Приложение А3.5. Использование АРВП у беременных с ВИЧ-инфекцией: данные ФК и токсичности при беременности человека и рекомендации по применению во время беременности

Приложение А3.5

Использование АРВП у беременных с ВИЧ-инфекцией: данные ФК и токсичности при беременности человека и рекомендации по применению во время беременности

Наименование и дозирование АРВП	Использование при беременности
НИОТ
ABC [98, 110, 117, 157-162]	Категория действия на плод по FDA - C. Высокий уровень проникновения через плаценту. Нет доказательств тератогенности у человека. Возможна реакция гиперчувствительности. Выявляется у 5-8% небеременных. Редко заканчивается смертельным исходом. Скорость реакции при беременности неизвестна. Необходимо тестирование на HLA-B * 5701 для выявления пациентов с риском возникновения реакций гиперчувствительности. Пациентов следует проинформировать о симптомах реакции гиперчувствительности. Безопасность применения АВС во время беременности не установлена. Возможность применения АВС во время беременности следует рассматривать, если польза для матери превышает возможный риск для плода. ПК существенно не меняется во время беременности.
FTC [98, 110, 117, 157-161, 163-165]	Категория действия на плод по FDA - B. Высокий уровень проникновения через плаценту. Нет доказательств тератогенности у человека. Влияние FTC на развитие врождённых мальформаций или фетальной/неонатальной токсичности изучено недостаточно. FTC следует применять беременным только при крайней необходимости, в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. У пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ возможно обострение ВГВ при отмене препарата. ПК существенно не меняется во время беременности.
3TC [98, 110, 117, 157-162]	Категория действия на плод по FDA - C. Высокий уровень проникновения через плаценту. Нет доказательств тератогенности у человека. Данных о безопасности 3ТС во время беременности в настоящее время недостаточно. На основании доступных данных риск развития врождённых патологий при применении 3ТС во время беременности маловероятен. 3ТС следует применять при беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. У пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ возможно обострение ВГВ при отмене препарата. ПК существенно не меняется во время беременности.
ТAF в составе комбинированных препаратов (ФКД): COBI/TAF/EVG/ FTC и BIC/TAF/FTC [98, 110, 117, 157-161, 164, 166]	Категория действия на плод по FDA - N. Низкий уровень проникновения через плаценту. Недостаточно данных для оценки тератогенности у людей. Нет доказательств тератогенности у крыс. ПК существенно не меняется во время беременности.
TDF [98, 110, 117, 157-161, 163, 164, 167]	Категория действия на плод по FDA - B. Высокий уровень проникновения через плаценту. Нет доказательств тератогенности у человека. Данные, полученные у беременных на выборке среднего объёма (от 300 до 1 000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорождённого, которые были бы связаны с приёмом TDF. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения TDF во время беременности. У пациентов с коинфекцией ВГВ/ВИЧ возможно обострение ВГВ при отмене препарата. Необходимо контролировать функцию почек, в связи с нефротоксичностью препарата. ПК ниже в третьем триместре, чем в послеродовом, но минимальные уровни эффективны.
ZDV [98, 110, 117, 157-161, 168]	Категория действия на плод по FDA - C. Высокий уровень проникновения через плаценту. Нет доказательств тератогенности человека. ZDV не рекомендуется назначать женщинам до 14 недели беременности. Возможно назначение ZDV беременным до 14 недель беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. ПК существенно не меняется во время беременности.
PhAZT [165]	Категория действия на плод по FDA - N. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется принимать препарат до 14 недель беременности. Возможно назначение PhAZT беременным до 14 недель беременности только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. ПК существенно не меняется во время беременности.
ННИОТ
DOR [98, 110, 117, 157-160]	Категория действия на плод по FDA - N. Безопасность и эффективность применения DOR при беременности изучены недостаточно. Нет данных об уровне проникновения DOR через плаценту, но исследования на животных показали, что DOR проникает через плаценту. Недостаточно данных для оценки тератогенности у человека. Нет доказательства тератогенности у крыс и кроликов. Нет исследований ПК при беременности у человека. Противопоказано применение DOR во время беременности.
EFV [98, 104, 110, 117, 157-160]	Категория действия на плод по FDA - D. Средний уровень проникновения через плаценту. FDA рекомендует женщинам избегать беременности при приеме EFV и не принимать EFV в течение первого триместра беременности, поскольку это может привести к ДНТ плода. В случае беременности применение EFV допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода. EFV следует продолжать беременным, которые находятся на эффективной схеме с EFV. ПК снижается в третьем триместре беременности по сравнению с послеродовым периодом.
ETR [98, 110, 117, 157-160, 169]	Категория действия на плод по FDA - B. Проникновение через плаценту находится в категориях от умеренных до высоких, в диапазоне от 0,19 до 4,25. Недостаточно данных для оценки тератогенности у людей. Нет доказательств тератогенности у крыс или кроликов. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния ETR на течение беременности, внутриутробное развитие, роды и постнатальное развитие. Клинические данные по применению ETR во время беременности свидетельствуют об отсутствии тератогенного и токсического действия препарата, но крайне ограничены. Данные ПK во время беременности предполагают увеличение экспозиции ETR в 1,2-1,6 раза во время беременности.
NVP [98, 110, 117, 157-160]	Категория действия на плод по FDA - B. Высокий уровень проникновения через плаценту. Нет доказательств тератогенности у человека. Безопасность и эффективность NVP, используемого в целях предотвращения передачи ВИЧ-1 от матери к ребёнку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный приём внутрь дозы 200 мг матерью во время родов. Существует повышенный риск гепатотоксичности при начале терапии у женщин с числом CD4 , ранее не получавших АРТ. Токсическое действие на печень часто сопровождается кожной сыпью и может привести к летальному исходу. Беременность увеличивает этот риск. NVP следует назначать беременным женщинам с числом CD4 , только если польза явно превышает риск. Существует потенциальный повышенный риск опасной для жизни гепатотоксичности у женщин с высоким числом CD4. Повышенные уровни трансаминаз на исходном уровне могут увеличить риск токсичности NVP. Женщины, которые забеременели во время приема схем, содержащих NVP, и которые хорошо переносят АРТ, могут продолжать принимать схемы независимо от количества их CD4. Применение NVP во время беременности показано в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. ПK существенно не изменяется во время беременности.
RPV [98, 110, 117, 157-160, 170]	Категория действия на плод по FDA - B. Проникновение через плаценту от умеренного до высокого уровня. Нет доказательств тератогенности у человека. В исследовании на животных признаков эмбриотоксичности или воздействия на репродуктивную функцию выявлено не было. Небольшое количество данных (от 300 до 1000 исходов беременности) демонстрирует отсутствие врождённых пороков развития плода или фетальной/неонатальной токсичности при применении RPV у беременных женщин. Препарат следует применять во время беременности лишь в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Минимальная концентрация в RPV в плазме крови при беременности на 20-50% ниже, чем в послеродовом. Хотя концентрация RPV в плазме снижается во время беременности, дозы, превышающие стандартные, не изучались, и нет достаточных данных, чтобы рекомендовать изменение дозировки во время беременности. Беременным, получающим стандартные дозы, следует контролировать РНК ВИЧ 1 раз в 4-8 недель.
ESV	Категория действия на плод по FDA - N. В настоящее время данных по применению ESV у беременных женщин нет. В доклинических исследованиях признаков эмбриотоксичности и тератогенного действия ESV не обнаружено. Противопоказано применение ESV во время беременности.
ИП
АTV [98, 110, 117, 157-160, 171]	Категория действия на плод по FDA - B. Низкий уровень проникновения через плаценту. Нет доказательств тератогенности у человека. Умеренный объём данных у беременных (от 300 до 1 000 исходов беременности) показал отсутствие токсичности АTV в виде пороков развития у плода. Исследования на животных не показали признаков токсичности в отношении репродуктивной системы. АTV применяется при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода. Использование ATV не рекомендуется беременным, ранее получавшим АРТ и принимающим TDF и антагонист Н2-рецепторов. Использование повышенной дозы (400 мг ATV + 100 мг RTV 1 раз в день во время еды) во 2 и 3 триместрах приводит к концентрациям ATV в плазме, эквивалентным у небеременных взрослых, получающих стандартную дозировку. Инструкция по применению препарата рекомендует увеличивать дозировку ATV только для беременных, получающих АРТ во 2 и 3 триместрах, которые также получают TDF или антагонисты H2-рецепторов. ПК снижается во время беременности, особенно при одновременном применении с TDF или антагонистом H2-рецепторов.
DRV [98, 110, 117, 157-160, 172]	Категория действия на плод по FDA - C. Низкий уровень проникновения через плаценту. Нет доказательств тератогенности у мышей, крыс или кроликов. Нет доказательств тератогенности человека. DRV/r можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода. Не рекомендуется режим дозирования DRV/r 1 раз в сутки. Рекомендуется DRV 600 мг + RTV 100 мг 2 раза в сутки во время еды. Повышение дозы до DRV 800 мг + 100 мг RTV 2 раза в сутки во время беременности не является эффективным и не рекомендуется. ПК снижается во время беременности.
LPV/r [98, 110, 117, 157-160, 173]	Категория действия на плод по FDA - C. Низкий уровень проникновения через плаценту. Нет доказательств тератогенности у человека. LPV/r можно назначать беременным только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода. По данным ряда клинических исследований не требуется коррекция дозы LPV/r во время беременности и в послеродовый период. Применение LPV/r 1 раз в сутки противопоказано у беременных в связи с недостаточностью ФК и клинических данных. При использовании стандартных доз следует контролировать вирусологический ответ и, если возможно, уровни препарата LPV. ПК снижается во время беременности.
SQV [98, 110, 117, 157-160]	Категория действия на плод по FDA - B. Низкий уровень проникновение через плаценту. Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте SQV на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных ограничен. При применении SQV в комбинации с другими АРВП у беременных, редко сообщалось о врождённых пороках развития, врождённых аномалиях, а также других нарушениях, не сопровождавшихся врождёнными аномалиями. Противопоказан пациентам с нарушениями сердечной проводимости. Перед началом рекомендуется ЭКГ на исходном уровне, так как наблюдается удлинение интервала PR и/или QT. Во время беременности SQV следует применять только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Должен быть усилен RTV. ПК может быть снижена во время беременности.
FPV [98, 110, 117, 157-160]	Категория действия на плод по FDA - C. Низкий уровень проникновения через плаценту. При исследовании на животных не выявлено канцерогенного и тератогенного эффекта. Недостаточно данных для оценки тератогенности у человека. Применение возможно, если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода.
ИР (ингибиторы рецепторов)
MVC [98, 110, 117, 157-160, 174]	Категория действия на плод по FDA - B. Умеренная трансплацентарная передача плоду. Нет доказательств тератогенности у крыс или кроликов; недостаточно данных для оценки тератогенности у человека. При исследовании на животных была выявлена репродуктивная токсичность при применении препарата в высоких концентрациях. MVC следует использовать во время беременности только в том случае, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. ПК препарата при беременности снижается на 20%-30%.
ИИ
DTG [98, 107, 110, 117, 157-160, 175]	Категория действия на плод по FDA - B. Высокий уровень трансплацентарной передачи плоду. Нет доказательств тератогенности у крыс или кроликов. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что DTG проникает через плаценту. По данным наблюдения за ВИЧ-инфицированными беременными в Ботсване, наблюдался незначительный повышенный риск нарушения формирования нервной трубки плода у младенцев, рожденных женщинами, которые начали DTG до беременности и которые получали ее во время планирования беременности и зачатия. Клиницисты должны обсудить с пациентом риски и преимущества использования DTG. DTG можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Не рекомендуется приём дозы DTG в течение 2 часов после приема любого препарата, содержащего минералы, такие как железо или кальций, включая витамины для беременных. ПK существенно не изменяется во время беременности.
RAL [98, 110, 117, 157-160] [169]	Категория действия на плод по FDA - C. Высокий уровень трансплацентарной передачи плоду. Нет доказательств тератогенности у человека. Сообщается о случаях повышения уровня трансаминаз печени при применении RAL на поздних сроках беременности. Жевательные таблетки RAL содержат фенилаланин. Не рекомендуется приём дозы RAL в течение 2 часов после приема внутрь любого препарата, содержащего минералы, такие как железо или кальций, включая пренатальные витамины. ПK существенно не изменяется во время беременности.
EVG в составе комбинированного препарата (ФКД): COBI/TAF/EVG/ FTC [98, 110, 117, 157-160, 164, 166, 169]	Категория действия на плод по FDA - В. Результаты проспективного пострегистрационного исследования комбинированного препарата EVG/C/FTC/TAF показали, что ПК EVG и COBI значительно снижается во время беременности. Комбинированный препарат EVG/C/FTC/TAF противопоказан во время беременности, в связи с вирусологической неэффективностью.
BIC в составе комбинированного препарата (ФКД): BIC/TAF/FTC [98, 110, 117, 157-160, 164, 166, 169]	Категория действия на плод по FDA - N. Данных о плацентарной передаче BIC нет. Недостаточно данных для оценки тератогенности у человека. Нет доказательств тератогенности у крыс или кроликов. В настоящий момент имеются ограниченные данные о применении BIC у беременных. В исследованиях на животных с раздельным применением BIC и TAF не было обнаружено признаков вредного воздействия препаратов на параметры фертильности, беременности или развития плода. BIC можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Бустеры
COBI в составе комбинированного препарата (ФКД): EVG/С/FTC/TAF [98, 110, 117, 157-160, 164, 166, 169]	Категория действия на плод по FDA - N. Низкий уровень передачи через плаценту. Нет доказательств тератогенности у человека. Исследования на животных не выявили доказательств повреждения плода при воздействии до 1,4 (крысы) и 3,3 (кролики) максимальной рекомендованной дозы для человека 150 мг. Воздействие COBI при совместном применении с DRV и AZT может значительно снижать в плазме уровни DRV и AZT во время беременности. При одновременном применении с COBI действие TAF существенно не различается между беременностью и послеродовым периодом. Рекомендуется RTV в качестве предпочтительного бустера для ИП и ИИ во время беременности.
RTV(r) [98, 110, 117, 157-160]	Категория действия на плод по FDA - B. Низкий уровень трансплацентарной передачи плоду. Нет доказательств повышенного риска тератогенности у человека. При необходимости применения RTV при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода. RTV следует использовать только в качестве бустера с низкой дозой для других ИП. Во время беременности наблюдаются более низкие уровни ПК RTV, чем в послеродовом периоде, что может снизить фармако-усиливающий эффект RTV при беременности.