Клинические рекомендации "Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2022 г.)

Клинические рекомендации
"Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2022 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: D80.0, D80.1, D80.2, D80.3, D80.4, D80.5, D80.6, D80.7, D80.8, D80.9, D83.0, D83.1, D83.2, D83.8, D83.9

Год утверждения (частота пересмотра): 2022

Возрастная категория: Взрослые, Дети

Год окончания действия: 2024

ID: 735

Разработчик клинической рекомендации

- Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов

- Национальная Ассоциация Экспертов в области Первичных Иммунодефицитов

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

ПИД - Первичный иммунодефицит

IgG - иммуноглобулин G

IgM - иммуноглобулин M

IgA - иммуноглобулин А

мг - миллиграмм

дл - децилитр

IgD - иммуноглобулин D

IgE - иммуноглобулин E

ОВИН - Общая вариабельная иммунная недостаточность

МКБ-10 - Международная классификация болезней 10-го пересмотра

IUIS - Union of Immunological Societies

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

СД - сахарный диабет

ИБЛ - интерстициальная болезнь легких

КТ - компьютерная томография

НЯК - неспецифический язвенный колит

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

АСТ - аланинаминотрансфераза

АЛТ - аспартатаминотрансфераза

ГГТП - гамма-глютамилтранспептидаза

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

УЗИ - ультразвуковое исследование

УДД - уровень достоверности доказательств

УУР - уровень убедительности рекомендаций

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ВВИГ** - иммуноглобулин человека нормальный** для внутривенного введения

ПКИГ** - иммуноглобулин человека нормальный** для подкожного введения

г - грамм

кг - килограмм

л - литр

ИГВМ - иммуноглобулин человека нормальный для внутримышечного введения

мл - миллилитр

мин - минута

кл - клетка

мм - миллиметр

сГКС - кортикостероиды системного действия

АД - аутосомно-доминантный тип наследования

АР - аутосомно-рецессивный тип наследования

LOF - снижение функции (loss-of-function)

GOF - усиление функции (gain-of-function)

МЕ - международная единица

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

TREC - кольцевые участки, вырезанные из ДНК в Т-лимфоците при его созревании (T-cell receptor excision circles)

KREC - кольцевые участки ДНК, вырезанные при созревании B-клеток, из локуса, кодирующего каппа-цепь (kappa-deleting recombination excision circle)

КР - клинические рекомендации

АФП - альфа-фетопротеин

Термины и определения

Первичные иммунодефициты (ПИД) - это группа врожденных заболеваний иммунной системы, насчитывающая более 450 нозологий, связанных с утратой, уменьшением или неправильным функционированием одного или нескольких ее звеньев. [1-5]

Гипогаммаглобулинемия - снижение уровня IgG (иммуноглобулин G) в крови ниже 2-х стандартных отклонений от возрастной нормы у детей и ниже 4,5 г/л (грамм/литр) у взрослых. [5]

Агаммаглобулинемия - снижение уровня IgG в крови ниже 1,0 г/л в сочетании с уровнем IgM (иммуноглобулин М) в крови ниже 0,2 г/л и уровнем IgA (иммуноглобулин А) в крови ниже 0,1 г/л при уровне периферических CD19+ В-клеток ниже, чем 2%. [5]

Претрансфузионный уровень IgG - уровень иммуноглобулина G, исследованный в день перед введением иммуноглобулина человека нормального (т.е. наиболее низкий его показатель в течение месяца)**.

Переключенные В-лимфоциты (CD19+CD27+IgD-) - В-лимфоциты, которые не экспрессируют IgD (иммуноглобулин D), экспрессируют IgG, IgA и IgE (иммуноглобулин E), являются индикаторами нормальной активации и развития В-лимфоцитов в герминативных центрах лимфатических узлов и других вторичных лимфоидных тканях. [6]

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител представляют собой генетически детерминированные заболевания, характеризующиеся нарушением процесса антителообразования в ответ на перенесенную инфекцию или вакцинацию. Данная группа включает в себя широкий спектр нозологий с вариабельными изменениями показателей гуморального и клеточного звена: от выраженного снижения всех классов сывороточных иммуноглобулинов (вплоть до их полного отсутствия) и отсутствия В-лимфоцитов до селективного дефицита антител. [6]

ПИД с преимущественной недостаточностью антител гетерогенны по клиническим проявлениям, возрасту дебюта симптомов и изменениям в показателях гуморального и клеточного звена ОВИН (Общая вариабельная иммунная недостаточность), Х-сцепленная агаммаглобулинемия, аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия, селективный IgA-дефицит, нарушение синтеза специфических антител, транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия, дефицит подклассов IgG).

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В основе развития ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител лежит нарушение дифференцировки В-лимфоцитов на разных этапах:

1. антиген-независимом (в костном мозге);

2. антиген-зависимом (в В-зонах периферических лимфоидных органов)

Конечным этапом дифференцировки В-лимфоцитов является формирование В-лимфоцитов памяти и плазматических клеток, осуществляющих антителопродукцию. [6-8]

Мутации в генах, вовлеченных в развитие и дифференцировку В-клеток на ранних этапах, приводят к формированию форм ПИД с ранним дебютом. Для них характерны выраженное снижение всех классов иммуноглобулинов вплоть до агаммаглобулинемии с существенным снижением или практически полным отсутствием В-клеток. Около 90% всех случаев наследственной агаммаглобулинемии представлены болезнью Брутона (Х-сцепленной агаммаглобулинемией), остальные 10% представлены не сцепленными с полом агаммаглобулинемиями [9]. В основе Х-сцепленной агаммаглобулинемии лежит нарушение синтеза тирозинкиназы Вtk (названной по автору Брутоновской), принимающей участие в созревании В-лимфоцитов в костном мозге. Следствием этого является практически полное отсутствие В-лимфоцитов в периферической крови и периферических лимфоидных органах и тяжёлые нарушения антителопродукции всех изотипов иммуноглобулинов. Ген Btk находится на Х-хромосоме (Xq21.3), поэтому данной болезнью страдают только лица мужского пола, в то время как женщины являются бессимптомными носителями [6, 7]. В остальных случаях к развитию агаммаглобулинемии приводят мутации в других генах, большинство из которых наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наследование только одной из генетических форм происходит по аутосомно-доминантному типу (Приложение А3.2) [10].

Наиболее частой клинически значимой формой ПИД с нарушением синтеза антител является ОВИН. В большинстве случаев установить генетическую основу заболевания не представляется возможным. Вероятнее всего, у пациентов имеет место сочетание определённых полиморфизмов генов с условиями внешней среды. [6] Однако, благодаря развитию молекулярной генетики, у части пациентов с ОВИН удалось выявить причинно значимые мутации и установить моногенный тип наследования, что привело к выделению отдельных нозологических форм, некоторые из них выведены из диагноза ОВИН в другие разделы классификации врожденных ошибок иммунитета и теперь не относятся к ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител. Наряду с этим описан ряд полиморфизмов, которые предрасполагают к развитию ОВИН, но не являются облигатно-патогенными [5, 11].

Селективный IgA-дефицит - наиболее широко распространенный в популяции, но зачастую клинически не значимый ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител. Механизм развития и тип наследования селективного IgA-дефицита неизвестен. Предполагается, что к развитию дефекта может приводить или нарушение переключения лимфоцитов на синтез IgA, или нарушение созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов. При этом синтез других классов иммуноглобулинов остается в норме. Среди членов одной семьи могут быть пациенты с ОВИН и с селективным IgA-дефицитом, кроме того в течение жизни одного пациента селективный IgA-дефицит может трансформироваться в ОВИН [6].

Молекулярно-генетическая основа развития дефицита подклассов IgG также неизвестна. Основное клиническое значение имеет дефицит IgG2-подкласса. Дефицит IgG1 не рассматривается в данной группе ПИД, так как, составляя основную часть общего IgG, приводит к гипогаммаглобулинемии. Дефицит IgG3, как правило, имеет значение, если сочетается с дефицитом других подклассов или дефицитом IgA, а дефицит IgG4, в большинстве случаев, является случайной находкой и протекает бессимптомно. [6]

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител представляют собой самую распространенную форму ПИД - (более 50% от всех пациентов, страдающих ПИД) [7, 14-16]. В Российском регистре пациентов с ПИД зарегистрировано 782 пациента с ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител, что составляет 30% общего числа пациентов с ПИД.

Частота встречаемости различных форм ПИД с нарушением синтеза антител варьирует в широких пределах и зависит от формы ПИД.

ОВИН - наиболее частый диагноз в случаях выявления клинически значимого ПИД у взрослых. Точная распространенность данной формы ПИД неизвестна, по разным оценкам она составляет от 1:10000 до 1:50000 [6, 12]. Мужчины и женщины страдают от заболевания в равной степени [13].

Распространенность агаммаглобулинемии варьирует от 1:100000 до 1:200000. Так как большинство случаев наследуются Х-сцеплено, клинические проявления имеют преимущественно пациенты мужского пола [6, 8].

Селективный IgA-дефицит представляет собой наиболее частую форму ПИД с нарушением синтеза антител (распространенность от 1:142 до 1:18000), однако у большинства пациентов заболевание протекает бессимптомно. Распространенность среди лиц мужского и женского пола одинаковая [6, 12].

Истинная распространенность дефицита специфических антител и дефицита подклассов IgG неизвестна, так как в ряде случаев данные изменения не приводят к развитию клинически значимых инфекций. Кроме того, в рутинной практике анализ подклассов иммуноглобулинов и исследование титров специфических антител не всегда доступны [6, 14].

Оценить распространенность других форм ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител на сегодняшний день невозможно [6].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Классификация ПИД по Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) устарела и не отражает современные данные. Наиболее актуальной является классификация ПИД, основанная на выявляемом иммунологическом дефекте (Приложение А3.2) [5, 15].

D80 - Иммунодефициты с преимущественной недостаточностью антител

D80.0 Наследственная гипогаммаглобулинемия

D80.1 Несемейная гипогаммаглобулинемия

D80.2 Избирательный дефицит иммуноглобулина A

D80.3 Избирательный дефицит подклассов иммуноглобулина G

D80.4 Избирательный дефицит иммуноглобулина M

D80.5 Иммунодефицит с повышенным содержанием иммуноглобулина M*(1)

D80.6 Недостаточность антител с близким к норме уровнем иммуноглобулинов или с гипериммуноглобулинемией

D80.7 Преходящая гипогаммаглобулинемия детей

D80.8 Другие иммунодефициты с преимущественным дефектом антител

D80.9 Иммунодефицит с преимущественным дефектом антител неуточненный

D83. - Общий вариабельный иммунодефицит

D83.0 Общий вариабельный иммунодефицит с преобладающими отклонениями в количестве и функциональной активности B-клеток

D83.1 Общий вариабельный иммунодефицит с преобладанием нарушений иммунорегуляторных T-клеток

D83.2 Общий вариабельный иммунодефицит с аутоантителами к B- или T-клеткам

D83.8 Другие общие вариабельные иммунодефициты

D83.9 Общий вариабельный иммунодефицит неуточненный [16]

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

См. Приложение А3.2.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител представляет собой разнородную группу нозологий. Для каждой из форм характерен свой уникальный спектр клинических проявлений и различный возраст появления симптомов. Объединяющей характерной особенностью является наличие рецидивирующих инфекций, преимущественно сино-пульмонального тракта с повышенной восприимчивостью к инкапсулированным бактериям.

Тяжелые рецидивирующие инфекции органов дыхания у пациентов с ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител приводят к развитию структурных изменений легочной ткани: бронхоэктазы, пневмосклероз, пневмофиброз. [17-19]

Вторым по частоте инфекционным проявлением после сино-пульмональных инфекций являются инфекционные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Инфекционная энтеропатия может быть вызвана синдромом избыточного бактериального роста или специфическим возбудителем. В клинической картине они могут сочетаться с кожными инфекциями, инфекционными артритами и другими инфекционными проявлениями.

Характерной особенностью инфекционных процессов является (как и в случае других форм ПИД) торпидность к стандартным схемам антибиотикотерапии, а также отсутствие предрасполагающих факторов для развития тяжелых инфекций (например, курения, неблагоприятных условий труда) [8].

С клинической точки зрения, наибольшую актуальность из ПИД, перечисленных выше, у взрослых и детей имеют:

- Агаммаглобулинемия, включая Х-сцепленную агаммаглобулинемию (болезнь Брутона);

- Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН):

- Селективный IgA-дефицит:

- Дефицит подклассов IgG;

- Селективный дефицит специфических антител;

- Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия

- Х-сцепленная агаммаглобулинемия (Болезнь Брутона)

К характерным особенностям этой формы ПИД, кроме предрасположенности к инфекциям, относятся:

- Симптомы заболевания, как правило, возникают в период от 6 месяцев до 1 года жизни ребёнка, когда происходит истощение полученных трансплацентарно от матери антител, а синтез собственных не осуществляется в адекватном количестве. Однако, в более редких случаях заболевание может манифестировать и после 1 года жизни; [6, 7, 20]

- В некоторых случаях может наблюдаться отставание в физическом развитии; [6]

- Недоразвитие периферических лимфоидных органов (гипоплазия миндалин, лимфоузлов); [20]

- Хроническое течение синуситов с частыми обострениями;

- Бронхоэктазы, как следствие неоднократно перенесенных пневмоний;

- Нейросенсорная тугоухость, как следствие перенесенных гнойных средних отитов; [6]

- Деформация суставов, как следствие перенесенных инфекционных и неинфекционных артритов; [6]

- Нейтропения в дебюте заболевания;

- В меньшей степени, чем для других форм ПИД, для Болезни Брутона характерны сопутствующие неинфекционные осложнения, такие как аутоиммунные проявления, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). Тем не менее, по сравнению со здоровой популяцией, риск указанных осложнений значительно выше. Например, может наблюдаться развитие таких осложнений как ювенильный ревматоидный артрит, колоректальный рак, Кроно-подобное воспалительное заболевание кишечника, сахарный диабет (СД) I типа. [7, 8, 20]

Клиническая картина других форм агаммаглобулинемий (аутосомно-рецессивных и аутосомно-доминантной) сходна с таковыми при X-сцепленной агаммаглобулинемии. [5, 8, 14]

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН)

- Первые клинические симптомы заболевания могут появиться как в детском, так и во взрослом возрасте. Многие авторы выделяют два пика дебюта симптомов, характерных для ОВИН: между 2 и 5 годами, а также между 18 и 25 годами; [12, 21]

- Помимо инфекционных проявлений заболевания (схожих с перечисленными для болезни Брутона), для ОВИН характерен широкий спектр неинфекционных проявлений, связанных с иммунной дисрегуляцией:

- Патологическая лимфопролиферация (лимфоаденопатия, спленомегалия и др.):

- Лимфоаденопатия различных групп лимфатических узлов (около 40% пациентов);

- Спленомегалия (до 60% пациентов);

- Гепатомегалия (до 15% пациентов). [22]

- Одним из наиболее тяжелых неинфекционных воспалительных осложнений со стороны бронхолегочной системы является интерстициальная болезнь легких (ИБЛ). Распространенность ИБЛ в 240 раз выше среди пациентов с ОВИН, чем в общей популяции. [23] Проявления ИБЛ очень вариабельны. Под этим термином объединены такие патогистологические единицы как лимфоцитарная интерстициальная пневмония, фолликулярный бронхиолит, гранулематозная легочная болезнь, организующаяся пневмония, гранулематозно-лимфоцитарная болезнь легких и др. [19, 24]

- Для пациентов с ОВИН характерно образование неказеозных гранулём в лёгких, лимфатических узлах, селезенке, реже других органах. Эти гранулемы имеют сходные черты с гранулёмами при саркоидозе. [6] Большое значение при проведении дифференциальной диагностики между ОВИН и саркоидозом имеют особенности гранулем, наблюдаемые на КТ (компьютерная томография) органов грудной клетки. При ОВИН чаще поражаются нижние доли легких, узелки заметные, большие, в большинстве случаев локализуются хаотично, характерно наличие бронхоэктазов. При саркоидозе узелки небольших размеров, локализуются перилимфатически, типична лимфаденопатия прикорневых лимфатических узлов. Так как для саркоидоза не характерны тяжелые инфекции, бронхоэктазов в легких, как правило, не наблюдается. [19, 25]

- Поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) неинфекционного генеза. Диарейный синдром (стойкий или транзиторный) характерен более, чем для 20% больных. Поражение кишечника приводит к синдрому мальабсорбции, развитию гипопротеинемических отеков, выраженным электролитным нарушениям, дисбалансу витаминов и микроэлементов. К неинфекционным формам поражения ЖКТ у пациентов с ОВИН относятся целиакия-подобное поражение тонкого кишечника, кроно-подобное поражение кишечника, НЯК (неспецифический язвенный колит), нодулярная лимфоидная гиперплазия кишечника, образование гранулем в кишечнике. Нередко симптомы поражения ЖКТ являются основным симптомом ОВИН, что существенно усложняет диагностику. [6, 26]

- Цитопении (иммунная тромбоцитопения, аутоиммунная гемолитическая анемия, реже нейтропения). Иммунные цитопении характерны для 10-29% пациентов ОВИН, зачастую, они являются первым клиническим симптомом заболевания. [6, 8]

- Злокачественные новообразования. Пациенты с ОВИН имеют повышенный риск развития злокачественных новообразований, особенно лимфом. При этом риск развития лимфомы существенно увеличивается с возрастом пациента. Наиболее характерны неходжкинские лимфомы. [6]

Селективный IgA-дефицит

Практически у двух третей пациентов селективный IgA-дефицит протекает бессимптомно. В случае симптоматического течения заболевания характерны не столько тяжелые, сколько частые инфекции. Более тяжелое течение наблюдается при сочетании дефицита IgA с дефицитом подклассов IgG. У пациентов с селективным IgA-дефицитом могут также быть сопутствующие заболевания ЖКТ, аутоиммунные и аллергические заболевания.

Дефицит подклассов IgG и дефицит специфических антител при нормальном уровне иммуноглобулинов и нормальном количестве В-лимфоцитов

Для дефицита подклассов IgG более характерны синуситы, отиты, бронхиты, при этом пневмонии и менингиты встречаются реже. Отмечается склонность к аллергическим заболеваниям. [6, 27]

Транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия.

Перерыв между истощением материнских антител и началом адекватного синтеза собственных у младенцев представляет собой физиологический период гипогаммаглобулинемии, который обычно продолжается до возраста 3-6 месяцев. Продление этой фазы с уменьшением уровня IgG считается транзиторной гипогаммаглобулинемией детского возраста. Заболевания может протекать бессимптомно. В ряде случаев наблюдаются более частые инфекционные заболевания верхних и нижних дыхательных путей. [6, 7]

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Для каждой из форм ПИД с преимущественным нарушением синтеза антител сформулированы отдельные критерии постановки диагноза. (Таблица 1, Приложение Б1, Приложение Б2). [28]

Таблица 1. Диагностические критерии ESID различных форм ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител. [28]

Форма ПИД	Критерии
ОВИН	1. из следующих критериев: - Повышенная подверженность инфекциям; - Аутоиммунные проявления; - Образование гранулем; - Необъяснимая поликлональная лимфопролиферация; - ПИД с нарушением синтеза антител у членов семьи. 2. выраженное снижение уровня IgG (в 2-х повторных исследованиях на 2 SD от возрастной нормы, для взрослых - менее 4,5 г/л) и IgA с/без снижения уровня IgM; 3. из следующих критериев: - Неадекватный ответ на вакцинацию (и/или отсутствие изогемагглютининов); - Малое количество переключенных В-клеток памяти (<70% от возрастной нормы); 4. Исключение вторичного генеза гипогаммаглобулинемии; 5. Возраст >4 лет (симптомы могут дебютировать раньше); 6. Отсутствие признаков глубокого нарушения T-клеточного звена (наличие не более одного из трех критериев): - CD4+/мкл: 2-6 лет <300, 6-12 лет <250, старше 12 лет <200. - % наивных CD4+: 2-6 лет <25%, 6-16 лет <20%, старше 16 лет <10%; - Т-клеточная пролиферация отсутствует. [29]
Х-сцепленная агаммаглобулинемия	Диагноз окончателен: Пациент мужского пола, у которого <2% CD19+ B-клеток + минимум 1 из следующих критериев: - Мутация в гене Btk; - Отсутствие мРНК Btk в нейтрофилах или моноцитах; - Отсутствие экспрессии Btk в моноцитах или тромбоцитах; - Дядя, племянники, кузены по материнской линии с CD19+ В-клетками <2%. Диагноз вероятен: Пациент мужского пола, у которого, у которого <2% CD19+ B-клеток + все следующие критерии: - Начало рецидивирующих бактериальных инфекций до 5 лет; - Снижение IgG, IgM и IgA более, чем на 2 SD ниже нормы для возраста; - Отсутствие изогемагглютининов и/или плохой ответ на вакцинацию; - Исключены другие причины гипогаммаглобулинемии. Диагноз возможен: Пациент мужского пола, у которого <2% CD19+ B-клеток и исключены другие причины гипогаммаглобулинемии + минимум 1 из следующих критериев: - Начало рецидивирующих бактериальных инфекций до 5 лет; - Снижение IgG, IgM и IgA более чем на 2SD ниже нормы для возраста; - Отсутствие изогемагглютининов и/или плохой ответ на вакцинацию. [28]
Гипер IgМ-синдром с преимущественной недостаточностью синтеза антител	из следующих критериев: - Повышенная подверженность инфекциям; - Иммунная дисрегуляция (аутоиммунные проявления, лимфопролиферация, склерозирующий холангит) - Цитопении (нейтропения или аутоиммунные цитопении); - Онкология (лимфома); - ПИД с нарушением синтеза антител у членов семьи. - выраженное снижение уровня IgG при нормальном или повышенном уровне IgM (в 2-х повторных исследованиях) - другие причины гипогаммаглобулинемии были исключены - отсутствуют признаки глубокого нарушения T-клеточного звена (наличие не более одного из трех критериев): - CD4+/мкл: 0-6 месяцев <1000, 6 месяцев - 1 год <800, 1-2 года <500, 2-6 лет <300, 6-12 лет <250, старше 12 лет <200; - % наивных CD4+: 2-6 лет <30%, 2-6 лет <25%, 6-16 лет <20%, старше 16 лет <10%; - Т-клеточная пролиферация отсутствует. - нет данных за атаксию-телеангиэктазию (пятна "кофе с молоком", атаксия, телеангиэктазии, повышенный АФП).
Нарушение синтеза специфических антител	Инфекционные заболевания (рецидивирующие и тяжелые бактериальные) - уровень IgG, A, M и подклассов IgG в пределах референсных значений - глубокое нарушение синтеза антител либо после иммунизации вакциной, содержащей пневмококковый очищенный полисахаридный антиген (или другой полисахаридной вакциной), либо после перенесенного задокументированного инфекционного заболевания - исключен дефект Т-клеточного звена иммунитета.
Сочетание дефицита IgA c дефицитом подклассов IgG	Инфекционные заболевания (рецидивирующие и тяжелые бактериальные) - отсутствие IgA, уровни IgG, M пределах референсных значений или слегка снижены - снижение одного или нескольких подклассов IgG (при двукратном измерении) - сохранена способность к формированию адекватного поствакцинального иммунного ответа - исключен дефект Т-клеточного звена иммунитета.
Дефицит подклассов IgG	Инфекционные заболевания (рецидивирующие и тяжелые бактериальные) - уровень Ig A, G, M пределах референсных значений - снижение одного или нескольких подклассов IgG (при двукратном измерении) - сохранена способность к формированию адекватного поствакцинального иммунного ответа - исключен дефект Т-клеточного звена иммунитета.
Транзиторная гипогаммаглобулиемия	IgG ниже возрастной нормы в первые 3 года жизни (при двукратном измерении) - были исключены другие причины гипогаммаглобулинемии - спонтанное разрешение приблизительно после 4-х лет. NB! Пациенты сначала должны быть зарегистрированы как неклассифицируемый ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител и перенесены в категорию Транзиторной гипогаммаглобулинемии только после спонтанного разрешения в возрасте 4-х лет.
Селективный IgA-дефицит	1. из следующих критериев: - Повышенная подверженность инфекциям; - Аутоиммунные проявления; - ПИД с нарушением синтеза антител у членов семьи. 2. Возраст >4 лет. 3. IgA менее 0,07 г/л, IgG и IgM в пределах референсных значений. 4. Исключение вторичного генеза гипогаммаглобулинемии. 5. Сохранена способность к формированию адекватного поствакцинального иммунного ответа. 6. Исключен дефект Т-клеточного звена иммунитета
Неклассифицируемый ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител	1. 1 из следующих критериев: - Повышенная подверженность инфекциям; - Аутоиммунные проявления; - Необъяснимая поликлональная лимфопролиферация; - ПИД с нарушением синтеза антител у членов семьи. 2. 1 из следующих критериев: - Значительное снижение минимум одного из показателей: общего IgG, IgG1, IgG2, IgG3, IgA или IgM; - Неадекватный ответ на вакцинацию. 3. Исключение вторичного генеза гипогаммаглобулинемии. 4. Отсутствие признаков глубокого нарушения T-клеточного звена (наличие не более одного из трех критериев): - CD4+/мкл: 2-6 лет <300, 6-12 лет <250, старше 12 лет <200; - % наивных CD4+: 2-6 лет <25%, 6-16 лет <20%, старше 16 лет <10%; - Т-клеточная пролиферация отсутствует. 5. Не подходит под критерии других ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител. [30]

- Всем пациентам с подозрением на ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется проводить дифференциальную диагностику с другими формами ПИД с целью выбора адекватной терапии. [3, 6]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам со снижением уровня иммуноглобулинов рекомендуется исключить вторичной характер гипогаммаглобулинемии с целью уточнения диагноза. [3, 31]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: вторичная гипогаммаглобулинемия встречается в 30 раз чаще, чем ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител. Вторичная гипогаммаглобулинемия не всегда сопровождается склонностью к тяжелым хроническим инфекционным процессам, часто носит транзиторный характер. [31]

- У всех пациентов с гипогаммаглобулинемией рекомендуется исключить наличие других заболеваний и/или условий, способных привести к неконтролируемому инфекционному процессу с целью уточнения диагноза. [31]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

2.1 Жалобы и анамнез

- С целью своевременной постановки диагноза рекомендуется проводить скрининг на наличие ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител пациентам, у которых в анамнезе отмечается наличие следующих клинических симптомов:

- Наличие в семье отягощенного анамнеза по иммунологическим заболеваниям;

- Тяжелые хронические и/или рецидивирующие инфекции, торпидные к стандартным схемам терапии (синуситы, отиты, бронхиты, пневмонии, артриты, инфекционные поражения ЖКТ, менингиты, сепсис, кожные инфекции);

- Стойкий диарейный синдром (в том числе с развитием синдрома мальабсорбции);

- Симптомы патологической лимфопролиферации (стойкая лимфоаденопатия нескольких групп лимфоузлов, спленомегалия, лимфоцитарная инфильтрация легких и других органов, нодулярная гиперплазия слизистой ЖКТ и др.);

- Аутоиммунные проявления (в первую очередь, цитопении);

- Гранулематозное воспаление в органах (в первую очередь, саркоидоподобные изменения в легких);

- Выявление бронхоэктазов, особенно у молодых пациентов;

- Злокачественные образования лимфоидной ткани. [22, 27, 32, 33]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: особенную настороженность должны вызывать пациенты, у которых отмечается несколько из вышеперечисленных симптомов. [6]

- У всех пациентов с подозрением на ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется тщательно собирать семейный анамнез для проведения дифференциальной диагностики. [6, 7, 12, 20]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: отягощенным семейным анамнезом является смерть родственника в младенчестве, смерть родственника от инфекционного заболевания, наличие родственника или родственников с хроническими или рецидивирующими инфекционными проявлениями тяжелого/атипичного течения, цитопениями, другими симптомами, характерными для ПИД. [3] Практически у половины пациентов с Х-сцепленной агаммаглобулинемией прослеживается семейный анамнез. [20]

2.2 Физикальное обследование

- Всем пациентам с подозрением на ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется проводить полный физикальный осмотр с целью верификации диагноза, оценки тяжести состояния. [22, 27, 32, 33]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии:

- Общий осмотр. Из-за перенесенных частых инфекций дети могут отставать в физическом развитии (в большей степени относится к пациентам с Х-сцепленной агаммаглобулинемией). У пациентов с тяжелой энтеропатией может быть снижена масса тела;

- Пальпация групп периферических лимфоузлов. Оценить размеры, консистенцию, подвижность, болезненность периферических лимфоузлов. Возможно наличие локализованной или генерализованной лимфоаденопатии (характерно для пациентов с ОВИН). Для пациентов с агаммаглобулинемией характерна гипоплазия лимфоузлов (в том числе отсутствие увеличения региональных лимфоузлов, несмотря на активный инфекционный процесс)

- Пальпация печени и селезенки: возможно наличие гепатомегалии и/или спленомегалии (характерно для пациентов с ОВИН, гипер-IgM-синдромом).

- Гипопротеинемические отеки характерны для пациентов с тяжелой энтеропатией или другим заболеваниям, приводящим к потере белка.

- Наличие признаков хронических инфекционных процессов: например, "барабанных палочек" и "часовых стекол", увеличение переднезаднего размера грудной клетки и др.

- Могут иметь место деформации крупных суставов, как следствие неинфекционного или перенесенных инфекционных артритов.

- Осмотр кожных покровов - важно обратить внимание на наличие кожных сыпей, фурункулов, кожных абсцессов, а также рубцов на местах их предшествующей локализации. [6]

2.3 Лабораторные диагностические исследования

2.3.1 Лабораторные диагностические исследования для верификации диагноза

- Всем пациентам с клиническими признаками, характерными для ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, рекомендуется проведение исследования уровня общего белка в крови и определение соотношения белковых фракций методом электрофореза для выявления изменений содержания гаммаглобулинов. [34, 35]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с клиническими признаками, характерными для ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, рекомендуется проведение исследования уровня иммуноглобулинов A, G, M в крови для выявления нарушений со стороны гуморального звена иммунитета (таблица 1, приложение Б1). [28, 33, 36, 37]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: гипогаммаглобулинемией считается снижение уровня IgG ниже 2-х стандартных отклонений от возрастной нормы у детей и ниже 4,5 г/л у взрослых. Агаммаглобулинемией считается снижение концентрации IgG ниже 1,0 г/л, в сочетании с концентрациями IgM ниже 0.2 г/л и концентрацией IgA ниже, чем 0,1 г/л при количестве периферических CD19+В-клеток ниже, чем 2%. [5] Измерение необходимо подтвердить как минимум в 2-х исследованиях. [29]

- Пациентам с гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией рекомендуется проведение исследования CD19+ лимфоцитов для уточнения формы ПИД (Таблица 1, Приложение Б1). [3, 6]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с подозрением на ОВИН рекомендуется поведение одного из следующих исследований для подтверждения диагноза (Таблица 1):

- исследование уровня изогемагглютининов в крови;

- исследование уровня CD19+CD27+IgD-лимфоцитов (переключенных В-клеток);

- в случае пограничных\нормальных количественных показателей иммуноглобулинов крови - определение титра антител G к двум и более инфекционным агентам до и после вакцинации с целью оценки способности формировать поствакцинальный иммунный ответ (Приложение А3.3). [3, 30]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: изоагглютинины - это антитела против изоантигенов форменных элементов крови (группа антигенов AB0). [3]

Для оценки поствакцинального иммунитета невакцинированным пациентам рекомендована вакцинация инактивированными вакцинами. Оценка поствакцинального иммунного ответа с помощью полисахаридных вакцин должна проводиться не ранее достижения пациентом 2-летнего возраста. Оценка поствакцинального иммунитета должна проводиться до начала заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным**. Клинически значимым является отсутствие нарастания титра в 2-4 раза через 4-6 недель после вакцинации. При сомнительных показателях рекомендуется динамический контроль еще через 4 недели. [38]

- Пациентам с подозрением на нарушение синтеза специфических антител, рекомендуется определение антител класса G (к дифтерийному анатоксину, Clostridium tetani, к возбудителю менингококка (Neisseria meningitidis), к гемофильной палочке (Haemophilus influenzae) в крови до и после вакцинации с целью оценки способности формировать поствакцинальный иммунный ответ (Таблица 1, Приложение А3.3). [3, 34]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с подозрением на дефицит подклассов IgG (изолированный или в сочетании с IgA-дефицитом) рекомендуется проведение исследования уровня иммуноглобулина G в крови для постановки диагноза (Таблица 1). [27]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Всем пациентам с гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией рекомендуется проведение исследования CD3+, CD4+, CD8+, CD16+/56+ лимфоцитов для исключения комбинированных форм ПИД (Таблица 1, Приложение Б1, Приложение Б2). [3, 6, 29]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

2.3.2 Молекулярно-генетическая диагностика

- Всем пациентам мужского пола с агаммаглобулинемией и снижением уровня В клеток менее 2% рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене Btk в крови для подтверждения диагноза X-сцепленной агаммаглобулинемии (Таблица 1, Приложение Б1). [3, 6, 20, 39]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Всем пациентам женского пола, а также пациентам мужского пола с не выявленной мутацией в гене Btk с гипогаммаглобулинемией и снижением уровня В клеток <2% рекомендуется проводить молекулярно-генетическое исследование мутаций в генах, ответственных за развитие других форм агаммаглобулинемий (приложение А3.2) для подтверждения диагноза. [3, 6, 40-46]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Всем пациентам с агаммаглобулинемией и другими формами ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител с неустановленной мутацией рекомендуется проведение молекулярно-генетического исследования с помощью кастомизированных панелей генов (метод секвенирования нового поколения (NGS)) или путем проведения полного экзомного или полного геномного секвенирования (приложение А3.4) для уточнения формы ПИД. [3, 47, 48].

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

2.3.3. Лабораторные диагностические исследования у пациентов с установленным диагнозом ПИД с нарушением синтеза антител

- Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител для диагностики вирусных и других инфекций рекомендуется использовать метод ПЦР (полимеразная цепная реакция), так как серологические методы диагностики не информативны в данной группе пациентов. [7]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: использование серологического метода исследования сопряжено с высоким риском получения недостоверных результатов. [7]

- Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител для своевременного выявления и контроля осложнений, рекомендуется проведение регулярных лабораторных исследований не реже 1 раза в 6 месяцев:

- Общий (клинический) анализ крови развернутый с дифференцированным подсчетом лейкоцитов (лейкоцитарной формулой) и исследованием СОЭ (скорость оседания эритроцитов);

- Общий (клинический) анализ мочи;

- Анализ крови биохимический общетерапевтический (общий белок, белковые фракции, мочевина, креатинин, АСТ (аспартатаминотрансфераза), АЛТ (аланинаминотрансфераза), ГГТП (гамма-глютамилтранспептидаза), ЛДГ (лактадегидрогеназа), билирубин общий, глюкоза). [3, 6, 49, 50]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией, получающим заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным**, рекомендуется ежемесячное исследование претрансфузионного уровня IgG в крови до достижения целевого уровня для контроля эффективности терапии. [3]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с гипогаммаглобулинемией и агаммаглобулинемией, получающим заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным**, после достижения целевого уровня IgG рекомендуется исследование претрансфузионного уровня IgG в крови не реже 1 раза в 6 месяцев для контроля эффективности терапии и коррекции дозы.[3]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител при развитии инфекционных осложнений рекомендуется верификация возбудителя с целью выбора оптимальной тактики лечения. [3, 51]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется выполнить КТ органов грудной полости в момент постановки диагноза с целью своевременной диагностики осложнений. [49, 52, 53]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: в дальнейшем частота проведения данного обследования определяется клиническими показаниям.

- Всем пациентам с ОВИН рекомендуется проведение УЗИ (ультразвуковое исследование) доступных осмотру лимфатических узлов, органов брюшной полости на момент постановки диагноза и не реже 1 раза в год для своевременного выявления осложнений (патологической лимфопролиферации, малигнизации) и контроля эффективности терапии. [13]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: проведение данных исследований необходимо, так как пациенты с ОВИН находятся в группе риска развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний.

- Всем пациентам с ОВИН рекомендуется выполнить КТ органов грудной полости не реже 1 раза в год с целью своевременной диагностики осложнений. [3, 49, 52, 53]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: КТ органов грудной полости является наиболее чувствительным методом для обнаружения, оценки и характеристики поражения легких у пациентов с ОВИН, так как не все изменения в легких могут быть своевременно зафиксированы с помощью рентгенографии. Частота проведения КТ органов грудной полости определяется индивидуально для каждого пациента, исходя из фенотипа ОВИН, тяжести течения заболевания, терапии. Следует помнить, что неинфекционные проявления ПИД (ИБЛ) могут в течение длительного времени протекать бессимптомно. Позднее выявление и неадекватная терапия ИБЛ может ухудшать прогноз.

- Всем пациентам с ОВИН при выявлении патологически измененных лимфатических узлов рекомендуется проведение эксцизионной биопсии этих лимфатических узлов и дальнейшего гистологического и иммуногистохимического исследования биопсийного (операционного) материала лимфоузла для своевременной диагностики малигнизации и/или выбора таргетной терапии. [12, 21, 49]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с ОВИН при подозрении на интерстициальную легочную болезнь рекомендуется проведение биопсии легких с дальнейшим патогистологическим и иммуногистохимическим исследованиями полученного биоматериала для своевременной диагностики проявлений иммунной дисрегуляции и злокачественных новообразований и/или выбора таргентной терапии. [12, 21, 49]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с поражением ЖКТ и гипогаммаглобулинемией рекомендовано проведение биопсии толстой и/или тонкой кишки с помощью видеоэндоскопических технологий и дальнейшего гистологического исследования биопсийного (операционного) материала тонкой кишки и/или толстой кишки с применением иммуногистохимических методов для дифференциальной диагностики между поражением кишечника при ОВИН и рядом заболеваний ЖКТ (целиакия, НЯК, болезнь Крона). [54]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: ОВИН часто протекает под масками различных заболеваний ЖКТ (целиакии, неспецифического язвенного колита, болезни Крона), проведение дифференциального диагноза затрудняет схожесть патогистологического картины при ОВИН с данными заболеваниями. Маркером ОВИН является отсутствие CD20+ плазматических клеток в собственной. [12, 54]

2.5 Иные диагностические исследования

- Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител для контроля течения заболевания, коррекции терапии, своевременного выявления и контроля осложнений рекомендуется проведение консультаций врача - аллерголога-иммунолога не реже 1 раза в год. [3, 6, 49]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем родственникам пациентов с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител с установленной мутацией рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика для определения лиц, нуждающихся в проведении молекулярно-генетического обследования для своевременной постановки диагноза ПИД или выявления статуса носителя. [3]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем родственникам пациентов с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител с установленной мутацией рекомендуется прием (осмотр, консультация) врача-генетика для планирования семьи. [3]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител для своевременной диагностики осложнений и подбора терапии при выявлении соответствующих жалоб и/или клинических проявлений, и/или изменений при обследовании рекомендуется проведение консультаций смежных специалистов:

- врача-гастроэнтеролога;

- врача-пульмонолога;

- врача-оториноларинголога;

- врача-стоматолога;

- врача-гематолога;

- врача-онколога;

- врача-ревматолога;

- врача-фтизиатра. [3, 21]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5)

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Основными направлениями в лечении больных ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител являются:

- заместительная терапия препаратами иммуноглобулина человека нормального** для внутривенного (ВВИГ**) и подкожного введения (ПКИГ**);

- профилактика и/или терапия инфекционных проявлений;

- терапия проявлений иммунной дисрегуляции. [35]

3.1 Заместительная терапия иммуноглобулином человека нормальным**

Заместительная терапия иммуноглобулином человека нормальным** - это основа терапии для таких форм ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, как: ОВИН, агаммаглобулинемии, гипер-IgМ-синдром с преимущественной недостаточностью синтеза антител. При развитии тяжелых и/или рецидивирующих инфекций, вопрос о назначении данной терапии может быть рассмотрен и при других формах ПИД с преимущественной недостаточностью антител. [3]

Плацебо-контролируемые исследования препаратов иммуноглобулина человека нормального** для заместительной терапии у пациентов с ПИД признаны невозможными по этическим соображениям, и не проводятся. [55] Поэтому УДД (уровень достоверности доказательств) и УРР (уровень убедительности рекомендаций) для данного вида терапии низкие. [56]

- Рекомендуется проводить регулярное введение иммуноглобулина человека нормального** с целью заместительной терапии сразу после постановки диагноза пациентам с:

- агаммаглобулинемией;

- ОВИН;

- гипер-IgМ-синдромом с преимущественной недостаточностью синтеза антител. [57-62]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Препараты иммуноглобулина человека нормального** не являются дженериками, но процесс производства препаратов иммуноглобулинов человека нормального** строго регламентирован (Приложение А3.5). [55, 63-66]

Они сравнимы по своей эффективности, однако имеют различия, обусловленные процессом производства (разные популяции доноров, распределение подклассов IgG, уровень IgA, стабилизаторы, уровень рН, вирусбезопасность и другие характеристики). Для достижения наилучшего результата лечения препарат иммуноглобулина человека нормального** следует подбирать, исходя из индивидуальных особенностей пациента. [60, 67-69]

По способу введения препараты иммуноглобулина человека нормального** разделяются на подкожные формы (ПКИГ**) и препараты для внутривенного введения (ВВИГ**). Рекомендуемая ВВИГ** составляет 0,4-0,8 г/кг (грамм/килограмм) массы тела 1 раз в 3-4 недели. [3, 57, 58, 60, 68, 70, 71] Рекомендуемая суммарная доза ПКИГ** на 1 месяц составляет 0,4-0.8 г/кг массы тела (в случаях наличия коэффициента перевода, рассчитывается в соответствии с инструкцией). Суммарная доза разделяется на несколько подкожных инъекций, которые должно быть выполнены с равными промежутками в течение месяца. Введение препаратов ПКИГ** может осуществляться методом rapid push и с помощью специального устройства для введения препарата (помпы). [71]

Доза иммуноглобулина человека нормального** и кратность введения должны подбираться индивидуально для каждого пациента с учетом сопутствующей патологии (наличия бронхоэктазов, диареи с потерей белка и др.), метаболических особенностей, наличия/отсутствия обострения инфекционного процесса и др. Целевое значение претрансфузионного IgG не ниже 7 г\л. Назначение препаратов в более высоких дозах (0,6-0,8 г/кг массы тела) рекомендовано при инициации терапии, после перерывов в заместительной терапии более 3-х месяцев (терапия насыщения), а также во время клинически значимых инфекционных эпизодов и/или осложнений, приводящих к потере белка (энтеропатия, нефротический синдром). При наличии сопутствующей патологии (при иммунных цитопениях) возможно проведение высокодозной терапии иммуноглобулином человека нормальным**, в соответствии с клиническими рекомендациями для данной нозологической формы. [71, 72]

- Рекомендуется назначать введение иммуноглобулина человека нормального** с целью заместительной терапии при наличии тяжелых рецидивирующих инфекционных процессов (неконтролируемых с помощью рациональной антибиотикотерапии) и/или аутоиммунных проявлений пациентам с:

- Дефицитом специфических антител при нормальном уровне иммуноглобулинов и нормальном количестве В-лимфоцитов в дозе 0,4 г/кг массы тела 1 раз в 4 недели (взрослые и дети); [73-75]

- Транзиторной младенческой гипогаммаглобулинемией в дозе 0,4 г/кг массы тела ежемесячно (дети), как правило 2-3 месяца; [76, 77]

- Дефицитом подклассов IgG (с/или без дефицита IgA) в дозе 0,4 г/кг массы тела 1 раз в 4 недели (взрослые и дети). [78-82]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: продолжительность заместительной терапии определяется исходя из клинической ситуации. [73-80, 82]

- Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, получающим заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным**, рекомендуется подбирать дозу препарата таким образом, чтобы претрансфузионный уровень IgG составлял >7 г/л для достижения контроля над инфекционными заболеваниями. [83]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Для всех пациентов, получающих заместительную терапию иммуноглобулином человека нормальным**, рекомендуется выбирать препарат с учетом индивидуальной переносимости для снижения риска развития нежелательных явлений на фоне заместительной терапии. [84]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: риск развития нежелательных эффектов возрастает при инициации терапии, а также при смене препаратов иммуноглобулина человека нормального** в процессе лечения. Меньший риск побочных эффектов имеют изоосмолярные препараты, а также готовые к введению растворы по сравнению с лиофилизатами. При использовании нескольких флаконов лиофилизированного препарата, риск побочных эффектов возрастает. Также следует учитывать, что у пациентов может быть непереносимость некоторых компонентов препаратов. [84]

- Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, для достижения эффективного контроля над инфекционными заболеваниями не рекомендуется использовать препараты, содержащие менее 95% IgG в своем составе (и/или не декларирующие этого в своей инструкции) (Приложение А3.5). [70, 90, 91]

Уровень убедительности рекомендаций - А (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального** рекомендуется использование препаратов с распределением подклассов IgG, близким к физиологическому, которое должно декларироваться в инструкции к препарату, для достижения контроля над инфекционным процессом (Приложение А3.5). [63, 68]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным**, не рекомендуется использовать препараты, не проходящие при производстве этапы элиминации парвовируса В19 и контроль его наличия в плазме доноров и конечном продукте (или не декларирующие этого в своей инструкции) (Приложение А3.5). [87]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: парвовирус В19 способен вызывать тяжелые нарушения кроветворения, что может стать смертельно опасным осложнением у пациентов с ПИД. [88-90] Так как иммуноглобулин человека нормальный** является препаратом крови, с его введением сопряжен риск передачи трансмиссивных инфекций, только многоступенчатый процесс элиминации вирусов позволяет свести к минимуму возможность подобных осложнений. [85].

- Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии иммуноглобулином человека нормальным**, не рекомендуется использовать препараты, не указывающие содержание IgA, для снижения риска развития тяжелых анафилактических реакций (Приложение А3.5). [85, 91]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, с высоким риском развития почечной недостаточности (возраст старше 65 лет, почечная недостаточность в анамнез, сепсис, прием нефротоксичных препаратов, обезвоживание организма, парапротеинемия) и/или заболеваниями сердечно-сосудистой системы и/или с повышенным риском тромбоэмболических заболеваний, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, рекомендуется использовать 10% растворы ВВИГ** (для уменьшения объёма вводимой жидкости) или ПКИГ** с целью снижения развития риска нежелательных явлений. [92]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: у пациентов с предсуществующими заболеваниями почек предпочтительно использование ВВИГ** со стабилизатором мальтозой. [93]

- Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, с затрудненным венозным доступом (особенно детям) рекомендуется использовать ПКИГ** с целью обеспечения технической возможности регулярного проведения терапии и снижения негативных последствий для пациента. [71, 94]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, с развитием системных реакций при внутривенном введении в анамнезе рекомендована смена препарата ВВИГ** или использование ПКИГ** с целью снижения риска тяжелых системных реакций. [95]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального**, с плохой переносимостью ВВИГ** в анамнезе при невозможности смены препарата иммуноглобулина человека нормального**с целью улучшения переносимости инфузии рекомендовано соблюдение следующих правил:

- снижение скорости инфузии (для ВВИГ** 5 и 10%): начинать со скорости 0.01 мл/кг/мин (0.5-1 мг/кг/мин), постепенно повышая (каждые 15-30 мин) до 0.02 мл/кг/мин, 0.04 мл/кг/мин, 0.06 мл/кг/мин и до 0.08 мл/кг/мин (4-8 мг/кг/мин),

- премедикация с использованием нестероидных противовоспалительных и противоревматических препаратов, антигистаминных средств системного действия, кортикостероидов системного действия (cГКС)

- прегидратация #натрия хлоридом** за 30 минут до введения препарата (500 мл взрослым и 10-20 мл/кг массы тела детям). [71]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител, с сопутствующими заболеваниями, сопровождающимися потерей белка (нефротический синдром, энтеропатией), нуждающимся в проведении заместительной терапии препаратами иммуноглобулина человека нормального** рекомендуется использовать ПКИГ** с целью более эффективного поддержания целевого уровня IgG. [73, 97, 98]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с ПИД категорически не рекомендуется использование иммуноглобулина человека нормального** для внутримышечного (ИГВМ**) введения для заместительной терапии. [98, 99]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: ИГВМ** неэффективны из-за высокого уровня инактивации препарата в месте введения и низкой системной биодоступности. [68, 98, 99]

3.2 Профилактика и/или терапия инфекционных проявлений

Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител антибиотикотерапия может быть назначена в виде 3 режимов:

- Курсом для лечения обострения;

- Интермиттирующая профилактическая антибиотикотерапия (короткими или длительными курсами);

- Персистирующая профилактическая антибиотикотерапия (пожизненный прием антибактериальных препаратов).

У пациентов с более тяжелыми формами ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител (ОВИН, агаммаглобулинемия, выраженное снижение сывороточных IgG и IgA при нормальном/повышенном уровне IgM и нормальном количестве В-клеток, (гипер-М)) антибактериальная терапия назначается в дополнение к заместительной терапии при наличии хронических очагов инфекции (в случае неконтролируемого инфекционного процесса следует решать вопрос об увеличении дозы и/или частоты введения препарата иммуноглобулина человека нормального). Для пациентов с более легкими формами ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител (транзиторная гипогаммаглобулинемия, селективный IgA-дефицит, дефицит подклассов IgG, дефицит специфических антител при нормальном уровне иммуноглобулинов и нормальном количестве В-лимфоцитов) антибактериальная терапия является терапией первой линии и только в случае инфекционного процесса, неконтролируемого антибактериальной терапией (в том числе в персистирующем режиме) может быть рассмотрен вопрос о назначении заместительной терапии. [3]

- Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется раннее назначение и проведение комбинированных и пролонгированных курсов антимикробной терапии, противовирусной и противогрибковой терапии с целью достижения эффективного контроля над инфекциями (Таблица 2). [3, 100]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: проведение курса антибактериальной терапии со стандартной продолжительностью может быть недостаточно для элиминации возбудителя. [3, 100]

- Пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител при недостаточном контроле инфекционного процесса рекомендуется назначение профилактической антибактериальной терапии продолжительными или короткими курсами для контроля инфекционного процесса (Таблица 2). [3, 100]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: при этих формах ПИД чаще всего достаточно проведения интермиттирующей профилактической антибиотикотерапии (препарат, дозировка и продолжительность терапии определяются лечащим врачом). В случае, если обострения инфекционных заболеваний происходят в определенный сезон, назначаются сезонные курсы антибиотикотерапии.

Таблица 2. Профилактическая антибиотикотерапия. [3, 100]

Антибактериальный препарат системного действия	Дети	Взрослые
#Амоксициллин+[Клавулановая кислота]**	10-20 мг/кг массы тела 1 или 2 раза/день	500-1000 мг 1 или 2 раза в день
#Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол+Триметоприм]**	5 мг/кг массы тела в день или 2 раза в день ежедневно или 3 дня в неделю	5 мг/кг в день или 3 раза в неделю (по клиническим показаниям)
#Азитромицин**	10 мг/кг массы тела 1 раз в неделю или 5 мг/кг массы тела через день 3 дня в неделю	500 мг 1 раз в неделю или 250 мг через день 3 раза в неделю
#Кларитромицин**	7,5 мг/кг массы тела в день или 2 раза в день	500 мг в день или 2 раза в день
#Доксициклин**	Детям старше 8 лет 25-50 мг 1 или 2 раза в день	100 мг 1 или 2 раза в день
Ингаляционные формы антибактериальных препаратов системного действия
#Тобрамицин**	Детям старше 6 лет и взрослым: 300 мг 2 раза в день, курс 28 дней, 28 дней перерыв и т.д.

В случае неэффективности или плохой переносимости данных режимов, может быть выбран любой другой антибактериальный препарат системного действия.

3.3 Терапия проявлений иммунной дисрегуляции

Методы лечения иммунной дисрегуляции имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии со шкалами оценки УДД и УРР) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами для тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы не разработаны в настоящее время. При выборе тактики ведения и терапии следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание болезни с другими патологиями, что может диктовать необходимость изменений в алгоритме выбора оптимальной тактики лечения.

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Санаторно-курортное лечение по профилю осложнений основного заболевания. Психологическая реабилитация и социальная адаптация.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Методом перинатального и раннего постнатального скрининга наследственных агаммаглобулинемий, транзиторной гипогаммаглобулинемии детского возраста, некоторых форм гипер-IgM-синдромов и ОВИН с ранним дебютом является определение TREC (T-cell receptor excision circles) и KREC (kappa-deleting recombination excision circle) в мазках-отпечатках. Данный метод позволяет осуществлять скрининг пациентов для углубленного иммунологического обследования. [101-103]

- Всем пациентам с ПИД с преимущественной недостаточностью синтеза антител рекомендуется проведение ежегодной вакцинации против вируса гриппа (инактивированной вакциной), иммунизация вакциной для профилактики пневмококковой инфекции и инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae тип b для профилактики заражения этими возбудителями. [104-107]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: предпочтительно использование конъюгированных и адъювантных вакцин. [104-107]

- Пациентам с ОВИН, агаммаглобулинемией, гипер-IgM-синдромом не рекомендуется использование живых вакцин для предотвращения риска развития вакцин-ассоциированного инфекционного процесса или вирусоносительства. [104-108]

Уровень убедительности рекомендаций - С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: проведение иммунизации вакциной против ветряной оспы, вакциной для профилактики паротита, противокоревой вакциной, вакциной против краснухи возможно, если уровень CD4+ >500 кл/мм3 у взрослых, >1000 кл/мм3 у детей от 1 до 6 лет, >1500 кл/мм3 у детей до 1 года. [104, 108]

- Всем пациентам с дефицитом изотипа иммуноглобулинов или дефицитом легких цепей при нормальном количестве В-лимфоцитов рекомендуется проведение вакцинации в соответствии с Национальным календарем прививок для профилактики инфекционных заболеваний. [104, 105, 108]

Уровень убедите