Национальный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 21151-2021 "Медицинские изделия для диагностики in vitro. Требования к международным протоколам гармонизации установления метрологической прослеживаемости значений, приписываемых калибраторам и образцам биологического материала человека" (утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 октября 2021 г. N 1349-ст)

In vitro diagnostic medical devices. Requirements for international harmonisation protocols establishing metrological traceability of values assigned to calibrators and human samples

УДК 57.085.2:006.354
ОКС 11.100.10

Дата введения - 1 апреля 2022 г.
Введен впервые

ГАРАНТ:

Курсив в тексте не приводится

Предисловие

1 Подготовлен Ассоциацией специалистов и организаций лабораторной службы "Федерация лабораторной медицины" (Ассоциация "ФЛМ") и Федеральным государственным унитарным предприятием "Всероссийский научно-исследовательский институт метрологии им. Д.И. Менделеева" (ФГУП "ВНИИМ им. Д.И. Менделеева") на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии стандарта, указанного в пункте 4

2 Внесен Техническим комитетом по стандартизации ТК 380 "Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы ин витро"

3 Утвержден и введен в действие Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27 октября 2021 г. N 1349-ст

4 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 21151:2020 "Медицинские изделия для диагностики in vitro. Требования к международным протоколам гармонизации установления метрологической прослеживаемости значений, приписываемых калибраторам и образцам биологического материала человека" (ISO 21151:2020 "ln vitro diagnostic medical devices - Requirements for international harmonisation protocols establishing metrological traceability of values assigned to calibrators and human samples", IDT).

Международный стандарт разработан Техническим комитетом ТК 212 "Клинические лабораторные исследования и диагностические тест-системы in vitro" Международной организации по стандартизации (ISO).

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные стандарты, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА.

Дополнительные сноски в тексте стандарта, выделенные курсивом, приведены для пояснения текста оригинала

5 Введен впервые

Введение

Результаты измерений аналита в биологическом материале, полученном от человека, должны быть численно эквивалентны в клинически значимых пределах между различными лабораториями, использующими различные медицинские изделия (МИ) для диагностики in vitro (IVD). Клинические практические руководства по принятию решений в диагностике и лечении, которые используют определенные пределы значений для принятия решений по интерпретации лабораторных результатов, могут быть надлежащим образом применены только тогда, когда результаты эквивалентны независимо от используемого МИ IVD. В лабораторной медицине принят в качестве основы принцип метрологической прослеживаемости калибровки МИ IVD к стандартным образцам более высокого порядка (эталонам) для достижения эквивалентных результатов измерений одной и той же измеряемой величины, которые не зависят от МИ IVD, места или времени проведения измерений.

ИСО 17511:2020 описывает шесть иерархий калибровки эталонных измерительных систем [упоминаемых в ИСО 17511:2020 (5.2-5.7)], которые удовлетворяют требованию метрологической прослеживаемости калибровки к стандартным образцам более высокого порядка. Метрологическая прослеживаемость значений, присвоенных калибратору конкретных МИ IVD для измеряемых величин в 5.2-5.4, основана на использовании референтной методики измерений ^*. Подраздел 5.5 включает в себя измеряемые величины, для которых имеется сертифицированный стандартный образец (ССО) ^** или международный общепринятый калибратор с основанным на консенсусе протоколом присвоения значений, но отсутствует референтная методика измерений. Подразделы 5.6 и 5.7 включают в себя измеряемые величины, для которых не существует ни референтной методики измерения, ни сертифицированного стандартного образца, ни международного общепринятого калибратора. В 5.6 приведен процесс стандартизации приписывания значений на основе согласованного протокола гармонизации. Требования к такому протоколу гармонизации описаны в настоящем стандарте. Подраздел 5.7 включает в себя измеряемые величины, которые не рассматриваются схемами прослеживаемости в предыдущих категориях. Такие измеряемые величины метрологически прослеживаются к калибратору, выбранному изготовителем МИ IVD, но для них отсутствует прослеживаемость к общему эталону. В подразделе 5.7 (рисунок 6) результаты, полученные на различных МИ IVD, могут быть различными и не сопоставимыми друг с другом или с пределами для принятия решений, используемыми в руководствах по принятию клинических (диагностических) решений.

------------------------------

^*_{В Российской Федерации требования к первичным референтным методикам измерений, референтным методикам измерений и аттестованным методикам измерений регламентированы Приказом Минпромторга от 15 декабря 2015 г. N 4091 "Об утверждении Порядка аттестации первичных референтных методик (методов) измерений, референтных методик (методов) измерений и методик (методов) измерений и их применения".}

^**_{В Российской Федерации действует ГОСТ ISO Guide 30-2019 "Стандартные образцы. Некоторые термины и определения".}

------------------------------

Стандартные образцы более высокого порядка для измеряемых величин, приписываемых согласно 5.6, технически сложно разработать, что потребовало стандартизации процесса, основанного на протоколе гармонизации для достижения эквивалентности результатов измерений между двумя или более МИ IVD. Исследования по разработке подходящих процессов для гармонизации измеряемых величин, приведенных в 5.6, формируют основу для требований в настоящем стандарте [5], [11]. Стандартизация результатов на основе протокола гармонизации обеспечивает метрологическую прослеживаемость конкретных калибраторов МИ IVD к этому протоколу. Протокол гармонизации разрабатывается и вводится в действие международным органом для достижения эквивалентности между результатами различных МИ IVD, что соответствует требованиям к применению результатов для принятия клинических решений.

В приложении А приведен пример, иллюстрирующий принципы разработки протокола гармонизации и один из возможных подходов к его реализации. Возможны также и другие подходы, которые, вероятно, будут разработаны для конкретных измеряемых величин и МИ IVD.

1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает требования к протоколу гармонизации, применяемому международным органом для достижения эквивалентных результатов между двумя или более медицинскими изделиями (МИ) для диагностики in vitro (IVD) для одной и той же измеряемой величины в случаях, когда отсутствуют референтные методики измерений и соответствующие назначению сертифицированные стандартные образцы или международно признанные калибраторы. В этом случае международный протокол гармонизации (далее - протокол гармонизации) определяет наивысший уровень метрологической прослеживаемости для заявленной меры.

Настоящий стандарт может применяться в тех случаях, когда сертифицированные стандартные образцы или международно признанные калибраторы существуют, но не подходят для использования по назначению, поскольку, например, они не коммутативны с биологическими образцами, полученными от человека.

Примечание - В настоящем стандарте рассматривается случай прослеживаемости присвоенных и измеренных значений, описанных в ИСО 17511:2020 (5.6).

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты [для датированных ссылок применяют только указанное издание ссылочного стандарта, для недатированных - последнее издание (включая все изменения)]:

ISO 17511:2020, In vitro diagnostic medical devices - Requirements for establishing metrological traceability of values assigned to calibrators, trueness control materials and human samples (Медицинские изделия для in vitro диагностики. Требования к установлению метрологической прослеживаемости значений, присваиваемых калибраторам, контрольным материалам правильности и образцам биологического материала человека)

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены следующие термины с соответствующими определениями.

Терминологические базы данных ИСО и МЭК доступны по следующим интернет-адресам:

- Платформа онлайн-просмотра ИСО: доступна по адресу http://www.iso.org/obp;

- Электропедия МЭК: доступна по адресу http://www.electropedia.org/.

3.1 аликвота (aliquot): Часть от большего количества гомогенного материала, при взятии которого допустима незначительная погрешность выборки.

[ИСО 11074:2015]

3.2 контрольный материал для верификации калибровки (calibration verification control): Контрольный материал, предоставленный изготовителем для использования с заявленным МИ IVD, для подтверждения пригодности калибровки, выполненной с использованием калибратора(ов), предоставленного(ых) конечному пользователю, для использования с этим МИ IVD.

3.3 гармонизация (гармонизированный) (harmonisation, harmonised): Достижение эквивалентных значений измеряемых величин (в диапазоне клинически значимых пределов) для образцов биологического материала, полученных от человека, исследованных для заявленной измеряемой величины двумя или более МИ IVD, путем применения международного согласованного протокола в их иерархиях калибровки, когда недоступны соответствующие назначению стандартные образцы более высокого порядка или референтные методики измерений.

Примечание 1 - Гармонизация представляет одну из моделей иерархии калибровки, описанных в ИСО 17511:2020 для достижения метрологически прослеживаемых количественных значений для образцов биологических материалов.

Примечание 2 - Гармонизация - это особый случай не прослеживаемой к СИ стандартизации, где калибровка двух или более МИ IVD прослеживается к международному протоколу гармонизации, определяющему самый высокий уровень метрологической прослеживаемости для заявленной измеряемой величины, но не прослеживается к СИ.

Примечание 3 - Гармонизированным является состояние, при котором гармонизация (эквивалентность значений величин) достигается между двумя и более МИ IVD.

3.4 стандартный образец гармонизации (harmonisation reference material): Образец, используемый в качестве калибратора в международном протоколе гармонизации (см. 3.3).

3.5 международный протокол гармонизации (international harmonisation protocol, harmonisation protocol): Процесс стандартизации, осуществляемый международным органом для достижения эквивалентности измеренных значений величины для двух или более МИ IVD, предназначенных для исследования одной и той же измеряемой величины, при отсутствии референтных методик измерений более высокого порядка и соответствующих назначению сертифицированных стандартных образцов или международно признанных калибраторов.

Примечание 1 - Международный протокол гармонизации может быть использован для достижения стандартизации измеренных значений заявленной измеряемой величины, при отсутствии других пригодных для использования составляющих референтной системы более высокого порядка.

Примечание 2 - Международный протокол определяет самый высокий уровень метрологической прослеживаемости для заявленной измеряемой величины.

3.6 стандартизация (стандартизованность) (standardization, standardized): Достижение эквивалентных (в клинически значимых пределах) измеренных значений заявленной величины образцов биологического материала от человека, исследованных двумя или более МИ IVD, где каждый "стандартизованный" МИ IVD калибруется в соответствии с определенной иерархией отношений к эталонам более высокого порядка (материалам и/или методикам измерений).

Примечание 1 - Стандартизация МИ IVD достигается предпочтительно путем внедрения калибровочной системы, прослеживаемой до эталонов более высокого порядка, по возможности прослеживаемой к единицам величин международной системы СИ.

Примечание 2 - Не все подходы к стандартизации обеспечивают прослеживаемость значений конечных результатов измерений к СИ, однако они могут являться наилучшими доступными средствами обеспечения эквивалентности результатов для биологического материала, полученного от человека для различных МИ IVD. Такие подходы к стандартизации должны быть заменены при появлении возможности, обеспечивающей прослеживаемость к СИ.

Примечание 3 - Стандартизованность - это условие, при котором стандартизация результатов измерений биологического материала от человека достигается для двух или более МИ IVD.

4 Сокращения

CV - коэффициент вариации;

IVD - инвитро диагностика;

МИ - медицинское изделие;

СИ - Международная система единиц.

5 Требования к протоколу гармонизации

На рисунке 1 приведена блок-схема основных этапов разработки протокола гармонизации, описанных в настоящем стандарте. Последующие подразделы содержат подробные требования и предложения для реализации протокола гармонизации. Разработка и внедрение протокола гармонизации - это сотрудничество между одной или несколькими организациями по гармонизации, изготовителями МИ IVD и регулирующими органами.

Рисунок 1 - Блок-схема этапов в протоколе гармонизации

5.1 Описание измеряемой величины

Измеряемую величину определяют в соответствии с ИСО 17511:2020 (4.2).

5.2 Характеристики согласования результатов измерений между различными МИ IVD

5.2.1 Характеристики согласования результатов измерений различных МИ IVD должны изначально быть определены на основе эффективности клинических решений, базирующихся на этих результатах.

5.2.2 Характеристики для согласования результатов измерений должны быть определены при различных значениях измеряемой величины, когда это применимо.

Примечание - Характеристики устанавливают критерии для принятия решения о том, получены ли при использовании протокола гармонизации эквивалентные результаты [12], [13].

5.3 Критерии включения (или исключения) МИ IVD

5.3.1 Должны быть заявлены критерии включения (или исключения) МИ IVD в протокол гармонизации.

5.3.2 Критерии должны определять следующие эксплуатационные характеристики: точность; пропорциональность извлечения измеряемой величины в наборе образцов с известными отношениями показателей измеряемой величины, представленными в диапазоне измерений; селективность ^*, проявляющаяся, например, как пропорциональные и линейные зависимости для измеренных значений от различных МИ IVD на панели образцов биологического материала, охватывающих значительную часть диапазона измерений; и другие соответствующие эксплуатационные характеристики, если применимы.

------------------------------

^*_{В ГОСТ Р ИСО 18113-1-2015 "Медицинские изделия для диагностики in vitro. Информация, предоставляемая изготовителем (маркировка). Часть 1. Термины, определения и общие требования" приведен термин "аналитическая специфичность", поскольку он является предпочтительным термином при маркировке медицинских изделий для диагностики in vitro. Согласно руководству ИСО/МЭК Guide 99:2007 (VIM 3), используется термин "селективность" (избирательность).}

------------------------------

5.3.2.1 Критерии должны учитывать, как результаты МИ IVD влияют на принятие клинического решения.

5.3.2.2 Решение об отказе от МИ IVD из-за очевидной плохой селективности должно быть тщательно рассмотрено. МИ IVD, которое, возможно, генерирует выбросы по сравнению с результатами других МИ IVD, предназначенных для измерения той же самой величины, может иметь более высокую эффективность в клинических решениях. В таких случаях следует пересмотреть определение измеряемой величины и значения фактически измеряемой величины.

5.3.2.3 Аналитические характеристики некоторых МИ IVD могут быть неудовлетворительны и нуждаются в корректирующих действиях до включения в протокол гармонизации. Например, перед включением МИ IVD в протокол гармонизации может потребоваться улучшение его селективности или прецизионности.

5.4 Стандартные образцы гармонизации, необходимые для протокола гармонизации

5.4.1 Должны быть указаны материалы, необходимые для протокола гармонизации, и их стабильность.

5.4.1.1 Эти материалы могут представлять собой панель образцов биологических материалов с ограниченным сроком годности и ограниченным количеством материала. Материалы могут быть доступны только в течение ограниченного периода времени для выполнения протокола гармонизации.

5.4.1.2 Другие типы материалов могут включать: пулы образцов биологического материала, образцы биологического материала или пулы, дополненные измеряемым веществом, или другие препараты, содержащие измеряемое вещество, которые не отвечают требованиям, предъявляемым к сертифицированному стандартному образцу или международному признанному калибратору. При использовании таких типов материалов они должны быть как можно более близки (соответствовать по матрице) к типам образцов, предназначенных для измерения конечным пользователем МИ IVD (см. 5.4.9 относительно требований к коммутативности для стандартных образцов гармонизации).

5.4.2 Число и значения величин стандартных образцов гармонизации должны соответствовать интервалам измерений МИ IVD, необходимым для реализации протокола гармонизации.

5.4.3 Подготовка материалов должна быть описана достаточно подробно, чтобы можно было подготовить повторные партии с аналогичными характеристиками.

5.4.4 При использовании образцов биологического материала или материалов, произведенных из них, их описание должно содержать характеристики и критерии, используемые для взятия образцов биологического материала. Такие характеристики и критерии должны учитывать популяцию, из которой отбирают доноров, состояние их здоровья или заболевания и требования к взятию образцов, которые должны выполнять доноры.

5.4.5 Должны быть описаны процедуры сбора, обработки, хранения и транспортирования материалов, используемых в протоколе гармонизации.

5.4.6 Должны быть указаны источник и чистота любых добавляемых компонентов (например, измеряемого вещества, вещества, аналогичного измеряемому веществу, стабилизаторов).

5.4.7 Характеристики стабильности должны быть установлены и гарантированы в течение предполагаемого периода использования материалов. Влияние любой(ых) процедуры (процедур) стабилизации и хранения должно быть подтверждено на предмет соответствия предполагаемому применению.

Примечание 1 - Замораживание и оттаивание могут изменить значение величины или матрицу по сравнению с количеством или матрицей в образцах биологического материала, предназначенных для измерения.

Примечание 2 - Необходимо учитывать стабильность стандартных образцов гармонизации при транспортировании и хранении в месте нахождения пользователя.

5.4.8 Методики должны быть разработаны таким образом, чтобы гарантировать высокую вероятность однородности подготавливаемых материалов и аликвот. Должен быть представлен отчет о методиках, обеспечивающих однородность аликвот материалов.

Примечание - Проверка однородности путем отбора проб аликвот может оказаться нецелесообразной для таких материалов, как аликвоты образцов биологического материала от одного человека, из-за ограниченного количества материала. Методики, используемые для приготовления материалов и их аликвот, могут быть разработаны таким образом, чтобы обеспечить высокую вероятность однородности, например путем смешивания большого количества сыворотки в процессе разделения на аликвоты.

5.4.9 Должен быть представлен отчет о коммутативности материалов с образцами биологического материала, полученного от человека. При необходимости проводят оценку коммутативности [14].

5.4.9.1 Проверка коммутативности может не требоваться, например, при использовании панели образцов биологического материала, полученного от одного индивида. Однако следует учитывать возможное влияние на коммутативность любой методики стабилизации образцов. Следует, например, учитывать возможность специфических воздействий интерферирующих веществ на образцы, поскольку такие воздействия могут повлиять на возможность использования одного или нескольких образцов биологического материала от одного индивида в качестве стандартных образцов гармонизации. Для таких образцов биологического материала следует применять критерии исключения результатов.

5.4.9.2 Проверка коммутативности может быть выполнена для другой партии материалов в условиях их ограниченного количества и предполагаемой приемлемой коммутативности повторной партии. Это предположение подразумевает надлежащий контроль за процессом производства, обеспечивающий согласованность с характеристиками партии, для которой была подтверждена коммутативность. Различные характеристики материалов могут отличаться в разных партиях или могут изменяться во время хранения материала, представляя собой условия, при которых может быть применима повторная оценка коммутативности.

5.4.9.3 Коммутативность должна быть подтверждена, когда для стабилизации или дополнения значения величины (например, концентрации) измеряемого вещества используют добавки, или при использовании такого процесса подготовки, как объединение биологических образцов.

Примечание - Введение добавок или пулирование может изменить матрицу по сравнению с ожидаемой для образцов биологического материала того типа, который должен быть измерен.

5.4.9.4 Коммутативность должна быть подтверждена при использовании стандартных образцов гармонизации, отличных от биологических материалов человека.

5.5 Измерение значений величин стандартных образцов гармонизации участниками протокола гармонизации

5.5.1 Процедура обработки образцов и протокол выполнения измерений для измерения значений величины материалов, используемых в протоколе гармонизации, должны быть документированы.

5.5.1.1 Описание обработки образцов должно быть достаточно подробным, чтобы обеспечить использование одного и того же протокола всеми участниками. Эта информация должна учитывать процедуры получения образцов, хранения и обработки, подготовку к измерению и утилизацию материалов.

5.5.2 Требования должны быть установлены либо для стандартного отклонения многократных измерений, либо для неопределенности среднего результата каждого МИ IVD, либо для обоих показателей. Соответствие требованиям к неопределенности может потребовать проведения выборочного исследования нескольких компонентов дисперсии (например, МИ IVD, партий реагентов, проведения калибровок, дней измерений) в процессе измерения. Для наилучшей оценки среднего результата может потребоваться учет результатов многократных измерений по определенному компоненту дисперсии. Однако многократные измерения могут увеличить стандартное отклонение, наблюдаемое в результатах. Тем не менее, несоответствие требованиям к неопределенности или к стандартному отклонению может быть основанием для исключения МИ IVD из процесса гармонизации.

5.6 Присвоение единого значения величины каждому стандартному образцу гармонизации, используемому в протоколе гармонизации

5.6.1 Процедуры присвоения значений величины материалам, используемым в протоколе гармонизации, должны быть документированы.

5.6.2 Научное обоснование процесса присвоения значений также должно быть документировано. Научное обоснование должно объяснять пригодность процесса присвоения значений предполагаемому использованию материалов для достижения эквивалентности результатов измерений образцов биологического материала человека двумя или более МИ IVD конечного пользователя.

5.6.3 Должны быть документированы аналитические и статистические процессы и математические алгоритмы, используемые для присвоения значений величины (например, концентрации) материалам, используемым в протоколе гармонизации.

5.7 Изменение иерархии калибровки для каждого МИ IVD с использованием стандартных образцов гармонизации для достижения гармонизированных результатов измерений образцов биологического материала человека различными МИ IVD

5.7.1 Каждое МИ IVD будет иметь иерархию калибровки, измененную с учетом гармонизации результатов для биологических образцов.

5.7.2 Протокол гармонизации должен описывать общий подход к изменению иерархии калибровки для МИ IVD, который будет использован для присвоения значений величины образцам биологического материала, чтобы сделать их эквивалентными значениям величин от других МИ IVD в протоколе гармонизации.

5.7.3 Подробная процедура разработки и применения протокола гармонизации, изменяющего иерархию калибровки, должна разрабатываться каждым изготовителем в соответствии с его производственным процессом.

Примечание - Детальная процедура разработки и применения алгоритма гармонизации может быть различной для разных изготовителей.

Следующие подходы могут быть рассмотрены с применением алгоритма гармонизации для присвоения результатов образцам биологического материала для достижения гармонизированных результатов (см. рисунок 2):

- коррекция калибровки, основанная на протоколе гармонизации, может быть применена к результатам, измеренным в настоящее время МИ IVD, без изменения значений, присвоенных существующим калибраторам конечного пользователя (МИ). Это изменение добавит дополнительный шаг в иерархии калибровки между калибратором конечного пользователя (МИ) и значением, присвоенным образцу биологического материала человека;

- изготовитель может переназначить значение(я) своего(их) калибратора(ов) конечного пользователя (МИ) в соответствии с алгоритмом гармонизации. Это переназначение вводит дополнительный шаг в иерархии калибровки между установленной процедурой измерения и калибратором(ами) конечного пользователя;

- изготовитель может переназначить значение(я) своего рабочего калибратора(ов) в соответствии с алгоритмом калибровки, который затем будет распространен на новые значения, присвоенные калибраторам конечного пользователя (МИ). Это переназначение вводит дополнительный шаг в иерархии калибровки между выбранной процедурой измерения и рабочим(и) калибратором(ами).

------------------------------

^а_{Относительную суммарную неопределенность присвоенного значения стандартного образца в процентах [m.3] вычисляют по формуле}

_,

_{где - относительное стандартное отклонение (CV), %, для методики измерений [р.3] в условиях повторяемости, т.е. неопределенность протокола присвоения значения стандартного(ых) образца(ов) гармонизации [m.3].}

^b_{Относительную суммарную неопределенность калибратора МИ IVD в процентах [m.5] вычисляют по формуле}

_,

_{где и - относительные стандартные неопределенности, %, для каждой применяемой методики измерений в иерархии калибровки.}

^с_{Относительную суммарную стандартную неопределенность измерения для включаемых в отчет значения измеряемой величины для МИ IVD конечного пользователя вычисляют по формуле}

_,

_{где - относительная стандартная неопределенность, %, для МИ IVD конечного пользователя, основанная на данных прецизионности за длительный период (в условиях повторяемости измерений).}

------------------------------

Рисунок 2 - Иерархия калибровки. Измеряемая величина, определенная международным протоколом гармонизации (отсутствуют сертифицированные стандартные образцы и прослеживаемость до СИ). Материалы [m.1], [m.2], а также методики [р.1] и [р.2] не применимы [N/A]

[ИСО 17511:2020, 5.6, рисунок 5]

5.7.4 Подход, используемый для присвоения значений величины образцам биологического материала человека, должен быть прозрачным для конечного пользователя и автоматически включен в процесс калибровки конечного пользователя для МИ IVD.

5.7.5 Изготовитель должен описать в документации для конечного пользователя подход, применяемый для достижения гармонизации результатов измерений биологических образцов.

5.7.6 Неопределенность шага, добавляемого процессом гармонизации, должна учитываться при определении суммарной стандартной неопределенности калибраторов конечного пользователя. Результаты вычисления неопределенности должны соответствовать требованиям, указанным в 5.2.

Примечание - Неопределенность этого дополнительного шага является мерой степени согласования, достигнутой после применения алгоритма калибровки. Данная неопределенность для каждого МИ IVD определяется как стандартная ошибка среднего смещения по выборке образцов биологического материала человека, используемой для подтверждения эффективности процесса гармонизации (см. 5.9).

5.8 Присвоение значений величины контрольным материалам для верификации калибровки

5.8.1 Изготовитель должен документировать процесс, используемый для присвоения значений величинам и стандартным неопределенностям контрольным материалам верификации калибровки при предоставлении этих материалов.

Примечание - Изготовитель может включать в процесс реализации протокола гармонизации контрольные материалы верификации калибровки, также, как и рабочие калибраторы и калибраторы конечного пользователя. В этом случае процесс присвоения значений калибраторам конечного пользователя также может использоваться для присвоения значений контрольным материалам верификации калибровки.

5.9 Эффективность протокола гармонизации

5.9.1 Эффективность протокола гармонизации для достижения эквивалентных результатов среди различных МИ IVD должна быть подтверждена на основе результатов отдельных биологических образцов от человека или других коммутативных образцов.

Примечание - Характеристики, используемые для подтверждения достижения эквивалентных результатов, указаны в 5.2.

Образцы, используемые для подтверждения достижения гармонизации, должны соответствовать требованиям, приведенным в 5.4.

5.9.2 Образцы, используемые для подтверждения достижения эквивалентности результатов измерений различными МИ IVD, должны отличаться от образцов, используемых в качестве стандартных образцов гармонизации.

5.10 Устойчивость протокола согласования с течением времени

5.10.1 Процесс поддержания гармонизации с течением времени должен быть описан достаточно подробно, чтобы любые материалы и другие ресурсы, необходимые для этого процесса, могли быть разработаны и внедрены компетентной организацией.

5.10.1.1 По крайней мере одна организация должна взять на себя обязательство поддерживать ресурсы, необходимые для осуществления протокола гармонизации ^*.

------------------------------

^*_{В Российской Федерации должна быть создана хотя бы одна уполномоченная организация, имеющая ресурсы для поддержания.}

------------------------------

5.10.2 Должна быть описана подготовка и квалификация повторных партий материалов, используемых для гармонизации.

Примечание - Тип образцов, используемых для обеспечения устойчивости, может отличаться от типа образцов, используемых для первоначального процесса гармонизации.

5.10.2.1 Должна быть указана метрологическая прослеживаемость к первоначальному протоколу гармонизации.

5.10.2.2 Должно быть представлено руководство по оценке неопределенности значений, присвоенных повторным партиям материалов для гармонизации, должна учитываться суммарная неопределенность, связанная с процессом обеспечения согласованности от партии к партии.

5.10.3 Должны быть представлены рекомендации по надзору за тем, чтобы гармонизация поддерживалась в течение длительного времени.

Примечание 1 - Программа надзора или сертификации может быть предоставлена организацией, разработавшей протокол гармонизации, или сотрудничающей организацией.

Примечание 2 - Рекомендуется, чтобы одна или несколько организаций взяли на себя обязательство по обеспечению надзора за поддержанием протокола гармонизации измеряемой величины, к которому применяется настоящий стандарт.

5.10.3.1 Образцы, используемые для надзорных функций, должны быть образцами биологического материала человека или коммутативными с образцами биологического материала человека [15], [16].

5.10.3.2 Рекомендации в отношении материалов, пригодных для надзорных функций, должны включать: инструкции по изготовлению, целевые значения величин (например, концентрации), присвоение значений величин, критерии оценки результатов надзора для определения того, что гармонизация поддержана и имеется процедура по уведомлению поставщиков МИ IVD, которые не соответствуют критериям оценки.

5.10.3.3 Критерии гармонизации должны быть такими же, как указано в 5.2.

5.10.4 Должны быть документированные рекомендации относительно частоты повторной оценки того, что гармонизация поддерживается.

5.11 Гармонизация МИ IVD, не включенных в исходную группу

5.11.1 Должен быть документирован процесс гармонизации МИ IVD, не включенных в группу, участвовавшую в первоначальном внедрении и валидации протокола гармонизации.

Примечание 1 - При внедрении протокола гармонизации рекомендуется включать как можно больше МИ IVD.

Примечание 2 - МИ IVD, которые не соответствовали требованиям эффективности для включения в протокол гармонизации (см. 5.3), будут нуждаться в процессе гармонизации, после того как улучшится их производительность, а эксплуатационные характеристики будут соответствовать требованиям критериев.

Примечание 3 - Могут быть введены новые МИ IVD, которые не существовали в то время, когда протокол гармонизации был внедрен первоначально.

Примечание 4 - Новое МИ IVD, которое имеет клинические характеристики, отличные от других, уже используемых для измерения данной величины, не может претендовать на включение в существующий протокол гармонизации. Результаты такого нового МИ IVD могут иметь более высокую значимость для принятия клинических решений, чем других изделий, уже используемых.

6 Информация о метрологической прослеживаемости, указываемая в инструкции по применению

К информации применяют требования [1] (подраздел 7.5). Представленная информация должна указывать на то, что в иерархии калибровки использован протокол гармонизации, и указывать организацию, ответственную за этот протокол гармонизации.

Пример - Иерархия калибровки [вставить наименование измеряемой величины] соответствовала международному протоколу гармонизации [вставить наименование профессиональной организации].

Библиография

[1]	ISO 18113-2	In vitro diagnostic medical devicess - Information supplied by the manufacturer (labelling) - Part 2: In vitro diagnostic reagents for professional use (Медицинские приборы для инвитро диагностики. Информация, предоставленная производителем (маркировка). Часть 2. Диагностические реагенты инвитро для профессионального использования)
[2]	Danilenko U et al., An updated protocol based on CLSI document C37 for preparation of off -the-clot serum from individual units for use alone or to prepare commutable pooled serum reference materials. Clin Chem Lab Med 2020; 58 pp. 368-374.
[3]	CLSI Evaluation of Precision of Quantitative Measurement Procedures; Approved Guideline - Third Edition. CLSI document EP05-A3. Wayne PA: Clinical and Laboratory Standards Institute. 2014
[4]	CLSI Measurement Procedure Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline - Third Edition. CLSI document EP09-A3. Wayne PA: Clinical and Laboratory Standards Institute. 2013
[5]	Miller W.G. et al., Roadmap for harmonization of clinical laboratory measurement procedures. Clin. Chem. 2011, 57 (8) pp. 1108-1117
[6]	Thienpont LM et al. Traceability to a common standard for protein measurements by immunoassay for in-vitro diagnostic purposes. Clin Chim Acta. 2010; 411(23-24):2058-61.
[7]	Van Uytfanghe K. et al., A "Step-Up" approach for harmonization. Clin. Chim. Acta. 2014, 432 pp. 62-67
[8]	Van Houcke S.K. et al., Harmonization of immunoassays to the all-procedure trimmed mean - proof of concept by use of data from the insulin standardization project. Clin. Chem. Lab. Med. 2013, 51 (5) pp. e103-e105
[9]	D. et al., A statistical basis for harmonization of thyroid stimulating hormone assays using a robust factor analysis model. Clin. Chem. Lab. Med. 2014, 52 (7) pp. 965-972
[10]	Thienpont L.M. et al., Harmonization of serum thyroid-stimulating hormone measurements paves the way for the adoption of a more uniform reference interval. Clin. Chem. 2017, 63 (7) pp. 1248-1260
[11]	Miller W.G., Harmonization: its time has come. Clin. Chem. 2017, 63 (7) pp. 1184-1186
[12]	Panteghini M. et al., Defining analytical performance goals - 15 years after the Stockholm Conference. Clin. Chem. Lab. Med. 2015, 53 (6) pp. 829-958
[13]	Panteghini M. et al., Strategies to define performance specifications in laboratory medicine: 3 years on from the Milan Strategic Conference. Clin. Chem. Lab. Med. 2017, 55 (12) pp. 1849-1856
[14]	Miller W.G. et al., IFCC Working Group Recommendations for Assessing Commutability Part 1: General Experimental Design. Clin. Chem. 2018, 64 (3) pp. 447-454
[15]	Miller W.G. et al., Proficiency Testing/External Quality Assessment: Current Challenges and Future Directions. Clin. Chem. 2011, 57 (12) pp. 1670-1680
[16]	De Grande L.A.C. et al., Monitoring the stability of the standardization status of FT4 and TSH assays by use of daily outpatient medians and flagging frequencies. Clin. Chim. Acta. 2017, 467 pp. 8-14

Ключевые слова: медицинские изделия МИ IVD, международный протокол гармонизации, метрологическая прослеживаемость, значения, приписываемые калибраторам, образцы биологического материала.