Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3

Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Критерии диагноза сосудистый паркинсонизм

A. Критерии диагностики синдрома паркинсонизма:

Диагностика синдрома паркинсонизма возможна при наличии не менее двух симптомов из числа четырех основных: гипокинезии, ригидности, тремора покоя, постуральной неустойчивости. При этом гипокинезию (как ведущее проявление паркинсонизма, обычно определяющее тяжесть состояния больного) нередко выделяют в качестве облигатного симптома.

B. Критерии диагностики цереброваскулярного заболевания:

Наличие цереброваскулярного заболевания подтверждается выявлением сосудистых факторов риска (в частности артериальной гипертензии, сахарного диабета, гиперлипидемии, курения и т.д.), признаков сердечно-сосудистых заболеваний (например, ишемической болезни сердца, заболеваний сердца с высоким риском кардиогенной эмболии, облитерирующего поражения сосудов нижних конечностей, и т.д.), стенозирующего поражения прецеребральных или церебральных артерий (сосудистый шум над сонными артериями при аускультации, данные ультразвуковых методов исследования, ангиографии или МР-ангиографии), наличие в анамнезе эпизодов ОНМК. Однако решающее значение имеют данные КТ и МРТ, позволяющие подтвердить факт сосудистого повреждения мозга, уточнить его локализацию и распространенность.

C. Выявление причинно-следственной связи между паркинсонизмом и цереброваскулярным заболеванием, доказываемой

1) особенностями течения паркинсонизма

- острое или подострое начало, флуктуирующее течение с периодами длительной стабилизации и регресса, начало в первые шесть месяцев после инсульта

2) соответствием между клиническими и нейровизуализационными данными: выявление при КТ и МРТ изменений в "стратегических" для паркинсонизма зонах [двусторонние ишемические и/или геморрагические очаги в скорлупе и бледном шаре, двустороннего сливающегося субкортикального лейкоареоза, ишемического или геморрагического очагов в лобных долях (обычно с двух сторон), таламусе и среднем мозга (с одной или двух сторон)]

D. Отсутствие анамнестических, клинических, нейровизуализационных признаков, указывающих на иную этиологию паркинсонизма, таких как:

- Отсутствие изменений сосудистого генеза при МРТ,

- Несоответствие характера и степени клинических проявлений локализации и распространенности сосудистого повреждения мозга (по данным МРТ): отсутствие поражения "стратегических зон",

- Стойкая высокая эффективность препарата допа и ее производные на протяжении нескольких лет,

- Развитие паралича взора вниз в отсутствие паралича взора вверх,

- Признаки прогрессирующей вегетативной недостаточности,

- Раннее развитие зрительных галлюцинаций,

- Наличие атрофии среднего мозга и скорлупы и других признаков ПНП и МСА (по данным МРТ).

Критерии диагностики MDS-PSP: центральные клинические признаки

Признаки	Степень соответствия диагнозу ПНП
	Умеренная (III)	Средняя (II)	Высокая (I)
Глазодвигательные нарушения	Г3: частые макро квадрантно-волновые подергивания или апраксия открывания глаз	Г2: замедление вертикальных саккад	Г1: надъядерный паралич вертикального взора
Постуральная неустойчивость	П3: проба Тевенара более 2 шагов назад	П2: тенденция к падению в пробе Тевенара	П1: повторные неспровоцированные падения
Акинезия	А3: паркинсонизм (с тремором +/- асимметрия +/- реакция на препараты допа и ее производных)	А2: резистентный к леводопе, преимущественно аксиальный акинетико-ригидный паркинсонизм	А1: прогрессирующие застывания при ходьбе в первые 3 года
Когнитивные нарушения	К3: кортикобазальный синдром	К2: лобный когнитивный/поведенческий синдром	К1: Нарушение речи (аППА или прогрессирующая апраксия речи)

АППА - аграмматический вариант первичной прогрессирующей афазии

Клинические подтипы ПНП согласно критериям MDS-PSP

Диагноз	Вероятный	Возможный	Предположительный
ПНП-СР	(Г1 или Г2) + (П1 или П2)	Г2+П3	Г3+ (П2 или П3)
ПНП-П	(Г1 или Г2) + (А2 или А3)		(А2 или А3) + (Г3, П1, П2, К1, К2, ДП1*, ДП2*, ДП3* или ДП4*)
ПНП-ПЗХ	(Г1 или Г2)+ А1	А1
ПНП-ЛВД	(Г1 или Г2) + К2		К2 + (Г3 или П3)
ПНП-ГД		Г1	Г2 или Г3
ПНП-ППА/АР		(Г1 или Г2) + К1**	К1
ПНП-КБС		(Г1 или Г2) + К3**	K3
ПНП-ПН			П1 или П2

ПНП-СР - синдром Ричардсона, ПНП-П - паркинсоническая форма, ПНП-ПЗХ - прогрессирующие застывания при ходьбе, ПНП-ЛВД - лобно-височная деменция, ПНП-ГД - глазодвигательная форма, ПНП-ППА/АР - прогрессирующая афазия или апраксия речи, ПНП-КБС - кортикобазальный синдром, ПНП-ПН - постуральная неустойчивость;

*ДП1-ДП4 - дополнительные признаки 1) препараты допа и ее производных - резистентность, 2) гипокинетическая спастическая дизартрия, 3) дисфагия, 4) светобоязнь;

**обозначаются как вероятная 4R-таупатия.

Критерии диагностики МСА

Диагностическая категория	Признаки
Вероятный диагноз	Спорадическое прогрессирующее заболевание, начавшееся в зрелом возрасте ( лет) и проявляющееся: - вегетативной недостаточностью с недержанием мочи (неспособностью контролировать мочеиспускание, с эректильной дисфункцией у мужчин) или ортостатической гипотензией (снижением АД после 3 мин стояния не менее чем на 30 мм рт. ст. (систолическое) или 15 мм рт. ст. (диастолическое) и - паркинсонизмом (брадикинезия с ригидностью, тремором или постуральной неустойчивостью) с низкой реакцией на препараты допа и ее производных или - мозжечковым синдромом (атаксия при ходьбе с мозжечковой дизартрией, атаксией в конечностях или мозжечковой глазодвигательной дисфункцией)
Возможный диагноз	Спорадическое прогрессирующее заболевание, начавшееся в зрелом возрасте (>30 лет) и проявляющееся: - паркинсонизмом (брадикинезия с ригидностью, тремором или постуральной неустойчивостью) или - мозжечковым синдромом (атаксия при ходьбе с мозжечковой дизартрией, атаксией в конечностях или мозжечковой глазодвигательной дисфункцией) и - не менее одного из признаков вегетативной дисфункции (не объяснимые иными причинами императивные позывы на мочеиспускание, учащенное или неполное опорожнение мочевого пузыря, эректильная дисфункция у мужчин, значительное ортостатическое снижение АД, не достигающее уровня, требуемого для вероятного диагноза) и - не менее одного из дополнительных признаков возможного диагноза (см. ниже)
Дополнительные признаки возможного диагноза	Возможный диагноз МСА-П или МСА-М - Симптом Бабинского с гиперрефлексией - Стридор Возможный диагноз МСА-П - Быстропрогрессирующий паркинсонизм - Низкая реакция на леводопу - Постуральная неустойчивость в первые 3 года от появления двигательных симптомов - Атаксия при ходьбе, мозжечковая дизартрия, атаксия конечностей или мозжечковая глазодвигательная дисфункции - Дисфагия в первые 5 лет от появления двигательных симптомов - Атрофия скорлупы, средней ножки мозжечка, моста или мозжечка при МРТ - Гипометаболизм скорлупы, ствола или мозжечка при ПЭТ с флудезоксиглюкозой [18F] Возможный диагноз МСА-М - Паркинсонизм (брадикинезия и ригидность) - Атрофия скорлупы, средней ножки мозжечка или моста при МРТ - Гипометаболизм скорлупы при ПЭТ с флудезоксиглюкозой [18F] - Пресинаптическая нигростриарная дофаминергическая денервация при ОФЗКТ или ПЭТ
Признаки, поддерживающие диагноз ("красные флажки")	- Орофациальная дистония - Диспропорциональный антероколлис - Камптокормия (выраженный наклон туловища кпереди) и/или пизанский синдром (выраженный боковой наклон туловища) - Контрактуры кистей или стоп - Судорожные вздохи - Тяжелая дисфония - Тяжелая дизартрия - Вновь появившийся или усилившийся храп - Гипотермия кистей и стоп - Насильственный смех или плач - Миоклонический постуральный/кинетический тремор
Признаки, свидетельствующие против диагноза	- Классический тремор покоя по типу "скатывания пилюль" - Клинически значимая невропатия - Галлюцинации, не индуцируемые лекарственными средствами - Начало после 75 лет - Семейный анамнез атаксии и паркинсонизма - Деменция (по критериям DSM-IV) - Поражение белого вещества, характерное для рассеянного склероза

Таблица. Критерии клинической диагностики деменции с тельцами Леви (по McKeith et al., 2017)

Категория признаков	Характеристика признаков	Диагностическая значимость признаков
1. Ключевой (центральный) признак	Деменция, определяемая как прогрессирующее когнитивное снижение, нарушающее социальную или профессиональную деятельность*	Необходим для возможного или вероятного диагноза
2. Основные клинические признаки	- Когнитивные флуктуации с выраженными колебаниями внимания и уровня бодрствования - Повторяющиеся зрительные галлюцинации, обычно четко оформленные и детализированные - РПБДГ, которое может предшествовать развитию когнитивных нарушений - Спонтанно возникающие признаки паркинсонизма: брадикинезия, тремор покоя или ригидность	Первые три признака могут встречаться на ранней стадии 1 основной признак достаточен для возможного диагноза, 2 и более - для вероятного диагноза
3. Клинические признаки, поддерживающие диагноз	- Выраженная гиперчувствительность к нейролептикам - Постуральная неустойчивость - Повторяющиеся падения, обмороки или другие преходящие необъяснимые эпизоды утраты сознания - Тяжелая вегетативная дисфункция (ортостатическая гипотензия, недержание мочи, запоры) - Гиперсомния - Гипосмия - Галлюцинации иных модальностей - Систематизированный бред - Апатия, тревога, депрессия	Часто присутствуют, иногда на ранней стадии, но не имеют доказанной диагностической специфичности
4. Биомаркеры, указывающие на диагноз	- Низкий захват в базальных ганглиях радиофармпрепарата, связывающегося с дофаминовым транспортером (по данным ОФЗКТ или ПЭТ) - Аномальный (низкий) захват МИБГ при сцинтиграфии сердца - Подтверждение наличия фазы сна с быстрыми движениями глаз без атонии с помощью полисомнографии	Наличие хотя бы 1 биомаркера достаточно для вероятного диагноза при наличии хотя бы 1 основного признака; в отсутствие основных признаков - достаточно для возможного диагноза**
5. Биомаркеры, поддерживающие диагноз	- Относительная сохранность медиальных структур височных долей при КТ/МРТ - Снижение перфузии или метаболизма в затылочной коре (по данным ОФЗКТ или ПЭТ) относительная сохранность метаболизма в задних отделах поясной коры (по данным ПЭТ с флуородезоксиглюкозой) - Выраженная медленноволновая активность на ЭЭГ с транзиторными острыми волнами в височных отведениях
6. Признаки, снижающие вероятность диагноза	- Любое соматическое или церебральное заболевание, включая цереброваскулярное, способное частично или полностью объяснить клиническую картину. Однако это не исключает диагноз ДТЛ и может указывать на смешанную или множественную патологию, приводящую к атипичным клиническим проявлениям - Появление симптомов паркинсонизма на стадии тяжелой деменции

______________________________

* Нарушение внимания, регуляторных и зрительно-пространственных функций бывает выражено уже на ранней стадии заболевания, тогда как нарушение памяти может становиться выраженным или стойким позднее, по мере его прогрессирования.

** Вероятный диагноз ДТЛ не может быть установлен лишь на основе биомаркеров, удостоверяющих диагноз.

Если деменция возникает на фоне развернутой клинической картины болезни Паркинсона, следует использовать термин "болезнь Паркинсона с деменцией" (БПД). В клинической практике следует использовать тот термин, который наиболее соответствует клинической ситуации, оба клинических фенотипа могут собирательно обозначаться как "болезнь с тельцами Леви". При проведении научных исследований, в которых необходимо различать ДТЛ и БПД, по-прежнему рекомендуется использовать правило 1-го года между началом деменции и паркинсонизмом.

Нейровизуализационные признаки мультисистемной атрофии по данным МРТ (II, III уровни доказательности):

Тип МСА	Данные МРТ
Стриатонигральная дегенерация	Супратенториальные изменения Томографы 1,5 Т: снижение интенсивности сигнала от скорлупы гиперинтенсивная щелевидная полоска по наружному краю скорлупы (в Т2-режиме). Атрофия скорлупы.
Оливопонтоцеребеллярная атрофия	Инфратенториальные изменения Атрофия червя и полушарий мозжечка. Атрофия основания моста и средних ножек мозжечка, реже среднего мозга. Расширение базальных цистерн (препонтинной, латеральных мозжечковых) и IV желудочка. Повышение интенсивности сигнала от основания моста, средней ножки мозжечка, коры мозжечка и прилегающего белого вещества (в режимах Т2 и протонной плотности). Симптом решетки на основании моста (креста)

Нейровизуализационные признаки прогрессирующего надъядерного паралича по данным МРТ (II, III уровни доказательности):

Атрофия среднего мозга

Косвенные признаки атрофии:

Снижение диаметра среднего мозга (<14 мм референтных значений)

Аномальная форма среднего мозга (вогнутая по сравнению с выпуклой у здоровых

людей)

Форма покрышки среднего мозга (профиль тела пингвина или голова колибри)

Снижение соотношения между средним мозгом и областью моста

Расширение части третьего желудочка

Атрофия верхних и средних мозжечковых ножек

Усиление сигнала с верхних мозжечковых ножек (режим FLAIR)

Усиление сигнала с бледного шара

Усиление сигнала с красного ядра

Атрофия скорлупы

Лобная и теменная атрофии

Титрация противопаркинсонической терапии

1. Титрация препаратов допа и ее производных

Первоначально допа и ее производные назначается в дозе по леводопе 50 мг 2 раза в день. Затем дозу постепенно повышают на 50 мг каждые 5-7 дней (с минимально трехкратным приемом) до оптимальной для каждого пациента

2. Титрация #прамипексола** [761]

Неделя терапии	Дозировка (мг/таб)	Режим приема прамипексола			Суточная доза
		Утром	Днем	Вечером
1	1,0	-	-	1/4 таб.	0,25 мг
2	1,0	1/4 таб.	-	1/4 таб.	0,5 мг
3	1,0	1/4 таб.	1/4 таб.	1/2 таб.	0,75 мг
4	1,0	1/2 таб.	1/2 таб.	1 таб.	1,5 мг
5	1,0	1 таб.	-	1 таб.	2,0 мг
6	1,0	1 таб.	1 таб.	1 таб.	3,0 мг

3. Титрация прамипексола** ПД

Недели	Доза (мг)	Полная суточная доза (мг)
1	0,375	0,375
2	0,75	0,75
3	1,50	1,50
4	2,25	2,25
5	3	3

4. Титрация ропинирола

	Неделя	1	2	3	4
	Суточная доза (мг)	2	4	6	8

Можно продолжить увеличение суточной дозы препарата на 4 мг с интервалами 1-2 недели (до достижения необходимого терапевтического эффекта). Максимальная суточная доза - 24 мг в сутки.

5. Титрация ИХЭ

Препарат	Начальная доза	Средняя эффективная ("целевая") доза	Максимальная доза
Ривастигмин**
- капсулы или раствор для приема внутрь	1,5 мг	3 мг 2 раза в день	6 мг 2 раза в день
- #пластырь [750]	5 (4,6 мг/сут) 1 раз в день	10 (9,5 мг/сут) 1 раз в день	15 (13,3 мг/сут) 1 раз в день
#Донепезил
- таблетки [256]	5 мг 1 раз в день	10 мг 1 раз в день
#Галантамин** [290]
- таблетки	4 мг 2 раза в день	8 мг 2 раза в день	12 мг 2 раза в день
- капсулы МВ*	8 мг утром	16 мг утром	24 мг утром

______________________________

* - МВ - медленное восстановление