (снижение активности глутаминсинтетазы) у больных ЦП с саркопенией [16].

Основной причиной асцита (в 80% случаев) являются хронические заболевания печени. Кроме цирроза, другими причинами могут быть острый алкогольный гепатит, синдром Бадда - Киари, гепатоцеллюлярная карцинома и канцероматоз брюшины, острый панкреатит. В патогенезе асцита основную роль играют портальная гипертензия и нарушение катаболизма гормонов и других биологически активных веществ в печени, изменения гемодинамики (увеличение сердечного выброса, снижение системного сосудистого сопротивления, снижение АД, повышение почечного сосудистого сопротивления), водно-электролитный дисбаланс (задержка натрия и воды) [17].

Кровотечение из ВВПиЖ - критическое состояние, возникающее при натяжении и разрыве стенки ВВ из-за повышения давления в портальной системе. При этом определяющим фактором в развитии кровотечения становится разница между давлением в воротной и нижней полой вене - портальный градиент давления. В норме он составляет 1-5 мм рт. ст. Портальная гипертензия приводит к образованию портосистемных коллатералей, через которые часть кровотока из воротной вены шунтируется в системный кровоток в обход печени [18]. Клинически значимой портальная гипертензия становится при повышении портального градиента давления > 10 мм рт. ст. [19]. В настоящее время методика в РФ в большинстве центров недоступна.

В развитых странах около 90% случаев портальной гипертензии обусловлено ЦП. В развивающихся странах, кроме цирроза, частой причиной служит поражение мелких ветвей воротной вены при шистосомозе. Нецирротическая портальная гипертензия (вследствие воздействия других патогенетических факторов) составляет от 10 до 20% из всех случаев развития данного синдрома [20].

Варикозные кровотечения представляют грозное осложнение ЦП, второе по частоте после асцита, приводящее к декомпенсации заболевания и ассоциированное с высокой смертностью. Риск кровотечения из ВВПиЖ определяется степенью выраженности ВВ и наличием пятен васкулопатии при ЭГДС. Васкуло- и гастропатия - это совокупность макроскопических проявлений, наблюдаемых в слизистой оболочке пищевода и желудка при портальной гипертензии, связанных с эктазией и дилятацией сосудов слизистого и подслизистого слоев без значительных воспалительных изменений [21-23].

Нарушение функции почек у пациентов с асцитом ассоциировано с высокой смертностью, а в ряде случаев сохраняется даже после успешной трансплантации печени. Длительное время считалось, что ГРС представляет собой функциональное нарушение почечной функции, вызванное вазоконстрикцией, которая возникает у пациентов с продвинутой стадией заболевания печени, а также у пациентов с острой печеночной недостаточностью или тяжелым алкогольным гепатитом. Накапливающиеся данные подвергают сомнению такое определение ГРС, а также классификацию ГРС на тип 1 и тип 2. Во-первых, в патогенезе ГРС задействованы как гемодинамические, так и воспалительные изменения. Во-вторых, отсутствие повреждения паренхимы почек не было доказано нефробиопсией [24]. Отсутствие существенной протеинурии и/или гематурии еще не исключает почечное повреждение, в частности канальцевые (например, острый канальцевый некроз) или интерстициальные изменения. Рутинное исследование маркеров в крови и/или моче, позволяющих дифференцировать тип ОПП, в РФ вне научных целей недоступно. В отличие от предыдущей классификации почечного повреждения новая градация основывается не на уровне креатинина, а на динамике этого показателя за определенные отрезки времени, потому быстрый прирост креатинина может соответствовать критериям ОПП даже в рамках нормальных значений показателя. В настоящее время принято обозначать тип 1 ГРС как ГРС с критериями ОПП (ГРС по типу ОПП), а тип 2 ГРС включает повреждение почек, соответствующее критериям ГРС, но не критериям ОПП [25].

Критерии ГРС по типу ОПП:

- Наличие ЦП и асцита

- Отсутствие положительной динамики креатинина после отмены диуретической терапии и введения жидкости с альбумином человека** в течение 2-х суток

- Отсутствие шока, сепсиса, препаратов с нефротоксичностью

- Исключены паренхиматозные заболевания почек (протеинурия > 500 мг/сутки, микрогематурия > 50 эритроцитов в поле зрения и/или изменения почек при УЗИ)

Согласно современным представлениям, ГРС развивается не только в результате почечной гипоперфузии на фоне спланхнической артериальной вазодилатации и снижения сердечного выброса, но также в результате повышения уровня циркулирующих в крови провоспалительных цитокинов и хемокинов как следствие бактериальной транслокации [26, 27]. Кроме того, тяжелый холестаз может также ухудшать функцию почек за счет усугубления системного воспаления и канальцевого повреждения, обусловленного действием желчных кислот - билиарная нефропатия [28].

Гипонатриемия разведения встречается в среднем у трети (30-35%) внутригоспитальных больных с ЦП и асцитом, ассоциирована с высокой смертностью, с развитием неврологических осложнений и с низкой выживаемостью после трансплантации печени. У пациентов с ЦП могут развиваться как гиперволемическая, так и гиповолемическая гипонатриемия. Чаще развивается гиперволемическая гипонатриемия, характеризующаяся увеличением объема внеклеточной жидкости, появлением асцита и периферических отеков. Она может возникать спонтанно, или в результате введения большого объема гипотонических растворов, или на фоне осложнений ЦП, сопровождающихся резким ухудшением эффективного кровообращения. Часто предрасполагающими факторами к развитию дилюционной гипонатриемии считаются прием нестероидных противовоспалительных препаратов и выполнение объемного парацентеза без последующего введения плазмозамещающих растворов [29]. В отличие от гиперволемической, гиповолемическая гипонатриемия развивается при уменьшении объема циркулирующей плазмы вследствие передозировки диуретических препаратов у больных без асцита и отеков.

К числу характерных инфекционных осложнений ЦП относится инфицированный асцит (СБП), выявляемый, по данным разных авторов, у 7-31% больных с асцитом. В случае поздней диагностики и отсроченного лечения смертность от СБП может превышать 90%. Большинство эпизодов инфицирования асцитической жидкости вызывается кишечными бактериями. В 70% возбудителями бактериального асцита служат грамотрицательные бактерии - Escherichia coli и Klebsiella spp, 10-20% составляют грамположительные кокки (Streptococcus pneumoniae), часто встречается Candida albicans. Анаэробную флору высевают у 3-4% пациентов. Описаны случаи, вызванные Listeria monocitogenes, а также микобактериями туберкулеза и грибами Cryptococcus neoformans. Развитие СБП всегда инициируется попаданием микроорганизмов в асцитическую жидкость. Бактерии проникают в брюшную полость двумя путями - транслокационным и гематогенным. В настоящее время большее значение придается пассажу микроорганизмов из кишечника, хотя патогенез возникновения СБП до конца не ясен. В патогенезе СБП существенную роль играет СИБР, часто встречающийся у больных ЦП. Этому может способствовать употребление алкоголя больными алкогольным циррозом, снижение секреции соляной кислоты из-за назначения антисекреторных препаратов, уменьшение секреции желчных кислот и увеличение времени кишечного пассажа [11, 30-32].

Риск бактериальных инфекций при ЦП обусловлен многими факторами, включающими нарушение функции печени, портосистемное шунтирование, СИБР в кишечнике и генетическую предрасположенность [27]. В основе последнего фактора лежит носительство мутаций в гене nucleotide-binding oligomerization domain containing 2(NOD2). NOD2 экспрессируется в эпителиальных клетках, а также в антигенпрезентирующих клетках, например, незрелых дендритных клетках, и в других мононуклеарах. NOD2-ассоциированные мутации могут вести к недостаточной активации NFkB, далее к недостаточной элиминации транслоцирующихся бактерий и усилением бактериальной транслокации через множественные вторичные эффекты. Доказано, что СБП значительно чаще (p = 0,008) развивается у носителей мутаций NOD2 (OR - 3.06) [33].

Хорошо изучена связь хронических заболеваний печени с дыхательными нарушениями и гипоксией. Основные легочные осложнения, возникающие у пациентов с хроническим заболеванием печени, - печеночный гидроторакс, гепатопульмональный синдром и портопульмональная гипертензия.

Печеночный гидроторакс (портоплевральный синдром) представляет собой скопление транссудата в плевральных полостях у пациентов с декомпенсированным ЦП в отсутствие заболевания сердца, легочной патологии или заболевания легких. Асцитическая жидкость поступает из брюшной полости в плевральные полости (преимущественно справа) через расширенные поры в диафрагме в результате повышения внутрибрюшного давления и отрицательного внутригрудного давления на вдохе. Печеночный гидроторакс может приводить к тяжелой дыхательной недостаточности и может осложняться спонтанной бактериальной эмпиемой. Прогноз пациентов с портоплевральным синдромом плохой, их средняя выживаемость составляет около 8-12 месяцев [34].

Гепатопульмональный синдром (ГПС) определяют как нарушение легочной оксигенации, вызванное дилатацией сосудов легких и, реже, плевральными и внутрилегочными артериовенозными шунтами в рамках портальной гипертензии. ГПС чаще диагностируют у пациентов с ЦП и портальной гипертензией, иногда он возникает у пациентов с внепеченочной формой портальной гипертензии в отсутствие ЦП и даже у пациентов с острым гепатитом [35-37]. В основе ГПС лежат два механизма: а) дилатация прекапилляров/капилляров легких, уменьшение времени контакта крови с альвеолами (ускорение кровотока); б) формирование артериовенозных соединений и анатомического шунта, что приводит к недостаточной оксигенации крови.

Ключевые критерии ГПС:

- Печеночная недостаточность

- Портальная гипертензия как внутрипеченочная, так и внепеченочная

- Гипоксемия (PaO2 < 80 мм. рт. ст. при дыхании воздухом, O2 21%)

- Повышенный альвеолярно-артериальный градиент кислорода (P(A-a)O2 > 15 мм рт. ст.)

- Подтверждение внутрилегочных шунтов с помощью эхокардиографии с контрастным усилением (появление микропузырьков воздуха в левых камерах сердца в течение трех-шести сердечных циклов указывает на дилатацию легочных сосудов)

Портопульмональная гипертензия (ППГ) - может быть диагностирована у пациента с портальной гипертензией (в т.ч. нецирротической) в отсутствие других причин для повышения давления в легочных сосудах, в частности, тромбоэмболии легочной артерии, хронического заболевания легких, хронической сердечной недостаточности. Согласно современной классификации легочной гипертензии, ППГ относится к 1 группе. Встречается у 2-5% пациентов с портальной гипертензией, выше в группе пациентов, включенных в лист ожидания ортотопической трансплантации печени - до 8,5%. ППГ ассоциирована с плохим исходом после трансплантации печени - смертность пациентов с систолическим давлением в легочной артерии (СДЛА) > 35 мм рт. ст. достигает 35%. Для диагностики используются результаты эхокардиографического исследования и кататеризации правых отделов сердца [38]. Диагностические критерии ППГ:

- наличие клинически значимой портальной гипертензии,

- среднее давление в легочной артерии > 25 мм рт. ст. в покое,

- среднее давление заклинивания легочных капилляров < 15 мм рт. ст.

Подходы к лечению такие же, как и для лечения легочной артериальной гипертензии [39].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По данным ВОЗ на долю смертности от ЦП приходится до 1,8% случаев в европейских странах, что составляет 170 000 человек в год. Самыми распространенными причинами формирования ЦП являются хронический вирусный гепатит С и алкогольная болезнь печени. Ежегодно от причин, связанных с употреблением алкоголя, умирает 2,5 миллиона человек, среди которых 320 000 - люди в возрасте от 15 до 29 лет. С 2001 г. в стране ежегодно регистрируется более 40 тысяч впервые выявленных случаев ХГС, а доля гепатита С в структуре хронических вирусных гепатитов составляет более 60%. Заболеваемость хроническим гепатитом С в 2016 году в РФ составила 5800000 человек [40].

Вклад в смертность от ЦП любой этиологии вносят его осложнения. ВВПиЖ выявляются у 30-40% больных с компенсированным и у 60% с декомпенсированным ЦП на момент диагностики ЦП, из них у каждого четвертого возникает кровотечение [1, 2, 3].

По данным отчета Европейской ассоциации по изучению печени около 40% трансплантаций печени в Европе проводится по поводу ЦП вирусной этиологии, 33% - алкогольной и еще 5% - вследствие сочетания этих этиологических факторов, при этом процентное соотношение может варьировать в зависимости от страны [2].

Самое частое осложнение ЦП - асцит, приводит к снижению работоспособности пациента, снижению социальной адаптации, часто ведет к госпитализации, к постоянной медикаментозной поддержке. Асцит часто служит причиной развития других осложнений, таких как СБП, рестриктивная дыхательная недостаточность и абдоминальные грыжи. Появление асцита значительно ухудшает прогноз жизни пациентов с ЦП. В течение первого года от момента появления асцита выживает от 45 до 82% больных, в течение пяти лет - менее 50% [2].

Заболеваемость и распространенность ПЭ связаны с тяжестью сопутствующей печеночной недостаточности и портосистемного шунта [41, 42]. У пациентов с ЦП явная ПЭ, равно как и кровотечение из ВВПиЖ или асцит, является индикатором стадии декомпенсации заболевания [43].

Распространенность явной ПЭ на момент постановки диагноза ЦП в целом составляет 10-14% [43, 44], 16-21% среди пациентов с декомпенсированным ЦП и 10-50% у пациентов с трансюгулярным внутрипеченочным портосистемным шунтом (TIPS) [45]. Кумулятивные данные демонстрируют, что явная ПЭ будет зафиксирована у 30-40% пациентов с ЦП на том или ином этапе лечения. Минимальная ПЭ встречается у 20-80% пациентов с ЦП [46, 47].

Риск СБП повышен у всех пациентов с ЦП и асцитом. Распространенность СБП у амбулаторных пациентов составляет 1,5-3,5%, а у госпитализированных пациентов - 10% [48]. При этом половина случаев СБП приходится на только что госпитализированных пациентов, другая половина развивается у пациентов во время госпитализации [49].

К другим инфекционным осложнениям ЦП относятся инфекции мочевыделительной системы, пневмония, инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия. Они представляют собой гетерогенную группу по клиническому течению и прогнозу. Их частота составляет 25-30% среди госпитализированных пациентов с ЦП [3, 5, 14, 15]. Развитие инфекционных осложнений у пациентов с ЦП ассоциировано с повышением смертности в течение месяца на 30% и в течение 12 месяцев на 63% [14, 50].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

K70.3 - алкогольный цирроз печени

K71.7 - токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени

Фиброз и цирроз печени (K74)

K74.0 Фиброз печени

K74.1 Склероз печени

K74.2 Фиброз печени в сочетании со склерозом печени

K74.3 Первичный билиарный цирроз

K74.4 Вторичный билиарный цирроз

K74.5 Билиарный цирроз неуточненный

K74.6 Другой и неуточненный цирроз печени

K76.6 Портальная гипертензия

Осложнения цирроза печени

K72 Печёночная недостаточность, не классифицированная в других рубриках (в т.ч. печеночная энцефалопатия/кома)

K76.7 Гепаторенальный синдром

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

По морфологическим признакам ЦП классифицируют:

а) макронодулярный (крупноузловой) - нерегулярно расположенные крупные узлы до 5 см в диаметре, разделенные различной ширины тяжами соединительной ткани

б) микронодулярный (мелкоузловой) - регулярно расположенные мелкие узлы 1-3 мм в диаметре, разделенные сетью рубцовой ткани

в) микро-макронодулярный (смешанный)

Чаще всего для оценки тяжести состояния больных с ЦП применяется классификация по Child-Turcotte-Pugh (Таблица 1) - Приложение Г.

Другая оценочная шкала - MELD (Model for End-stage Liver Disease) была разработана в 2002 г. для определения очередности трансплантации печени в листе ожидания (Приложение Г).

Ещё более точным методом оценки тяжести состояния больного циррозом печени и его очередности в листе ожидания пересадки печени является модификация этой шкалы - MELDNa, где наряду с вышеуказанными показателями, учитывается сывороточный уровень натрия. Учитывая то, что пациенты с терминальной стадией хронического заболевания печени представляют крайне нестабильную категорию больных, с частыми декомпенсациями основного процесса и развитием тяжелых осложнений, возникает необходимость регулярного пересчета MELD (таблица 2) [1, 2].

ГАРАНТ:

Нумерация таблиц приводится в соответствии с источником

Таблица 2. Необходимый режим повторной оценки MELD

MELD	Необходимость пересчета	Давность лабораторных исследований
	Каждые 7 дней	48 часов
, но > 18	Каждый месяц	7 дней
, но	Каждые 3 месяца	14 дней
, но > 0	Каждые 12 месяцев	30 дней

Классификация асцита

В практической работе очень удобна классификация, предложенная Международным клубом по изучению асцита (International Ascitic Club (IAC)), которая включает 3 степени в зависимости от его выраженности [1, 2, 3]:

1 степень - жидкость в брюшной полости определяется только при ультразвуковом исследовании.

2 степень проявляется симметричным увеличением живота.

3 степень представляет собой напряженный асцит.

Если правильное назначение мочегонных препаратов не приводит к уменьшению асцита, то его называют резистентным, что встречается в 10% случаев среди больных с ЦП и асцитом. Выживаемость таких пациентов в течение 1 года не превышает 50%. Диагностические критерии резистентного асцита:

1. Длительность лечения: интенсивная терапия мочегонными препаратами (максимальные дозировки: антагонисты альдостерона 400 мг/сут, фуросемид** 160 мг/сут) в течение 1 недели при соблюдении диеты с содержанием соли до 5,2 г/сут;

2. Отсутствие ответа на лечение: снижение массы тела менее 0,8 кг каждые 4 дня;

3. Ранний рецидив асцита: возврат асцита 2-3 степени в течение 4 недель от начала лечения;

4. Осложнения, связанные с приемом диуретических препаратов:

- портосистемная энцефалопатия, развившаяся в отсутствие других провоцирующих факторов,

- почечная недостаточность вследствие диуретической терапии: повышение уровня сывороточного креатинина на 100% со значением > 2 мг/дл у пациентов, которые ответили на лечение диуретиками,

- гипонатриемия - понижение уровня сывороточного Na более, чем на 10 ммоль/л до уровня менее 130 ммоль/л (ряд авторов указывают пороговое значение 135 ммоль/л),

- гипокалиемия - снижение уровня сывороточного K менее 3,5 ммоль/л,

- гиперкалиемия - повышение уровня сывороточного K более 5,5 ммоль/л [1, 2].

Портальная гипертензия может развиваться при различных патологических процессах, сопровождающихся нарушением кровотока в системе воротной вены. В соответствии с анатомическим расположением препятствия кровотоку форма портальной гипертензии может быть классифицирована как подпеченочная (с вовлечением селезеночной, брыжеечной или воротной вен), внутрипеченочная (заболевания печени) и надпеченочная (заболевания, приводящие к нарушению венозного оттока от печени) [23, 51].

Классификация портальной гипертензии по уровню портального блока:

1. Надпеченочная:

- Тромбоз/сужение печеночных вен и обструкция нижней полой вены (синдром Бадда-Киари, инвазия опухолью, мембрана в просвете нижней полой вены);

- Заболевания сердечно-сосудистой системы (констриктивный перикардит, выраженная трикуспидальная регургитация).

2. Печеночная:

Пресинусоидальная:

- Болезнь Рандю-Ослера;

- Врожденный фиброз печени;

- Тромбоз ветвей портальной вены (тяжелый бактериальный холангит, злокачественные новообразования);

- Первичный склерозирующий холангит;

- Гранулематозы (шистосоматоз, саркоидоз, туберкулез);

- Хронический вирусный гепатит;

- Первичный билиарный цирроз;

- Миелопролиферативные заболевания;

- Нодулярная регенераторная гиперплазия;

- Идиопатическая (нецирротическая) портальная гипертензия/портосинусоидальная болезнь;

- Болезнь Вильсона;

- Гемохроматоз;

- Поликистоз;

- Амилоидоз;

- Воздействие токсичных веществ (медь, мышьяк, 6-меркаптопурин).

Синусоидальная:

- Все случаи ЦП;

- Острый алкогольный гепатит;

- Тяжелый вирусный гепатит;

- Острая жировая печень беременных;

- Интоксикация витамином A;

- Системный мастоцитоз;

- Печеночная пурпура;

- Цитотоксичные лекарства.

Постсинусоидальная:

- Веноокклюзионная болезнь;

- Алкогольный центролобулярный гиалиновый склероз;

3. Подпеченочная:

- Тромбоз воротной вены и кавернозная трансформация воротной вены;

- Тромбоз селезеночной вены;

- Висцеральная артериовенозная фистула;

- Идиопатическая тропическая спленомегалия;

Классификация ВВ по степени выраженности:

- I степень - диаметр вен 2-3 мм;

- II степень - диаметр вен 3-5 мм;

- III степень - диаметр вен > 5 мм [51-53].

Классификация варикозных вен по локализации:

- I тип - гастроэзофагеальные ВВПиЖ с распространением на кардиальный и субкардиальный отделы малой кривизны желудка;

- II тип - гастроэзофагеальные ВВПиЖ от эзофагокардиального перехода по большой кривизне по направлению к дну желудка;

- III тип - изолированные ВВ желудка без ВВ пищевода - варикозная трансформация вен фундального отдела желудка;

- IV тип - эктопические узлы тела, антрального отдела желудка, двенадцатиперстной кишки [51-53].

Классификация васкулопатии:

- легкая - небольшие участки розового цвета, окруженные белым контуром;

- средняя - плоские красные пятна в центре розовой ареолы;

- тяжелая - сочетание с точечными кровоизлияниями [52, 53].

Таблица 3. Классификация степени кровопотери при кровотечении из ВВ

Показатель	Степень кровопотери
	легкая	средняя	Тяжелая
Гемоглобин, г/л	>100	80-100	<80
Центральное венозное давление ЦВД (см вод. ст.)	5-15	<5	0
Пульс (уд./мин)	<100	<110	>110
АД сист. (мм рт. ст.)	норма	>90	<90
Диурез (мл/мин)	1-1,2	<0,5	<0,2
Дефицит объема циркулирующей крови (ОЦК) (%)	<20	20-30	>30

Классификация ПЭ

ПЭ характеризуется широким спектром проявлений, начиная от клинически бессимптомных форм (минимальная ПЭ) до коматозного состояния. Ключевым маркером ПЭ является изменение уровня и содержания сознания. Согласно существующей классификации, ПЭ подразделяют в зависимости от типа, длительности и клинических характеристик. Минимальную ПЭ рассматривают как отдельную форму.

Выделяют несколько типов ПЭ в зависимости от причин, которые привели к ее развитию:

- тип A, который возникает при острой печеночной недостаточности,

- тип B, обусловленный портосистемным шунтированием в отсутствие хронической печеночной недостаточности,

- тип C, наиболее распространенный, обусловленный ЦП [54].

По тяжести клинических проявлений ПЭ делится на две формы: скрытая (минимальная ПЭ и ПЭ 1 степени) и явная ПЭ. Минимальная ПЭ (ранее носившая название латентной ПЭ) характеризуется отсутствием субъективной и объективной клинической симптоматики. Своевременное распознавание этой формы важно по двум следующим причинам:

1) частота минимальной ПЭ достигает 32-85% вне зависимости от этиологии заболевания печени;

2) минимальная ПЭ опасна неадекватной реакцией пациента в экстремальных условиях, например, при вождении автомобиля, что сопряжено с повышенным риском создания аварийных ситуаций [54, 64].

Стадирование ПЭ проводится согласно критериям West-Haven, что представлено в таблице 4. Определение стадии ПЭ входит в систему оценки тяжести цирроза по классификации Чайлд-Пью и необходимо для оценки жизненного прогноза пациента. Необходимо помнить, что после появления клинически выраженной ПЭ в течение 1 года выживает 42% больных, а в течение 3 лет - всего 23% [1, 2, 54, 55].

Таблица 4. Стадии ПЭ

Стадия	Состояние сознания	Интеллектуальный статус, поведение	Неврологический статус
Минимальная (латентная)	Не изменено	Не изменены	Изменения выявляются при проведении психометрических тестов
Стадия 1 (легкая)	Сонливость, нарушение ритма сна	Снижение внимания, трудность концентрации, забывчивость	Мелкоразмашистый тремор, изменение почерка
Стадия 2 (средняя)	Летаргия или апатия	Дезориентация, неадекватное поведение	Астериксис, атаксия
Стадия 3 (тяжелая)	Сомноленция, дезориентация	Дезориентация, агрессия, глубокая амнезия	Астериксис, повышение рефлексов, спастичность
Стадия 4 (кома)	Отсутствие сознания и реакции на боль	Отсутствует	Арефлексия, потеря тонуса

По времени развития ПЭ можно разделить на следующие формы:

- эпизодическая ПЭ, для которой характерны интермиттирующие нейропсихические нарушения;

- фульминантная (молниеносная) ПЭ, которая характеризуется быстро нарастающими клиническими проявлениями в условиях фульминантной печеночной недостаточности (как правило, при воздействии гепатотоксичных факторов);

- персистирующая ПЭ, наблюдающаяся преимущественно у больных с выраженными портосистемными коллатералями, в том числе созданными в результате хирургического вмешательства. У пациентов с такой формой ПЭ помимо типичной психоневрологической симптоматики, наблюдаются постепенно проявляющиеся симптомы миелопатии: атаксия, хореоатетоз, параплегия. Эти нарушения обычно необратимы и ведут к церебральной атрофии и деменции;

- рецидивирующая ПЭ, при которой рецидивы клинических проявлений происходят с интервалом в 6 месяцев или чаще.

В соответствии с наличием провоцирующих факторов ПЭ подразделяется на

- спонтанную ПЭ, которая развивается в отсутствие какого-либо доказанного гепатотоксичного фактора и

- спровоцированную ПЭ. В этом случае следует указать провоцирующие факторы. Триггерные факторы ПЭ представлены в таблице 5.

Таблица 5. Триггерные факторы ПЭ

Группа факторов	Характеристика
Повышение поступления белка	Богатая белком диета* (7-10%) Желудочно-кишечное кровотечение (25-30%)
Повышение катаболизма белка	Дефицит альбумина, обширные гематомы, лихорадка, хирургические вмешательства, инфекции, гиперглюкагонемия
Факторы, снижающие детоксицирующую функцию печени	Алкоголь, лекарства, экзо- и эндотоксины, инфекция (10-18%), запор
Повышение уровня фактора некроза опухоли - TNF	Алкогольный гепатит тяжелого течения. Бактериальная транслокация
Связывание ГАМК-рецепторов	Производные бензодиазепина, барбитураты и их производные, пиперазиновые и пиперидиновые производные фенотиазина (10-15%)
Метаболические нарушения	Ацидоз, азотемия (25-30%), гипогликемия
Электролитные нарушения	Снижение концентрации калия, натрия, магния, повышение уровня марганца в сыворотке крови
Циркуляторные нарушения	Гиповолемия, гипоксия
Подавление синтеза мочевины	Диуретики (25-30%), уменьшение уровня цинка, ацидоз

______________________________

* следует помнить, что дефицит белка в рационе пациентов с ЦП также нежелателен, так как провоцирует прогрессирование саркопении, наоборот, нарастание энцефалопатии и тем самым ухудшает прогноз пациентов. Оптимальным считается поступление 1,2-1,5 г белка на 1 кг веса в сутки [1, 2, 68, 190].

Классификация инфекционных осложнений цирроза печени:

1. По времени возникновения выделяют:

- Внебольничную инфекцию (community-acquired) - диагноз установлен в первые 48-72 часа от момента поступления пациента без его госпитализации в предшествующие 6 месяцев (30% госпитализированных больных). Чаще представлена СБП и мочевой инфекцией;

- Связанную с оказанием медицинской помощи (healthcare-associated) - диагноз установлен в первые 48-72 часа от момента поступления у больного, имевшего не менее 2 дней госпитализации в предшествующие 6 месяцев (30% госпитализированных больных). Также чаще представлена СБП и мочевой инфекцией;

- Нозокомиальную инфекцию - диагноз установлен после 48-72 часов от момента поступления больного (40% госпитализированных больных). Преимущественно проявляется в виде мочевой и Cl.difficile-ассоциированной инфекции [3, 11, 56].

2. По ответу на терапию выделяют бактерии со следующими видами антибиотикорезистентности:

- Бактерии с широкой лекарственной устойчивостью (ExtremelyDrugResistant) - резистентность к одному и более препарату в двух и менее антимикробных категориях;

- Бактерии с множественной лекарственной устойчивостью (MultiDrugResistance (MDR)) - это приобретенная резистентность микроорганизма к одному и более препарату в трех и более антимикробных категориях. Факторы риска - наличие инфекции, вызванной MDR-штаммами в течение предыдущих 6 месяцев, применение бета-лактамных антибактериальных препаратов (пенициллины) и других бета-лактамных антибактериальных препаратов в течение предыдущих 3 месяцев, длительный профилактический прием фторхинолонов;

- Бактерии с полирезистентностью - устойчивость ко всем антимикробным препаратам во всех категориях;

- Энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра действия (ESBL producing Enterobacteriaceae)

- Ванкомицин-резистентные энтерококки [32, 56, 57].

Инфицирование асцитической жидкости (см. Таблицу 6) подразделяется на собственно СБП, при котором обязательно обнаружение нейтрофилов более 250 в 1 независимо от результата посева асцитической жидкости; бактериальный асцит, при котором количество нейтрофилов менее 250 в 1 , но имеется положительный посев асцитической жидкости [1, 2, 3, 31, 48]. Вторичный бактериальный перитонит может быть заподозрен при получении полимикробной культуры посева асцитической жидкости в сочетании с нейтрофилами асцитической жидкости в 1 [59]. Этот вариант инфицирования асцитической жидкости возникает в случае перфорации кишки, таким пациентам требуется срочное проведение рентгенологического или КТ-исследования и, при необходимости, хирургическое вмешательство. Полимикробный бактериальный асцит - ятрогенное состояние, вызванное повреждением кишечника во время выполнения парацентеза. Результат посева положительный, но полимикробный бактериальный асцит обычно не вызывает увеличения содержания нейтрофилов и разрешается самостоятельно. Спонтанная бактериальная эмпиема плевры возникает у пациентов с гидротораксом в отсутствие пневмонии. Диагноз устанавливается при высевании микрофлоры и количестве нейтрофилов в 1 в плевральной жидкости, либо при негативном результате посева и количестве нейтрофилов в 1 . Дальнейшая тактика ведения этой группы пациентов такая же как при СБП [59, 60]

Таблица 6. Классификация инфицированных асцитов (по Gines P.)

Тип инфекции	Количество нейтрофилов в 1 асцитической жидкости	Результат посева асцитической жидкости
СБП		Положительный/отрицательный
Бактериальный асцит	<250	Положительный
Вторичный бактериальный перитонит		Положительный (полимикробный)
Полимикробный бактериальный асцит	<250	Положительный

Классификация нарушений функции почек

ОПП - повышение уровня сывороточного креатинина на мг/дл ( ммоль/л) менее чем за 48 часов или повышение уровня сывороточного креатинина на (в 1,5 раза выше исходного уровня) менее, чем за семь дней.

Острая почечная недостаточность - снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин/1,73 м2 за период менее 3х месяцев или снижение СКФ на за период менее 3х месяцев или повышение уровня сывороточного креатинина на 50% за последние три месяца.

Хроническая болезнь почек - снижение СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2, рассчитанное по формуле MDRD-6, в течение месяцев.

Острое повреждение почек на фоне хронического - ОПП у пациента с ЦП и признаками хронической болезни почек [61].

Стадии ОПП:

1A - увеличение креатинина мг/дл (26,5 мкмоль/л) в пределах 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) по сравнению с исходным

1B - то же, но мг/дл (133 мкмоль/л)

2 - увеличение креатинина в 2-3 раза по сравнению с исходным

3 - увеличение уровня креатинина в 3 раза и более исходного, либо на мг/дл (353,6) и более, либо начало заместительной почечной терапии.

Варианты ОПП при ЦП:

1. Преренальное ОПП - самая частая причина ОПП у госпитализированных пациентов с декомпенсированным ЦП (68% всех случаев). Основная причина это гиповолемия на фоне острого желудочно-кишечного кровотечения, другой кровопотери, рвоты, диареи, передозировки мочегонных препаратов.

2. Постренальное ОПП встречается очень редко у пациентов с ЦП (<1% всех вариантов ОПП)

3. Ренальное ОПП наблюдается в 30% случаев и представлен, согласно новым критериям Консенсуса Международного клуба по изучению асцита (InternationalAsciticClub - IAC) (адаптация KDIGO), двумя вариантами:

- острый канальцевый некроз (на фоне применения нефротоксичных препаратов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), йодсодержащего контрастного препарата при компьютерной томографии, токсичного воздействия желчных кислот и др.)

- ГРС с критериями ОПП (ГРС по типу ОПП) [61-63].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Компенсированный ЦП в 30-40% случаев протекает бессимптомно или с некоторыми неспецифическими жалобами: общая слабость, снижение или потеря аппетита, снижение массы тела и мышечной массы, ощущение тяжести в верхней половине живота. Декомпенсированный ЦП характеризуется наличием одного или нескольких клинических признаков: желтуха, увеличение живота в объеме/асцит, отеки нижних конечностей, желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) из ВВПиЖ, прямой кишки, геморрагический синдром (кровоточивость из десен при чистке зубов или носовые кровотечения, спонтанное появление петехий и экхимозов и др.), инверсия сна (бессонница ночью и сонливость в дневные часы). При напряженном асците и/или гидротораксе может появиться одышка при нагрузках, а также кашель в положении лежа. У женщин детородного возраста одним из первых клинических проявлений цирроза печени могут быть нарушения менструального цикла, вплоть до аменореи, а у мужчин - эректильная дисфункция и снижение либидо. Боли в суставах могут быть предвестниками вирусного гепатита, аутоиммунного гепатита, первичного склерозирующего холангита. Кожный зуд - частый признак внутри- и внепеченочного холестаза, в частности при первичном билиарном холангите и первичном склерозирующем холангите.

При сборе анамнеза у пациентов с ЦП, необходимо активно расспрашивать о переливании крови (особенно до 1990 г.), внутривенном введении лекарств или наркотиков, пирсинге, татуировках, особенностях половой жизни, контактах с пациентами с вирусными гепатитами, профессиональных вредностях, характере потребления алкогольных напитков, недавней инсоляции, приеме лекарственных препаратов и биологически активных добавок, семейном анамнезе. Необходимо выявлять наличие сопутствующих и сочетанных заболеваний, которые так или иначе могут быть ассоциированы с повреждением печени: сахарный диабет, экзогенно-конституциональное ожирение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, (факторы риска жировой болезни печени). Следует уточнить наличие аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит, воспалительные заболевания кишечника, витилиго, синдром Шегрена и суставной синдром), которые часто сочетаются с заболеванием печени аутоиммунной природы - первичный билиарный холангит, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный гепатит. Наличие в анамнезе операции на желчевыводящих путях или предшествующая билиарная обструкция могут помочь в установлении диагноза вторичного билиарного цирроза. Курение - доказанный фактор риска прогрессирования вирусного и алкогольного ЦП [1, 2].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза: Диагноз цирроза печени устанавливается на основании клинических, лабораторно-инструментальных и морфологических признаков внтурипеченочной портальной гипертензии.

2.1 Жалобы и анамнез

Характерные для пациентов с ЦП жалобы и данные анамнеза указаны в подразделе 1.6

2.2 Физикальное обследование

При общем осмотре у пациентов с ЦП можно отметить пониженное питание за счет уменьшения мышечной массы, сухость кожи, геморрагические проявления. Признаками печеночной недостаточности служат отеки (гипоальбуминемия); сосудистые звездочки на коже лица, груди и спины, пальмарная эритема, гинекомастия (нарушение метаболизма эстрогенов в печени); желтушность кожи и склер (нарушение связывания билирубина в гепатоцитах с глюкуроновой кислотой и нарушение экскреции связанного билирубина в желчь). Признаками портальной гипертензии являются асцит, спленомегалия, венозные коллатерали на передней брюшной стенке ("голова медузы"). Часто у пациентов с декомпенсированным ЦП можно обнаружить проявления гипердинамического кровообращения - тахикардию в покое и гипотонию [15]. Для пациентов с холестатическими заболеваниями печени (первичный билиарный холангит, реже - первичный склерозирующий холангит) характерны гиперпигментация и выраженная сухость кожи, следы расчесов, холестериновые бляшки на веках и коже (ксантелазмы и ксантомы). Лежащий в основе многих осложнений ЦП синдром избыточного бактериального роста в кишечнике и бактериальная транслокация могут проявляться клинически такими симптомами как субфебрильная температура (без очевидного источника инфекции), вздутие живота, ослабление кишечной перистальтики (преходящий парез кишечника), неустойчивый стул [1, 14].

При наличии асцита над местом скопления свободной жидкости в брюшной полости (более 1,5 л свободной жидкости) перкуторно можно определить тупой звук вместо тимпанита. При напряженном асците пальпация внутренних органов затруднена, при этом печень и селезенка могут баллотировать (симптомы флуктуации и "плавающей льдинки"). Диагностическая точность притупления перкуторного звука для диагностики асцита составляет 57,1%, симптома флуктуации - 20% [1, 2, 68].

Гидроторакс можно диагностировать при наличии одышки в покое и при нагрузке и при следующих физикальных находках: асимметрия/отставание одной половины грудной клетки при дыхании, притупление перкуторного звука, ослабление/отсутствие голосового дрожания и бронхофонии, отсутствие дыхательных шумов. Диагностическая точность физикальных методов составляет примерно 60% (при большом выпоте достигает 88%) [1, 67, 68]

Проявления ПЭ разнообразны и зависят от ее стадии, согласно критериям West-Haven (см. таблицу 4 выше) [1, 2, 54, 55].

С целью оценки состояния сознания больного с ПЭ, в том числе в динамике на фоне терапии, может также применяться шкала комы Глазго (Таблица 8) - Приложение Г.

Диагноз ПЭ устанавливают на основании клинических симптомов и клинико-лабораторных признаков нарушения функции печени. Необходимо оценить сознание, поведение, интеллект, неврологический статус (тремор, изменение почерка, психометрические тесты) [1, 2, 54, 55].

Латентное течение заболевания печени делает дифференциальный диагноз ПЭ достаточно сложным. Как правило, у таких пациентов, несмотря на отсутствие симптомов очагового поражения центральной нервной системы, необоснованно предполагается нарушение мозгового кровообращения или психическое заболевание. При развернутых стадиях ПЭ могут выявляться рефлексы подошвенного разгибания или повышение глубоких сухожильных рефлексов, но при этом очаговая симптоматика анатомически непостоянна. Особенно опасно ошибочное применение в этих случаях диуретических и психотропных средств. Клинические признаки ПЭ неспецифичны и их практически невозможно отличить от других метаболических нарушений (уремия, гиперкапния, гипокалиемия) и поражения собственно центральной нервной системы.

К клиническим проявлениям минимальной ПЭ относятся:

- Нарушение зрительного восприятия;

- Снижение внимания и памяти;

- Замедление процесса мышления;

- Нарушение концентрации внимания;

- Снижение работоспособности;

- Снижение быстроты реакции;

- Раздражительность.

Спонтанный бактериальный перитонит у пациентов с ЦП. Клиническая картина СБП включает боль в животе различной интенсивности, без четкой локализации, болезненность при пальпации живота, лихорадку и нарастание ПЭ без видимых провоцирующих факторов. У 8-10% пациентов определяется положительный симптом раздражения брюшины. Ригидность брюшных мышц редко встречается при напряженном асците. Лихорадка отмечается у 50% больных с СБП и может быть связана с септическим шоком, нередко имеется повышение температуры тела только до субфебрильных цифр. У 10-15% пациентов возникают рвота, диарея, признаки пареза кишечника. У ряда больных заболевание манифестирует признаками септического шока с выраженной гипотензией, тахикардией, олигурией. Вместе с тем у 10-33% больных начальная симптоматика отсутствует и заболевание выявляют случайно при исследовании асцитической жидкости. Это может быть связано с тем, что обычно у таких больных преобладает клиника ПЭ, что затушевывает другую симптоматику [3, 48, 49, 64, 83].

Гепаторенальный синдром. Специфических клинических симптомов ГРС нет. Клинические признаки определяются сочетанием симптомов острой почечной недостаточности с прогрессирующей печеночной недостаточностью и портальной гипертензией. К почечным клиническим признакам ГРС относятся олиго-/анурия [1, 2, 3].

Дилюционная гипонатриемия. У больных ЦП дилюционная гипонатриемия как правило развивается в течение нескольких дней - недель, хотя возможны и острые состояния. У большинства пациентов уровень натрия сыворотки крови колеблется от 125 до 130 ммоль/л, однако у части больных этот показатель может снижаться до 110-125 ммоль/л. Клинически гипонатриемия проявляется тошнотой, рвотой, апатией, анорексией, летаргией, судорогами, дезориентацией, головной болью. Неврологические симптомы, возникшие при этом состоянии, бывают трудно отличимы от проявлений ПЭ [48].

Портальная гипертензия. При осмотре больного можно выявить расширенные вены передней брюшной стенки, расходящиеся от пупка (голова медузы). Однако, чаще видны одна или несколько подкожных вен в эпигастральной области. Иногда в околопупочной зоне можно выслушать сосудистые венозные шумы. Увеличение селезенки - один из наиболее важных диагностических признаков портальной гипертензии. Плотная печень свидетельствует в пользу ЦП, мягкая - за внепеченочный портальный блок. Наличие асцита при ЦП подразумевает наличие портальной гипертензии и/или развитие печеночной недостаточности с гипоальбуминемией (гипоонкотические отёки). Аноректальные ВВ необходимо дифференцировать с геморроем, не имеющим отношения к портальной гипертензии. У больного с заболеванием печени о развитии портальной гипертензии свидетельствуют ВВПиЖ [1, 2, 23, 66].

Кровотечения из ВВПиЖ при ЦП, как правило, массивные и поэтому их клинические проявления достаточно яркие и складываются из общих симптомов, свойственных любой кровопотере (резкая слабость, головокружение, потеря сознания, выраженная бледность кожных покровов, частый пульс слабого наполнения и напряжения, снижение артериального давления и т.д.), и симптомов, характерных для кровотечения в просвет желудочно-кишечного тракта: рвота свежей или, реже - видоизмененной кровью ("кофейная гуща") и черный дегтеобразный стул (мелена). Оценка центрального венозного давления, дефицита объема циркулирующей крови, диуреза, измерение артериального давления и подсчет частоты сердечных сокращений, а также лабораторные показатели позволяют получить очень важные объективные данные о степени тяжести кровотечения (классификация степени кровотечения).

К проявлениям ГПС при ЦП относятся одышка, центральный цианоз, изменения фаланг пальцев по типу "барабанные палочки", телеангиэктазии ногтевого ложа. Одышка у пациентов с ГПС появляется в вертикальном положении и носит название платипноэ. Также в вертикальном положении у них снижается сатурация кислорода, что принято называть ортодеоксией [37, 66].

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Рекомендовано проведение общего (клинического) анализа крови пациентам с ЦП для оценки уровня гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов [1, 2, 3, 67, 68, 164-168].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Чаще всего у пациентов отмечается цитопения (в большей степени - тромбоцитопения различной степени тяжести). Возможно наличие двухростковой цитопении (лейко- и тромбоцитопении), что отражает синдром гиперспленизма (секвестрационной и/или иммунной цитопении). В случае впервые выявленной тромбоцитопении обязательно проведение ручного подсчета форменных элементов крови (дифференциальный диагноз с агрегацией тромбоцитов). У пациентов с алкогольным циррозом печени спленомегалия и гиперспленизм могут быть выражены минимально или отсутствовать вовсе, что не исключает стадию цирроза. Возможно наличие анемии различной природы и выраженности - вклад могут вносить оккультные кровотечения при портальной гастро- и колопатии, дефицит витаминов (фолиевой кислоты и B12 при алкоголизации), постгеморрагическая анемия (после варикозных кровотечений), а также анемия хронических заболеваний.

- Рекомендовано проведение анализа крови биохимического общетерапевтического, включая такие показатели как общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гаммаглутаминтранспептидаза, глюкоза, пациентам с ЦП для оценки некровоспалительной активности, холестаза, функции печени, почек [1, 2, 67, 68, 166, 169-172].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Повышение активности аминотрансфераз по мере прогрессирования хронического заболевания печени теряет клиническое значение - при ЦП активность аспартатаминотрансферазы чаще выше активности аланинаминотрансферазы; сочетание высокой активности аспартатаминотрансферазы и гаммаглутаминтранспептидазы (+макроцитоз/гиперхромная анемия) могут указывать на алкоголизацию, при этом специфичность гаммаглутаминтранспептидазы составляет около 60% и может отражать метаболические нарушения (коррелирует с избыточной массой тела). Обязательно исследование уровня альбумина (прогностический маркер и ключевой показатель белоксинтетической недостаточности). В рамках печеночной недостаточности отмечается изолированное снижение уровня альбумина при нормальном/пограничном уровне общего белка. Высокий уровень белка может наблюдаться при активном аутоиммунном процессе (аутоиммунном циррозе печени), а также отражать патологическую секрецию - в таких случаях показано дополнительное обследование у врача-гематолога. Снижение уровня креатинина отражает дефицит мышечной ткани (саркопению) и является неблагоприятным прогностическим маркером. Помимо трансфузий раствора альбумина человека** таким пациентам показано назначение соответствующей высокобелковой диеты и/или энтерального питания для коррекции нутритивного статуса.

- Рекомендовано выполнение коагулограммы (ориентировочного исследования системы гемостаза), включая определение таких показателей как МНО, протромбиновый индекс%, фибриноген, протромбин, протромбиновое (тромбопластиновое) время, Д-димер, антитромбин III в крови пациентам с ЦП для оценки коагуляционного статуса, функции печени [1, 2, 3, 67, 68, 166, 170, 173-175].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: В рамках печеночной недостаточности отмечается снижение синтеза всех плазменных факторов коагуляции - как про- так и антикоагулянтов. В большей степени при использовании стандартных тестов выявляют признаки гипокоагуляции: повышение МНО, снижение протромбинового индекса, уровня фибриногена. В ряде случаев показано исследование уровня D-димера (исключение активного тромбообразования и эффективности антикоагулянтной терапии), активированного частичного тромбопластинового времени (контроль эффективности терапии низкомолекулярными гепаринами), антитромбина III (при дефиците фактора эффект низкомолекулярных гепаринов может быть неполным или отсутствовать вовсе);

- Рекомендовано исследование общего (клинического) анализа мочи пациентам с ЦП для исключения мочевой инфекции, а также пациентам с ЦП с повышением уровня креатинина для исключения протеинурии, цилиндрурии как признака самостоятельного заболевания почек [1, 2, 3, 61, 67, 68, 176].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Изменения мочевого осадка и/или протеинурия в случае острого повреждения почек позволяют исключить гепаторенальный синдром и указывают на наличие самостоятельного заболевания почек или инфекции. Следует помнить, что даже латентная мочевая инфекция может провоцировать печеночную энцефалопатию и острую печеночную недостаточность на фоне хронической (и декомпенсацию ЦП в целом).

- Рекомендовано исследование маркеров вирусных гепатитов (антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение суммарных антител классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита D (Hepatitis D virus) в крови); исследование электрофореза белков, иммуноглобулинов крови, ферритина, процента насыщения трансферрина железом, церулоплазмина в качестве скрининговых показателей пациентам с ЦП для уточнения этиологии заболевания (в случае, если причина ЦП неизвестна) [1, 2, 3, 67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано пациентам с ЦП с лихорадкой, с признаками системного воспалительного ответа (Systemic inflammatory response syndrome, SIRS) исследовать уровень C-реактивного белка и прокальцитонина для оценки вероятности развития бактериальной инфекции (вероятность высокая при уровне > 0,5 нг/мл) [12, 15, 182].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: Диагностическая точность обоих показателей для выявления инфекции сопоставима. В большинстве случаев достаточно исследовать только уровень СРБ [15].

- Пациентам с ЦП и подозрением на инфекционное осложнение рекомендовано микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность, микробиологическое исследование мочи для уточнения инфекционного процесса, исключения бактериальной инфекции [68, 202, 203].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 4)

- Пациентам с ЦП с нарушениями стула, с лихорадкой, а также пациентам с ЦП, неоднократно госпитализированным, получавшим антибактериальные препараты, рекомендовано иммунохроматографическое экспресс-исследование кала на токсины A и B клостридий (Clostridium difficile) для исключения инфекции Clostridium difficile. [204].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 3)

Лабораторное исследование асцитической жидкости

- Рекомендовано проведение диагностического лапароцентеза с последующим исследованием асцитической жидкости всем пациентам с ЦП и асцитом при поступлении для исключения СБП, а также с целью выявления причины возникновения или прогрессирования асцита [1, 2, 3, 23, 69-74]. Также диагностический лапароцентез рекомендован пациентам с желудочно-кишечным кровотечением, признаками шока, с лихорадкой и другими критериями SIRS, при ухудшении функции печени и/или почек, при ПЭ [49, 75]. В некоторых случаях СБП может протекать бессимптомно, особенно у амбулаторных пациентов [49].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Асцитическая жидкость направляется на микроскопическое исследование перитонеальной (асцитической) жидкости, а также производится бактериологическое исследование перитонеальной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы. Обычно асцитическая жидкость прозрачна и имеет соломенный цвет, примесь крови наблюдается при злокачественном процессе в брюшной полости либо малом тазу, недавно проведенном парацентезе или выполнении инвазивных процедур. Электролитный состав асцитической жидкости аналогичен другим внеклеточным жидкостям.

- Рекомендовано подсчитывать количество нейтрофилов в асцитической жидкости и производить бактериологическое исследование перитонеальной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы пациентам с ЦП, с асцитом и признаками шока, с лихорадкой и другими критериями SIRS, при ухудшении функции печени и/или почек, при ПЭ с целью выявления СБП [1, 2, 3, 49, 75, 177, 178]

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Содержание нейтрофилов > 250 является критерием СБП при отсутствии перфораций или воспаления органов брюшной полости [1, 2, 3, 49, 67, 68, 75]. Для бактериологического исследования перитонеальной жидкости на аэробные и факультативно-анаэробные условно-патогенные микроорганизмы, полученную асцитическую жидкость следует немедленно поместить во флаконы с питательной средой и отправить в лабораторию. В многочисленных исследованиях установлено, что немедленный посев асцитической жидкости на гемокультуру позволяет идентифицировать микроорганизм в 72-90% случаев СБП.

- Рекомендовано определять уровень общего белка и альбумина в асцитической жидкости, полученной при лапароцентезе, пациентам с ЦП с асцитом, с целью выявления пациентов с высоким риском развития СБП [1, 2, 3, 71, 72, 179]

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Уровень общего белка асцитической жидкости < 1,5 г/дл рассматривается неблагоприятным фактором риска развития СБП, несмотря на то, что есть противоречивые данные [1, 2, 71, 72].

- Рекомендовано рассчитывать сывороточно-асцитический альбуминовый градиент (СААГ) в случаях, когда причина асцита не ясна и при подозрении на другие причины асцита [1, 2, 3, 67, 68, 69]

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: СААГ рассчитывается по следующей формуле:

СААГ = альбумин сыворотки крови - альбумин асцитической жидкости

Значения СААГ 1,1 г/дл и больше в 80% случаев свидетельствуют в пользу портальной гипертензии как причины развития асцита (таблица 9) [72, 73].

Таблица 9

Дифференциальный диагноз причин развития асцита в зависимости от уровня СААГ (по Rimola A. [49])

Градиент г/дл (портальная гипертензия)	Градиент < 1,1 г/дл
ЦП Алкогольный гепатит Сердечная недостаточность Тромбоз воротной вены Синдром Бадда-Киари Метастазы в печень	Карциноматоз брюшины Туберкулезный перитонит Панкреатический асцит Билиарный асцит Нефротический синдром Серозит

- Рекомендовано пациентам с ЦП и асцитом исследовать в асцитической жидкости, полученной при лапароцентезе, содержание эритроцитов для исключения геморрагического асцита [1, 2, 3, 67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: в асцитической жидкости при ЦП обычно количество эритроцитов не превышает 1 . Геморрагический асцит (> 50 ) определяется у 2% пациентов с циррозом, из которых треть больных имеют гепатоцеллюлярный рак. У половины пациентов с геморрагическим асцитом причину его установить не удается.

- Рекомендовано пациентам с ЦП с асцитом также определение в асцитической жидкости концентрации глюкозы, амилазы, лактатдегидрогеназы, триглицеридов для уточнения этиологии асцита [1, 2, 3, 67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано пациентам с ЦП и асцитом проводить цитологическое исследование асцитической жидкости для исключения опухолевого генеза асцита [3, 67, 68, 73].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Лабораторное исследование плевральной жидкости

- Рекомендовано проведение диагностического торакоцентеза пациентам с ЦП с гидротораксом с целью оценки характера плевральной жидкости и исключения ее инфицирования [1, 2, 34].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Диагноз печеночного гидроторакса требует исключения сердечной недостаточности и легочной патологии. С помощью диагностического торакоцентеза можно подтвердить инфицирование плевральной жидкости (критерии аналогичные инфицированию асцитической жидкости), оценить содержание белка в плевральной жидкости (при неосложненном печеночном гидротораксе содержание белка низкое, градиент между содержанием альбумина в сыворотке и плевральной жидкости больше 1,1 г/дл) [1, 2, 34, 68].

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендовано проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости (комплексное) пациентам с ЦП с целью определения размеров и ультразвуковых характеристик печени, диагностики портальной гипертензии (обнаружение асцита, измерение диаметра воротной и селезеночной вен, размеров селезенки), исключения очаговых образований печени, при возможности использовать ультразвуковую доплерографию для оценки проходимости печеночных и воротных вен, с целью обнаружения тромбоза сосудов портальной системы [1, 12, 67, 68, 180].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: При проведении ультразвукового исследования признаками портальной гипертензии служат расширение воротной вены до 13 мм и более, снижение в ней скорости кровотока либо ретроградный кровоток, появление портокавальных коллатералей (параумбиликальная вена, варикозные расширения селезеночной вены и др.), спленомегалия.

- Рекомендовано проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) пациентам с ЦП с целью оценки размера вен пищевода и желудка и исключения пятен васкулопатии как стигм высокого риска кровотечения [23, 68, 76, 77].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендовано проведение ЭГДС в максимально короткие сроки (желательно в течение первых 12 часов) пациентам с ЦП и варикозным кровотечением с целью уточнения причины кровотечения и эндоскопического лечения [1, 2, 23, 76].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: ЭГДС проводится при поступлении пациента для определения генеза кровотечения, подтверждения варикозного характера кровотечения, локализации варикозной трансформации и исключения других источников кровотечения (язвенная болезнь желудка или 12-перстной кишки, опухолевые поражения желудка, синдром Меллори-Вейсса, эрозивно-геморрагический гастрит и др.).

- Пациентам с компенсированным ЦП с отсутствием ВВПиЖ на скрининге, но с сохраняющимся этиологическим фактором заболевания печени, рекомендовано проведение ЭГДС ежегодно для выявления ВВПиЖ [1, 77, 78, 79, 181]

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

- Пациентам с декомпенсацией ЦП рекомендовано проведение внеочередной ЭГДС для оценки риска кровотечения из ВВПиЖ [23, 75-78, 181].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

- Косвенно оценить риск кровотечения из ВВПиЖ можно с помощью эластометрии печени. У пациентов с плотностью печени < 20 кПа и уровнем тромбоцитов более 150 тыс. риск выраженных ВВ пищевода очень низкий. Таким пациентам можно не проводить ЭГДС на скрининге [2, 76, 79].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

При наличии показаний и отсутствии противопоказаний (не всем пациентам с ЦП):

- Рекомендовано проведение компьютерной томографии брюшной полости с внутривенным контрастированием (в отсутствие противопоказаний для введения контраста) пациентам с ЦП с подозрением на тромбоз в венах портальной системы или с очаговыми изменениями печени на ультразвуковом исследовании с целью исключения тромбоза и уточнения генеза очагов [1, 2, 67, 180]

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

- Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии брюшной полости с внутривенным контрастированием гепатоспецифичным контрастным агентом (в отсутствии противопоказаний для введения контраста) пациентам с ЦП с очаговыми изменениями печени на ультразвуковом исследовании (при невозможности проведения компьютерной томографии или сохраняющихся сомнениях о генезе очагов после ее проведения) с целью определения этиологии образований печени. [67, 180]

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: При наличии клинических и лабораторных признаков холестаза применяют магнитно-резонансную холангиопанкреатографию для исключения билиарной гипертензии той или иной причины и/или изменений желчных протоков, характерных для первичного склерозирующего холангита.

2.5 Иные диагностические исследования

- Пациентам с ЦП рекомендовано применять психометрические тесты: связи чисел, число-буква, линии, почерка, арифметический, пересказа и др. с целью диагностики скрытой ПЭ [16, 67, 68, 80, 81].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: при выполнении теста связи чисел пациент соединяет линией цифры от 1 до 25, напечатанные вразброс на листе бумаги (Приложение Г). Оценкой теста служит время, затраченное пациентом на его выполнение, включая время необходимое для исправления ошибок. Чувствительность психометрических тестов в выявлении ПЭ составляет 70-80%. Явная ПЭ диагностируется по критериям West-Haven (см. таблицу 4) [1, 68, 80, 82].

- Рекомендовано пациентам с ЦП проводить психометрические тесты для выявления инфекционных осложнений, которые могут проявляться лишь усугублением ПЭ [12, 15].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Пациентам с ЦП рекомендована оценка признаков SIRS для исключения возможности инфекционного осложнения и уточнения жизненного прогноза [205].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Критерии SIRS:

1. Температура тела (фебрильная температура) или (гипотермия);

2. Частота сердечных сокращений (тахикардия);

3. Тахипноэ: частота дыхания или гипервентиляция с содержанием диоксида углерода в крови мм рт. ст.;

4. Лейкоцитоз или лейкопения или смещение лейкоцитарной формулы влево.

Диагностика бактериальных осложнений ЦП зачастую представляет сложности в связи со стертой клинической картиной заболевания.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Консервативное лечение

Цели лечения:

- лечение основного заболевания, приведшего к циррозу печени;

- компенсация ЦП

- устранение осложнений

3.1.1 Лечение пациентов с ЦП и асцитом

ЦП и асцит первой степени по IAC

В соответствии с рекомендациями Международного клуба по изучению асцита (IAC), пациенты с первой степенью асцита не нуждаются в лечении и/или назначении диеты с ограничением соли [1, 2, 83].

ЦП и асцит второй степени по IAC (умеренный асцит)

- Рекомендована диета с ограничением поступающего с пищей натрия пациентам с ЦП и с умеренным, неосложненным асцитом для достижения отрицательного водного баланса [1, 2, 68, 83].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Ограничение поступления натрия с пищей может привести к разрешению асцита у 10% пациентов, особенно у пациентов с впервые возникшим асцитом. Ограничение поступления натрия с пищей (80-120 ммоль/день или 4,6-6,9 г поваренной соли в день), в т.ч. за счет употребления полуфабрикатов, выпечки и консервов (содержат соли натрия) [1, 2, 67, 68].

- Рекомендовано в дополнение к бессолевой диете назначать калийсберегающий диуретик, антагонист альдостерона - (спиронолактон** в начальной дозировке 100 мг/сутки пациентам с ЦП и впервые возникшим умеренным асцитом [1, 2, 84, 85, 183].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Так как вторичный гиперальдостеронизм играет ключевую роль в задержке натрия почками у пациентов с циррозом печени, диуретики с антиминералокортикоидным действием (спиронолактон**) составляют основу лечения асцита.

- Рекомендовано пошагово увеличивать дозу спиронолактона** (конкурентный калийсберегающий диуретик) до максимальной дозы 400 мг (не более 1 недели) в день пациентам с ЦП и умеренным асцитом при отсутствии ответа на более низкую дозу. В случае отсутствия эффекта от приёма максимальной дозы в течение одной недели констатируют наличие резистентного асцита и меняют терапевтический подход [1, 2, 67, 68, 86, 183].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Дозу спиронолактона** увеличивают на 100 мг каждые 72 часа. Критерий эффективности проводимой терапии: уменьшение массы тела не менее, чем на 2 кг в неделю.

- Рекомендовано добавлять к лечению "петлевые" диуретики (сульфонамиды) - фуросемид** или торасемид - в нарастающих дозах (по 40 или 5 мг соответственно) пациентам с ЦП с умеренным асцитом при неэффективности монотерапии спиронолактоном** или при развитии гиперкалиемии с целью достижения отрицательного водного баланса [1, 2, 68, 86, 183-185].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Пациентам назначается комбинированная терапия: спиронолактон** (+ фуросемид**/торасемид. Начальная доза фуросемида** (40 мг в сутки) постепенно увеличивается на 40 мг каждые 7 дней до максимальной дозы 160 мг/сутки, доза торасемида - 5 мг до максимальной суточной дозы 30 мг [1, 2, 68, 86].

- Рекомендовано рассмотреть вопрос замены фуросемида** (эффект фуросемида** может быть неудовлетворительным у пациентов с гипоальбуминемией) на торасемид пациентам с ЦП со слабым ответом на фуросемид** для достижения отрицательного водного баланса [1, 2, 68, 184-185]

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

- Рекомендовано дозу диуретиков подбирать таким образом, чтобы максимальное уменьшение массы тела для пациентов с ЦП и с асцитом без периферических отеков составляло 0,5 кг в день, а для пациентов с асцитом и периферическими отеками - 1 кг в день [1, 2, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Пациентам с ЦП и разрешающимся асцитом дозу диуретиков снижают до минимальной эффективной дозы во избежание развития побочных эффектов мочегонной терапии.

- Рекомендовано проводить тщательное мониторирование состояния (уровень сознания и уровень электролитов сыворотки крови) пациентам, получающим мочегонную терапию, для профилактики развития энцефалопатии и электролитных нарушений [1, 2, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Снижение концентрации сывороточного натрия менее 125 ммоль/л, прогрессирующая почечная недостаточность, углубление печеночной энцефалопатии и развитие судорог служат показанием для срочной отмены диуретиков. При снижении уровня сывороточного калия менее 3,0 ммоль/л пациенту следует отменить фуросемид**; при повышении уровня калия выше 6 ммоль/л - отменить спиронолактон**. У мужчин применение высоких доз спиронолактона** приводит к развитию гинекомастии и эректильной дисфункции. Максимальные дозы диуретиков не рекомендуется применять дольше 1 недели [1, 2, 68].

ЦП и асцит третей степени по IAC (напряженный асцит)

- Рекомендовано пациентам с ЦП и напряженным асцитом выполнять лечебный объемный парацентез для облегчения их состояния и уменьшения одышки [1, 2, 68, 186, 187].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Процедура парацентеза безопасна, эффективна и имеет меньше побочных эффектов, чем диуретическая терапия. Парацентез проводится в стерильных условиях. Процедура ассоциирована с очень низким риском местных осложнений (преимущественно кровотечение) даже у пациентов с МНО > 1,5 и уровнем тромбоцитов < 50000/л. Поэтому профилактические трансфузии свежезамороженной плазмы не требуются. Объемный парацентез не проводится при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания, при инфекциях мягких тканей в месте предполагаемой пункции, при выраженном парезе кишечника.

- Рекомендовано пациентам с ЦП и напряженным асцитом после проведения парацентеза назначать альбумин человека** из расчета 8 г на каждый удаленный литр асцитической жидкости в целях профилактики циркуляторных расстройств [1, 2, 68, 186, 187].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Удаление большого объема асцитической жидкости потенциально ассоциировано с последующим снижением эффективного объема крови - циркуляторная дисфункция. Клинически она проявляется повреждением почек, дилюционной гипонатриемией, печеночной энцефалопатией и снижением выживаемости этих больных. Не рекомендуется удалять более 15 (20) литров асцитической жидкости за один раз. Недопустима быстрая эвакуация асцитической жидкости с использованием троакара. Чтобы предотвратить развитие осложнений после парацентеза, необходимо возмещать недостающий объем. Следует назначать только 20%-й раствор альбумина человека**. Назначение плазмозамещающих растворов (декстран**) не рекомендуется. В день проведения процедуры диуретики отменяют [1, 2, 68].

- Рекомендовано пациентам после проведения объемного парацентеза и возмещения объема альбумином человека** назначать диуретики в сочетании с бессолевой диетой для профилактики рецидива асцита [1, 2, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: Следует помнить, что трансфузия 500 и более миллилитров 20%-го раствора альбумина человека** (за одно введение) может привести к развитию респираторного дистресс-синдрома [1, 68].

Алгоритм ведения пациента с асцитом представлен на рисунке 1 в Приложении Б.

Лечение ЦП с резистентным асцитом

- Рекомендовано у пациентов с ЦП и рецидивирующим асцитом без системных осложнений ЦП (кровотечение или бактериальные осложнения) оценивать приверженность к диуретической терапии с целью своевременной диагностики резистентного асцита [1, 2, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Критерии резистентного асцита представлены в разделе 1.5 Нередко асцит ошибочно расценивается как резистентный. Причинами неэффективности диуретической терапии может быть несоблюдение пациентом гипонатриемической диеты, прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), что приводит к задержке жидкости, назначение низких доз диуретиков, низкий уровень альбумина (актуально для фуросемида**, эффективность которого реализуется при связывании с молекулой альбумина) [68, 87].

- Рекомендовано пациентов с резистентным асцитом рассматривать как кандидатов для трансплантации печени с целью улучшения их жизненного прогноза [2, 87].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Рефрактерный асцит служит независимым прогностическим фактором снижения выживаемости пациентов с ЦП. Радикальный метод лечения ЦП, осложненного резистентным (рефрактерным) асцитом - трансплантация печени.

- Рекомендовано проведение повторных парацентезов в сочетании с внутривенными трансфузиями альбумина человека** (из расчета 8 г на литр удаленной асцитической жидкости) пациентам с резистентным асцитом, находящимся в листе ожидания трансплантации печени, с целью улучшения их качества жизни [1, 2, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано назначение #рифаксимина пациентам с ЦП и рефрактерным асцитом для улучшения выживаемости [2, 88].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарий: Назначение #рифаксимина в дозе 200 мг 4 раза в сутки длительностью не менее 2-х недель пациентам с рефрактерным асцитом продемонстрировало повышение 6-месячной выживаемости [88].

- Рекомендовано назначение профилактической антибиотикотерапии (СБП - см. соответствующую главу) и постановка в лист ожидания ортотопической трансплантации печени пациентам с ЦП и резистентным асцитом с признаками присоединения повреждения почек (ОПП или ГРС) с целью улучшения жизненного прогноза [25, 89].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано рассматривать вопрос о наложении TIPS (трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта) пациентам с ЦП и резистентным асцитом как временное вмешательство в период ожидания трансплантации печени с целью улучшения их качества жизни [90-92].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1)

3.1.2 Лечение цирроза печени с кровотечениями из варикозных вен пищевода и желудка

- Рекомендован перевод или госпитализация пациентов с ЦП и острым кровотечением в отделение интенсивной терапии и реанимации для мониторирования витальных функций [1, 2, 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Кровотечение как из ВВ, так и неварикозное кровотечение у пациентов с декомпенсированным ЦП сопряжено с высоким риском осложнений и смертности. Ургентную медикаментозную терапию необходимо начинать, не дожидаясь подтверждения кровотечения при ЭГДС. Лечебная тактика основывается на оценке клинического состояния больного, тяжести течения заболевания и степени кровопотери, совместной курацией специалистов: врачей-хирургов, врачей - анестезиологов-реаниматологов, врачей-эндоскопистов или врачей-гастроэнтерологов, а также специалистов смежных диагностических служб.

- Рекомендовано незамедлительное восполнение ОЦК пациентам с ЦП и кровотечением с целью восстановления гемодинамики [94].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

- Рекомендовано применение плазмозамещающих препаратов и белковых фракций плазмы (кровезаменителией и препаратов плазмы крови) (коллоидных) и/или растворов, влияющих на водно-электролитный баланс (кристаллоидных растворов) пациентам с ЦП с варикозным кровотечением с целью восполнения ОЦК и улучшения функции почек [2, 22, 23, 93, 94].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано избегать назначения гидроксиэтилкрахмала** пациентам с ЦП и варикозным кровотечением с целью восполнения ОЦК [2, 93, 196].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендовано проводить трансфузии препаратов крови пациентам с ЦП и варикозным кровотечением для достижения целевого уровня гемоглобина 7-9 г/дл [2, 23, 94].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

- Рекомендовано назначать антибиотики пациентам с ЦП и варикозным кровотечением с целью снижения риска инфекционных осложнений и улучшения выживаемости [1, 2, 23, 68, 96, 97].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Антибиотикопрофилактику необходимо начинать незамедлительно при возникновении варикозного кровотечения и продолжать в течение семи дней. #Цефтриаксон** в дозе 1 г в сутки является препаратом первой линии для пациентов с декомпенсированным ЦП, пациентов, уже получающих антибактериальные препараты, производные хинолона (фторхинолоны), а также в стационарах с высокой частотой фторхинолон-устойчивых бактериальных штаммов. В остальных случаях применяются фторхинолоны (#норфлоксацин 400 мг дважды в день) [2, 23, 96-98].

- Рекомендовано назначение #терлипрессина**, #октреотида**, которые обладают вазоконстрикторным действием, при варикозном кровотечении пациентам с ЦП еще до проведения эндоскопии с целью уменьшения объема кровопотери при эндоскопии и снижения смертности [2, 23, 76].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Назначение #терлипрессина** и #октреотида** до проведения ЭГДС позволяет уменьшить активность кровопотери во время эндоскопического вмешательства и облегчить проведение эндоскопического лечения, тем самым улучшив прогноз этих пациентов. #Терлипрессин** и #октреотид** вызывают спланхническую вазоконстрикцию и, соответственно, уменьшают объем портальной крови, тем самым снижают риск раннего повторного кровотечения. #Терлипрессин** - синтетический аналог гормона задней доли гипофиза вазопрессина (антидиуретический гормон). Этот препарат непосредственно воздействует на гладкомышечные клетки сосудов. Механизм действия синтетического аналога соматостатина - #октреотида** связан с подавлением активности эндогенных вазодилататоров (в частности, глюкагона). Рекомендуемая доза #терлипрессина** - внутривенно 2 мг каждые 4 часа в течение 48 часов, затем 1 мг каждые 4 часа. Рекомендуемая доза #октреотида** - болюсно 50 мкг/час, затем путем длительной инфузии 50 мкг/час. Продолжительность терапии вазоактивными препаратами - 5 дней. [2, 23, 76].

- Рекомендовано введение эритромицина в дозе 250 мг внутривенно за 30-120 минут до ЭГДС пациентам с варикозным кровотечением при отсутствии противопоказаний (удлинение QT) с целью облегчения эндоскопического лечения [199].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 1)

- При подтверждении у пациентов с ЦП продолжающегося кровотечения из изолированных ВВ пищевода и вен желудка 1 типа (до 8-10 мм в диаметре) рекомендовано предпринять попытку лигирования источника кровотечения при условии его удовлетворительной визуализации с целью повышения выживаемости [1, 2, 23, 93].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Проведение эндоскопического лигирования имеет ряд преимуществ перед склеротерапией: считается более эффективным, имеет меньше осложнений и улучшает выживаемость.

- Рекомендована комбинация терлипрессина** или октреотида** и эндоскопического лигирования пациентам с ЦП и кровотечением из вен пищевода с целью его остановки [1, 2, 23, 76, 99].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Комбинация двух методов лечения наиболее эффективна, так как позволяет достичь местного гемостатического эффекта при эндоскопическом лечении и снизить портальное давление назначением терлипрессина** и октреотида**.

- При невозможности лигирования источника кровотечения рекомендована установка зонда-обтуратора и продолжение интенсивной консервативной терапии с возмещением кровопотери, применением терлипрессина** и октреотида** пациентам с ЦП и неконтролируемым массивным варикозным кровотечением из вен пищевода с целью его временной остановки [2, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Баллонная тампонада должна использоваться только при продолжающемся массивном кровотечении как временная мера в течение максимально 24 часов с периодическим распусканием пищеводной (через каждые 2-3 часа) и желудочной (через каждые 4-6 часов) манжеток для предотвращения образований пролежней на слизистой. Из-за высокого риска аспирационной пневмонии у пациентов в коме или с энцефалопатией баллонную тампонаду рекомендуется предварять оротрахеальной интубацией. Последующая повторная ЭГДС производится через 12-24 часа в условиях остановленного кровотечения. Выбор дальнейшей тактики в отношении окончательного гемостаза строится на основе оценки тяжести состояния пациента, течения заболевания и данных дополнительных лабораторного и инструментального методов исследований (ЭГДС, Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное) с допплерографией, компьютерная томография брюшной полости, эхокардиография и другие).

- Рекомендовано наложение TIPS с покрытием в течение первых 24-72 часов от начала пищеводного кровотечения определенным пациентам с высоким риском повторного кровотечения (например, декомпенсированный ЦП с количеством баллов > 12 по шкале Child-Pugh) (Приложение Г) с целью его профилактики [2, 100].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

- При компенсированном течении заболевания и стабильном состоянии пациента рекомендовано рассмотреть альтернативные варианты окончательного гемостаза, кроме операции TIPS. При отсутствии стент-графта возможна установка непокрытого стента Даниша для профилактики кровотечения [2, 23, 90, 100].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Рандомизированные контролируемые исследования показали, что раннее наложение TIPS с покрытием пациентам с высоким риском повторного кровотечения в течение 72 часов (в идеале в течение менее 24 часов) позволяет лучше контролировать кровотечение и улучшает выживаемость. В настоящее время данный метод лечения может быть рекомендован пациентам с ЦП класса С по шкале Child-Pugh с количеством баллов < 14. Однако критерии отбора пациентов остаются неоднозначными, требуются дополнительные исследования. В России TIPS применяется при упорных рецидивирующих кровотечениях и невозможности проведения эффективного эндоскопического гемостаза и оперативного лечения.

- Рекомендовано наложение TIPS как резервного метода лечения пациентам с ЦП и некупируемым варикозным кровотечением или рецидивом кровотечения, несмотря на применение всех других методов лечения, для остановки кровотечения [2, 23, 100, 188]

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Почти у 10-15% варикозное кровотечение продолжается или возникает повторно, несмотря на применение вазоактивных препаратов, эндоскопического лигирования и назначение профилактических антибиотиков [1, 2, 19, 23, 68]. В таком случае рекомендуется наложение TIPS [2, 23].

При рецидивном кровотечении из ВВ пищевода и невозможности выполнения операции TIPS по различным причинам с целью временной остановки рекомендуется проведение баллонной тампонады или выполнение гемостаза путем установки стента Даниша (здесь и далее - стент для экстренной остановки кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода) [2, 19, 23, 68].

- Пациентам с ЦП при рецидиве кровотечения из вен желудка и отсутствии анатомических возможностей выполнения операции TIPS (тромбоз воротной вены и ее внутрипеченочных разветвлений) рекомендована полостная операция. При сохранной печеночной функции и стабильном состоянии больного (ЦП класс A по Child-Pugh) рекомендовано выполнение шунтирующей операции для остановки кровотечения [2, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- При отсутствии топографо-анатомических условий для наложения порто-кавального сосудистого анастомоза в группах больных с субкомпенсированным течением заболевания (ЦП класс B по Child-Pugh) рекомендовано выполнение прямых вмешательств на варикозных венах желудка (операция Пациора) для остановки кровотечения [2, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано использование стента Даниша пациентам с ЦП при рецидивах кровотечения из изолированных ВВ пищевода после неэффективного эндоскопического гемостаза или в связи с высокими рисками эндоскопического лигирования с целью временной остановки кровотечения при декомпенсации заболевания для последующей подготовки к выполнению операции TIPS [2, 23, 101, 102].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

- Рекомендовано использование стента Даниша с покрытием пациентам с массивным кровотечением из вен пищевода как альтернатива баллонной тампонаде с целью снижения частоты осложнений [19, 23, 101, 102].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

- Рекомендовано назначение невсасываемых дисахаридов, а именно осмотических слабительных средств (лактулоза**) пациентам с ЦП и варикозным кровотечением с целью профилактики развития энцефалопатии [1, 2, 19, 23, 68, 76].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Водный раствор осмотических слабительных средств вводится через установленный с целью гемостаза зонд Блекмора после промывания желудка до "чистых вод". При остановленном кровотечении рекомендуется продолжить пероральное введение осмотических слабительных средств**.

- Рекомендовано избегать назначения бета-адреноблокаторов в комбинации с вазодилататорами для лечения заболеваний сердца (органические нитраты) пациентам с ЦП и варикозным кровотечением с целью его остановки [1, 2, 19, 20, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

- Применение органических нитратов может быть рекомендовано пациентам с ЦП при стабильной гемодинамике и наличии угрозы рецидива кровотечения при условии введения их через инфузомат с обязательным титрованием темпа введения под контролем центрального венозного давления и артериального давления с целью его остановки [19, 23, 189].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендовано пациентам с ЦП с острым кровотечением из вен желудка проводить аналогичное лечение как при кровотечении из вен пищевода с целью его остановки [1, 2, 19, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Варикозные вены желудка обнаруживают примерно у 20% пациентов с ЦП. Варикозные вены I типа (распространяются с кардиального отдела на малую кривизну) встречаются чаще всего. Ведение пациентов с ЦП с кровотечением из этих вен аналогично ведению пациентов с кровотечением из вен пищевода. Кровотечение из варикозных вен II типа встречается реже, однако кровотечение из них, как правило, массивнее, тяжелее контролируется, чаще рецидивирует и ассоциировано с высокой смертностью (до 45%) [1, 2, 23]. Эти вены чаще обнаруживают у пациентов с абдоминальным тромбозом. В целом доказательная база по ведению пациентов с ЦП с кровотечением из вен желудка выглядит менее убедительно, чем по ведению пациентов с ЦП с пищеводным кровотечением.

- При умеренной выраженности варикозных вен желудка I типа (ориентировочно до 8-10 мм) возможно выполнение комбинированного лигирования нейловыми петлями [19, 23]. Недопустимо для лигирования вен желудка использование латексных колец [19].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- При компенсированном течении заболевания, осложненном кровотечением из варикозных гастроэзофагеальных вен II типа, рекомендована шунтирующая операция [19, 23]

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Алгоритм лечения пациентов с ЦП с острым варикозным кровотечением представлен на рисунке 2 в приложении Б.

3.1.3 Лечение печеночной энцефалопатии

- Рекомендовано пациентам с ЦП с признаками ПЭ выявление и устранение факторов, ее провоцирующих с целью более быстрого купирования ПЭ [1, 2, 56, 103, 104].

Уровень убедительности рекомендаций C, уровень достоверности доказательств 5.

Комментарии: Устранение провоцирующих факторов ПЭ (остановка кровотечения, коррекция гиповолемии, поддержание кислотно-щелочного и электролитного баланса, ликвидация инфекции и т.д) является основной задачей, поскольку позволяет в 90% случаев ее купировать [1, 2, 81, 103-106].

Медикаментозная терапия включает применение лактулозы**, орнитина (способствуют связыванию аммиака) и антибактериальных препаратов (для подавления аммониепродуцирующей флоры).

- Рекомендовано применение лактулозы** пациентам с явной ПЭ для уменьшения уровня аммиака в системном кровотоке и коррекции кишечного дисбиоза [1, 2, 68, 107].

Уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств 1.

Комментарии: Сироп #лактулозы** принимают в индивидуальной дозе (как правило, это 15-30 мл каждые 12 ч) до появления по крайней мере 2-3 дефекаций мягким или неоформленным стулом на протяжении суток. В дальнейшем доза препарата подбирается индивидуально для поддержания 2- или 3-кратного опорожнения кишечника в течение суток. Затем дозировка препарата должна постепенно снижаться. Прием чрезмерно высоких доз лактулозы** может привести к таким осложнениям, как аспирация, дегидратация, гипернатриемия, раздражение перианальных кожных покровов, а в некоторых случаях - даже к усугублению ПЭ [1, 2, 68, 81].

- Рекомендовано применение #рифаксимина в суточной дозе 1200 мг в качестве терапии ПЭ любой стадии у пациентов с компенсированным и декомпенсированным ЦП для снижения уровня аммиака в крови, улучшения психического статуса, уменьшения выраженности астериксиса, снижения стадии энцефалопатии [2, 105-108]

Уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств 1.

Комментарии: #Рифаксимин имеет широкий спектр антибактериальной активности, воздействуя на большинство грамположительных и грамотрицательных как аэробных, так и анаэробных бактерий. Препарат практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте (при пероральном приеме натощак в крови обнаруживается не более 0,4% от принятой дозы). Доказано Положительное действие #рифаксимина как на уровень аммония в крови, так и динамику клинических проявлений ПЭ в условиях монотерапии, в комбинации с лактулозой**, при непереносимости лактулозы**, а также для профилактики ПЭ после портосистемного шунтирования. Международное исследование в группе пациентов с двумя рецидивами явной ПЭ, направленное на изучение возможности по поддержанию ремиссии, показало превосходство #рифаксамина в сравнении с плацебо (на фоне приема лактулозы** в 91% случаев) [1, 2, 105-108, 110].

- Рекомендовано применение Орнитина пациентам с компенсированным и декомпенсированным ЦП с ПЭ любой стадии с целью снижения уровня аммиака и улучшения психического статуса. [106, 109-111]

Уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств 1.

Комментарии: Принимая во внимание патогенез развития ПЭ, обосновано применение орнитина для ее лечения. Орнитин и аспартат играют основную роль в превращении аммиака в мочевину. Орнитин включается в цикл мочевины в качестве субстрата и служит стимулятором для одного из основных ферментов в цикле мочевины; аспартат также включается в цикл превращения аммиака и служит субстратом для синтеза глутамина. Таким образом, прием орнитина усиливает метаболизм аммиака, что способствует уменьшению клинических проявлений ПЭ. В течение последних 10 лет проведено несколько рандомизированных исследований, показавших высокую эффективность и безопасность применения орнитина в лечении ПЭ [1, 2, 109-111].

Орнитин выпускается как в виде раствора для внутривенной инфузии, так и в форме гранулята для перорального приема. Стандартная схема применения предусматривает внутривенное капельное введение до 40 г (обычно достаточно 20-30 г) препарата в течение 7-14 дней с последующим переходом на пероральный прием 9-18 г в сутки [1, 111, 115]. Для достижения более быстрого и стойкого результата возможна комбинация внутривенного и перорального способа применения. Комбинированная терапия орнитина с лактулозой** способствует элиминации аммиака как из кишечника, так и из крови, что обусловливает суммацию лечебных эффектов [110]. Следует помнить, что применение данного препарата должно быть ограничено при наличии патологии почек, протекающей с явлениями почечной недостаточности с повышенным уровнем креатинина.

- Рекомендовано пациентам с ЦП и ПЭ ежедневное потребление пищи калорийностью 35-40 ккал/кг идеальной массы тела (около 1800-2500 ккал/сут) для обеспечения достаточной энергетической ценности пищи [1, 2, 68, 190]

Уровень убедительности рекомендаций С, уровень достоверности доказательств 5.

Комментарии: Белок в рационе больного ПЭ должен быть представлен преимущественно протеинами растительного происхождения и лактальбумином ввиду их лучшей переносимости. Калорийность пищи обеспечивается адекватным поступлением жиров и углеводов. Углеводы способствуют уменьшению концентрации аммиака и триптофана в плазме, однако следует помнить, что пациентам с циррозом свойственно развитие нарушения толерантности к глюкозе, что иногда требует назначения инсулина. Применение фруктозы, сорбитола и ксилитола нецелесообразно вследствие повышенного риска лактат-ацидоза. Учитывая способность пищевых волокон стимулировать рост бифидо- и лактобактерий, снижать проницаемость кишечной стенки, адсорбировать токсические субстанции, возможно их использование для уменьшения степени бактериальной транслокации у пациентов с ЦП, осложненном асцитом и, соответственно, профилактики СБП. Пища пациента с ЦП должна также содержать адекватные количества витаминов и микроэлементов. При нарушении всасывания витаминов показано их парентеральное введение.

- Рекомендовано пациентам с ЦП и ПЭ ежедневное потребление белка от 1,2 до 1,5 г/кг с целью снижения выраженности гипераммониемии и профилактики ПЭ [1, 2, 68, 190].

Уровень убедительности рекомендаций C, уровень достоверности доказательств 5.

Комментарии: для предотвращения процессов катаболизма количество поступающего белка должно быть не менее 60 г/сут (на 2-3 стадиях ПЭ). После ликвидации признаков ПЭ суточное количество белка должно быть увеличено до 80-100 г/сут (1,2-1,5 г/кг). Необходимо учитывать, что у каждого пациента с циррозом свой порог переносимости пищевого белка, и при белковой интолерантности его дефицит нужно восполнять парентеральными инфузиями.

- Рекомендовано пациентам с ЦП и ПЭ равномерно распределять в течение дня прием небольших порций пищи или жидких пищевых добавок, делать перекус перед сном для профилактики ночного катаболизма эндогенных белков и повышения азотсодержащих соединений в крови [2, 68, 190].

Уровень убедительности рекомендаций C, уровень достоверности доказательств 5.

- Рекомендовано пациентом с ЦП и ПЭ лечебное питание (аминокислоты, включая комбинации с полипептидами, аминокислоты для парентерального питания (аминокислот с разветвленной боковой цепью) для уменьшения белкового катаболизма в печени и мышцах и улучшения обменных процессов в головном мозге, нормализации аминокислотного состава крови [67, 68, 191].

Уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств 2.

Комментарии: Рекомендуемая дозировка - 0,3 г/кг/сут [1, 68].

3.1.4 Лечение цирроза печени с гипонатриемией разведения

- Пациентам с ЦП и гиповолемической гипонатриемией рекомендовано устранение причины гипонатриемии и введение растворов электролитов (0,9% изотонический раствор натрия хлорида**) для исключения преренальной азотемии и установления диагноза ГРС [1, 2, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Пациентам с ЦП и гиперволемической гипонатриемией рекомендовано ограничение объема жидкости до 1 литра в день и отмена диуретиков для предотвращения дальнейшего падения уровня натрия [1, 2, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Пациентам с ЦП и гиперволемической гипонатриемией во избежание перегрузки объемом и усугубления отечно-асцитического синдрома применение растворов, влияющих на водно-электролитный баланс (электролиты, гипертонические растворы) рекомендовано только при развитии жизнеугрожающих осложнений [2, 30, 68].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Введение растворов, влияющих на водно-электролитный баланс (гипертонический раствор) пациентам с декомпенсированным ЦП показано только в случаях тяжелой гипонатриемии, сопровождающейся сердечно-легочными осложнениями, судорогами, угнетением сознания [1, 2, 68]. Назначение альбумина человека** не показало достаточной эффективности у пациентов с ЦП и гипонатриемией [1, 2, 30, 67, 68].

3.1.5 Лечение цирроза печени, осложненного инфицированным асцитом

- Рекомендовано назначать эмпирическую внутривенную антибиотикотерапию незамедлительно после диагностики инфицирования асцитической жидкости. [1, 2, 3, 49, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано у пациентов с ЦП и признаками инфицирования асцитической жидкости оценивать условия возникновения инфекции, профиль бактериальной резистентности в данном ЛПУ и тяжесть инфекционного осложнения с целью выбора эмпирической антибиотикотерапии [1, 2, 3]

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Пациенты с декомпенсированным ЦП крайне восприимчивы к развитию инфекций, вызванных микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью, так как эти пациенты нуждаются в повторных госпитализациях, часто подвергаются инвазивным процедурам, принимают разные группы антибиотиков в качестве профилактики и с терапевтической целью [1, 2, 3, 68]. Развитие бактериальной резистентности увеличивает риск смертности от инфицированного асцита в 4 раза [3, 56].

- Рекомендовано применение антибактериальных препаратов системного действия из группы других бета-лактамных антибактериальных препаратов (цефалоспорины 3-го поколения) в качестве препарата первой линии лечения пациентов с ЦП с внебольничной инфекцией асцитической жидкости при низком риске бактериальной резистентности [1, 2, 3].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: препаратом выбора служит цефотаксим** (другие бета-лактамные антибактериальные препараты: цефалоспорины 3-го поколения), который назначается в суточной дозе 4 г в течение 5-7 дней (эффективен в 77-98% случаев). В зависимости от эпидемических данных возможен подбор эмпирической терапии [1, 2, 3, 112].

- Рекомендовано применение пиперациллин+тазобактама или антибиотика из группы других бета-лактамных антибактериальных препаратов (карбапенемы) в качестве препарата первой линии лечения пациентов с внебольничным инфицированием асцитической жидкости при высоком риске бактериальной резистентности [1, 2, 3].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Инфекции, ассоциированные с оказанием медицинской помощи, и нозокомиальные инфекции часто связаны с развитием бактериальной резистентности.

- Пациентам с циррозом печени и инфицированным асцитом, связанным с оказанием медицинской помощи, и нозокомиальной инфекцией рекомендовано назначение пиперациллин+тазобактама, если имеются данные о низкой частоте мультирезистентных штаммов; рекомендовано назначение других бета-лактамных антибактериальных препаратов - карбапенемов, если имеются данные о высокой распространенности энтеробактерий - продуцентов бета-лактамаз расширенного спектра действия (ESBL). Рекомендовано применение других бета-лактамных антибактериальных препаратов (карбапенемов) в комбинации с антибиотиками гликопептидной структуры или даптомицином** или #линезолидом** в стандартных дозах согласно инструкции в случае высокой распространенности грамположительных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью [1, 2, 32, 56, 113]. #Линезолид** вводится в дозе 600 мг внутривенно каждые 12 часов [201].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

- Пациентам со спонтанной бактериальной эмпиемой рекомендовано применение аналогичного алгоритма подбора антибактериальной терапии [3, 60].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Алгоритм подбора эмпирической антибактериальной терапии при инфицировании асцитической жидкости, при спонтанной бактериальной эмпиеме представлен на рисунке 3 в Приложении Б.

- Рекомендовано у пациентов с ЦП и инфицированным асцитом оценивать эффективность антибиотикотерапии посредством повторного лапароцентеза с исследованием асцитической жидкости через два дня от начала лечения с целью оценки ее эффективности и коррекции терапии. [1, 2, 3, 49, 68].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Эффективность антибиотикотерапии определяют по исчезновению клинической симптоматики и уменьшению количества нейтрофилов асцитической жидкости более чем на 25% через 48 часов от начала лечения. Если уменьшения количества нейтрофилов не наблюдается, то высока вероятность развития инфекции, вызванной бактериями, устойчивыми к антибактериальной терапии [1, 2, 3, 113]. Заменять антибиотик следует с учетом чувствительности выделенного микроорганизма. Также в случае неэффективности лечения необходимо помнить о возможности развития вторичного перитонита. Наиболее важным негативным предиктором выживаемости при СБП служит развитие почечной недостаточности во время инфекции. Международное общество по изучению асцита рекомендует повторить исследование асцитической жидкости через 2 дня.

- Рекомендовано выполнение трансфузий #альбумина человека** пациентам с инфицированном асцитом и ЦП с целью профилактики развития ГРС и снижения смертности [11, 2, 3, 113-115].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: СБП может провоцировать усугубление дисциркуляторных нарушений с развитием тяжелого нарушения функции печени, печеночной энцефалопатии и ГРС 1 типа, что, несмотря на разрешение инфекции, сопряжено с повышением смертности до 20% за период госпитализации [3, 114]. Добавление к антибактериальной терапии #альбумина человека** в дозе 1,5 г/кг массы тела (но не более 100 г сухого вещества) в день постановки диагноза инфицированного асцита и 1 г/кг на 3-й день позволяет снизить развитие ГРС 1 типа (с 30% до 10%) и смертность (с 29% до 10%) по сравнению с антибактериальной терапией без введения альбумина человека**. Наиболее эффективной данная схема лечения СБП показала себя в группах пациентов с уровнем сывороточного креатинина более 1 мг/дл и билирубина более 4 мг/дл [1, 2, 3, 68, 114, 115].

3.1.6 Лечение цирроза печени с другими инфекционными осложнениями

- Рекомендовано незамедлительное назначение эмпирической антибактериальной терапии пациентам с ЦП с подозрением на инфекционное осложнение с целью снижения внутрибольничной смертности [1, 3, 116].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Самые частые инфекционные осложнения у пациентов с ЦП - мочевая инфекция, инфицированный асцит, пневмония, бактериемия. Быстрое начало эмпирической антибактериальной терапии снижает внутрибольничную смертность этих пациентов до 6% по сравнению со стандартной терапией (25%) [1, 2, 3, 116].

- Рекомендовано с целью подбора эмпирической антибиотикотерапии пациентам с ЦП основываться на условиях возникновения инфекции (внебольничная или связанная с оказанием медицинской помощи или нозокомиальная), профиле бактериальной резистентности в данном ЛПУ, типе инфекционного осложнения и его тяжести [1, 2, 3, 117].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: С целью оптимизации эмпирической антибиотикотерапии крайне важно определять время и условия возникновения инфекционного осложнения. Показано, что смертность при развитии нозокомиальной инфекции намного выше (25-48%), чем при развитии внебольничной инфекции (7-21%).

Рекомендации по подбору эмпирической антибактериальной терапии и инфекционными осложнениями# представлены в соответствующих рекомендациях [1, 2, 3, 117].

"Классические" схемы антибактериальной терапии не всегда возможно применять при ЦП, поскольку ряд антибактериальных препаратов обладают или гепатотоксическим потенциалом (например, Амоксициллин + [Клавулановая кислота]**) или не так эффективны по сравнению с общей популяцией, особенно в случае нозокомиальной инфекции. В основе этого лежит общий сниженный иммунный статус у пациентов с ЦП, лейкопения (в рамках гиперспленического синдрома), гиперпродукция провоспалительных цитокинов, дефектные свойства молекулы альбумина, системное воспаление и др.

3.1.7 Лечение цирроза печени с гепаторенальным синдромом с критериями острого повреждения почек (ОПП-ГРС)

- Рекомендован поиск и устранение этиологического фактора ОПП-ГРС у пациентов с ЦП с целью улучшения функции почек [1, 2, 3, 61, 68]

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Необходима отмена нефротоксичных препаратов, диуретиков, нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов [1, 2, 3, 25, 61, 68], бета-адреноблокаторов [1, 2, 20], лечение бактериальной инфекции.

- Рекомендовано восполнение ОЦК при гиповолемии пациентам с ЦП и ОПП-ГРС с целью улучшения функции почек [3, 117].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Пациентам с диареей или интенсивным диурезом показана терапия растворами, влияющими на водно-электролитный баланс (кристаллоидные растворы). Пациентам с острым желудочно-кишечным кровотечением необходимы трансфузии эритроцитарной массы для поддержания гемоглобина на уровне 70-90 г/л [94].

- Рекомендовано выполнение лечебного лапароцентеза в сочетании с введением #альбумина человека** пациентам с ЦП, осложненным ОПП-ГРС и напряженным асцитом с целью улучшения функции почек [1, 2, 3, 68, 126].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендовано назначение 20% раствора альбумина человека** из расчета 1 г/кг массы тела в сутки (не более 100 г альбумина человека** в день) в течение двух дней пациентам с ОПП > 1A стадии, при наличии инфекции или без очевидной причины ОПП-ГРС [1, 2, 3, 68, 118].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано введение терлипрессина** и альбумина человека** всем пациентам с ЦП, осложненным ОПП-ГРС, с целью уменьшения спланхнической артериальной вазодилатации и улучшения почечной перфузии [1, 2, 3, 61, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано пациентам с ЦП, осложненным ОПП-ГРС, с целью повышения краткосрочной выживаемости вводить терлипрессин** внутривенно болюсно или внутривенно непрерывно в комбинации с альбумином человека** [1, 2, 3, 68, 89, 119-123].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Терлипрессин**, аналог вазопрессина, - самый частый вазоконстриктор, действие которого изучалось у пациентов с ОПП-ГРС. Клинический ответ (полный или частичный) на введение терлипрессина** составляет 45-76% по данным различных исследователей [2, 23, 119-124]. В двух метаанализах было показано, что комбинация терлипрессина и альбумина человека** не только улучшает почечную функцию, но и повышает краткосрочную выживаемость этих пациентов [2, 119, 120, 122, 124]. #Терлипрессин** можно вводить внутривенно болюсно, начиная с дозы 0,5-1 мг каждые 4-6 часов, с увеличением дозы до 2 мг каждые 4-6 часов в случае неадекватного снижения уровня сывороточного креатинина (<25%) [2, 120, 121, 124, 206]. Предпочтительнее введение препарата через инфузомат непрерывно, начиная с дозы 2 мг в день. По эффективности такой путь введения препарата аналогичен болюсному введению, а по профилю безопасности лучше, учитывая необходимость введения меньшей дозы [123]. Добавление к терапии терлипрессином** #альбумина человека** считается более эффективным, чем монотерапия вазоконстрикторами. Это можно объяснить тем, что, увеличивая эффективный объем кровообращения, #альбумин человека** препятствует снижению сердечного выброса, связанного с ГРС, а также с действием терлипрессина [2, 26, 125]. Кроме того, #альбумин человека** оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие [2, 126].

- Рекомендовано пациентам с ЦП, осложненным ОПП-ГРС, введение 20% раствора #альбумина человека** в дозе 20-40 г/день под контролем центрального венозного давления с целью предотвращения гиперволемии [1, 2, 21, 23, 120, 147].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Лечение альбумином человека** необходимо продолжать до достижения полного клинического ответа (уровень сывороточного креатинина < 1,5 мг/дл) или максимально в течение 14 дней в случае частичного ответа (снижение сывороточного креатинина , но сохранение его на уровне более 1,5 мг/дл) или в случае отсутствия эффективности [1, 2, 3].

- #Норэпинефрин** в комбинации с #альбумином человека** рекомендуется применять как терапию второй линии в качестве альтернативы терлипрессину** у пациентов с ЦП, осложненным ОПП-ГРС. Тем не менее, к данной терапии следует относиться с осторожностью - данных исследований на эту тему недостаточно [21, 23, 127-130]

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Показано, что влияние внутривенного болюсного введения #норэпинефрина** в дозе 0,5-3 мг/час [129, 130] на снижение среднего артериального давления, уменьшение повреждения почек и повышение выживаемости пациентов с ЦП с ОПП-ГРС в течение месяца аналогично введению терлипрессина**. Однако число пациентов, леченных #норэпинефрином**, недостаточно, чтобы убедительно рекомендовать его данной группе пациентов. Кроме того, в отличие от терлипрессина**, для введения #норэпинефрина** необходим центральный венозный доступ, а в некоторых странах - перевод пациента в отделение интенсивной терапии.

- Рекомендован тщательный мониторинг состояния, включая оценку электрокардиограммы, пациентам, получающим терлипрессин** или #норэпинефрин**, во избежание сердечно-сосудистых осложнений, таких как гиперволемия и ишемия миокарда [21, 23, 127-130].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Самые частые побочные эффекты при внутривенном болюсном введении терлипрессина** (45-46%) - гиперволемия, ишемия миокарда, а также диарея, боль в животе. Частота отмены препарата из-за осложнений, преимущественно сердечно-сосудистых, составляет около 20% [21, 23].

- Рекомендован повторный курс лечения пациентам с ЦП с рецидивом ОПП-ГРС [3, 131].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Рецидив ОПП-ГРС после успешной предшествующей терапии может достигать 20%. Обычно повторный курс терлипрессина** и #альбумина человека** приводит к полному разрешению ОПП-ГРС, однако в некоторых случаях может потребоваться длительное применение данных препаратов.

- Пациентам с ЦП, осложненном ГРС, не соответствующим критериям ОПП (известный ранее как ГРС 2 типа), также рекомендовано введение #терлипрессина** и #альбумина человека** в большинстве случаев. #Терлипрессин** можно вводить внутривенно болюсно в дозе 1 мг каждые 4 часа, с увеличением дозы до 2 мг каждые 4 часа в случае неадекватного снижения уровня сывороточного креатинина (<25%) Однако, принимая во внимание высокую частоту рецидива повреждения почек у этих пациентов, данные о влиянии этой комбинации на долгосрочную выживаемость, особенно среди пациентов, ожидающих трансплантацию печени, противоречивы. По этой причине не рекомендовано назначать #терлипрессин** и #альбумин человека** пациентам с рецидивирующим ГРС без критериев ОПП, находящимся в листе ожидания пересадки печени [2, 3, 132, 133].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

3.1.8 Лечение цирроза печени с лёгочными осложнениями

- Рекомендовано назначение диуретиков пациентам с ЦП с печеночным гидротораксом с целью уменьшения объема плевральной жидкости [1, 2, 68, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано проведение лечебного торакоцентеза пациентам с ЦП с печеночным гидротораксом, не отвечающим на диуретики, с целью уменьшения дыхательной недостаточности [1, 2, 34, 134].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Лечебный торакоцентез необходим для облегчения одышки. Однако его эффективность при рефрактерном печеночном гидротораксе ограничена, требуется проведение неоднократного торакоцентеза, что увеличивает риск осложнений, таких как пневмоторакс, инфицирование плевральной жидкости и мягких тканей, кровотечение.

- Рекомендована длительная кислородотерапия пациентам с ЦП и ГПС с тяжелой гипоксемией с целью уменьшения дыхательной недостаточности [2, 36, 68, 135].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: В настоящее время нет убедительных данных об эффективности применения того или иного средства в лечении ГПС, что во многом обусловлено отсутствием больших рандомизированных исследований. Результаты некоторых неконтролируемых исследований показали неэффективность таких препаратов как бета-адреноблокаторы, ненаркотические анальгетики, включая нестероидные и другие противовоспалительные средства (ингибиторы циклооксигеназы), системные глюкокортикостероиды, циклофосфамид [1, 2, 34, 36, 135]. Предполагалось, что наложение TIPS должно уменьшить портальное давление у пациентов с ГПС, однако полученные данные не продемонстрировали достоверно значимую эффективность этого метода лечения [136, 137]. Кроме того, TIPS может усугубить легочную вазодилатацию посредством усиления гиперкинетического типа кровообращения. Поэтому длительная оксигенотерапия остается единственным консервативным методом лечения, который может быть рекомендован пациентам с тяжелой дыхательной недостаточностью, обусловленной ГПС. Необходимо, однако, оценить такие аспекты этого лечения как эффективность, стоимость, приверженность терапии.

3.2 Хирургическое лечение

- Рекомендовано проведение TIPS пациентам с резистентным асцитом в случае частых и неэффективных большеобъемных лапароцентезов с целью улучшения выживаемости и контроля над асцитом. [2, 3, 21, 23, 90-92]

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: (Transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS) - малоинвазивная хирургическая операция, проводимая под контролем рентгеноскопии. TIPS включает в себя ряд эндоваскулярных процедур в определенной последовательности: после пункции яремной вены с помощью сосудистых стентов (голометаллических или стент-графтов) формируется внутрипеченочное соустье между крупными печеночными венами и ветвями воротной вены. В результате использования TIPS сохраняется гепатопетальный кровоток и осуществляется отчетливая портальная декомпрессия. Успех процедуры во многом зависит от квалификации оперирующего врача-хирурга и учета им индивидуальных анатомических особенностей пациента [1, 2, 21, 23].

- Рекомендовано проведение TIPS пациентам с рецидивирующим клинически выраженным печеночным гидротораксом с целью предотвращения накопления жидкости в плевральных полостях и с целью подготовки к проведению трансплантации печени [20, 22, 137].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

- Рекомендовано использование для TIPS стент-графтов, покрытых политетрафторэтиленом, размером 8 мм с целью снижения частоты развития ПЭ (до 18%) [21, 23, 137-139].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Основным осложнением после наложения TIPS является развитие печеночной энцефалопатии (до 50% пациентов) [139]. Существенно снизить частоту развития ПЭ (до 18%) позволяет использование для TIPS стент-графтов, покрытых политетрафторэтиленом, размером 8 мм [19, 139].

- Не рекомендовано проводить TIPS пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, сопутствующей инфекцией, нарастающей почечной недостаточностью, тяжелой сопутствующей патологией других органов и систем [23, 140, 141].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: тяжелая печеночная недостаточность характеризуется повышением уровня общего билирубина более 3 мг/дл, МНО более 2, нарастанием печеночной энцефалопатии выше 2 стадии.

- Не рекомендуется проводить TIPS пациентам с ЦП и тромбоцитопенией ниже , с тяжелой систолической или диастолической дисфункцией, с легочной гипертензией [140, 141].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

- Рекомендовано проведение TIPS пациентам с риском кровотечения из ВВПиЖ в случае наличия противопоказаний к назначению неселективных бета-адреноблокаторов или резистентности к ним [19, 21, 23].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано проведение TIPS пациентам с ЦП и продолжающимся кровотечением из ВВПиЖ, которые не отвечают на терапию терлипрессином** и октреотидом** и эндоскопическое лигирование [19, 21, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: У 10-15% пациентов невозможно остановить кровотечение из ВВПиЖ назначением вазоактивных препаратов и эндоскопическим лигированием или у них развивается повторное кровотечение, несмотря на применение вышеуказанных средств. TIPS может применяться у этих пациентов как резервный метод лечения [19, 23].

3.2.1 Трансплантация печени

На современном этапе отмечается тенденция к более раннему определению показаний к операции, так как, учитывая нехватку доноров и длинные листы ожидания, раннее, и вместе с тем обоснованное, включение пациента с ЦП в лист ожидания дает ему возможность дольше находиться в поле зрения трансплантолога, что увеличивает шансы больного на операцию. Вместе с тем, суммируя данные нескольких исследований, проведенных американским обществом трансплантологов и американским обществом по изучению болезней печени, было достигнуто соглашение, о том, что только больные с имеющимися на данный момент показаниями для трансплантации должны включаться в лист ожидания. Больные с расчетом на необходимость такой терапии в будущем включаться в лист ожидания не должны. Наличие необратимого заболевания печени с прогнозом жизни менее 12 мес., отсутствие других методов лечения, или наличие хронического заболевания печени, значительно снижающего качество жизни и трудоспособность пациента, а также прогрессирующее заболевание печени с ожидаемой продолжительностью жизни меньшей, чем в случае трансплантации печени, являются показаниями для ее пересадки. Данный радикальный метод лечения показан практически всем больным с терминальной стадией заболеваний печени, осложненных кровотечением из ВВПиЖ, развитием асцита, ГРС, энцефалопатией, СБП. Дополнительными показаниями к пересадке печени являются выраженная утомляемость, невозможность вести нормальный образ жизни, выраженное похудание и упорный кожный зуд. Больные с циррозом, которые перенесли пищеводное или желудочное кровотечение как следствие портальной гипертензии и/или хотя бы один эпизод СБП, соответствуют минимальным критериям включения в лист ожидания независимо от класса ЦП по Чайлд-Пью. Следует подчеркнуть, что наличие у пациентов с ЦП и ВВПиЖ и имеющееся в анамнезе кровотечение из них, рассматривается большинством авторов, как настоятельное показание к выполнению трансплантации печени, несмотря на удовлетворительную ее функцию. Таким образом, основным принципом определения показаний для ортотопической трансплантации печени является прогнозирование того, что выживаемость больного после трансплантации превысит его продолжительность жизни без нее [1, 2, 3, 68].

Основные противопоказания для трансплантации печени:

- Внепечёночные злокачественные заболевания

- Метастатические поражения

- Активная ВИЧ инфекция

- Тяжёлые сопутствующие заболевания, не коррегирующиеся трансплантацией

- Активный алкоголизм, наркомания

- Внепеченочный сепсис

- Тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы

- Психологическая и социальная несостоятельность больного

- Рекомендовано рассмотреть вопрос о возможности трансплантации печени пациентам с ЦП и рефрактерным асцитом [87, 142].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Рефрактерный асцит ассоциирован с плохим жизненным прогнозом (средняя выживаемость около 6 месяцев), поэтому необходимо направить пациента в центр трансплантации печени.

- Рекомендовано проведение трансплантации печени пациентам с ГРС независимо от ответа на медикаментозное лечение с целью улучшения их выживаемости [1, 2, 3, 68].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств - 5)

- Рекомендовано проведение трансплантации печени пациентам с рефрактерным печеночным гидротораксом с целью улучшения их выживаемости [2, 143, 144].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: При отсутствии противопоказаний трансплантация печени представляет собой лучший способ лечения пациентов с рефрактерным печеночным гидротораксом. Само по себе наличие гидроторакса не сказывается на исходе операции.

- Рекомендовано рассмотрение вопроса о трансплантации печени пациентам с ГПС с PaO2 < 60 мм рт. ст. с целью улучшения их выживаемости [145, 146].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Единственным на сегодняшний день рекомендованным методом лечения ГПС является пересадка печени. Трансплантация печени приводит к полному разрешению ГПС или значительному улучшению дыхательной недостаточности у более чем 85% пациентов с тяжелой гипоксемией.

- Рекомендовано регулярное (каждые 6 месяцев) исследование газов артериальной крови пациентам с ЦП с целью установления очередности к трансплантации печени [146, 192].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: В связи с тем, что тяжелая гипоксемия (PaO2 < 45-50 мм рт. ст.) ассоциирована с повышением смертности после трансплантации печени, необходимо регулярно оценивать газовый состав крови пациентам с ЦП, чтобы определить очередность выполнения данного метода лечения [146].

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Медицинская реабилитация больных циррозом в стадии компенсации подразумевает под собой раннее выявление признаков начинающейся декомпенсации цирроза печени, присоединения новых осложнений, определение показателей нутритивной недостаточности.

- Рекомендовано пациентам с ЦП проводить восстановительное лечение в амбулаторных условиях и оно должно включать прекращение приема алкоголя, исключение воздействия гепатотоксичных веществ, исключения приема лекарственных средств без назначения врача, умеренную физическую активность с ограничением выраженных физических нагрузок, прогулки на свежем воздухе, энтеральное и парентеральное питание растворами белков при снижении синтетической функции печени, коррекцию билиарной и первичной/вторичной панкреатической недостаточности, ограничение приема натрия с пищей (включая минеральные воды с высоким содержанием натрия) у пациентов с асцитом [207, 208].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 3)

Общие принципы питания больных циррозом печени без ее недостаточности: полноценное, сбалансированное, ограничение тугоплавких жиров (30% жиров должны быть растительного происхождения), азотистых экстрактивных веществ и холестерина [1, 2, 67, 68].

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Очень важен амбулаторный этап ведения пациента, именно от него зависит частота осложнений ЦП, риск его быстрой декомпенсации и повторных госпитализаций [147]. Альбумин человека** играет принципиальную роль в этом процессе.

- Рекомендовано длительное применение 20% раствора альбумина человека** в амбулаторных условиях пациентам с декомпенсированным ЦП для контроля над асцитом, снижающее частоту инфекционных осложнений, эпизодов энцефалопатии у пациентов с ЦП. Режим введения 20% раствора #альбумина человека**: 20% раствор #альбумина человека** в дозе 40 г 2 раза в неделю в течение первых 2 недель после выписки пациента из стационара или компенсации функции печени/портальной гипертензии в амбулаторных условиях, затем 40 г 1 раз в неделю продолжительностью до 18 месяцев [75, 148].

Уровень убедительности рекомендаций B (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: В 2018 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного открытого в параллельных группах исследования Answer (human Albumin for the treatmeNt of aScites in patients With hEpatic cirrhosis - Применение альбумина человека** для лечения асцита у пациентов с циррозом печени), организованного в Италии в условиях реальной клинической практики. Пациенты, получавшие терапию антагонистами альдостерона ( мг/сут) и фуросемидом** ( мг/сут), были рандомизированы в две группы: те, кто получал стандартную медикаментозную терапию и стандартную терапию в комбинации с раствором #альбумина человека** в дозе 40 г 2 раза в неделю в течение 2 недель, затем 40 г 1 раз в неделю продолжительностью в общей сложности до 18 месяцев. Авторы показали, что такая комбинация способствовала контролю над асцитом, приводила к уменьшению частоты повторных госпитализаций, уменьшению летальности, улучшению качества жизни, увеличению периода общей выживаемости [75, 148].

5.1 Профилактика инфицирования асцитической жидкости

Ввиду того, что большинство эпизодов инфицированного асцита возникают в результате транслокации грамотрицательных бактерий из кишечника, идеальным препаратом выбора для профилактики СБП должен стать безопасный, доступный антибиотик, эффективный в отношении этих микроорганизмов и сохраняющий полезную анаэробную флору (селективная кишечная деконтаминация) [3, 75, 149]. Учитывая высокую стоимость и неизбежный риск развития резистентных штаммов, профилактика антибактериальными препаратами должна проводиться только пациентам, относящимся к группам риска: пациенты с желудочно-кишечным кровотечением, пациенты с низким содержанием белка в асцитической жидкости без предшествующего эпизода СБП (первичная профилактика) и пациенты с повторными эпизодами СБП (вторичная профилактика) [1, 2, 20, 68, 75, 149-152].

- Рекомендовано назначение невсасывающегося кишечного антибактериального препарата #рифаксимина в соответствии с инструкцией пациентам с ЦП для первичной и вторичной профилактики инфицированного асцита [75, 200].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1)

Комментарий: Согласно метаанализу имеющихся исследований, назначение рифаксимина в суточной дозе 1200 мг или 1100 мг в течение 6-12 месяцев показало эффективность рифаксимина для профилактики инфицированного асцита при ЦП [75, 200]. Помимо снижения риска инфицирования асцитической жидкости у пациентов с ЦП применение #рифаксимина сопровождалось увеличением общей выживаемости, при этом частота развития Clostridium difficile ассоциированной диареи не превышает таковую для пациентов, получающих лактулозу**.

- Рекомендовано назначение антибактериальных препаратов, производных хинолона (фторхинолоны: #норфлоксацин, #ципрофлоксацин**) в качестве альтернативной терапии пациентам с ЦП с прогрессирующей печеночной недостаточностью и низким содержанием белка в асцитической жидкости с целью первичной профилактики СБП [3, 150, 151].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Назначение #норфлоксацина (400 мг/день) или #ципрофлоксацина (500 мг/день) в течение 3-12 месяцев (в зависимости от клинического состояния пациента и разрешения асцита) значительно улучшает трехмесячную выживаемость пациентов с низким содержанием белка в асцитической жидкости (<15 г/л) с прогрессирующей печеночной недостаточностью (сумма баллов по шкале Child-Pugh и уровень сывороточного билирубина мг/дл) или с нарушением функции почек (уровень сывороточного креатинина мг/дл, азота мочевины мг/дл или сывороточная концентрация натрия ммоль/л) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (94% vs. 62%; p = 0,03) [2, 3, 163]. Согласно данным метаанализа всех исследований эффективности антибактериальных препаратов, производных хинолона (фторхинолонов) в качестве профилактики СБП у пациентов с ЦП, преимущество длительного их применения в отношении выживаемости особенно заметно в первые три месяца (94% vs. 62%, p = 0,003), но снижается со временем и не прослеживается после 12 месяцев наблюдения (RR 0,65; 95% CI; 0,41-1,02). [1, 2, 3, 68, 150].

- Рекомендовано отменить терапию норфлоксацином пациентам с ЦП при улучшении функции печени и разрешении асцита с целью профилактики развития резистентных к терапии штаммов [1, 2, 3].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано назначение #норфлоксацина (400 мг/день перорально) пациентам с ЦП с разрешившимся эпизодом СБП с целью вторичной профилактики СБП [1, 2, 3, 193].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: После эпизода СБП вероятность возврата инфекции в течение года составляет около 70%. [3, 31]. Назначение норфлоксацина снижает вероятность развития повторного эпизода СБП с 68% до 20% [3, 151, 152]. До сих пор неясно, нужно ли продолжать профилактику норфлоксацином пожизненно или до проведения операции трансплантации печени или до стойкого улучшения функции печени.

- Рекомендована постановка в лист ожидания трансплантации печени пациентам с ЦП, перенесшим эпизод СБП, с целью повышения их выживаемости [2, 3, 75].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Данная рекомендация основывается на данных о низкой выживаемости пациентов с ЦП, перенесших эпизод СБП (30-50% в течение года и 25-30% в течение двух лет). [2, 3, 75]

- Рекомендовано ограничивать применение ингибиторов протонного насоса пациентам с ЦП с целью профилактики развития СБП [153].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: Очень часто ингибиторы протонного насоса применяются необоснованно у пациентов с ЦП. Показано, что их длительное применение существенно повышает риск развития СБП и ПЭ, особенно у пациентов с асцитом. Портальная гастропатия не служит показанием для назначения ингибиторов протонового насоса, препараты выбора - неселективные бета-адреноблокаторы [2, 19, 21, 23].

5.2 Профилактика варикозных кровотечений

- Рекомендовано всем пациентам с ЦП с "симптомами угрозы" (наличие пятен васкулопатии, ЦП класс С по шкале Child-Pugh, ВВ пищевода и желудка II и III степени независимо от тяжести ЦП по шкале Child-Pugh) проводить первичную профилактику кровотечения из вен пищевода и желудка [19, 21, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано пациентам с ЦП и ВРВП пищевода и желудка I степени с пятнами васкулопатии и пациентам с декомпенсированным ЦП (класс C по шкале Child-Pugh) назначение бета-адреноблокаторов с целью профилактики кровотечения [19, 21, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Влияние бета-адреноблокаторов (#пропранолол**)) и альфа- и бета-адреноблокатора #карведилола**, на портальную гипертензию опосредуется за счет двух механизмов: а) снижение сердечного выброса и спланхнического кровотока через блокаду бета-рецепторов и б) спланхническая вазоконстрикция, приводящая к снижению портального давления, за счет блокады альфа-1-адренорецепторов. Препараты целесообразно назначать в дозе, снижающей частоту пульса в покое на 25%, либо, при исходно низком пульсе, до 55 ударов в минуту. Дозы #пропранолола** могут варьировать от 20 мг/сут внутрь (начальная) до 320 мг/сут (максимальная), и подбирается индивидуально. При достижении целевых дозировок неселективных бета-адреноблокаторов градиент портального давления снижается <10 мм рт. ст, что уменьшает риск кровотечения. Тем не менее, целевые гемодинамические изменения отмечаются только у 46% пациентов, получающих неселективные бета-адреноблокаторы [19, 21, 23, 154-156, 197].

Перспективной альтернативой неселективным адреноблокаторам становится #карведилол** (неселективный бета-адреноблокатор с существенной анти-альфа1-адренергической активностью). Дозу карведилола необходимо титровать. Начинать необходимо с суточной дозы 6,25 мг, максимальная доза - 25 мг в день. Назначение #карведилола** ассоциировано с более существенным снижением портального давления по сравнению с традиционными неселективными бета-адреноблокаторами [2, 156, 198].

- Рекомендовано пациентам с ЦП и ВРВП II и III степени и желудка назначать неселективные бета-адреноблокаторы или эндоскопическое лигирование ВВ с целью профилактики кровотечения [20].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано пациентам с ЦП и ВРВП II и III степени и желудка с целью выбора метода профилактики кровотечения (неселективные бета-адреноблокаторы или эндоскопическое лигирование ВВ) ориентироваться на локальный опыт и ресурсы, выбор пациента и ожидаемые побочные эффекты [1, 2, 19, 23, 156, 157].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: При выборе метода профилактики предпочтение обычно отдается неселективным бета-адреноблокаторам по той причине, что помимо снижения давления в портальной системе они также обладают другими благоприятными эффектами, такими как снижение кишечной проницаемости, бактериальной транслокации и системного воспаления [19, 23, 158-160].

- Рекомендовано избегать высоких доз неселективных бета-адреноблокаторов при лечении пациентов с ЦП и напряженным или рефрактерным асцитом [1, 2, 23, 160].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Неселективные бета-адреноблокаторы с осторожностью применяются у пациентов с ЦП и напряженным или рефрактерным асцитом. В основе этого положения лежат данные, полученные при изучении прогноза пациентов с рефрактерным асцитом, получавших неселективные бета-адреноблокаторы [173]. Было выявлено снижение их выживаемости и повышение риска дисциркуляторной дисфункции после проведения лапароцентеза. Считается, что неселективные бета-адреноблокаторы усугубляют системную артериальную гипотензию и истощение резервов сердечной мышцы на фоне прогрессирующего гипердинамического типа кровообращения, которое свойственно пациентам с терминальной стадией заболевания печени. В результате развиваются многочисленные осложнения, такие как ГРС.

- Не рекомендовано назначать карведилол** пациентам с ЦП и напряженным или рефрактерным асцитом с повышенным риском кровотечения из ВРВП и желудка [21, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано временно отменить неселективные бета-адреноблокаторы пациентам с ЦП и прогрессирующей гипотонией (систолическое артериальное давление < 90 мм рт. ст.), а также при развитии интеркуррентного события (например, кровотечение, сепсис, СБП или ОПП) [2, 21, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

- Рекомендовано проведение эндоскопического лигирования вен пищевода пациентам с ЦП и непереносимостью неселективных бета-адреноблокаторов или при наличии противопоказаний к их назначению с целью профилактики кровотечения из ВРВП и желудка [2, 19, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Несмотря на то, что эндоскопическое лигирование ВРВП и желудка сопряжено с меньшим числом системных побочных эффектов, оно чаще, чем применение неселективных бета-адреноблокаторов, приводит к потенциально жизнеугрожающим осложнениям, таким как образование язв и кровотечение из них [19, 23, 161]. Кроме того, эндоскопическое лигирование не влияет на портальную гипертензию. Поэтому эндоскопическое лигирование применяют обычно при непереносимости неселективных бета-адреноблокаторов и при наличии противопоказаний к их назначению.

- Рекомендовано назначение неселективных бета-адреноблокаторов в комбинации с эндоскопическим лигированием пациентам с ЦП и состоявшимся кровотечением из ВРВП и желудка с целью снижения риска повторного кровотечения [19, 23, 161].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: Вторичная профилактика варикозных кровотечений должна начинаться как можно скорее, так как первый эпизод желудочно-кишечного кровотечения у больных ЦП в 60% случаев сопровождается его рецидивом. Рекомендуется комбинация двух методов профилактики повторного кровотечения - неселективные бета-адреноблокаторы и эндоскопическое лигирование, так как данная тактика лучше влияет на выживаемость этих пациентов по сравнению с монотерапией [23, 161].

- Рекомендовано проведение TIPS пациентам с ЦП, не отвечающим на терапию неселективными бета-адреноблокаторами, при отсутствии абсолютных противопоказаний, с целью профилактики кровотечения из ВРВП и желудка [19, 23, 162].

Уровень убедительности рекомендаций A (Уровень достоверности доказательств 2)

- Рекомендовано пациентам с ЦП с целью первичной профилактики кровотечения из гастроэзофагеальных вен типа II или изолированных вен желудка типа I назначать неселективные бета-адреноблокаторы с целью профилактики кровотечения из ВРВП и желудка [19, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: Последний BAVENO Консенсус решил, что общепринятой считается рекомендация по применению неселективных бета-адреноблокаторов для профилактики кровотечения из кардиофундальных вен [23].

- Рекомендовано при ведении пациентов с ЦП и гастроэзофагеальными венами типа I применять аналогичный алгоритм первичной профилактики кровотечения как при наличии ВВ пищевода [2, 19, 21, 23].

Уровень убедительности рекомендаций C (Уровень достоверности доказательств 5)

5.3. Профилактика печеночной энцефалопатии

- Пациентам со скрытой (минимальной или 1 стадии) или явной печеночной энцефалопатией рекомендован прием #рифаксимина для поддержания ремиссии и снижения риска госпитализации, связанной с ПЭ [75, 82, 88].

Уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств 3.

Комментарии: Применение #рифаксимина в дозе 1100 или 1200 мг/сут в течение 6 месяцев снижает риск рецидива ПЭ на 58% (p < 0,0001) и риск госпитализации, связанной с рецидивом ПЭ, на 50% (p < 0,013) по сравнению с плацебо. Применение рифаксимина сопровождается снижением риска осложнений цирроза печени и увеличением общей выживаемости у пациентов с печеночной энцефалопатией [75].

- Для профилактики ПЭ рекомендован прием орнитина в дозе 18 г в сутки [163].

Уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств 2.

Комментарии: В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 150 пациентов с циррозом печени показан положительный эффект орнитина для профилактики вторичной ПЭ. На фоне назначения орнитина на 6 месяцев по сравнению с плацебо в достоверно меньшем числе случаев развивалась ПЭ; также было отмечено, что временной интервал до развития симптомов ПЭ был значительно длиннее, улучшались параметры психометрических тестов и снижался уровень аммиака в крови [163].

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания к госпитализации: желтуха, клинически выраженная энцефалопатия (2 стадии и выше), впервые возникший или медикаментозно неконтролируемый/напряжённый асцит, отёчный синдром, подозрение на кровотечение, появление/усиление астенического синдрома, олигурия/анурия, подозрение на развитие инфекционного осложнения, появление/усиление одышки, клинические признаки поражения почек (олиго-/анурия). Госпитализация при ЦП может быть плановой и экстренной, в терапевтический или хирургический блок, в отделение интенсивной терапии и реанимации.

Показания к выписке пациента: Уменьшение выраженности клинических симптомов и улучшение качества жизни, отсутствие необходимости хирургического лечения, необходимости проведения интенсивной терапии, стабилизация функции жизненно важных органов: сердечно-сосудистая (гемодинамика) и дыхательная система, почки, ЦНС.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Дополнительная информация отсутствует.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения
1.	Проведены общий (клинический) анализ крови, анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, щелочная фосфатаза, гаммаглутаминтранспептидаза, глюкоза), коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза) (МНО, протромбиновый индекс%, фибриноген, протромбин, протромбиновое время), общий (клинический) анализ мочи	Да/нет
2.	Выполнено УЗИ органов брюшной полости (комплексное)	Да/нет
3.	Выполнена эзофагогастродуоденоскопия	Да/нет
4.	Проведена компьютерная томография брюшной полости с внутривенным контрастированием (в отсутствии противопоказаний для введения контраста) пациентам с ЦП с подозрением на тромбоз в венах портальной системы или с очаговыми изменениями печени на ультразвуковом исследовании	Да/нет
5.	Проведен диагностический лапароцентез с последующим исследованием асцитической жидкости пациентам с ЦП с впервые возникшим, прогрессирующим или напряженным асцитом	Да/нет
6.	Выполнен лечебный объемный парацентез больным с ЦП и напряженным асцитом с удалением не более 15 литров асцитической жидкости одномоментно	Да/нет
7.	После проведения парацентеза назначен альбумин человека** из расчета 8 г на каждый удаленный литр асцитической жидкости	Да/нет
8.	Назначены диуретики пациентам с ЦП с асцитом в сочетании с бессолевой диетой под контролем уровня электролитов крови при отсутствии противопоказаний	Да/нет
9.	Назначены осмотические слабительные средства (лактулоза**) пациентам с ЦП с явной ПЭ	Да/нет
10.	Назначены невсасываемые кишечные антибактериальные препараты (рифаксимин) или Орнитин пациентам с ЦП с ПЭ любой стадии	Да/нет
11.	Назначена адекватная эмпирическая антибиотикотерапия незамедлительно после диагностики инфицирования асцитической жидкости или при подозрении на любое другое инфекционное осложнение ЦП с учетом условий возникновения инфекции (внебольничная или связанная с оказанием медицинской помощи или нозокомиальная), профилем бактериальной резистентности в данном ЛПУ и тяжести инфекционного осложнения	Да/нет
12.	Выполнены трансфузии альбумина человека** пациентам с ЦП и инфицированным асцитом	Да/нет
13.	Выполнен лечебный лапароцентез с последующим введением альбумина человека** пациентам с ОПП-ГРС и напряженным асцитом	Да/нет
14.	Пациент с ЦП с признаками острого кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта госпитализирован или переведен в отделение интенсивной терапии и реанимации для мониторирования витальных функций.	Да/нет
15.	Выполнена попытка лигирования источника кровотечения пациентам с ЦП с продолжающимся кровотечением из изолированных ВВ пищевода и вен желудка 1 типа (до 8-10 мм в диаметре) при условии удовлетворительной визуализации источника кровотечения, в многопрофильном стационаре	Да/нет
16.	Назначены антибактериальные препараты пациентам с ЦП и варикозным кровотечением	Да/нет
17.	При невозможности лигирования источника кровотечения установлен зонд-обтуратор и продолжена интенсивная консервативная терапия с возмещением кровопотери, применением терлипрессина** или октреотида** пациентам с ЦП и неконтролируемым массивным варикозным кровотечением из вен пищевода	Да/нет

Список литературы

1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016; 26(4): 71-102

2. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis//J hepatol. - 2018. - Т. 69. - N. 2. - С. 406-460.

3. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol. - 2010; 53: 397-417

4. Angeli P, Garcia-Tsao G, Nadim MK, Parikh RC. News in pathophysiology, definition and classification of hepatorenal syndrome: A step beyond the International Club of Ascites (ICA) consensus document. J Hepatol 2019, Vol. 71(4): P811-22

5. Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L, et al. Renal failure and bacterial infections in patients with cirrhosis: epidemiology and clinical features. Hepatology 2007; 45: 223-229.

6. Guo J, Friedman SL. Hepatic fibrogenesis. Semin Liver Dis 2007; 27: 413-426

7. Das SK, Vasudevan DM. Genesis of hepatic fibrosis and its biochemical markers. Scand J Clin Lab Invest 2008; 68: 260-269

8. Ramachandran P, Iredale JP. Reversibility of liver fibrosis. Ann Hepatol 2009; 8: 283-291

9. Hernandez-Gea V, Friedman SL. Pathogenesis of liver fibrosis. Annu Rev Pathol 2011; 6: 425-456

10. Bernardi M, Moreau R, Angeli P, Schnabl B, Arroyo V. Mechanisms of decompensation and organ failure in cirrhosis: From peripheral arterial vasodilation to systemic inflammation hypothesis. JHepatol 2015; 63: 1272-84

11. Jalan R, Fernandez J, Wiest R, Schnabl B, Moreau R, Angeli P, et al. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on the EASL Special Conference. J Hepatol 2013; 60: 1310-1324

12. Масленников Р.В., Татаркина М.А., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Жаркова М.С., Ивашкин В.Т. Влияние синдрома избыточного бактериального роста и системного воспаления на абдоминальную гемодинамику у больных циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017; 27(4): 52-61

13. Claria J, Stauber RE, Coenraad MJ, Moreau R, Jalan R, Pavesi M, et al. Systemic inflammation in decompensated cirrhosis: Characterization and role in acute-on-chronic liver failure. Hepatology 2016; 64: 1249-1264

14. Жаркова М.С. Бактериальная транслокация в патогенезе инфекционных осложнений у больных циррозом печени: автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва, 2012 г.

15. Масленников Р.В., Дрига А.А., Ивашкин К.В., Жаркова М.С., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Арсланян М.Г., Мусина Н.Б., Березина Е.Н., Ивашкин В.Т. Роль синдрома избыточного бактериального роста и системного воспаления в патогенезе гемодинамических изменений у больных циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2017; 27(3): 45-56

16. Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции. Болезни органов пищеварения 2001; 1: 25-27

17. Juan AO, Elizabeth CV. Afferent mechanisms of sodium retention in cirrhosis and hepatorenal syndrome. Kidn Intern, 2010. - Vol. 77(8): PP 669-80.

18. Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, Grace N, Burroughs A, Planas R, et al. Hepatic venous pressure gradient predicts clinical decompensation in patients with compensated cirrhosis. Gastroenterology 2007; 133: 481-88.

19. Национальные клинические рекомендации Минздрава России по лечению кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Затевахин И.И., Ивашкин В.Т., Киценко Е.А., Павлов Ч.С., Шерцингер А.Г., Чжао А.В., Маевская М.В., Верткин А.Л., Жигалова С.Б., Огурцов П.П., Бунова С.С., Королев М.П., Котив Б.Н., Дзидзава И.И., Анисимов А.Ю., Прудков М.И., Хоронько Ю.В., Назыров Ф.Г., Девятов А.В., Манукьян Г.В., Лебезев В.М., Цициашвили М.Ш., Монахов Д.В. Медицинская газета. 2015; (71-74).

20. Bosch J, Groszmann RJ, Shah VH. Evolution in the understanding of the pathophysiological basis of portal hypertension: How changes in paradigm are leading to successful new treatments. JHepatol 2015; 62: S121-S130

21. De Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol 2010; 53: 762-768.

22. D'Amico G, De Franchis R. Upper digestive bleeding in cirrhosis. Posttherapeutic outcome and prognostic indicators. Hepatology 2003; 38: 599-612

23. De Franchis RBaveno VI faculty. Expanding consensus in portal hypertension: report of the BAVENO VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. JHepatol 2015; 63: 743-52

24. Trawale JM, Paradis V, Rautou PE, Francoz C, Escolano S, Sallee M, et al. The spectrum of renal lesions in patients with cirrhosis: a clinicopathological study. LiverInt 2010; 30: 725-32

25. Angeli P, Gines P, Wong F, Bernardi M, Boyer TD, Gerbes A, et al. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: revised consensus recommendations of the International Club of Ascites. J Hepatol 2015; 62: 968-74

26. Krag A, Bendtsen F, Henriksen JH, Moller S. Low cardiac output predicts development of hepatorenal syndrome and survival in patients with cirrhosis and ascites. Gut 2010; 59: 105-110

27. Wiest R, Lawson M, Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis. JHepatol 2014; 60: 197-209

28. Van Slambrouck CM, Salem F, Meehan SM, Chang A. Bile cast nephropathy is a common pathologic finding fo kidney injury associated with severe liver dysfunction. KidneyInt 2013; 84: 192-197

29. Biggins SW, Rodriguez HJ, Bacchetti P, Bass NM, Roberts JP, Terrault NA. Serum sodium predicts mortality in patients listed for liver transplantation. Hepatology 2005; 41: 32-39.

30. Porcel A, Diaz F, Rendon P, Macias M, Martin-Herrera L, Giron-Gonzalez JA. Dilutional hyponatremia in patients with cirrhosis and ascites. Arch Intern Med 2002; 162: 323-328;

31. Piano S, Fasolato S, Salinas F, Romano A, Tonon M, Morando F, et al. The empirical antibiotic treatment of nosocomial spontaneous bacterial peritonitis: Results of a randomized, controlled clinical trial. Hepatology 2016; 63: 1299-1309.

32. S. Piano, A. Brocca, S. Mareso, P. Angeli. Infections complicating cirrhosis. Liver Int, 2018, - 38: PP 126-33

33. Appenrodt B, Grunhage F, Gentemann MG, Thyssen L, Sauerbruch T, Lammert F. Nucleotide-binding oligomerization domain containing 2 (NOD2) variants are genetic risk factors for death and spontaneous bacterial peritonitis in liver cirrhosis. Hepatology 2010; 51: 1327-33

34. Badillo R, Rockey DC. Hepatic hydrothorax. Clinical features, management, and outcomes in 77 patients and review of the literature. Medicine 2014; 93: 135-142.;

35. Garbuzenko DV, Arefyev NO. Hepatic hydrothorax: An update and review of the literature. World J Hepatol 2017: 1197-1204

36. Rodriguez-Roisin R, Krowka MJ, Herve P, Fallon MB. ERS task force pulmonary-hepatic vascular disorders (PHD) scientific committee. Pulmonary-hepatic vascular disorders (PHD). Eur Respir J 2004; 24: 861-880

37. Machicao VI, Balakrishnan M, Fallon MB. Pulmonary complications in chronic liver disease. Hepatology 2014; 59: 1627-1637.;

38. Saleemi S. Portopulmonary hypertension. Ann Thorac Med. 2010 Jan-Mar; 5(1): 5-9.

39. Kaymakoglu S, Kahraman T, Kudat H, Demir K, Cakaloglu Y., Adalet I., et al. Hepatopulmonary syndrome in noncirrhotic portal hypertensive patients. Dig Dis Sci 2003; 48: 556-560

40. Mukomolov S. Hepatitis C in the Russian Federation: challenges and future directions/S. Mukomolov, G. Trifonova, I. Levakova, D. Bolsun, E. Krivanogova//Hepatic medicine: evidence and research. - 2016. - Vol. 8. - P. 51-60

41. Bajaj JS, Schubert CM, Heuman DM, Wade JB, Gibson DP, Topaz A, et al. Persistence of cognitive impairment after resolution of overt hepatic encephalopathy. Gastroenterology 2010; 138: 2332-2340.

42. Riggio O, Ridola L, Pasquale C, Nardelli S, Pentassuglio I, Moscucci F, et al. Evidence of persistent cognitive impairment after resolution of overt hepatic encephalopathy. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 181-183.

43. Zipprich A, Garcia-Tsao G, Rogowski S, Fleig WE, Seufferlein T, Dollinger MM. Prognostic indicators of survival in patients with compensated and decompensated cirrhosis. Liver Int. 2012 Oct; 32(9): 1407-14.

44. Romero-Gomez M, Boza F, Garcia-Valdecasas MS, et al. Subclinical hepatic encephalopathy predicts the development of overt hepatic encephalopathy. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2718-2723.

45. Simonetti RG, Perricone G, Robbins HL, Battula NR, Weickert MO, Sutton R, Khan S. Portosystemic shunts versus endoscopic intervention with or without medical treatment for prevention of rebleeding in people with cirrhosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 10. Art. No.: CD000553.

46. Sharma P, Sharma BC, Puri V, Sarin SK. Critical flicker frequency: diagnostic tool for minimal hepatic encephalopathy. J Hepatol 2007; 47: 67-73.;

47. Bajaj JS. Management options for minimal hepatic encephalopathy. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2008; 2: 785-90.

48. Evans LT, Kim WR, Poterucha JJ, Kamath PS. Spontaneous bacterial peritonitis in asymptomatic outpatients with cirrhotic ascites. Hepatology 2003; 37: 897-901

49. Rimola A, Garcia-Tsao G, Navasa M, Piddock LJ, Planas R, Bernard B, et al. Diagnosis, treatment and prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: a consensus document. International Ascites Club. J Hepatol 2000; 32: 142-153.

50. Arvaniti V, D'Amico G, Fede G, Manousou P, Tsochatzis E, Pleguezuelo M, et al. Infections in patients with cirrhosis increase mortality fourfold and should be used in determining prognosis. Gastroenterology 2010; 139: 1256.

51. Шерцингер А.Г. Патогенез, диагностика, профилактика и лечение кровотечений из варикозных вен пищевода и желудка у больных портальной гипертензией: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М. 1986. - 310 с.

52. Жигалова С.Б. Эндоскопические технологии в лечении и профилактике кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с портальной гипертензией. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. - М. - 2011. 46 с.

53. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology 2007; 46, 7: 922-938.

54. Павлов Ч.С., Дамулин И.В., Ивашкин В.Т. Печеночная энцефалопатия: патогенез, клиника, диагностика, терапия. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016; 26(1): 44-53.

55. Patidar KR, Bajaj JS. Covert and overt hepatic encephalopathy: diagnosis and management. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015 Nov. 13(12): 2048-61

56. Fernandez J, Acevedo J, Castro M, Garcia O, de Lope CR, Roca D, et al.; Prevalence and risk factors of infections by multiresistant bacteria in cirrhosis: a prospective study. Hepatology 2012; 55: 1551-1561.

57. Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB, Carmeli Y, Falagas ME, Giske CG, et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrugresistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 268-281

58. Gines P., Arroyo V., Rodes J., Schrier R.W. Ascites and renal disfunction in liver disease. Blackwell publishing, 2005

59. Soriano G, Castellote J, Alvarez C, Girbau A, Gordillo J, Baliellas C, et al. Secondary bacterial peritonitis in cirrhosis: a retrospective study of clinical and analytical characteristics, diagnosis and management. J Hepatol 2010; 52: 39-44

60. Chen CH, Shih CM, Chou JW, Liu YH, Hang LW, Hsia TC, et al. Outcome predictors of cirrhotic patients with spontaneous bacterial empyema. Liver Int 2011; 31: 417-24

61. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. NephronClinPract 2012; 120: c179-c184.

62. Moreau R, Lebrec D. Diagnosis and treatment of acute renal failure in patients with cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007; 21: 111-123.

63. Moreau R, Lebrec D. Acute renal failure in patients with cirrhosis: perspectives in the age of MELD. Hepatology 2003; 37: 233-43.

64. Луньков В.Д., Маевская М.В., Цветаева Е.К., Мендез А.Г., Жаркова М.С., Ткаченко П.Е., Ивашкин В.Т. Отношение нейтрофилов к лимфоцитам как предиктор неблагоприятного исхода у пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019; 29(1): 47-61.

65. Cordoba J, Garcia-Martinez R, Simon-Talero M. Hyponatremic and hepatic encephalopathies: similarities, differences and coexistence.Metab Brain Dis 2010; 25: 73-80

66. Bloom S., Kemp W., Lubel J. Portal hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. Intern Med J. 2015 Jan; 45(1): 16-26

67. Болезни печени и желчевыводящих путей, под ред. В.Т. Ивашкина - 2-е изд., Москва, ООО "Издательский дом "М-Вести", 2005 - 536 с.

68. Федосьина Е.А., Маевская М.В., Галимова С.Ф.; под ред. Ивашкина В.Т. Лечение осложнений цирроза печени: методические рекомендации для врачей. Российская гастроэнтеролог. Ассоц., РОПИП. - М.: 4ТЕ Арт, 2009. - 60 с.

69. Lin-Lin H, Harry HX, Sen-Lin Z. Ascitic Fluid Analysis in the Differential Diagnosis of Ascites: Focus on Cirrhotic Ascites. J Clin Transl Hepatol, 2014. - Vol. 2: 58-64

70. Moore KP, Wong F, Gines P, Bernardi M, Ochs A, Salerno F, et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club. Hepatology 2003; 38: 258-66.

71. Bruns T, Lutz P, Stallmach A. Nischalke HD Low ascitic fluid protein does not indicate an increased risk for spontaneous bacterial peritonitis in current cohorts. J Hepatol 2015; 63: 527-528.

72. Runyon BA, Montano AA, Akriviadis EA, Antillon MR, Irving MA, McHutchison JG. The serum-ascites albumin gradient is superior to the exudate-transudate concept in the differential diagnosis of ascites. Ann Intern Med 1992; 117: 215-220

73. Gerbes AL, D, Xie YN, Permanetter W, Paumgartner G. Ascitic fluid analysis for the differentiation of malignancy-related and nonmalignant ascites. Proposal of a diagnostic sequence. Cancer 1991; 68: 1808-14.

74. McGibbon A, Chen GI, Peltekian KM, van Zanten SV. An evidence-based manual for abdominal paracentesis. Dig Dis Sci. 2007 Dec; 52(12): 3307-15

75. Kimer N, Gluud LL, Morris RW, Morgan MY. Rifaximin for the prevention and treatment of hepatic encephalopathy: A systematic review with meta-analyses of randomised controlled trials. J Clin Exp Hepatol 2017; 7: S78-S79 [DOI: 10.1016/j.jceh.2017.01.105]

76. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND., Carey W. Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of Liver DiseasesPractice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology 2007; 46: 922-38.

77. Merli M, Nicolini G, Angeloni S, Rinaldi V, De Santis A, Merkel C, et al. Incidence and natural history of small esophageal varices in cirrhotic patients. J Hepatol 2003; 38: 266-272

78. Kibrit J, Khan R, Jung BH, Koppe S. Clinical Assessment and Management of Portal Hypertension. Semin Intervent Radiol. 2018, Aug; 35(3): 153-59

79. Люсина Е.О. Клиническое применение эластометрии в оценке жизненного прогноза и риска развития осложнений у больных с циррозом печени вирусной (HCV) и алкогольной этиологии. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М. - 2017. 25 с.

80. Weissenborn K, Ennen JC, Schomerus H, Ruckert N., Hecker H. Neuropsychological characterization of hepatic encephalopathy. J Hepatol 2001; 34: 768-773.

81. Надинская М.Ю. Латентная печеночная энцефалопатия: как помочь пациенту//Клин. перспективы гастроэнтерол., гепатол. - 2001. - N 1. - С. 10-17.195.

82. Kang SH, Lee YB, Lee JH, Nam JY, Chang Y, Cho H, Yoo JJ, Cho YY, Cho EJ, Yu SJ, Kim MY, Kim YJ, Baik SK, Yoon JH. Rifaximin treatment is associated with reduced risk of cirrhotic complications and prolonged overall survival in patients experiencing hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther. 2017 Nov; 46(9): 845-855.

83. Bernardi M, Laffi G, Salvagnini M, Azzena G, Bonato S, Marra F, et al. Efficacy and safety of the stepped care medical treatment of ascites in liver cirrhosis: a randomized controlled clinical trial comparing two diets with different sodium content. Liver 1993; 13: 156-62

84. Bernardi M, Trevisani F, Gasbarrini A, Gasbarrini G. Hepatorenal disorders: role of the renin-angiotensin-aldosterone system. Semin Liver Dis 1994; 14: 23-34.

85. Bernardi M, Servadei D, Trevisani F, Rusticali AG, Gasbarrini G. Importance of plasma aldosterone concentration on the natriuretic effect of spironolactone in patients with liver cirrhosis and ascites. Digestion 1985; 31: 189-193

86. Angeli P, Fasolato S, Mazza E, Okolicsanyi L, Maresio G, Velo E, et al. Combined vs. sequential diuretic treatment of ascites in non-azotaemic patients with cirrhosis: results of an open randomised clinical trial. Gut 2010; 59: 98-104

87. Guardiola J, Baliellas C, Xiol X, Fernandez Esparrach G, Gines P, Ventura P, et al. External validation of a prognostic model for predicting survival of cirrhotic patients with refractory ascites. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2374-2378

88. Lv XY, Ding HG, Zheng JF, Fan CL, Li L. Rifaximin improves survival in cirrhotic patients with refractory ascites: A real-world study. World J Gastroenterol. 2020 Jan 14; 26(2): 199-218. doi: 10.3748/wjg.v26.i2.199. PMID: 31988585; PMCID: PMC6962437

89. Durand F, Graupera I, Gines P, Olson JC, Nadim M.K. Pathogenesis of hepatorenal syndrome: implications for therapy. Am J Kidney Dis 2016; 67: 318-328

90. Albillos A, Banares R, Gonzalez M, Catalina M.V., Molinero LM. A metaanalysis of transjugular intrahepatic portosystemic shunt vs. paracentesis for refractory ascites. J Hepatol 2005; 43: 990-996.

91. Bai M, Qi XS, Yang ZP, Yang M, Fan DM, Han GH. TIPS improves liver transplantation-free survival in cirrhotic patients with refractory ascites: an updated meta-analysis. World J Gastroenterol 2014; 20: 2704-2714.

92. Chen RP, Zhu Ge XJ, Huang ZM, Ye XH, Hu CY, Lu GR, et al. Prophylactic use of transjugular intrahepatic portosystemic shunt aids in the treatment of refractory ascites: metaregression and trial sequential meta-analysis. J Clin Gastroenterol 2014; 48: 290-299

93. Villanueva C, Escorsell A. Optimizing general management of acute variceal bleeding in cirrhosis. Curr Hepatol Rep 2014; 13: 198-207

94. Villanueva C, Colomo A, Bosch A, Concepcion M, Hernandez-Gea V, Aracil C, et al. Transfusion strategies for acute upper gastrointestinal bleeding. N Engl J Med 2013; 368: 11-21

95. Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. N Engl J Med 2010; 362: 823-832

96. Fernandez J, Ruiz del Arbol L, Gomez C, Durandez R, Serradilla R, Guarner C, et al. Norfloxacin vs ceftriaxone in the prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis and hemorrhage. Gastroenterology 2006; 131: 1049-1056

97. Tandon P, Abraldes JG, Keough A, Bastiampillai R, Jayakumar S, Carbonneau M, et al. Risk of bacterial infection in patients with cirrhosis and acute variceal hemorrhage, based on child-pugh class, and effects of antibiotics. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1189-1196

98. Altraif I, Handoo FA, Aljumah A, Alalwan A, Dafalla M, Saeed AM, et al. Effect of erythromycin before endoscopy in patients presenting with variceal bleeding: a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Gastrointest Endosc 2011; 73: 245-250.

99. Banares R, Albillos A, Rincon D, Alonso S, Gonzalez M, Ruiz-del-Arbol L, et al. Endoscopic treatment vs. endoscopic plus pharmacologic treatment for acute variceal bleeding: a meta-analysis. Hepatology 2002; 35: 609-615

100. JC, Caca K, Bureau C, et al. Early use of TIPS in patients with cirrhosis and variceal bleeding. N Engl J Med 2010; 362: 2370-2379

101. Escorsell A, Pavel O, Cardenas A, Morillas R, Llop E, Villanueva C, et al. Esophageal balloon tamponade vs. esophageal stent in controlling acute refractory variceal bleeding: A multicenter randomized, controlled trial. Hepatology 2016; 63: 1957-1996

102. Chau TN, Patch D, Chan YW, Nagral A, Dick R, Burroughs AK. "Salvage" transjugular intrahepatic portosystemic shunts: gastric fundal compared with esophageal variceal bleeding. Gastroenterology 1998; 114: 981-998

103. Patidar KR, Bajaj JS. Antibiotics for the treatment of hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis 2013; 28: 307-312.

104. Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, Poordad F, Neff G, Leevy CB, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathy. N Engl J Med 2010; 362: 1071-81

105. Zullo A, Hassan L, Lorenzetti R, Campo MP. S, Riggio O. Rifaximin therapy and hepatic encephalopathy: Pros and cons. World J Gastrointest Pharmacol Ther 2012 Aug 6; 3(4): 62-67.

106. Hudson M, Schuchmann M. Long-term management of hepatic encephalopathy with lactulose and/or rifaximin: a review of the evidence. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2019 Apr; 31(4): 434-450].

107. Dong Wu, Shu-Mei Wu, Jie Lu, Ying-Qun Zhou, Ling Xu, Chuan-Yong Guo, "Rifaximin versus Nonabsorbable Disaccharides for the Treatment of Hepatic Encephalopathy: A Meta-Analysis", Gastroenterology Research and Practice, vol. 2013, Article ID 236963, 9 pages, 2013.

108. Kimer N, Krag A, S, Bendtsen F, Gluud LL. Systematic review with meta-analysis: the effects of rifaximin in hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Jul; 40(2): 123-32.

109. Butterworth FR, MacPhail JW. M. L-Ornithine-L-Aspartate (LOLA) for Hepatic Encephalopathy in Cirrhosis: Results of Randomized Controlled Trials and Meta-Analyses. Drugs. 2019; 79(1): 31-37

110. Dhiman RK, Thumburu KK, Verma N, Chopra M, Rathi S, Dutta U, Singal AK, Taneja S, Duseja A, Singh M. Comparative Efficacy of Treatment Options for Minimal Hepatic Encephalopathy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020 Apr; 18(4): 800-812.e25.

111. Roger F. Butterworth, Gerald Kircheis y, Norbert Hilger z, Mark JW McPhail. Efficacy of L-Ornithine L-Aspartate for the Treatment of Hepatic Encephalopathy and Hyperammonemia in Cirrhosis: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Journal of Clinical and Experimental Hepatology | September 2018 | Vol. 8 | No. 3 | 301-313

112. Rimola A, Salmeron JM, Clemente G, Rodrigo L, Obrador A, Miranda ML, et al. Two different dosages of cefotaxime in the treatment of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: results of a prospective, randomized, multicenter study. Hepatology 1995; 21: 674-679.

113. Lutz P, Nischalke HD, Kramer B, Goeser F, Kaczmarek DJ, Schlabe S, et al.; Antibiotic resistance in healthcare-related and nosocomial spontaneous bacterial peritonitis. Eur J Clin Invest 2017; 47: 44-52.

114. Sort P, Navasa M, Arroyo V, Aldeguer X, Planas R, Ruiz-del-Arbol L, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. N EnglJ Med 1999; 341: 403-409

115. Garioud A, Cadranel JF, Pauwels A, Nousbaum JB, T, Dao T, et al. Association Nationale des des de France, Association Fran aise pour l'Etude du Foie, Club de des Cabinets et Groupes . Albumin Use in Patients With Cirrhosis in France: Results of the "ALBULIVE" Survey: A Case for Better EASL Guidelines Diffusion and/or Revision. J Clin Gastroenterol 2017; 51: 831-838

116. Merli M, Lucidi C, Di Gregorio V, Lattanzi B, Giannelli V, Giusto M, et al. An empirical broad spectrum antibiotic therapy in health-care-associated infections improves survival in patients with cirrhosis: A randomized trial. Hepatology 2016; 63: 1632-1639

117. Nadim MK, Durand F, Kellum JA, Levitsky J, O'Leary JG, Karvellas CJ, et al. Management of the critically ill patient with cirrhosis: A multidisciplinary perspective. J Hepatol 2016; 64: 717-735

118. Umgelter A, Reindl W, Wagner KS, Franzen M, Stock K, Schmid RM, et al. Effects of plasma expansion with albumin and paracentesis on haemodynamics and kidney function in critically ill cirrhotic patients with tense ascites and hepatorenal syndrome: a prospective uncontrolled trial. Critical care 2008; 12: R4

119. Gluud LL, Christensen K, Christensen E, Krag A. Terlipressin for hepatorenal syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD005162.;

120. Facciorusso A, Chandar AK, Murad MH, Prokop LJ, Muscatiello N, Kamath PS. Singh S. Comparative efficacy of pharmacological strategies for management of type 1 hepatorenal syndrome: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2: 94-102

121. Rodriguez E, Elia C, Sola E, Barreto R, Graupera I, Andrealli A, et al. Terlipressin and albumin for type-1 hepatorenal syndrome associated with sepsis. J Hepatol 2014; 60: 955-961.

122. Cavallin M, Kamath PS, Merli M, Fasolato S, Toniutto P, Salerno F, et al. Terlipressin plus albumin vs. midodrine and octreotide plus albumin in the treatment of hepatorenal syndrome: A randomized trial. Hepatology 2015; 62: 567-574.

123. Cavallin M, Piano S, Romano A, Fasolato S, Frigo AC, Benetti G, et al. Terlipressin given by continuous intravenous infusion vs. intravenous boluses in the treatment of hepatorenal syndrome: A randomized controlled study. Hepatology 2016; 63: 983-992

124. Moreau R, Durand F, Poynard T, Duhamel C, Cervoni JP, Ichai P, et al. Terlipressin in patients with cirrhosis and type 1 hepatorenal syndrome: a retrospective multicenter study. Gastroenterology 2002; 122: 923-930

125. Narahara Y, Kanazawa H, Taki Y, Kimura Y, Atsukawa M, Katakura T. et al. Effects of terlipressin on systemic, hepatic and renal hemodynamics in patients with cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 1791-1797

126. Garcia-Martinez R, Caraceni P, Bernardi M, Gines P, Arroyo V, Jalan R. Albumin: pathophysiologic basis of its role in the treatment of cirrhosis and its complications. Hepatology 2013; 58: 1836-1846

127. Alessandria C, Ottobrelli A, Debernardi-Venon W, Todros L, Cerenzia MT, Martini S, et al. Noradrenalin vs terlipressin in patients with hepatorenal syndrome: a prospective, randomized, unblinded, pilot study. J Hepatol 2007; 47: 499-505

128. Duvoux C, Zanditenas D, Hezode C, Chauvat A, Monin JL, Roudot-Thoraval F, et al. Effects of noradrenalin and albumin in patients with type I hepatorenal syndrome: a pilot study. Hepatology 2002; 36: 374-380.

129. Singh V, Ghosh S, Singh B, Kumar P, Sharma N, Bhalla A, et al. Noradrenaline vs. terlipressin in the treatment of hepatorenal syndrome: a randomized study. J Hepatol 2012; 56: 1293-1298

130. Sharma P, Kumar A, Shrama BC, Sarin SK. An open label, pilot, randomized controlled trial of noradrenaline vs. terlipressin in the treatment of type 1 hepatorenal syndrome and predictors of response. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1689-1697

131. Piano S, Morando F, Fasolato S, Cavallin M, Boscato N, Boccagni P, et al. Continuous recurrence of type 1 hepatorenal syndrome and long-term treatment with terlipressin and albumin: a new exception to MELD score in the allocation system to liver transplantation? J Hepatol 2011; 55: 491-496

132. Restuccia T, Ortega R, Guevara M, Gines P, Alessandria C, Ozdogan O, et al. Effects of treatment of hepatorenal syndrome before transplantation on posttransplantation outcome. A case-control study. J Hepatol 2004;.40:.140-146.;

133. Rodriguez E, Henrique Pereira G, Sola E, Elia C, Barreto R, Pose E, et al. Treatment of type 2 hepatorenal syndrome in patients awaiting transplantation: Effects on kidney function and transplantation outcomes. Liver Transpl 2015; 21: 1347-1354

134. Alonso JC. Pleural effusion in liver disease. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 69-705

135. R, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome; a liverinduced lung vascular disorder. N Engl J Med 2008; 358: 2378-87

136. Tsauo J, Weng N, Ma H, Jiang M, Zhao H, Li X. Role of transjugular intrahepatic portosystemic shunts in the management of hepatopulmonary syndrome: a systemic literature review. J Vasc Interv Radiol 2015; 26: 1266-1271.

137. Ditah IC, Al Bawardy BF, Saberi B, Ditah C, Kamath PS. Transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt for medically refractory hepatic hydrothorax: A systematic review and cumulative meta-analysis. World J Hepatol 2015; 7: 1797-1806

138. Sauerbruch T, Mengel M, Dollinger M, Zipprich A, Rossle M, Panther E, et al. Prevention of rebleeding from esophageal varices in patients with cirrhosis receiving small-diameter stents vs. hemodynamically controlled medical therapy. Gastroenterology 2015; 149: 660-668

139. Riggio O, Angeloni S, Salvatori FM, De Santis A, Cerini F, Farcomeni A, et al. Incidence, natural history, and risk factors of hepatic encephalopathy after transjugular intrahepatic portosystemic shunt with polytetrafluoroethylene-covered stent grafts. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2738-2746

140. Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD, Peine CJ, Rank J, ter Borg PC. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology 2000; 31: 864-871.

141. Bureau C, Metivier S, D'Amico M, Peron JM, Otal P, Pagan JC, et al. Serum bilirubin and platelet count: a simple predictive model for survival in patients with refractory ascites treated by TIPS. J Hepatol 2011; 54: 901-907.

142. Boyer TD, Sanyal AJ, Garcia-Tsao G, Regenstein F, Rossaro L, Appenrodt B, et al. Impact of liver transplantation on the survival of patients treated for hepatorenal syndrome type 1. Liver Transpl 2011; 17: 1328-1332.

143. Xiol X, Tremosa G, Castellote J, Gornals J, Lama C, et al. Liver transplantation in patients with hepatic hydrothorax. Transpl Int 2005; 18: 672-675.

144. T, Moreno C, Francoz C, Razek WA, Paugham C, et al. The impact of preoperative hepatic hydrothorax on the outcome of adult liver transplantation. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22: 207-212

145. Krowka MJ, Mandell MS, Ramsay MA, Kawut SM, Fallon MB, Manzarbeitia C, et al. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: a report of the multicenter liver transplant database. Liver Transpl 2004; 10: 174-182

146. Fallon MB, Krowka MJ, Brown RS, Trotter JF, Zacks S, Roberts KE, et al. Impact of hepatopulmonary syndrome on quality of life and survival in liver transplant candidates. Gastroenterology 2008; 135: 1168-75

147. Маевская М.В., Жаркова М.С. Роль человеческого альбумина в ведении пациентов с циррозом печени. Медицинский Совет. 2020; (5): 62-69.

148. Caraceni P., Riggio O. Angeli P., Alessandria C., Neri S., Foschi F.G., et al. Long-term albumin administration in decompensated cirrhosis (ANSWER): an open-label randomised trial The Lancet. 2018; 391(10138): 2417-2429

149. Fernandez J, Tandon P, Mensa J, Garcia-Tsao G. Antibiotic prophylaxis in cirrhosis: Good and bad. Hepatology 2016; 63: 2019-31.

150. Soni H, Kumar-M P, Sharma V, Bellam BL, Mishra S, Mahendru D, Mandavdhare HS, Medhi B, Dutta U, Singh V. Antibiotics for prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: systematic review & Bayesian network meta-analysis. Hepatol Int. 2020 May; 14(3): 399-413.

151. Loomba R., Wesley R., Bain A., et al. Role of fluoroquinolones in the primary prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis: meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 487-493

152. Saab S, Hernandez JC, Chi AC, et al. Oral antibiotic prophylaxis reduces spontaneous bacterial peritonitis occurrence and improves short-term survival in cirrhosis: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009; 104: 993-1001

153. Min YW, Lim KS, Min BH, Gwak GY, Paik YH, Choi MS, et al. Proton pump inhibitor use significantly increases the risk of spontaneous bacterial peritonitis in 1965 patients with cirrhosis and ascites: a propensity score matched cohort study. Aliment Pharmacol Ther 2014; 40: 695-704

154. Dam G, Vilstrup H, Watson H, Jepsen P. Proton pump inhibitors as a risk factor for hepatic encephalopathy and spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis with ascites. Hepatology 2016; 64: 1265-1272

155. Albillos A, Banares R, Gonzalez M, Ripoll C, Gonzalez R, Catalina MV, et al. Value of the hepatic venous pressure gradient to monitor drug therapy for portal hypertension: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1116-26

156. Li T, Ke W, Sun P, Chen X, Belgaumkar A, Huang Y, et al. Carvedilol for portal hypertension in cirrhosis: systematic review with meta-analysis. BMJ Open 2016; 6: e010902.

157. Garcia-Pagan JC, De Gottardi A, Bosch J. Review article: the modern management of portal hypertension-primary and secondary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients. Aliment Pharmacol Ther 2008; 28: 178-86

158. Senzolo M, Cholongitas E, Burra P, Leandro G, Thalheimer U, Patch D, et al. Beta-blockers protect against spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients: a meta-analysis. Liver Int 2009; 29: 1189-1193.

159. Reiberger T, Ferlitsch A, Payer BA, Mandorfer M, Heinisch BB, Hayden H, et al. Non-selective beta-blocker therapy decreases intestinal permeability and serum levels of LBP and IL-6 in patients with cirrhosis. J Hepatol 2013; 58: 911-921

160. Serste T, Melot C, Francoz C, Durand F, Rautou PE, Valla D, et al. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites. Hepatology 2010; 52: 1017-1022

161. Puente A, Hernandez-Gea V, Graupera I, Roque M, Colomo A, Poca M, et al. Drugs plus ligation to prevent rebleeding in cirrhosis: an updated systematic review. Liver Int 2014; 34: 823-833

162. Bureau C, Thabut D, Oberti F, Dharancy S, Carbonell N, Bouvier A, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts with covered stents increase transplant-free survival of patients with cirrhosis and recurrent ascites. Gastroenterology 2017; 152: 157-163;

163. Varakanahalli S, Sharma BC, Srivastava S, Sachdeva S, Dahale AS. Secondary prophylaxis of hepatic encephalopathy in cirrhosis of liver: a double-blind randomized controlled trial of L-ornithine L-aspartate versus placebo. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018 Aug; 30(8): 951-958.

164. Singh S. et al. Association of liver cirrhosis severity with anemia: does it matter?//Annals of gastroenterology. - 2020. - Т. 33. - N. 3. - С. 272.

165. Abd-Elsalam S. et al. Correlation of platelets count with endoscopic findings in a cohort of Egyptian patients with liver cirrhosis//Medicine. - 2016. - Т. 95. - N. 23.

166. Moreau R. et al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that develops in patients with acute decompensation of cirrhosis//Gastroenterology. - 2013. - Т. 144. - N. 7. - С. 1426-1437.

167. Rios R. et al. The role of thrombopoietin in the thrombocytopenia of patients with liver cirrhosis//Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG. - 2005. - Т. 100. - N. 6. - С. 1311-1316.

168. Sharma S.K, Aggarwal R. Prediction of large esophageal varices in patients with cirrhosis of the liver using clinical, laboratory and imaging parameters//Journal of gastroenterology and hepatology. - 2007. - Т. 22. - N. 11. - С. 1909-1915.

169. Lammers W.J. et al. Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis: an international follow-up study//Gastroenterology. - 2014. - Т. 147. - N. 6. - С. 1338-1349. e5.

170. Lee H.A. et al. Direct bilirubin is more valuable than total bilirubin for predicting prognosis in patients with liver cirrhosis//Gut and Liver. - 2021. - Т. 15. - N. 4. - С. 599.

171. Poynard T. et al. Prognostic value of total serum bilirubin/-glutamyl transpeptidase ratio in cirrhotic patients//Hepatology. - 1984. - Т. 4. - N. 2. - С. 324-327.

172. Agustanti N. et al. Correlation between Serum Albumin and Fasting Blood Glucose Level in Patients with Liver Cirrhosis//The Indonesian Journal of Gastroenterology, Hepatology, and Digestive Endoscopy. - 2014. - Т. 15. - N. 3. - С. 143-146.

173. Mammen E.F. Coagulation abnormalities in liver disease//Hematology/oncology clinics of North America. - 1992. - Т. 6. - N. 6. - С. 1247-1257.

174. Castera L., Pauwels A., Levy V.G. Prognostic indicators in patients with liver cirrhosis admitted to an intensive care unit//Gastroenterologie clinique et biologique. - 1996. - Т. 20. - N. 3. - С. 263-268.

175. Violi F. et al. Association between low-grade disseminated intravascular coagulation and endotoxemia in patients with liver cirrhosis//Gastroenterology. - 1995. - Т. 109. - N. 2. - С. 531-539.

176. Ariza X. et al. Analysis of a urinary biomarker panel for clinical outcomes assessment in cirrhosis//PloS one. - 2015. - Т. 10. - N. 6. - С. e0128145.

177. Jain A.P. et al. Spontaneous bacterial peritonitis in liver cirrhosis with ascites//The Journal of the Association of Physicians of India. - 1999. - Т. 47. - N. 6. - С. 619-621.

178. Mostafa M.S. et al. Detection of ascitic fluid infections in patients with liver cirrhosis and ascites//Arab Journal of Gastroenterology. - 2011. - Т. 12. - N. 1. - С. 20-24.

179. L. et al. Recurrence of spontaneous bacterial peritonitis in cirrhosis: frequency and predictive factors//Hepatology. - 1988. - Т. 8. - N. 1. - С. 27-31.

180. Kudo M. et al. Diagnostic accuracy of imaging for liver cirrhosis compared to histologically proven liver cirrhosis//Intervirology. - 2008. - Т. 51. - N. Suppl. 1. - С. 17-26.

181. Primignani M. et al. Natural history of portal hypertensive gastropathy in patients with liver cirrhosis//Gastroenterology. - 2000. - Т. 119. - N. 1. - С. 181-187.

182. Lin K.H. et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of bacterial infection in patients with liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis//Diagnostic microbiology and infectious disease. - 2014. - Т. 80. - N. 1. - С. 72-78.

183. Santos J. et al. Spironolactone alone or in combination with furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis. A randomized comparative study of efficacy and safety//Journal of hepatology. - 2003. - Т. 39. - N. 2. - С. 187-192.

184. Fiaccadori F. et al. Torasemide versus furosemide in cirrhosis: a long-term, double-blind, randomized clinical study//The clinical investigator. - 1993. - Т. 71. - N. 7. - С. 579-584.

185. Abecasis R. et al. Long-term efficacy of torsemide compared with frusemide in cirrhotic patients with ascites//Scandinavian journal of gastroenterology. - 2001. - Т. 36. - N. 3. - С. 309-313.

186. Elsabaawy M.M. et al. The impact of paracentesis flow rate in patients with liver cirrhosis on the development of paracentesis induced circulatory dysfunction//Clinical and molecular hepatology. - 2015. - Т. 21. - N. 4. - С. 365.

187. Salerno F. et al. Randomized controlled study of TIPS versus paracentesis plus albumin in cirrhosis with severe ascites//Hepatology. - 2004. - Т. 40. - N. 3. - С. 629-635.

188. Maimone S. et al. Predictors of re-bleeding and mortality among patients with refractory variceal bleeding undergoing salvage transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS)//Digestive diseases and sciences. - 2019. - Т. 64. - N. 5. - С. 1335-1345.

189. Noguchi H., Toyonaga A., Tanikawa K. Influence of nitroglycerin on portal pressure and gastric mucosal hemodynamics in patients with cirrhosis//Journal of gastroenterology. - 1994. - Т. 29. - N. 2. - С. 180-188.

190. Moss O. Nutrition priorities: Diet recommendations in liver cirrhosis//Clinical liver disease. - 2019. - Т. 14. - N. 4. - С. 146.

191. Les I. et al. Effects of branched-chain amino acids supplementation in patients with cirrhosis and a previous episode of hepatic encephalopathy: a randomized study//Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG. - 2011. - Т. 106. - N. 6. - С. 1081-1088.

192. Kadry Z. et al. Excellent Outcomes With Liver Transplantation in Hepatopulmonary Syndrome Across Pre-Transplant PaO2 Spectrum//JHEP Reports. - 2021. - С. 100351.

193. P. et al. Norfloxacin prevents spontaneous bacterial peritonitis recurrence in cirrhosis: results of a double blind, placebo controlled trial//Hepatology. - 1990. - Т. 12. - N. 4. - С. 716-724.

194. Child CG, Turcotte JG. Surgery and portal hypertension. In: The liver and portal hypertension. Edited by CG Child. Philadelphia: Saunders 1964: 50-64.

195. Teasdale G., Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale. (англ.)//The Lancet: journal. - Elsevier, 1974. - Vol. 2, no. 7872. - P. 81-4.

196. Christidis C. et al. Worsening of hepatic dysfunction as a consequence of repeated hydroxyethylstarch infusions//Journal of hepatology. - 2001. - Т. 35. - N. 6. - С. 726-732.

197. J, Albillos A, Banares R. et al. Randomized comparison of long-term losartan versus propranolol in lowering portal pressure in cirrhosis//Gastroenterology. - 2001. - Vol. 121(2): PP 382-88.

198. Kim SG. et al. A randomized, multi-center, open-label study to evaluate the efficacy of carvedilol vs. propranolol to reduce portal pressure in patients with liver cirrhosis//Official journal of the American College of Gastroenterology| ACG. - 2016. - Vol. 111 (11): PP 1582-1590.

199. Bai Y., Guo J.F., Li Z.S. Meta-analysis: erythromycin before endoscopy for acute upper gastrointestinal bleeding//Alim pharmacol therфз - 2011. Мщдю 34(2): PP 166-171.

200. Goel A, Rahim U, Nguyen LH. et al. Systematic review with meta-analysis: rifaximin for the prophylaxis of spontaneous bacterial peritonitis//Aliment Pharmacol Therap. - 2017. - Vol. 46 (11-12): ЗЗ1029-1036.

201. Zhang S-H, Zhu Z-Y, Chen Z, Li Y, Zou Y, Yan M, Xu Y, Wang F, Liu M.-Z, Zhang M, Zhang B.-K. 2020. Population pharmacokineticsand dosage optimization of linezolid inpatients with liver dysfunction. AntimicrobAgents Chemother 64: e00133-20.

202. Kuo C.H. et al. Bacteremia in patients with cirrhosis of the liver//Liver. - 1991. - Т. 11. - N. 6. - С. 334-339.

203. Han D. et al. Impact of elevated urine leukocyte and bacteria count per high-power field on the in-hospital outcome of patients with liver cirrhosis//Journal of Public Health and Emergency. - 2017. - Т. 1. - С. 73-73.

204. Trifan A. et al. Clostridium difficile infection in patients with liver disease: a review//European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. - 2015. - Т. 34. - N. 12. - С. 2313-232.

205. Jeong J. H. et al. CLIF-SOFA score and SIRS are independent prognostic factors in patients with hepatic encephalopathy due to alcoholic liver cirrhosis//Medicine. - 2016. - Т. 95. - N. 26.

206. Uriz J. et al. Terlipressin plus albumin infusion: an effective and safe therapy of hepatorenal syndrome//Journal of hepatology. - 2000. - Т. 33. - N. 1. - С. 43-48.

207. Andersen MM. et al. Rehabilitation for cirrhotic patients discharged after hepatic encephalopathy improves survival//Dan Med J. - 2013. - Т. 60. - N. 8. - С. A4683.

208. Schmidt NP. et al. Nutritional and functional rehabilitation in cirrhotic patients//Journal of Gastroenterology and Hepatology Research. - 2021. - Т. 10. - N. 2. - С. 3470-3477.

Президент Российского общества по изучению печени, академик РАН, д.м.н., зав. кафедрой пропедевтики, гастроэнтерологии и гепатологии ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет)

В.Т. Ивашкин

Президент Российской гастроэнтерологической ассоциации, академик РАН, д.м.н., зав. кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова

В.Т. Ивашкин