Приложение А (справочное). Обоснование разработки и положений настоящего стандарта

Приложение А
(справочное)

Обоснование разработки и положений настоящего стандарта

А.1 Область применения

В область применения настоящего стандарта входят реагенты и устройства, необходимые для производства концентрата для диализа. Настоящий стандарт касается как жидких, так и сухих концентратов. Он предназначен в первую очередь для изготовителей, но содержит полезную информацию и для пользователя.

Системы, которые регенерируют диализирующий раствор путем его пропускания через системы для восстановления исходного состава диализирующего раствора, были специально исключены из области применения настоящего стандарта.

Концентрированные растворы, будь то жидкие или сухие, общие или специфические, готовятся и начинают использоваться в качестве диализирующих растворов пользователем; этот критический заключительный этап не находится под контролем изготовителя. В то время как изготовитель несет ответственность за то, чтобы концентраты производились в соответствии с требованиями настоящего стандарта, предприятие, использующее и готовящее диализирующий раствор из концентрированных растворов, несет ответственность за то, чтобы его профессиональный персонал (врачи, медсестры и технический персонал) был надлежащим образом проинструктирован, обучен и информирован для обеспечения безопасного и эффективного использования концентратов.

Гемодиализ - это сложная процедура, целью которой являются нормализация химических нарушений и контроль ацидоза, возникающего при почечной недостаточности. В продаже имеется много различных концентрированных растворов в жидкой или порошкообразной форме. Они используются с различными системами дозирования и смешивания, целью которых является доставка диализирующего раствора, наиболее соответствующего клиническим требованиям пациента, способствующего достижению нормализации химических нарушений и оптимизации кислотно-щелочного баланса [7], [8], [9].

Диализирующий раствор производится путем смешивания трех компонентов: кислотосодержащего концентрата, бикарбонатного концентрата и воды для диализа, причем последняя соответствует требованиям, подробно изложенным в ИСО 23500-3:2019. Это смешивание может осуществляться с помощью дозирующих систем, предназначенных для использования одним пациентом, или осуществляться централизованно с помощью полученного таким образом раствора, подаваемого к постели больного.

В то время как в некоторых отделениях диализа для всех пациентов, получающих лечение, может быть использован единый препарат, все чаще содержание электролитов и буферов в диализирующем растворе индивидуализируется и "предписывается" пациенту, в результате чего врач назначает индивидуальное содержание буферов натрия или бикарбоната для пациента. Такое назначение обеспечивает пациенту высокую степень переносимости лечения [7], [8], [9].

Содержание электролита и буфера в диализирующем растворе зависит от соотношения кислот и бикарбонатов, определяемого используемой дозирующей системой или аппаратом для диализа, а также типом концентрата. Незначительные различия в соотношении смеси внутри каждого типа концентрата могут существовать, как указано в таблице 3, и пользователи должны обратиться к руководству по эксплуатации аппарата для диализа, чтобы узнать точное соотношение пропорций, с целью убедиться, что полученный диализирующий раствор соответствует клинически предписанной концентрации электролита и буфера.

Одной из функций диализирующего раствора является коррекция метаболического ацидоза, присутствующего у пациентов, проходящих диализное лечение. Поскольку бикарбонат является наиболее важным буфером в организме, выбор бикарбоната в качестве диалитического буфера является логическим следствием. Современные методы лечения посредством гемодиализа используют технологию дозирования или смешивания, которая использует два отдельных концентрата, смешанных с водой для диализа: кислотосодержащий концентрат и бикарбонатный концентрат. Кислотосодержащий концентрат, иногда называемый подкисленным концентратом, поскольку он содержит небольшое количество кислоты, также содержит большую часть электролитов. Бикарбонатный концентрат содержит бикарбонат натрия. Использование двух отдельных концентратов необходимо для того, чтобы избежать осаждения карбоната, образованного бикарбонатом, вступающим в контакт с двухвалентными ионами, в частности кальцием и магнием, которые при образовании представляют собой серьезные технические проблемы [11].

В зависимости от типа используемого подкисленного концентрата кислотосодержащий компонент может быть в виде ацетата натрия, диацетата натрия, лимонной кислоты или лактата. Ацетат и лактат метаболизируются до бикарбоната в соотношении 1:1, в то время как лимонная кислота образует бикарбонат в молярном соотношении 3:1 [10]. При выборе диализирующего раствора для назначения бикарбоната врач должен учитывать все источники буфера, поставляемого пациенту во время лечения диализом, включая бикарбонат в бикарбонатном концентрате, ацетат, цитрат или лактат в кислотосодержащем концентрате, которые при метаболизме образуют бикарбонат. При выборе назначения бикарбоната врач должен дополнительно учитывать состояние питания пациента, оцениваемое по анамнезу, физикальному обследованию, антропометрии, содержанию сывороточного альбумина и белкового азота, поскольку лица, чей метаболизм приводит к небольшой кислотной нагрузке, подвергаются более высокому риску развития метаболического алкалоза после лечения. Решения о назначении бикарбоната должны также учитывать изменения концентрации калия, магния и кальция в сыворотке крови во время диализа, а также наличие и тяжесть сердечных заболеваний.

Для достижения клинически необходимого состава диализирующего раствора в отношении содержания электролита и буфера пользователи должны обратить внимание на то, чтобы используемые соотношения смеси были подходящими и предназначенными для используемой системы дозирования или аппарата для диализа. Распознавание и применение соответствующих концентратов для получения желаемого диализирующего раствора являются обязанностью конечного пользователя, поскольку в настоящее время не существует соответствующего контроля, который гарантирует, что несоответствующие концентраты не производят конечный диализирующий раствор с надлежащей общей проводимостью, но с неправильным составом. Поэтому пользователю рекомендуется не полагаться исключительно на измерения электропроводности для обеспечения безопасности, а учитывать все соответствующие факторы, включая рН.

Заключительный этап использования или выбора концентрата при приготовлении диализирующего раствора не находится под контролем изготовителя. Поэтому в рамках настоящего стандарта была предпринята попытка установить требования, включающие как ответственность изготовителя, так и ответственность пользователя за обеспечение правильного состава и использования. В этом контексте строгие требования были зарезервированы для спецификаций, которые, если они не соблюдаются, могут представлять серьезную угрозу для пациента. Более либеральные стандарты были выбраны, когда риск для пациента низок.

А.2 Требования

А.2.1 Общие положения

А.2.1.1 Обзор

Отображение идентификационных данных и основной информации о содержимом снабжает необходимой информацией по использованию и ссылками, а также обеспечивает прослеживаемость. Использование бикарбонатного диализирующего раствора требует использования двух концентратов, так как концентрированный кальций и бикарбонат выпадают в осадок при смешивании. Технология двойного дозирования широко доступна, однако изготовители оборудования не приняли единого унифицированного подхода, следовательно, различные системы дозируют в разных соотношениях (например, 35Х, 36, 83Х, 45Х). Системы могут использовать сухой порошок, преобразованный в концентрированный раствор системой доставки диализирующего раствора. Некоторые концентраты содержат хлорид натрия в бикарбонатном растворе, что требует соответствующей корректировки в параллельном кислотосодержащем концентрате, в то время как другие могут использовать ацетат натрия, диацетат натрия или лимонную кислоту в кислотосодержащем концентрате, что требует тщательного внимания к бикарбонату, который образуется в результате метаболизма этих соединений. При выборе состава диализирующего раствора необходимо четко понимать основные компоненты и их роль в коррекции кислотно-основного состояния.

В настоящее время не существует соответствующего контроля, который гарантировал бы, что несоответствующие концентраты не производят конечный диализирующий раствор с надлежащей общей проводимостью, но с неправильным составом. Поэтому пользователю рекомендуется не полагаться исключительно на измерения электропроводности для обеспечения безопасности, а учитывать все соответствующие факторы, включая рН. Распознавание и применение соответствующих концентратов для получения желаемого диализирующего раствора является ответственностью конечного пользователя.

Таким образом, стандарты для систем доставки бикарбонатных диализирующих растворов должны касаться как систем дозирования, так и систем контроля, а также упаковки концентратов и маркировки.

Учитывая потенциальную возможность неправильного использования концентрата, было принято решение подчеркнуть важность обучения и подготовки пользователей и конкретизировать маркировку.

Бикарбонатный диализирующий раствор может увеличить количество осадков и накипи в путях, проводящих диализирующий раствор, включая электроды, которые содержит этот путь раствора. Регулярная эффективная очистка пути диализирующего раствора имеет решающее значение для функциональных характеристик аппаратов. Галофильные бактерии могут размножаться в бикарбонатных концентратах, хотя известно, что ни одна бактерия не размножается в кислотосодержащих или ацетатных концентратах. Спецификации на обслуживание, срок годности и микробиологический контроль должны устанавливаться каждым пользователем в соответствии с рекомендациями изготовителя. Изготовители должны предоставить полную информацию и рациональное руководство для медицинских работников по производству безопасного соответствующего диализирующего раствора.

С настоящими технологиями конечная безопасность - это ответственность оператора оборудования. Для достижения этого конечного уровня безопасности сотрудники должны быть обучены и подвергаться контролю. Эти меры являются ответственностью медицинского руководителя программы диализа.

Ацетатный концентрат - это однокомпонентный концентрат, который использует ацетат натрия в качестве буфера, а не бикарбонат. По мере развития технологии использование ацетатного концентрата снизилось.

А.2.1.2 Физическое состояние

Концентрат может быть как в жидкой, так и в сухой форме, в зависимости от применения. В некоторых случаях часть концентратов жидкие, а оставшиеся - в сухом виде; в других случаях используются два жидких концентрата.

А.2.1.3 Жидкие концентраты

Важно, чтобы фактические концентрации растворенных веществ, содержащихся в концентрате, были как можно ближе к маркированному количеству, поскольку конечный состав диализирующего раствора будет подвержен кумулятивной изменчивости из других источников в процессе доставки диализирующего раствора (включая, но не ограничиваясь лабораторными испытаниями, процессом смешивания или дозирования, водой для диализа). В настоящее время нецелесообразно точно определять и измерять относительные вклады каждого из этих потенциальных источников и корректировать их.

Хотя чрезмерные колебания могут быть опасны для пациента, допуски менее 5 % для глюкозы и второстепенных катионов, соответствующие изменению 0,1 мЭкв/л для второстепенных катионов или 5 мг/дл для глюкозы, могут быть последовательно достигнуты. Эти отклонения необходимы для учета незначительных количеств таких растворенных веществ, присутствующих в других исходных материалах, и ограничений при производстве и испытании.

А.2.1.4 Вода

Было решено, что необходимо обеспечить некоторую уверенность в том, что вода, используемая для приготовления концентрата, не внесет существенного вклада в уровни химического загрязнения, присутствующие в самом концентрате. Соответственно были приведены ссылки на требования к воде в ИСО 23500-3:2019.

А.2.1.5 Бактериология бикарбонатных концентратов

Было показано, что бикарбонатные концентраты способствуют росту микроорганизмов и обеспечивают еще один источник бионагрузки, способный быстро увеличиваться после разведения [12], [13]. Признание этой опасности требует дополнительных мер предосторожности при приготовлении, помещении в контейнеры, хранении и быстром использовании, чтобы избежать чрезмерного роста галофильных организмов. Настоящий стандарт содержит приемлемые методы микробиологического контроля, описанные в 5.2.4. Однако следует отметить, что эти методы не дают измерения абсолютной бактериальной нагрузки, а являются лишь относительным показателем бионагрузки. Можно использовать и другие методы, если будет продемонстрировано, что они были надлежащим образом валидированы и сопоставимы с приведенными методами.

В настоящее время нет необходимости специально проводить испытания на наличие дрожжей и нитчатых грибов, и следует признать, что такие организмы часто сосуществуют с другими микробными загрязнителями.

А.2.1.6 Объем заполнения

Поставщик должен убедиться, что объем или вес соответствуют этикетке и, следовательно, ожиданиям пользователя.

А.2.1.7 Химический класс

Рекомендуется, чтобы все химические вещества соответствовали требованиям применимой фармакопеи. Пределы содержания натрия, калия, кальция, магния и рН могут быть превышены при условии, что их превышение компенсируется в конечном составе. Поскольку эти ионы добавляются в конечный состав, можно внести необходимые поправки, чтобы компенсировать эти ионы, без наложения ограничений соответствия требованиям.

Было также рассмотрено, следует ли маркировать таким образом химические вещества, используемые при гемодиализе. Поскольку требование маркировки не отражает каких-либо изменений в спецификациях фармакопеи, было решено, что соответствующее требование не повысит качество продукции.

А.2.1.8 Добавки - "присадки"

Все вещества в конечном концентрате должны быть указаны на этикетке таким образом, чтобы пользователь мог точно определить состав продукта, поскольку любой компонент концентрата может проникать в кровоток. На этикетке должны быть указаны консерванты или индикаторы, присутствующие в концентрате.

А.2.1.9 Контейнеры

Вещества из контейнеров, которые могут загрязнить концентрат, могут проникнуть в пациента во время диализа и причинить ему вред. Поэтому следует использовать относительно инерционные контейнеры, которые не повлияют на концентрацию или чистоту концентрата.

А.2.1.10 Уровни эндотоксина

Контроль содержания эндотоксинов в концентрате необходим для предотвращения пирогенных реакций у пациента во время диализа. Предел содержания эндотоксинов был сочтен существенным для воды и диализирующего раствора, поскольку были представлены доказательства того, что эндотоксины, содержащиеся в диализирующем растворе, могут попасть в организм пациента. Этот предел был установлен в ИСО 23500-5:2019, поскольку конечный диализирующий раствор оказывает наибольшее влияние на пациента, а диализирующий раствор представляет собой комбинацию многих факторов, таких как бактериальное состояние концентрата, воды и чистота аппаратов для диализа и любых соответствующих систем распределения.

А.2.1.11 Концентраты, доставляемые в крупной таре

Доставка концентрата в крупной таре стала обычным явлением в некоторых странах. Эта практика влечет за собой ответственность как пользователя, так и изготовителя. При осуществлении доставки крупной тарой жидкого концентрата продукт дозируется в большой накопитель для хранения, и оригинальная маркировка теряется. Обслуживание накопителя для хранения обычно является ответственностью пользователя. Накопитель и связанная с ним трубопроводная система должны периодически очищаться и дезинфицироваться в соответствии со стандартными процедурами. Необходимо позаботиться о том, чтобы корректный состав помещался в правильный накопитель для хранения.

Используется много различных способов осуществлени