Приложение В (справочное). Руководство по оценке биологического действия медицинских изделий в процессе менеджмента риска

Приложение В
(справочное)

Руководство
по оценке биологического действия медицинских изделий в процессе менеджмента риска

В.1 Исходная информация

В.1.1 Общие положения

В настоящем приложении приведено руководство по проведению оценки биологического действия МИ согласно требованиям настоящего стандарта. Настоящий стандарт устанавливает общие положения для оценки биологического действия МИ, более подробное руководство может помочь при практическом применении настоящего стандарта. Данное приложение разработано с целью предоставления такого руководства пользователям. Данное руководство применяют для понимания требований настоящего стандарта и иллюстрации существующих отдельных разнообразных методов и подходов, отвечающих соответствующим требованиям.

Оценка биологического действия МИ является деятельностью по проверке правильности планирования в рамках более широких процессов менеджмента риска. Следовательно, данное приложение включает руководство по применению настоящего стандарта в рамках процессов менеджмента риска, проводимых согласно требованиям ISO 14971. В настоящем приложении приведены концепции и методы, которые могут быть рассмотрены при установлении и поддержании процесса менеджмента риска для оценки биологического действия в рамках общей оценки и разработки МИ.

Научные знания расширяют понимание основных механизмов тканевых ответов, процесс проведения оценки биологического действия может измениться, двигаясь к оценке, основанной на обзоре соответствующих установленных научных данных и на физической и химической характеристике и исследованиях методами in vitro, в то время как исследования методами in vivo проводят только в случае необходимости заполнения пробелов в информации об исследуемом МИ. Настоящий стандарт устанавливает основу для планирования оценки биологического действия, которая сводит к минимуму число лабораторных животных и воздействие на них, отдавая предпочтение исследованиям, идентифицирующим химическую составляющую и методам in vitro в ситуациях, в которых данные методы обеспечивают информацию, равно значимую полученной на моделях методами in vivo. Выбор применимого подхода или подходов для конкретного МИ будет зависеть от характеристик МИ, степени существующих значимых научных данных и от оценки риска.

При применении данного руководства необходимо рассмотреть установленные нормативные требования и правила.

Организация может добровольно внедрить руководство, приведенное в настоящем приложении, полностью или частично, в свой процесс менеджмента риска.

Руководство, содержащееся в настоящем приложении, может быть полезно в качестве исходной информации для лиц, представляющих экспертов процесса менеджмента риска, органы оценки соответствия и органы нормативного правоприменения.

В.1.2 Взаимосвязь с другими стандартами, руководствами и нормативными требованиями

Взаимосвязь между настоящим стандартом, данным приложением и стандартами оценки биологического действия МИ и общего менеджмента риска являются следующими:

- настоящее приложение предоставляет руководство по применению настоящего стандарта;

- оценка биологического действия является компонентом менеджмента риска и настоящее приложение включает руководство по применению ISO 14971 при проведении оценки биологического действия.

Настоящее приложение не дополняет требования настоящего стандарта и не меняет их. Настоящее приложение не включает требования, используемые в качестве основы для действий нормативной инспекции или оценки соответствия МИ.

В.2 Оценка биологического действия как практика менеджмента риска

В.2.1 Общие положения

В.2 и В.3 описывают непрерывный процесс, в котором изготовитель сможет идентифицировать биологические опасности, связанные с МИ, вычислить и оценить степень риска, контролировать этот риск и следить за эффективностью контроля. Надлежащая защита пациента должна быть достигнута путем внедрения плана оценки биологического действия, который включает в качестве основного элемента анализ риска и выгоды МИ. Польза для пациента от использования МИ ведет за собой принятие потенциального риска. Этот риск будет варьировать в зависимости от характера и предназначенного применения конкретного МИ. Уровень приемлемого риска для конкретного МИ будет зависеть от ожидаемой выгоды его применения.

Рассмотрение биологического риска является только одним аспектом оценки риска МИ, которая должна учитывать все аспекты риска. В некоторых случаях необходимо конкретно рассмотреть относительную пользу материалов с различными профилями биологической безопасности в контексте какой-либо другой характеристики. Например, возможно, что наиболее биологически безопасный доступный материал имеет неприемлемую механическую прочность, что означает необходимость рассмотреть приемлемую биологическую безопасность альтернативного более прочного материала. Для проведения оценки биологического действия важно, чтобы она являлась частью общего процесса менеджмента риска, требуемого при проектировании и разработке МИ.

Выбор материала и анализ рисков являются неотъемлемыми составляющими процесса проектирования МИ. Выбор материалов играет решающую роль при оценке биологической безопасности и, при систематическом подходе, определяет подбор соответствующих данных. В соответствии с ISO 13485 и ISO 14971 необходимо установить критерий определения приемлемого биологического риска в начале процесса проектирования МИ.

Исходный материал, состав и варианты обработки, включая упаковку, транспортирование и старение, влияют на биосовместимость конечного продукта, их необходимо учитывать при оценке риска. Оценка биологического действия МИ должна быть спланирована и проведена, демонстрируя соответствие обозначенному критерию безопасности, основанному на результатах рассмотрения риска и/или истории применения того же материала. Данная оценка является компонентом плана менеджмента риска, охватывающего идентификацию всех опасностей и расчет сопряженных рисков. Для адекватной оценки риска требуется определить характеристики токсикологических опасностей и воздействий, а также другие потенциальные биологические ответы на МИ.

Важным компонентом идентификации опасностей является характеристика материала (см. ISO 10993-18 и ISO/TR 10993-19). Рекомендуется выполнять следующие действия:

- определить и охарактеризовать каждый материал, включая приемлемые альтернативные материалы;

- идентифицировать опасности в материалах, добавках, вспомогательных веществах и т.д.;

- определить потенциальное действие последовательной переработки (например, химических взаимодействий между компонентами материала или стерилизации конечного продукта) на химические вещества, присутствующие в конечном продукте;

- определить химические вещества, которые могут выщелачиваться во время использования продукта (например, промежуточные или конечные продукты деградации имплантата);

- рассчитать воздействие (общее или клинически доступное количество);

- рассмотреть токсикологические данные и другие данные по биологической безопасности (опубликованные/доступные).

Информация по биологической безопасности может включать:

- токсикологические данные по соответствующим материалам/соединениям-компонентам;

- информацию о предыдущем использовании соответствующих материалов/соединений-компонентов;

- данные испытаний биологического действия соответствующих материалов/соединений-компонентов.

Затем необходимо оценить риск, вызываемый выявленными биологическими опасностями. На данной стадии определяют, существует ли излишний токсикологический риск, опосредованный материалом.

Если оценка биологического риска, выполненная на основании данных, позволяет сделать вывод, что выявленные риски являются приемлемыми, то дальнейшие исследования биологической безопасности не требуются. Исследования не проводят, если риски являются неприемлемыми. Если существующих данных недостаточно, то необходимо получить дополнительную информацию. Целью исследования является получение дополнительных данных, которые позволят сделать заключение. Таким образом, обоснование проведения исследования должно быть основано на анализе соответствующих рисков из существующих данных.

Результаты любых исследований должны быть проанализированы. В отчет по исследованию включают все полученные данные, оценку результатов и оценку их приемлемости.

Эксперты должны определить, достаточна ли существующая информация для оценки биологической безопасности, и, если достаточна, то документально обосновать, на каком основании было сделано заключение о безопасности МИ, включая обоснование любых решений и влияние результатов исследований и другой информации на оценку.

Оценка должна быть отражена в отчете, в котором указывают сущность и значимость всех соответствующих обнаружений и научно обосновывают общие заключения точно, ясно и четко. Должно быть предоставлено полное описание всех факторов, на основании которых было сделано заключение, с четкими и точными обоснованиями для каждого вывода и определения и объяснениями любой неопределенности, лежащей в основе каждого решения.

Компоненты процесса менеджмента риска приведены на рисунке В.1 (см. ISO 14971). Различные элементы процесса оценки биологического действия могут быть рассмотрены как элементы общего процесса менеджмента риска.

В целом, оценку биологического действия рассматривают как элемент процесса менеджмента риска и, следовательно, проведение оценки биологического действия МИ должно соответствовать как требованиям настоящего стандарта, так и ISO 14971.

В.2.2 Планирование оценки биологического действия

В ISO 14971:2007, 3.4 установлено, что деятельность по менеджменту риска следует планировать заранее. Оценка биологического действия является деятельностью по менеджменту риска, поэтому необходим план (программа) оценки биологического действия, являющийся частью планирования менеджмента риска. Следует учитывать, что только планирование исследований/испытаний по всем аспектам биосовместимости, приведенным в приложении А, не отвечает требованиям ISO 14971 или настоящего стандарта. Пример применения данного руководства к МИ приведен в ISO 18562-1.

План (программа) оценки биологического действия МИ должен быть составлен опытными и квалифицированными специалистами и включать как минимум:

- планы на сбор применимой информации из опубликованной научной литературы (включая источники информации и стратегии поиска), внутренних данных и данных поставщика и других источников для проведения рассмотрения риска;

- планы на проведение оценки, включая требования какой-либо конкретной технической компетентности, соответствующей применению конкретного МИ;

- планы на разработку и утверждение плана в рамках общего процесса контроля проектирования;

- планы на формирование окончательных заключений и утверждение каких-либо дополнительных необходимых исследований;

- планы на окончательное формирование и утверждение результатов оценки биологического риска, включая примененные меры по управлению риском и документацию по каким-либо остаточным рискам, а также раскрытие информации по остаточным рискам путем включения соответствующих сведений в маркировку продукта.

Рисунок В.1 - Схематическое представление процесса менеджмента риска (см. ISO 14971)

В.3 Руководство по менеджменту риска

В.3.1 Оценка риска

В.3.1.1 Введение

Оценка риска является комбинацией процессов рассмотрения риска, включая определение, расчет и анализ, в которых выявляют риски, подлежащие минимизации (управление риском).

В.3.1.2 Анализ риска

Анализ риска является процессом идентификации конкретных опасностей и оценки их значимости. При оценке биологического действия МИ важным фактором становится потенциальная токсичность компонентов материалов и их путь воздействия. Другим важным фактором является влияние физических свойств на биологический ответ. Анализ риска проводят регулярно путем расчета степени рисков каждого материала/компонента МИ для каждого пути воздействия и токсического действия.

Анализ риска начинают с определения и характеристики материалов и компонентов МИ, опосредованно или прямо контактирующих с тканями. Данные действия выполняют, основываясь на окончательной форме МИ в его готовом виде, учитывая наличие каких-либо производственных добавок, вспомогательных веществ или других потенциальных компонентов, таких как остатки стерилизующих веществ. Необходимо рассмотреть действие обработки на строение и химический состав материалов (включая объемное и поверхностное действие). Если реактивные или опасные ингредиенты применялись или могли формироваться при производстве, обработке, хранении или деградации материала, то необходимо учесть возможность наличия токсичных остатков. Необходимо также рассмотреть возможность внесения в МИ компонентов из упаковочных материалов при взаимодействии с ними.

Физические и химические свойства материала значимы для биологической безопасности и должны быть определены на этой стадии. Исследования свойств материалов могут включать одно или более из нижеприведенных:

- износ, нагрузка, усталость, например, особенно у грузонесущих МИ, таких как полные протезы сустава и сопряженная выработка твердых частиц (которые могут включать наноматериалы) или продукты деградации материала;

- фрикция и сопряженное раздражение, например, при применении катетеров;

- взаимодействия между комбинациями материалов (химические взаимодействия), например, различная гибкость, гальваническая коррозия, абразия;

- жар (например, термальная деградация или другие изменения материала, индуцированные термально);

- производственные процессы, например, произведенные внутренние напряжения могут способствовать растрескиванию от напряжений окружающей среды (ESC), морфологическим изменениям или деградации;

- взаимодействия с окружающей средой, например, эндоскоп (желудочный сок), повязки (внешняя среда), ультрафиолет, моющие средства, процессы деконтаминации и стерилизации;

- электричество, например, короткие замыкания, деградация, нагревание, стимуляция мышц;

- потенциальные взаимодействия между компонентами;

- влияние физической формы, например, твердые частицы, которые могут включать наноматериалы;

- обработка;

- транспортирование и старение.

Информация о материалах может быть получена из научной литературы, данных изготовителя, внутренних данных или путем сравнения с серийно выпускаемыми продуктами, производственные процессы и состав которых известны и совпадают с таковыми у рассматриваемого МИ.

Примечание - В приложении С приведено руководство по проведению анализа научных данных.

После рассмотрения химических характеристик следует рассмотреть токсикологию известных компонентов материала. Рассматривают специфичный характер токсического действия и взаимоотношение доза-ответ.

Диапазон токсикологического действия широк. Раздел 5 и приложение А представляют собой руководство по оценке соответствующих токсических эффектов, возникающих при различных путях и сроках воздействия МИ.

В дополнение к характеристике экстрагируемых и выщелачиваемых веществ, необходимо рассмотреть физические свойства МИ, которые могут негативно повлиять на биологический ответ организма на МИ, такие как геометрические параметры, жесткость и т.д.

Примечание - Для характеристики и исследования твердых частиц особенного внимания требуют наноматериалы, так как материалы с субмикронными компонентами (например, наноматериалы) в некоторых случаях ведут себя иначе, чем те же самые материалы, содержащие объекты большего размера, и экстраполяция данных с более крупных материалов не является приемлемой.

В.3.1.3 Определение риска

Определение степени риска в дополнение к рассмотрению токсикологии идентифицированных компонентов материалов включает рассмотрение ожидаемого воздействия, например, биодоступности выщелачиваемых или растворимых компонентов (см. ISO 10993-17). С точки зрения свойства материала, определение степени риска включает воздействие, которое может быть ожидаемым при применении МИ.

Риск, как правило, определяют по значениям вероятности возникновения ущерба и тяжести такого ущерба. В общих чертах в токсикологии вероятность может быть рассчитана, основываясь на действительной доступности токсичных компонентов и известном дозовом ответе в соответствующих тканях. Тяжесть ущерба может быть определена с точки зрения характера токсического ответа. С точки зрения свойства материала, вероятность ущерба может быть рассчитана на основе результатов исследования продуктов деградации МИ, а тяжесть может быть определена с точки зрения характера биологического ответа, основываясь на научных данных или исследованиях на животных.

Если информация по рассматриваемым МИ или материалам, доступная из опубликованной научной литературы, внутренних данных и документированной клинической истории, недостаточна, то для расчета степени риска может потребоваться определение химических или физических характеристик МИ или проведение исследования биологического действия МИ для расчета или количественной оценки опасностей, которые не могут быть адекватно определены исходя из существующих знаний. Данные исследования проводят в соответствии с конкретными стандартами серии ISO 10993.

Выбор исследований для определения степени риска может быть выполнен только после завершения анализа существующей информации, т.к. исследования должны быть выбраны с учетом заполнения пробелов в информации (см. приложение С).

Количество данных, требуемых для определения риска и глубины анализа, будет варьироваться в зависимости от клинического применения, характера и длительности контакта МИ с организмом человека. Требования к данным менее строгие для материалов, опосредованно контактирующих с пациентом, МИ, контактирующих только с неповрежденной кожей, и любых компонентов МИ, которые не вступают в прямой контакт с тканями организма, инфузируемыми жидкостями, слизистыми оболочками или поврежденной кожей.

В.3.1.4 Оценивание риска

Оценивание риска проводят на основе результатов определения риска, которое является следующим шагом в оценке рисков, выполняя рассмотрение рисков согласно их значимости и определяя требования и возможности для их смягчения (управление риском). Для полного оценивания риска необходимо рассматривать все МИ, включая все его компоненты.

Биосовместимость может быть продемонстрирована для конкретного материала только в соотношении с определенным набором условий, включая цель, для которой его применяют и ткани, с которыми он контактирует. Например, рассмотрение токсичности экстрагируемых/выщелачиваемых химических веществ следует проводить, рассматривая пути и длительность воздействия и последствия в виде действительного наличия потенциальных токсикантов. Особенно важно рассмотрение любой истории клинического применения МИ или данных по воздействию на организм человека при соответствующем сходном применении. Например, клинические исследования, демонстрирующие, что конечный продукт не является раздражителем, могут быть полезны для обоснования исключения исследований раздражения на животных. Тем не менее, клинические исследования основного имплантационного материала могут не быть достаточными для обоснования исключения исследования методами имплантации конечного продукта, т.к. комбинация материалов может привести к неблагоприятному биологическому действию.

Оценивание биологического риска должны проводить специалисты с соответствующими квалификацией и опытом, способные сформировать надлежащую стратегию анализа риска, провести тщательный анализ существующих данных о МИ и принять решение о необходимости каких-либо дальнейших исследований/испытаний (см. раздел 7).

В.3.2 Управление риском

Управление риском является процессом определения и внедрения мер по сокращению риска. В контексте биологической безопасности он может включать такую деятельность как рассмотрение вариантов изменений в проекте. Примеры возможных стратегий включают:

- изменения в проекте для исключения более опасных путей воздействия или сокращения времени воздействия;

- изменения в проекте для оптимизации свойств поверхности для сведения к минимуму площадей, в которых низкий кровоток может привести к формированию тромба;

- изменения в проекте для исключения неисправности МИ (например, партикуляция или расслоение покрытия), которая может привести к неблагоприятным биологическим ответам;

- сокращение токсичности путем изменения состава или материала МИ;

- изменения в производственных процессах для сокращения или удаления опасных остатков или производственных добавок.

Риском также можно управлять путем предоставления данных, которые позволяют сделать более точный расчет степени риска, чем расчет, основанный на предположении худшего случая. Выбор исследований должен быть основан на предварительном определении риска, которое выявляет необходимые для рассмотрения неопределенности и наиболее подходящий способ их рассмотрения. В некоторых случаях выявленный риск с существующими неопределенностями может быть смягчен не посредством исследований, а другими способами (например, предупреждения, противопоказания).

Если в результате управления риском обнаружены новые опасности или более высокий уровень существующего риска, возможно, потребуется провести повторные исследования/испытания.

Проведение исследований на животных для сокращения риска следует проводить только после рассмотрения всех альтернативных способов действия (анализ существующей информации, определение химических или физических характеристик, оценка методами in vitro или другие альтернативные методы).

В.3.3 Оценивание приемлемости остаточного риска

После анализа и оценивания рисков, а также внедрения мер управления рисками необходимо проанализировать результаты этих предшествующих мероприятий и задокументировать сведения об остаточных рисках, а также принять решение о любом дальнейшем раскрытии информации о таких остаточных рисках, например, посредством соответствующей маркировки или предупреждений.

В.3.4 Мониторинг постпроизводственной деятельности

Процессы оценки риска основываются на решении, принятом с учетом доступной информации, подтвержденной, если требуется, исследованиями биологического действия МИ. Оценка риска должна быть дополнена по необходимости новой информацией, полученной по результатам мониторинга постпроизводственной деятельности, т.е. надзора за функционированием МИ и его безопасности при клиническом применении. Этот мониторинг должен включать тенденции неблагоприятных событий, связанных с конкретным рассматриваемым МИ, и новую информацию, которая появляется в связи с другими соответствующими сходными МИ или материалами. Мониторинг также должен включать анализ соответствующих научных данных.

В.4 Руководство по конкретным аспектам оценки биологического действия

В.4.1 Определение характеристик материала

В.4.1.1 Определение химических характеристик

Химические характеристики материала при оценке биологического действия определяют, если:

- требуется разрешение вопросов о патентных правах;

- только одно или небольшое число химических веществ, содержащихся в МИ, изменились;

- получены данные о токсичности химических веществ, составляющих или содержащихся в МИ;

- химические экстракционные/аналитические исследования легко проводимы.

В.4.1.2 Применение данных химической характеристики при оценке биологического действия

В настоящем стандарте несколько разделов/подразделов, которые требуют от пользователя определения химической характеристики МИ, проходящего оценку биологического действия. Например, в 4.3 установлено, что следует учитывать и рассматривать специальные добавки, технологические компоненты, остатки и выщелачиваемые вещества в свете их значимости для общей оценки биологического действия МИ. Тем не менее, для практичности не приводят какое-либо конкретное руководство по способу рассмотрения этой информации при проведении оценки биологического действия.

С точки зрения идентификации опасностей информация о соединениях химических веществ, выделяемых из МИ, может быть полезна при выборе надлежащих исследований для оценки биологического действия МИ. Например, если известно, что соединение имеет нефротоксическое действие, то необходимо уделить особое внимание данной конечной точке, при проведении исследований острой или субхронической токсичности по ISO 10993-11. Такая информация может быть использована для концентрации стратегии исследования биологического действия МИ на наиболее клинически значимых конечных точках.

Данные химической характеристики также могут быть полезны при определении степени риска. Если существуют данные о скорости выделения соединения из МИ при условиях, имитирующих среду применения, и если существуют достаточные данные для получения соответствующих уровней ПТО или ДП химического вещества (см. ISO 10993-17 и ISO 10993-18), то становится возможным сравнить полученную дозу с соответствующим ПТО или ДП для оценки вероятности неблагоприятного действия.

В.4.1.3 Составы материалов, защищенные патентами

Если необходимые данные (например, полные данные по составу) недоступны изготовителю из-за конфиденциальности патентной информации, то необходимо запросить поставщика материалов о наличии оценок биологического действия материалов, которые являются значимыми для предлагаемого применения. В некоторых случаях возможно разобраться с ситуацией конфиденциальности патентных составов путем отдельного размещения изготовителем данных оценки биологического действия с независимым экспертом или регулирующим органом (в некоторых юрисдикциях называемых "Главный файл"). Эти данные затем могут быть упомянуты в регистрационной заявке изготовителем МИ и конфиденциально рассмотрены соответствующим органом оценки соответствия или регулирующим агентством в сочетании с техническим описанием МИ.

В.4.1.4 Определение физических характеристик

Для твердых частиц и наноматериалов (при их использовании в МИ) необходимо определить физические характеристики в соответствии с ISO/TR 10993-22. Дополнительно в некоторых случаях физическая форма (например, геометрические параметры, размер частиц, пористость, текстура поверхности) может оказывать значительное воздействие на биологические взаимодействия МИ с организмом человека и может повлиять на безопасность. В данных случаях важно рассматривать такие аспекты в рамках анализа риска. Если данные для определения степени риска, доступные из научной литературы или других источников, недостаточны, то возможно, что потребуются дальнейшие исследования с использованием соответствующих функциональных моделей или другие исследования по выявлению воздействия физической формы МИ на организм человека. Примеры включают:

- оценку влияния геометрических параметров МИ на кровоток и гемосовместимость;

- оценку влияния пористости поверхности МИ на врастание тканей;

- оценку влияния выделения частиц износа на местные и отдаленные тканевые ответы;

- оценку влияния текстуры поверхности (топографии) МИ на клеточную адгезию, фенотипическую экспрессию и рост.

В.4.1.5 Влияние производственных процессов

Следует рассмотреть влияние на материалы условий их производства, а также использования добавок или наличие компонентов. Для обеспечения биологической безопасности исследования материалов следует проводить на исследуемых образцах материалов, которые были обработаны (включая стерилизацию, если применимо) таким же образом, как и материалы, включенные в рассматриваемое готовое МИ. При отличиях между рассматриваемыми материалами и материалами, используемыми в качестве объектов исследования для получения данных исследования, необходимо обоснование о том, что отличия не являются значимыми для установления их биологической безопасности.

Особые аспекты производственных процессов, подлежащие рассмотрению:

- процессы, которые могут вызвать объемные или поверхностные изменения в свойствах материалов, например, формовка, обработка поверхности, сварка или машинная обработка;

- включение в МИ специальных добавок или технологических веществ, такие как катализаторы, антиоксиданты, пигменты, обработка поверхности и другие;

- попадание в МИ технологических загрязнений, например, агенты очистки/дезинфекции/стерилизации, травильные вещества, антиадгезионные средства, смазочно-охлаждающие жидкости и частицы, смазки или остатки от производства компонентов изделия, сделанные из разных материалов;

- деградация МИ во время производства и обработки, клиническом применении и хранении;

- потенциальные технологические остатки химических веществ и добавок.

В.4.2 Сбор существующих данных

Прежде чем проводить анализ пробелов в данных, следует определить объем соответствующих данных, включая:

- токсикологические данные о компонентных материалах или компонентах или других соответствующих соединениях (см. приложение С);

- существующие данные о биологической безопасности компонентных материалов или продуктов;

- данные об опыте клинического применения МИ или воздействия на человека.

В.4.3 Анализ процесса испытания МИ

В.4.3.1 Многоуровневый подход к исследованиям биологического действия МИ

Если установлена необходимость проведения дополнительных исследований для сбора дальнейших данных для обеспечения анализа риска, необходимо применить многоуровневый подход. Исследования начинают с определения химических и физических характеристик МИ и скрининга методами in vitro. Результаты определения характеристик и исследования методами in vitro должны быть проанализированы перед началом исследований на животных.

В.4.3.2 Целесообразность проведения долгосрочных исследований (исследования хронической токсичности, репродуктивной токсичности, деградации и канцерогенности)

Решение о целесообразности проведения долгосрочных исследований МИ принимают по результатам рассмотрения и соответствующего обоснования, необходимых для допуска МИ к клиническому применению.

По результатам правильно выполненной оценки риска может быть принято решение о нецелесообразности проведения долгосрочных исследований, например, если характер и степень воздействия МИ подтверждают, что пациент подвергается воздействию веществ в незначительных дозах, ниже соответствующих токсикологических порогов. Следующие факторы могут послужить основой для обоснования нецелесообразности проведения долгосрочных исследований:

- количество воздействующего МИ/материала (т.е. общая масса МИ/материала) на пациента;

- время;

- биодоступность.

Следующие факторы, как правило, включают в обоснование необходимости долгосрочных исследований:

- количество материала, содержащегося в МИ, и продолжительность его воздействия с возможными долгосрочными токсикологическими эффектами;

- составляющие МИ соединения химических веществ являются токсичными или потенциально токсичными;

- недостаточность исходных данных для рассматриваемого материала (или близко схожих материалов) о долгосрочном применении эквивалентных материалов;

- наличие конкретных химических свойств материала, например, отдельных рассматриваемых молекулярных структур, которые указывают на особенные хронические токсикологические проблемы;

- результаты скрининговых исследований (например, генотоксичности методами in vitro), которые указывают на возможные токсикологические эффекты;

- наличие известных проблемных аспектов, касающихся биостабильности конкретного класса рассматриваемого материала, а также недостаточные обосновывающие данные, например, данные ускоренного исследования по соответствующей валидированной модели для конкретного материала или рассматриваемого состава химических веществ.

Следует учитывать наличие альтернативных методов испытаний в долгосрочных исследованиях и отличия в требованиях к испытаниям в международных документах.

В.4.3.3 Компенсация общей рН и осмоляльности в тест-системах in vitro для резорбируемых материалов

Полимерные, металлические или керамические материалы, предназначенные для резорбции методами in vivo могут выделять растворимые компоненты или продукты деградации. Если скорость выделения продуктов деградации материала достаточно высока, то повышенные концентрации одного или более выделяемых из МИ веществ могут изменить рН и/или осмоляльность тест-системы in vitro. Если состояние тест-системы in vivo обеспечивает комбинированное присутствие перфузионного и карбонатного равновесий, то при оценке преднамеренно резорбируемых материалов возможно потребуется регулирование рН и/или осмоляльности в тест-системе in vitro для поддержания физиологически релевантных условий. Для оценки других причинно-следственных связей, например, для регулирования и определения влияния рН на тест-систему in vitro и при наличии научного обоснования допускается проводить исследования без корректировки рН или осмоляльности с соответствующим указанием в отчете. Следует сопоставить результаты исследований, полученные в стандартной и скорректированной тест-системах in vitro, т.к. отличия в результатах могут свидетельствовать о серьезных проблемах.

В.4.4 Оценка биологической безопасности

В.4.4.1 Использование клинически значимых данных для оценки риска

Если в процессе оценки биологического действия выявлено, что у рассматриваемого МИ отсутствуют сходные по химическому составу, физическим свойствам (например, геометрические параметры и свойства поверхности) или контакту с организмом человека серийно выпускаемым МИ, см. рисунок 1, то следует определить, существует ли достаточное обоснование и/или клинически значимые данные (физические, химические и биологические) для оценки риска данного МИ.

Решение о наличии достаточных клинически значимых данных для оценки риска может быть основано на нескольких факторах, включая практический опыт безопасного клинического использования в том же применении всех материалов МИ. Если материалы в готовом МИ химически идентичны (учитывая их состав и обработку) и их применяют в серийно выпускаемых МИ, при этом характер их воздействия установлен, и информация о клиническом применении подтверждена соответствующими исследованиями для значимых конечных точек биосовместимости, то оценку риска, основанную на характеристике материала, допускается выполнять на основе результатов оценки биологической безопасности рассматриваемых материалов МИ.

Примечание - Руководство по использованию данных о безопасном клиническом применении МИ приведено в руководстве Агентства по токсическим веществам и реестру заболеваний (ATSDR) и руководстве Японии [25], [27].

В.4.4.2 "Достаточность токсикологических данных", включая релевантность дозы и пути введения

Следует учитывать вероятность того, что при определении химических характеристик МИ, включая его химический состав, данные о токсичности и путях воздействия некоторых химических веществ, высвобождаемых из МИ, могут отсутствовать.

Методы экстраполяции дозы, включая использование фармакокинетической модели, основанной на физиологии (ФКОФ-модели), как указано в 6.3.2.14, следует применять с осторожностью и учитывать действие пути введения МИ.

Следует соблюдать осторожность при интерпретации эффектов, наблюдаемых в исследованиях с применением высоких уровней доз по сравнению с фактическим воздействием при клиническом применении МИ. Следует учитывать, что может потребоваться корректировка образца МИ в тест-системе in vitro для обеспечения репрезентативности тест-системы и физиологических условий, особенно при оценке абсорбируемых материалов (см. В.4.3.3 по компенсации рН и осмоляльности для абсорбируемых материалов).

Различные факторы, которые необходимо учитывать для экстраполяции данных исследований на животных на условия клинического применения, приведены в ISO 10993-17.

В.4.4.3 Определение приемлемости уровня выщелачиваемого вещества (допустимого предела) согласно ISO 10993-17

В соответствии с ISO 10993-17 характеристику риска осуществляют путем сравнения дозы соединения химических веществ, получаемой пациентом или медицинским работником, с "безопасной" дозой или значением толерантной дозы (ТД), установленной для этого соединения. Если соотношение доза/ТД более 1, то существует повышенная вероятность возникновения неблагоприятного воздействия рассматриваемого соединения химических веществ на пациента. Соотношение доза/ТД не следует считать четкой границей для определения приемлемого уровня выщелачиваемого вещества. Чем выше значение соотношения доза/ТД, тем выше вероятность неблагоприятного воздействия на пациента и/или пользователя; при этом следует учитывать такие факторы как степень тяжести неблагоприятного воздействия, наблюдаемого в исследовании, которое служит основой для ТД, фармакокинетику соединения, условия экстракции соединений из МИ и использование установленных допустимых пределом по умолчанию для определение ТД. ISO 10993-17 содержит информацию о клиническом применении МИ и доступности применения альтернативных материалов для установления допустимого предела (ДП) и оценки того, является ли количество выщелачиваемого из МИ химического вещества, соответствующим приемлемому уровню.

В.4.4.4 Порог токсикологической опасности (ПТО)

При рассмотрении наличия в материале потенциально токсичных компонентов, которые присутствуют в низких концентрациях, причем ТД не может быть определена по результатам анализа научных данных, необходимо учитывать "Порог токсикологической опасности" (ПТО). Допускается определять ПТО, основываясь на установленных данных о токсическом действии рассматриваемого вещества, в частности, ТД, и делать вывод о том, что вещество присутствует в МИ в достаточно низких количествах и не представляет значительного риска для организма человека.

В.4.4.5 Руководство по смесям химических веществ при оценке риска

В ISO 10993-17 приведена информация о том, что пациенты или медицинские работники редко контактируют только с одним видом химических веществ, содержащихся в МИ. Как правило, происходит воздействие смесей нескольких химических веществ, выделяющихся из МИ. Совокупное воздействие нескольких химических соединений может потенциально повысить или понизить токсичность МИ по сравнению с одним химическим веществом, введенным отдельно.

На рисунке 1 приведена схема принятия решения о применении данных о токсичности для оценки риска отдельных химических веществ, если пациент или медицинский работник контактирует с данными соединениями в составе МИ. Данные о действии на организм человека того или иного вещества в составе химической смеси, как правило, имеются редко, поэтому следует предъявлять высокие требования к используемым данным о токсичности отдельных веществ для оценки биологического действия МИ.

Если химические соединения схожи по структуре, то это может привести к совокупному токсическому воздействию МИ на организм человека. Для соединений с различными структурами не установлено, имеют ли химические вещества совокупное или ингибирующее токсическое действие. Эти вещества могут химически взаимодействовать между собой, что приводит к появлению новых соединений, которые могут привнести новые или сходные виды токсикологических рисков. Методы исследований для оценки риска смесей химических веществ приведены в ISO 10993-17, приложение А.

В.4.5 Общее руководство

В.4.5.1 Необходимость повторной оценки биологической безопасности при изменении МИ

При изменении конструкции МИ в процессе проектирования требуется пересмотр результатов оценки риска. Изменения, внесенные в МИ, могут влиять на его биологические свойства. Биологические риски, связанные с изменением конструкции МИ, должны быть определены, проанализированы, оценены и проконтролированы. Если риски признаны неприемлемыми, то исследование не проводят. В данном случае допускается проводить исследования с целью получения дополнительной информации. К исследованиям следует приступать только в тех случаях, если установлено, что они могут привести к получению положительного заключения о безопасности МИ. Обоснование исследований выполняют на основе результатов анализа соответствующих рисков, полученных из существующих данных.

Изменения в МИ/материале влекут за собой необходимость проведения повторной оценки биологической безопасности, при этом объем выполняемых исследований должен соответствовать характеру изменений МИ, а исследования следует фокусировать на конкретных измененных компонентах, характере и использовании МИ, и потенциальных взаимодействиях.

Если исследования признаны необходимыми, то следует использовать многоуровневый подход, как и при первоначальном исследовании. Исследования МИ следует проводить в следующей последовательности:

1) определение физических и химических характеристик;

2) исследования методами in vitro;

3) исследования на животных.

Исследования на животных следует проводить только в тех случаях, если по результатам предыдущих исследований характеристик МИ и исследований методами in vitro не получено достаточной информации.

Изменения, которые влияют на биологические характеристики материала или готового МИ, включают, но не ограничиваются:

- обработку, например, стерилизацию, очистку, обработку поверхности, сварку, инжекционное формование, машинную обработку, первоначальную упаковку;

- источник материала, например, новый поставщик или новое предприятие-изготовитель;

- спецификацию материала, например, измененный диапазон допусков, новая спецификация;

- состав, например, новые материалы, новые добавки, измененный диапазон допусков;

- условия хранения, например, более длительный срок хранения, измененный диапазон допусков, новые условия транспортирования;

- биологическую среду (т.е. изменения в клиническом применении).

Свойства, необходимые для учета после изменения МИ, включают, но не ограничиваются:

- химический состав, например, состав, чистоту, профиль выщелачивания;

- физические свойства, например, морфологию, топографию;

- механические свойства, например, износоустойчивость, прочность;

- биостабильность, стабильность экологических и химических характеристик;

- электрические характеристики и электромагнитную совместимость (ЭМС).

Результаты исследований химических характеристик МИ используют при оценке риска для определения эквивалентности, с точки зрения токсикологии, рассматриваемого материала серийно выпускаемому материалу того же типа клинического воздействия, безопасность которого подтверждена. Рекомендации по определению токсикологической эквивалентности приведены в ISO 10993-18:2005, приложение С.

В.4.5.2 Надлежащая лабораторная практика

Любое исследование для оценки биологического действия МИ должно являться неотъемлемой частью системы менеджмента качества изготовителя, и, таким образом, соответствовать тем же требованиям валидации и отслеживаемости, как и любое исследование в рамках контроля качества продукции. Необходимы гарантии того, что выводы о безопасности продукции, на которых основываются управление развитием и маркетингом, достоверно обоснованы. Качество оценки безопасности МИ должно соответствовать качеству поддерживающих ее данных. Следовательно, необходимо удостовериться в научной целостности всех компонентов оценки. Системы контроля качества, применимые к доклиническим исследованиям, известны как надлежащая лабораторная практика (GLP). Исследования GLP проводят согласно определенным стандартам качества в лабораториях с аккредитацией, соответствующей внедряемой международной государственной схеме. Как правило, исследования проводят согласно требованиям к испытательным лабораториям по ISO/IEC 17025 или соответствующему стандарту.

В.4.5.3 Документация оценки биосовместимости

Документация оценки биосовместимости должна включать, как минимум, следующую информацию:

- общее описание или изображение МИ;

- количественную информацию по составу/формулам материала и количественную или качественную информацию о физических характеристиках всех компонентов МИ с прямым или опосредованным контактом, см. 5.2;

- описание условий обработки, которые могут привнести в МИ производственные контаминанты;

- анализ доступных данных о токсичности и предыдущем использовании, соответствующих каждому компоненту МИ прямого или опосредованного контакта с тканями, см. 5.2;

- отчеты об исследованиях биологического действия МИ;

- оценку результатов;

- заявление, подтверждающее, что анализ риска и управлением риском были выполнены в полном объеме.

Собранная информация должна быть включена в проектную документацию МИ в рамках процесса управления проектом (например, ISO 13485:2016, раздел 7), а также являться частью файла по менеджменту риска (ISO 14971:2007, 2.23). Доклинические и клинические исследования являются аспектом верификации и валидации проекта (например, ISO 13485:2016, 7.3.6 и 7.3.7 соответственно). Досье проекта продукта, соответствующее контролям проекта ISO 13485, должно включать четко обозначенные требования проектного задания (включая требования к биологической безопасности) и отчетную документацию по доклиническим испытаниям, клиническим исследованиям и обзорам проекта, которые подтверждают, что МИ в проектном виде отвечает этим требованиям.