Клинические рекомендации "Рассеянный склероз" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2022 г.)

Клинические рекомендации
"Рассеянный склероз"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2022 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: G35.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2022

Возрастная категория: Взрослые, Дети

Пересмотр не позднее: 2024

ID: 739

Разработчик клинической рекомендации:

- Всероссийское общество неврологов

- Национальное общество нейрорадиологов

- Медицинская ассоциация врачей и центров рассеянного склероза и других нейроиммунологических заболеваний

- Российский комитет исследователей рассеянного склероза

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

АФС - антифосфолипидный синдром

ВАРС - высокоактивный рассеянный склероз

ВГН - верхняя граница нормы

ВИ - взвешенное изображение

ВПРС - вторично-прогрессирующий рассеянный склероз

ГК - глюкокортикоиды

ГГТ - гамма-глутамилтрансфераза

ИТП - иммунная тромбоцитопения

КВ - контрастное вещество

КИС - клинически изолированный синдром

МЗ - Министерство здравоохранения

МРТ - магнитно-резонансная томография

МЭС - медико-экономические стандарты

НДАЗ - нет данных за активность заболевания

НПР - нежелательная побочная реакция

ОНМ - оптиконейромиелит

ЗСОНМ - заболевания спектра оптиконейромиелита

ОРЭМ - острый рассеянный энцефаломиелит

ПИТРС - препараты, изменяющие течение рассеянного склероза

ППРС - первично-прогрессирующий рассеянный склероз

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РИС - радиологически изолированный синдром

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

РРС - ремиттирующий рассеянный склероз

РС - рассеянный склероз

СКВ - системная красная волчанка

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

ТТГ - тиреотропный гормон

ЦНС - центральная нервная система

СМЖ - спинномозговая жидкость

EDSS - Расширенная шкала статуса инвалидизации пациента (РШСИ)

ФС - Функциональные системы (шкала функциональных систем Куртцке)

IgG - иммуноглобулин класса G

IgM- иммуноглобулин класса М

MSIF - Международная Федерация пациентов с рассеянным склерозом

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# - препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

Активность РС по данным МРТ - состояние, определяемое по данным МРТ, характеризующееся появлением новых и/или увеличением размера старых очагов на Т2-ВИ и/или наличием накапливающих парамагнитный контраст очагов на Т1-ВИ в головном и/или спинном мозге.

Диссеминация в пространстве - классический критерий РС, входящий в состав критериев МакДональда 2010 и 2017 года (Приложения А 3.2 и А 3.1), согласно которому пациент должен иметь клинические признаки поражения не менее двух различных участков центральной системы# (ЦНС), либо соответствовать критериям диссеминации в пространстве по данным МРТ, либо комбинацию этих признаков

Диссеминация во времени - классический критерий РС, входящий в состав критериев МакДональда 2010 и 2017 года (Приложения А 3.2 и А 3.1), согласно которому пациент должен иметь не менее двух клинических обострений, либо соответствовать критериям диссеминации во времени по данным МРТ, либо комбинацию этих признаков.

Клинически изолированный синдром (КИС) - первый и единственный клинический эпизод нарушения неврологических функций, вызванный повреждением одного или нескольких отделов центральной нервной системы (ЦНС), длящийся свыше 24 часов, при этом имеющиеся данные клиники и МРТ-картины не удовлетворяют критериям диагностики РС (критерии МакДональда 2010 и 2017).

Оптимальный ответ на терапию (нет данных за активность заболевания, НДАЗ) - отсутствие обострений, отсутствие прогрессирования неврологического дефицита в течение периода наблюдения, отсутствие активности по данным МРТ.

Острый демиелинизирующий эпизод - остро возникшая симптоматика, клинически подозрительная на проявления РС или другое демиелинизирующее заболевание.

ПИТРС первой линии - ПИТРС, назначаемые в качестве препаратов первого выбора при РС.

ПИТРС второй линии - ПИТРС, назначаемые в качестве препаратов последующего выбора в случае неэффективности или непереносимости препаратов первой линии, либо в случае наличия быстропрогрессирующего течения РС в качестве препаратов первого выбора. При оценке безопасности терапии требуется проведение дополнительных специальных анализов и консультаций иных специалистов, кроме врача-невролога.

Резистентность к терапии - это клинико-радиологические характеристики течения РС, возникающие на фоне проводимой терапии, на основании которых необходимо принятие решения об эскалации терапии (Приложение А 3.7).

Субоптимальный ответ на терапию - это клинико-радиологические характеристики течения РС и лабораторные показатели на фоне проводимой терапии, на основании которых необходимо принятие решения о смене терапии на препарат с иным механизмом действия в рамках той же линии ПИТРС (Приложение А 3.7).

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Рассеянный склероз (РС) - это хроническое демиелинизирующее заболевание, в основе которого лежит комплекс аутоиммунновоспалительных и нейродегенеративных процессов, приводящих к множественному очаговому и диффузному поражению центральной нервной системы, следствием которого является инвалидизация пациентов и значительное снижение качества жизни [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Имеется полигенная наследственная предрасположенность к РС. В настоящее время выделено более 200 генетических факторов, формирующих эту предрасположенность. Реализация предрасположенности происходит при участии внешних факторов, среди которых на первом месте рассматриваются вирусные инфекции (особенно ретровирусы и вирус Эпштейн-Барр), недостаток витамина Д, раннее начало курения, изменения микробиома кишечника и другие факторы [2].

Продуцируемые Т- и В-клетками системно и локально в ткани провоспалительные цитокины вызывают активацию аутореактивных Т-лимфоцитов, приводят к аутоиммунному воспалительному поражению ткани ЦНС. Уже на ранних стадиях заболевания отмечаются нейродегенеративные изменения. Активация клонов сенсибилизированных клеток наряду с недостатком противовоспалительной, регуляторной систем, способствует хронизации процесса. Вторично активированные макрофаги и микроглия также секретируют провоспалительные цитокины [3].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Во всем мире имеется нарастание числа случаев РС, что связано как с улучшением диагностики и повышением возможностей патогенетической и симптоматической терапии, так и с истинным увеличением заболеваемости по неясным пока причинам. По данным публикации "Атлас РС Международной Федерации пациентов с рассеянным склерозом" (MSIF) с 2008 по 2013 годы распространенность РС возросла на 10% за 5 лет с 30 до 33 случаев на 100000 населения. При отсутствии адекватного современного лечения в среднем через 10 лет до 50% пациентов имеют трудности в выполнении профессиональных обязанностей, через 15 лет более 50% имеют трудности в самостоятельном передвижении, а при длительности РС более 20 лет - проблемы в самообслуживании [4].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

G35.0 - Рассеянный склероз

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Типы течения рассеянного склероза [1]:

Ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) - тип течения РС, характеризующийся наличием обострений, между которыми не отмечается прогрессирование инвалидизации. В период ремиссии могут иметься признаки стойкого неврологического дефицита [5].

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) - тип течения РС, возникающий после периода ремиттирующего РС и характеризующийся наличием подтвержденного прогрессирования инвалидизации, независимого от обострений [5]. При данной форме РС могут сохраняться типичные обострения заболевания, между которыми наблюдается подтвержденное прогрессирование РС.

Первично-прогрессирующий РС (ППРС) - тип течения РС, характеризующийся подтвержденным прогрессированием инвалидизации с момента появления первых симптомов заболевания, с возможными периодами стабилизации состояния, во время которых не происходит нарастания неврологического дефицита. Достаточным считается непрерывное нарастание симптомов в течение 1 года, для диагностики используется специальный раздел критериев МакДональда 2017 года [5]. При данной форме могут наблюдаться типичные обострения заболевания, между которыми имеется подтвержденное прогрессирование инвалидизации, однако заболевание дебютирует не с обострений, а с прогрессирования [5]. У детей и подростков с РС практически всегда наблюдается РРС, иногда с активным началом по типу острого рассеянного энцефаломиелита (ОРЭМ), с переходом в ВПРС. ППРС при начале РС в возрасте до 16 лет встречается крайне редко, такие случаи всегда нуждаются в тщательном уточнении диагноза [6-8].

С 2013 года внедряется новая классификация типов течения заболевания, в рамках которой выделяют неактивный РС (без обострений и без признаков активности РС по данным МРТ), активный РС (наличие обострений или признаков активности РС по данным МРТ), РС с прогрессированием и РС без прогрессирования [9]. Постепенный переход на данную классификацию представляется целесообразным, однако, существенно затрудняет использование ПИТРС, содержащих в инструкциях по применению в разделе "показания" ремиттирующий, вторично-прогрессирующий и первично-прогрессирующий РС [9].

С учётом особенностей течения выделяют особые формы РС:

- Злокачественный РС (болезнь Марбурга) - острая форма тяжёлого течения РС, характеризующаяся быстрым усилением инвалидизации без ремиссий и в самых тяжёлых случаях - развитием летального исхода в течение нескольких месяцев от момента начала заболевания. Характерно развитие массивных очагов в стволе мозга, на МРТ эти очаги, как правило, активно накапливают парамагнитный контраст. Вариант по типу болезни Марбурга может начинаться как сразу после дебюта РС, так и сменять на определенном этапе типичное течение РС. Частота развития такого варианта РС не превышает 5%.

- Быстропрогрессирующий рассеянный склероз - тип течения РРС на фоне отсутствия терапии ПИТРС (наивные пациенты). При данном типе в течение одного года наблюдения имеют место два или более обострения с подтвержденным усилением инвалидизации и выявлением 1 или более контрастируемого очага на Т1-ВИ или увеличением количества очагов на Т2-ВИ по данным МРТ головного и/или спинного мозга в сравнении с предшествующим исследованием. Общепризнанная дефиниция данного типа течения РС была приведена в отчете РКИ финголимода** при подгрупповом анализе эффективности [10]. Ключевым моментом данного определения является инвалидизирующий характер обострений. Недостаточный объем данных из РКИ в настоящий момент не позволяет с высокой долей достоверности сравнивать эффективность терапии при данной форме РС [11]. Данные будущих исследований, возможно, смогут уточнить и расширить формулировку и предоставить больше доказательств ее целесообразности.

Высокоактивный рассеянный склероз (ВАРС) - это клинико-радиологические характеристики течения РС, возникающие на фоне проводимой терапии ПИТРС, на основании которых необходимо принятие решения об эскалации терапии (Приложение А3.7).

Стадии заболевания:

Обострение рассеянного склероза - субъективные (сообщаемые пациентом) и/или объективные (выявляемые при неврологическом осмотре) симптомы, характерные для острого воспалительного демиелинизирующего процесса в ЦНС (фокального или мультифокального), либо в виде усугубления уже имеющихся неврологических симптомов, либо в виде появления новых неврологических симптомов, не наблюдаемых ранее, с острым или чаще подострым началом, длительностью свыше 24 часов, с полным или неполным регрессом симптомов, при условии отсутствия лихорадки, других признаков инфекционного заболевания, предшествующих метаболических нарушений, явлений стресса [5].

В случае последовательного появления симптомов они считаются одним обострением, если новый симптом или группа симптомов, или отчетливое ухудшение уже имевшихся симптомов появляется в период от 24 часов до 30 дней с момента появления первого; и считаются двумя разными обострениями, если от начала первого до начала второго имеется период стабильного или улучшающегося состояния длительностью не менее 30 дней [5]. В соответствии с критериями МакДональда в редакции 2017 года понятия "обострение", "атака", "экзацербация" являются синонимами [5].

Ремиссия рассеянного склероза - период отсутствия обострений, прогрессирования и ухудшения симптомов в течение, как минимум, 30 дней; в случае появления нового симптома или группы симптомов, или отчетливого ухудшения уже имевшихся симптомов в срок до 30 дней включительно ремиссия не фиксируется, состояние расценивается как продолжающееся обострение.

Подтверждённое прогрессирование инвалидизации - стойкое нарастание неврологических нарушений (по Расширенной шкале статуса инвалидизации пациента (EDSS), Приложения Г1 и Г2) по сравнению с исходным уровнем, вне периода обострений и не связанное с перенесённым ранее обострением. Подтвержденное прогрессирование выставляется тогда, когда у пациента сохраняется или увеличивается балл EDSS по сравнению с датой первого зафиксированного нарастания неврологических нарушений минимум через 6 месяцев, при условии отсутствия обострений в период измерения. Значимым нарастанием неврологических нарушений является увеличение EDSS на балла при исходном балле EDSS = 0, на балл для пациентов с исходным EDSS = 1,0-5,5 баллов, или балла - для пациентов с исходным уровнем EDSS [9]. Самый ранний период, когда подтвержденное прогрессирование может быть зафиксировано, составляет 3 месяца. Более достоверным и важным для рутинной практики можно считать подтвержденное прогрессирование инвалидизации через 6 месяцев.

Подтверждённое усиление инвалидизации - стойкое ухудшение неврологических нарушений (по шкале EDSS (Приложения Г1 и Г2) после окончания обострения, которое было подтверждено как минимум двумя измерениями EDSS, одно из которых было выполнено не ранее 30 дней с момента начала обострения, а второе - не менее чем через 3 месяца после этого [10]. Усиление инвалидизации можно рассматривать как вклад обострения в накопление инвалидизации пациента. При этом необходимо учитывать, что после тяжелых обострений пациент может иметь увеличение балла по шкале EDSS на самых ранних этапах, но это не является прогрессированием.

Подтверждённое уменьшение инвалидизации - стойкое уменьшение неврологических нарушений по шкале EDSS (Приложения Г1 и Г2) по сравнению с исходным баллом EDSS. Подтвержденное уменьшение выставляется, когда у пациента уменьшение балла EDSS по сравнению с первым зафиксированным уменьшением неврологических нарушений сохраняется в течение 6 месяцев. Уменьшением неврологических нарушений является снижение EDSS на 1,0 балл по сравнению с исходным баллом [11]. У пациентов, которые имеют длительность обострения более 30 дней с постепенным снижением балла EDSS, данное снижение не может быть рассмотрено как уменьшение. Базовой точкой расчета для измерения улучшения является точка измерения EDSS после завершения обострения. Уменьшение инвалидизации необходимо рассматривать как наилучший результат снижения воспалительной активности и реабилитационной помощи пациентам с РС.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Поражение зрительного нерва: односторонний оптический неврит (часто при ретробульбарной локализации очага - ретробульбарный неврит), часто в сочетании с болью при движении глазного яблока и снижением остроты зрения или появление скотом, длящихся от 2 до 4 недель; менее характерным является двусторонний оптический неврит без боли или с постоянной болью, полная и стойкая утрата зрения, отёк диска зрительного нерва и другие изменения на глазном дне.

Поражение мозжечка и его путей: статическая и динамическая мозжечковая атаксия - неустойчивость при ходьбе, дисметрия и мимопопадание в координаторных пробах, мегалография, асинергии, интенционное дрожание, мозжечковая дизартрия (скандированная речь).

Поражение ствола головного мозга: межъядерная офтальмоплегия, нистагм (центральный), парез отводящего нерва, гипестезия половины лица; менее характерны: снижение слуха, невралгия тройничного нерва, центральный или периферический парез лицевого нерва.

Поражение спинного мозга: моно- и гемипарезы, нижний парапарез, утрата чувствительности по проводниковому типу, симптом Лермитта, императивные позывы на мочеиспускание, неудержание мочи, задержки мочеиспускания; менее характерны: полный поперечный миелит, сегментарные нарушения чувствительности, радикулопатии, выпадение вибрационной чувствительности, сенситивная атаксия, недержание кала.

Поражение больших полушарий головного мозга: субкортикальный когнитивный дефицит (снижение памяти и внимания, скорости выполнения нейропсихологических тестов), хроническая усталость или утомляемость, центральный гемипарез, депрессия, реже тревожность, эйфоричность, менее характерными являются гемианопсии, острые нарушения поведения и эпилептические приступы.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

- Рекомендуется всем пациентам с 18 лет с подозрением на РС для раннего подтверждения диагноза использование критериев МакДональда (редакция 2017 года) (Приложение А3.1) [12].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Использование критериев МакДональда в редакции 2017 года обладает более высокой чувствительностью у пациентов на ранних стадиях заболевания, чем редакция критериев 2010 года (Приложение А3.7) или применением МРТ-критериев MAGNIMS 2016 (Приложение А3.4), что позволяет раньше установить диагноз РС. Следует, однако, учитывать, что специфичность критериев в редакции 2017 года ниже, чем в редакции 2010 года [12]. Для подтверждения диагноза рекомендуется использование алгоритма, разработанного на основе критериев МакДональда (редакция 2017 года) с целью наиболее ранней постановки диагноза (Приложение Б - 1,1 и 1,2 [5]. У пациентов с атипичным дебютом рекомендовано использовать критерии МакДональда в редакции 2010 года (Приложение А3.2) [12]. Тщательное проведение дифференциальной диагностики снизит риск ошибочной постановки диагноза РС [12-14].

- Рекомендуется у всех пациентов младше 18 лет с подозрением на РС при отсутствии энцефалопатии/общемозговой симптоматики в дебюте для подтверждения диагноза использование критериев МакДональда (редакция 2017 г., Приложение А3.1) [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Международное исследование по валидации критериев МакДональда в редакции 2017 года для популяции пациентов младше 18 лет продемонстрировало результаты, позволяющие использовать их в диагностике РС у детей [15]. Проспективное когортное исследование с участием пациентов младше 18 лет также продемонстрировало результаты, позволяющие использовать критерии МакДональда в редакции 2017 года для данной популяции [16].

- Рекомендуется у всех пациентов младше 18 лет с подозрением на РС при наличии энцефалопатии/общемозговой симптоматики в дебюте для подтверждения диагноза РС использование критериев Международной группы по изучению детского рассеянного склероза (редакция 2013 г., Приложение А3.11) [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Исследований, оценивающих характеристики критериев Международной группы по изучению детского рассеянного склероза для пациентов с указанной симптоматикой, не проводилось.

2.1 Жалобы и анамнез

- У всех пациентов с подозрением на РС рекомендуется подробный сбор анамнеза на предмет наличия признаков острых демиелинизирующих эпизодов в прошлом для определения возможности соответствия критериям диссеминации в пространстве и времени (Приложение А3.1) [5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Оценка данных анамнеза должна проводиться врачом-неврологом для определения соответствия жалоб характерным клиническим проявлениям обострения РС и соответствия критериям диссеминации в пространстве и времени (Приложение А3.1).

- Всем пациентам с подозрением на РС рекомендуется проводить полную дифференциальную диагностику с другими неврологическими и не неврологическими заболеваниями с целью уменьшения риска диагностической ошибки и нанесения вреда пациенту по причине отложенного или неправильного лечения (План дифференциальной диагностики изложен в Приложении А3.3) [18-20].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Исследование Yamout и соавт. продемонстрировало, что только 70% пациентов, направленных к специалисту по РС, поставили диагноз РС [19]. Из пациентов с другими диагнозами 3,5% полностью соответствовали критериям РИС. Наиболее распространенными альтернативными диагнозами были психические расстройства (16,3%), неспецифические МРТ-поражения белого вещества (14,7%), заболевания спектра оптиконейромиелита (9,5%), мигрень (8,6%) и системные аутоиммунные заболевания (8,6%) [19]. Исследование Solomon с соавт. продемонстрировало, что 33% пациентов наблюдались с неправильным диагнозом в течение более 10 лет. 70% из них получали терапию ПИТРС и 31% имели нежелательные явления, связанные с терапией ПИТРС [20].

- Всем пациентам с наличием оптического неврита на момент осмотра или в анамнезе рекомендуется консультация врача-невролога с целью исключения РС [21].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

2.2 Физикальное обследование

- При проведении неврологического осмотра пациентов с подозрением на РС рекомендуется использовать Шкалу функциональных систем по Куртцке (ФС (Приложение Г1) и Расширенную шкалу инвалидизации (EDSS; Приложение Г2) [5, 22, 23].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Всем пациентам с подозрением на РС рекомендуется назначать следующие лабораторные анализы для исключения сопутствующих заболеваний и определения возможности назначения последующей терапии ПИТРС [24, 25]:

- Общий (клинический) анализ крови развернутый;

- Анализ крови биохимический общетерапевтический, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, исследование уровня фибриногена в крови, исследование уровня общего кальция в крови;

- Исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови, исследование уровня тиреоглобулина в крови;

- Общий (клинический) анализ мочи и микроскопическое исследование осадка мочи;

- Определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител классов к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови;

- Определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК [283].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Данный перечень исследований рассматривается экспертами - членами рабочей группы как достаточный, но не исчерпывающий. План обследования должен исходить из клинической картины заболевания и других данных, полученных при объективных, лабораторных и инструментальных методах обследования.

- Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз церебральную аутосомно-доминантную артериопатию с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией (CADASIL), с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать молекулярно-генетическое исследование мутации гена NOTCH3 [26].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз дефицит витамина В12, с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать определение уровня витамина B12 (цианокобаламин) в крови [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ), с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать анализ спинномозговой жидкости методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на наличие JC-вируса [28].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: ПМЛ развивается в результате реактивации полиомавируса JC у JCV-серопозитивных пациентов. После того, как вирус приобретает нейротропность, он инфицирует клетки олигодендроглии и вызывает литическую инфекцию ЦНС [29]. Определение ДНК вируса в спинномозговой жидкости при наличии соответствующей клинической картины позволяет поставить диагноз ПМЛ [28].

- Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз заболевания спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ), с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать анализ на антитела к аквапорину-4 в крови [30].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Антитела к аквапорину-4 являются высокоспецифичным маркером оптиконейромиелита, клиническая специфичность составляет 97-98%. Наибольшей чувствительностью и специфичностью обладает методика определения антител к аквапорину-4 в культуре трансфицированных клеток, экспрессирующих аквапорин-4 [30].

- Пациентам с подозрением на РС, при наличии признаков, заставляющих включить в дифференциальный диагноз системные заболевания соединительной ткани, с целью проведения дифференциального диагноза рекомендуется назначать определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК и определение содержания антител к экстрагируемым ядерным антигенам в крови [31-33].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Системные заболевания соединительной ткани имеют разнообразные проявления, в том числе, вовлекающие ЦНС. Исследования Leuchten с соавт. и Haga с соавт. показывают, что скрининговое тестирование на антинуклеарный фактор и определение антител к экстрагируемому ядерному антигену IgG имеют высокую чувствительность и специфичность при выявлении таких заболеваний как системная красная волчанка, синдром Шегрена [32, 33]. Важной особенностью является высокая отрицательная прогностическая значимость и низкая позитивная прогностическая значимость [31]. Выявление указанных антител не является признаком системного заболевания само по себе, однако в таком случае требуется консультация ревматолога.

- Пациентам с подозрением на РС в качестве дополнительного метода подтверждения диагноза РС рекомендуется назначать парное исследование олигоклональных иммуноглобулинов класса IgG с установлением типа синтеза в сыворотке крови и спинномозговой жидкости [5, 34-39].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Чувствительность и специфичность определения олигоклональных иммуноглобулинов класса IgG по данным разных авторов составляет около 90% и 60%, соответственно [34, 36, 37]. 2-й и 3-й типы синтеза олигоклональных IgG являются наиболее характерными для РС [35]. Исследование может использоваться в качестве дополнительного метода, подтверждающего диссеминацию во времени в соответствии с критериями МакДональда в редакции 2017 года [5, 38]. Отсутствие олигоклональных иммуноглобулинов не является подтверждением отсутствия у пациента РС, что встречается с частотой до 13% случаев при РС и до 33% при КИС [34]. Наличие олигоклональных IgG в СМЖ является независимым фактором, повышающим риск конверсии КИС в достоверный РС [39].

- Пациентам с подозрением на РС в качестве дополнительного лабораторного метода подтверждения диагноза РС рекомендуется провести парное исследование концентрации свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа (к-СЛЦ) и индекса свободных легких цепей иммуноглобулинов каппа в сыворотке крови и спинномозговой жидкости [40].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: анализ СМЖ и сыворотки крови на концентрацию и индекс к-СЛЦ является количественным биомаркером, отражающим уровень интратекальной продукции иммуноглобулинов [41]. Исследования, посвященные диагностической ценности данного биомаркера, демонстрируют чувствительность и специфичность, сопоставимую с определением олигоклональных иммуноглобулинов [42-44]. В дополнение к исследованию на олигоклональные иммуноглобулины, определение данного биомаркера повышает информативность диагностики и позволяет выявлять воспалительный процесс у пациентов с отрицательным анализом на олигоклональные антитела [41, 44]. Исследования разных авторов указывают на прогностическую значимость к-СЛЦ для определения риска прогрессирования РС [45, 46].

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Всем пациентам с подозрением на РС не рекомендуется постановка диагноза РС только на основании данных МРТ, с целью снижения риска ошибочного диагноза [47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: РС устанавливается, прежде всего, на основании характерной клинической картины [5]. МРТ является дополнительным методом исследования, повышающим точность и скорость диагностики.

- Всем пациентам с подозрением на РС рекомендуется проведение МРТ головного мозга с контрастированием для исключения иной природы неврологического заболевания, а также для установления соответствия процесса критериям диссеминации в пространстве и времени [48].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Протокол первичной магнитно-резонансной томографии головного мозга должен включать в себя следующие обязательные последовательности: 1) Т2-FLAIR и Т2-ВИ/PD в аксиальной плоскости, 2) 2D или 3D Т2-FLAIR в сагиттальной плоскости, 3) 2D или 3D Т1-ВИ с введением КВ. Для получения снимков с контрастным усилением рекомендуется использовать стандартную дозировку КВ (0,1-0,2 ммоль/кг в зависимости от концентрации КВ), вводимую на протяжении 30 секунд, минимум за 10 минут до получения постконтрастного Т1-ВИ. При необходимости дополнительно проводятся: 1) 2D или 3D Т1-ВИ без КВ, 2) 2D и/или 3D DIR, 3) ДВИ в аксиальной плоскости. Исследуется весь объём головного мозга, толщина срезов мм в зависимости от программы [49].

- Пациентам с подозрением на РС и наличием клинических симптомов поражения спинного мозга или радиологических признаков поражения головного мозга, не удовлетворяющих критериям диссеминации в пространстве, рекомендуется дополнительное проведение магнитно-резонансной томографии спинного мозга с внутривенным контрастированием (шейный отдел) с целью снижения риска ошибочного диагноза и критериального подтверждения возможного диагноза РС [50]. Выполнение магнитно-резонансной томографии спинного мозга (грудной и поясничный отделы) рекомендуется при подозрении на локализацию очага в этих областях.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Выполнение МРТ спинного мозга (шейный отдел) одновременно с МРТ головного мозга позволяет сократить частоту повторного направления на МРТ и избежать повторного введения контраста. В случае наличия возможности необходимо сразу выполнять оба исследования. Обязательными для включения в протокол МРТ последовательностями являются: 1) Т2-ВИ в импульсной последовательности быстрое "спиновое эхо" и Т2-STIR в сагиттальной плоскости, 2) 2D и/или 3D Т2-ВИ в импульсной последовательности быстрое "спиновое эхо" в аксиальной плоскости. При выявлении очагов на Т2-ВИ обязательно выполняется Т1-ВИ в импульсной последовательности "спиновое эхо" с введением КВ в сагиттальной и аксиальной плоскостях. В качестве альтернативы Т2-STIR могут быть использованы последовательности PSIR или режим протонной плотности (PD) в сагиттальной плоскости. Срезы должны выполняться без промежутков между срезами, толщиной не более 3 мм в сагиттальной плоскости и не более 5 мм в аксиальной плоскости [51] .

- Пациентам с подозрением на РС старше 40 лет с неспецифическими находками на МРТ головного мозга рекомендуется дополнительное проведение магнитно-резонансной томографии спинного мозга с внутривенным контрастированием (шейный отдел) с целью снижения риска ошибочного диагноза и критериального подтверждения возможного диагноза РС [50].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Выполнение МРТ спинного мозга (шейный отдел) одновременно с МРТ головного мозга позволяет сократить частоту повторного направления на МРТ и избежать повторного введения контрастного препарата. В случае наличия возможности необходимо сразу выполнять оба исследования. Обязательными для включения в протокол МРТ последовательностями являются: 1) Т2-ВИ в импульсной последовательности быстрое "спиновое эхо" и Т2-STIR в сагиттальной плоскости, 2) 2D и/или 3D Т2-ВИ в импульсной последовательности быстрое "спиновое эхо" в аксиальной плоскости. При выявлении очагов на Т2-ВИ обязательно выполняется Т1-ВИ в импульсной последовательности "спиновое эхо" с введением КВ в сагиттальной и аксиальной плоскостях. В качестве альтернативы Т2-STIR могут быть использованы последовательности PSIR или режим протонной плотности (PD) в сагиттальной плоскости. Срезы должны выполняться без промежутков между срезами, толщиной не более 3 мм в сагиттальной плоскости и не более 5 мм в аксиальной плоскости [51].

- Пациентам с подозрением на РС, у которых при однократной магнитно-резонансной томографии головного мозга не удалось установить соответствие критериям диссеминации в пространстве и времени, рекомендуется назначение повторной МРТ головного мозга для оценки динамики и соответствия критериям диагностики РС [51-53].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: В 2016 году группой MAGNIMS предложены дополнения по применению МРТ при установлении диагноза РС по критериям МакДональда 2010 года (Приложение А3.4), однако эти дополнения не полностью соответствуют новым критериям МакДональда 2017 года, поэтому приводятся в качестве справочной информации [54]. В случае обнаружения у пациента с клинической картиной острого демиелинизирующего эпизода на первичной МРТ двух и более очагов, характеристики которых указывают на демиелинизирующий характер поражения при отсутствии признаков контрастного усиления, повторная МРТ головного мозга должна быть выполнена через 3-6 месяцев от первичной [52, 53]. В случае выявления на МРТ двух и более очагов, характеристики которых указывают на демиелинизирующий характер поражения, у пациента без клиники острого демиелинизирующего эпизода или при неспецифической клинической картине (радиологически изолированный синдром - РИС) повторную МРТ рекомендуется проводить через 12-24 месяца [55]. При этом обязательными для включения в протокол повторной МРТ головного мозга последовательностями являются: 3D Т1-ВИ без контрастного усиления, 2D или 3D Т2-FLAIR в сагиттальной и аксиальной плоскостях, 2D или 3D Т2-ВИ в аксиальной плоскости, 2D или 3D Т1-ВИ в аксиальной плоскости с введением КВ с толщиной срезов не более 3 мм без промежутков между срезами, а также 2D ДВИ в аксиальной плоскости с толщиной срезов не более 5 мм. При необходимости возможно выполнение последовательностей 2D и/или 3D DIR, SWI (SWAN), T1-ВИ и PD. Покрытие МРТ должно охватывать весь объём головного мозга, разрешение пикселя не должно превышать 1x1 мм на срез [51].

- Пациентам с подозрением на РС при выполнении МРТ-исследований рекомендуется оформление структурированного протокола МРТ-заключения, в том числе с целью оценки динамики очагов, сопоставления критериям диссеминации в месте и/или во времени (Приложение А3.5) [56, 57].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Экспертами - членами рабочей группы, однозначно рекомендуется оформление структурированного протокола МРТ-заключения, включающего описательную часть (локализация, характеристики очагов, отсутствие или наличие патологического накопления КВ очагами), оценку динамики патологического процесса (появление, локализация и количество новых и/или увеличенных старых очагов в режимах Т2-ВИ и Т2-FLAIR, накапливающих или не накапливающих КВ) и интерпретацию патологического процесса (типичная, атипичная или нетипичная для РС МРТ-картина), на основе которого лечащий врач может принимать решения о дальнейшей тактике ведения пациента. Без оформления структурированного протокола МРТ-заключения услуга проведения МРТ-исследования считается выполненной некачественно.

2.5 Иные диагностические исследования

- У пациентов с подозрением на РС при наличии симптомов неврита зрительного нерва в настоящий момент или в анамнезе в качестве дополнительного метода исследования рекомендуется использовать дополнительные инструментальные методы диагностики: регистрация вызванных потенциалов коры головного мозга одной модальности (зрительные), магнитно-резонансная томография глазницы для объективизации эпизода зрительных нарушений [58, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Чувствительность определения очаговых изменений зрительного нерва на МРТ составляет до 93% [58]. Наличие контрастируемого очага демиелинизации в зрительном нерве связано с более тяжелым течением неврита зрительного нерва и менее благоприятным прогнозом восстановления зрения [58]. В исследовании Frederiksen и соавт. чувствительность диагностики замедления проведения вызванных потенциалов при неврите зрительного нерва составила 77%, амплитуда зрительных вызванных потенциалов коррелировала с остротой зрения [59]. Увеличение латентности было связано с наличием подтвержденного диагноза РС [59].

- Пациентам с подозрением на РС, при наличии симптомов неврита зрительного нерва в настоящий момент или в анамнезе, в качестве дополнительного метода исследования рекомендуется назначение оптической когерентной томографии глаза для определения истончения слоя нервных волокон и слоя ганглионарных клеток сетчатки [60].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Наилучшая чувствительность метода достигается приблизительно через 3 месяца после перенесённого неврита зрительного нерва [49]. Атрофия слоя зрительных волокон сетчатки является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении прогрессирования инвалидизации [61]. В систематическом обзоре Britze и соавт. показано, что атрофия слоя ганглионарных клеток проявляется раньше, чем атрофия слоя зрительных волокон сетчатки и лучше предсказывает восстановление функции зрения [62].

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Терапия РС состоит из трех составляющих компонентов: 1) терапия обострений РС, 2) препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС) и 3) симптоматическая терапия (коррекция отдельных симптомов заболевания). В настоящее время препаратов, с доказанным нейропротективным и нейрорепаративным эффектом при РС не зарегистрировано.

3.1 Терапия обострений РС

- При наличии у пациента с РС клинических признаков обострения РС, подтвержденных объективно врачом-неврологом (вне зависимости от факта выполнения МРТ центральной нервной системы и/или при наличии активности по данным МРТ) рекомендуется терапия обострения РС c целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС и уменьшения их продолжительности [63, 64] (Приложение Б. Алгоритм 2).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

- В качестве терапии обострения РС у пациентов с РС рекомендуется использование глюкокортикоидов (ГК) в высоких дозах с целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС [63-65].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: До начала терапии глюкокортикоидами (ГК) следует учитывать возможные побочные эффекты использования ГК.

- При наличии у пациентов с РС обострения РС в ситуации, когда риски терапии обострения РС превышают возможную пользу терапии, рекомендуется воздержаться от терапии обострения РС по совместному решению врача-невролога и пациента с РС с целью предотвращения побочных эффектов терапии обострения РС (критерии оценки тяжести обострения представлены в Приложении А3.12) [63].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Лечащий врач может обсуждать с пациентом возможность не применять глюкокортикоиды для лечения неинвалидизирующих обострений или обострений, с момента начала которых прошел продолжительный период времени (например, больше 3 месяцев). По данным исследования Национального института здравоохранения Великобритании, исследования эффективности глюкокортикоидов по сравнению с плацебо, как правило, имели низкое качество [63]. По данным метаанализа Miller c соавт., разница клинического эффекта глюкокортикоидов составила лишь 0,76 балла EDSS по сравнению с группой плацебо в конце лечения по сравнению с исходным уровнем [64]. Решение о воздержании от терапии обострения должно приниматься только совместно с пациентом. Freedman и соавт. предложена классификация, позволяющая определить степень тяжести обострения с целью дальнейшей маршрутизации помощи пациенту (Приложение А3.12) [66].

- С целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС у пациентов с РС с 18 лет включительно в качестве лекарственного препарата первого выбора рекомендуется использовать метилпреднизолон** для внутривенного применения в режиме пульс-терапии в дозе 1000 мг в течение 3-5 дней (максимально - 7) [65, 67-69].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Для пациентов с РС младше 18 лет доза метилпреднизолона** для внутривенного применения в режиме пульс-терапии рассчитывается исходя из веса ребенка: 500 мг при весе 25-40 кг, 750 мг при весе 40-55 кг, 1000 мг при весе свыше 55 кг [70-72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Рандомизированное исследование LaMantia и соавт. и систематический обзор с применением метаанализа Citterio с соавт. демонстрируют, что внутривенное введение метилпреднизолона** при обострении РС в режиме пульс-терапии способствовало значимому снижению показателя EDSS через 4-5 недель [65, 69].

- В случае невозможности использования метилпреднизолона** с целью уменьшения выраженности и продолжительности симптомов обострения РС у пациентов с РС (с 18 лет) рекомендуется использование #дексаметазона** для внутривенного капельного применения по схеме: 8 мг в сутки в течение 7 дней, затем 4 мг в сутки в течение 4 дней, затем 2 мг в сутки в течение 3 дней [69].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Приведенное РКИ имело малый размер выборки и не продемонстрировало статистически значимых преимуществ терапии #дексаметазоном** перед терапией метилпреднизолоном** при оценке показателя EDSS через 7 и 15 дней после терапии [69]. Количество пациентов без обострений РС через 1 год после терапии обострения РС в группе высокодозного метилпреднизолона** было статистически значимо выше, чем в группе #дексаметазона**.

- В случаях, затрудняющих проведение терапии обострений РС парентеральными глюкокортикоидами, для пациентов с РС (с 18 лет) с обострением РС рекомендуется использование пероральных (таблетированных) глюкокортикоидов в эквивалентных суточных дозах (эквивалентных 1000 мг метилпреднизолона**) в течение 3-5 дней с целью уменьшения продолжительности и выраженности симптомов обострения РС [65, 68, 73-77].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Нет достоверных данных о статистически значимых различиях в эффективности и безопасности парентеральных и пероральных глюкокортикоидов в эквивалентных дозах в качестве терапии обострения РС в течение 5 дней. Однако, мощность исследований, включённых в метаанализ, была ограниченной, а результаты не везде были согласованными, что не позволяет сделать окончательный вывод об однозначной эквивалентности данных типов терапии [65, 68, 73-77].

- У пациентов с РС (с 18 лет) при терапии обострений РС с использованием пероральных (таблетированных) глюкокортикоидов альтернативно внутривенному введению метилпреднизолона** не рекомендуется применение длительных курсов пероральных глюкокортикоидов (более 5 дней), в том числе с постепенным снижением дозы, с целью предотвращения развития побочных эффектов длительной терапии пероральными глюкокортикоидами [69, 73, 74].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Более длительные курсы терапии глюкокортикоидами не являются более эффективными по сравнению с курсом продолжительностью до 5 дней [69, 73, 74].

- Пациентам с РС с 18 лет в случае неэффективности курса терапии глюкокортикоидами рекомендуется применение высокообъемного плазмафереза в количестве до 7 сеансов для терапии обострения РС [79, 80].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Эффективность плазмафереза в качестве дополнительной терапии для пациентов, у которых терапия глюкокортикоидами при обострении РС оказалась неэффективной, продемонстрирована в некоторых рандомизированных клинических исследованиях [79, 80].

- Пациентам с РС младше 18 лет в случае неэффективности курса терапии глюкокортикоидами рекомендуется применение высокообъемного плазмафереза в количестве до 7 сеансов для терапии обострения РС [78-80].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Пациентам с РС младше 18 лет при обострении РС рекомендуется применение #иммуноглобулина человека нормального** для внутривенного приема в курсовой дозе 2 г/кг веса в течение 5 дней с целью уменьшения продолжительности и выраженности симптомов обострения РС при наличии противопоказаний к приему глюкокортикоидов [70, 81, 82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: #Иммуноглобулин человека нормальный** для внутривенного введения может рассматриваться как альтернативный метод лечения обострений РС у пациентов младше 18 лет, когда прием глюкокортикоидов противопоказан. Введение иммуноглобулинов может уменьшать выраженность воспаления путем снижения уровня цитокинов и связывания антител против миелина путем блокирования Fc рецепторов, а также стимулировать ремиелинизацию [83, 84]. Ряд репортированных случаев лечения детей с демиелинизирующими заболеваниями (РС, ОРЭМ) сообщают о возможной эффективности применения иммуноглобулинов для внутривенного введения, однако контролируемых исследований надлежащего качества не опубликовано [81, 82].

3.2 Терапия, изменяющая течение РС

- Всем пациентам с РС перед назначением терапии, изменяющей течение РС, рекомендуется установить тип течения и уровень инвалидизации по шкале EDSS (Приложение Г2) [9].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с 18 лет с ремиттирующим РС с уровнем EDSS баллов, не соответствующих критериям быстропрогрессирующего рассеянного склероза, с целью снижения риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) при первом назначении терапии ПИТРС рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС первой линии: интерферон бета-1а** (для п/к введения), интерферон бета-1b**, глатирамера ацетат**, диметилфумарат**, терифлуномид** [85-92].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

или

интерферон бета-1а** (для в/м введения) [94]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

или

пэгинтерферон бета-1a** [93, 96].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Раннее назначение терапии ПИТРС способствует снижению риска прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС [92].

- Интерферон бета-1а** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [94].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

- Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [88].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

- Интерферон бета-1b** 250 мкг подкожно через день рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [86].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пэгинтерферон бета-1а** (пегилированный интерферон) 125 мкг подкожно 1 раз в 14 дней рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [93, 96].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

- Глатирамера ацетат** 20 мг подкожно ежедневно или глатирамера ацетат** 40 мг подкожно 3 раза в неделю рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [86, 87, 97].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

- Терифлуномид** 14 мг перорально 1 раз в сутки рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [89].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

- Диметилфумарат** 240 мг перорально 2 раза в день рекомендуется пациентам с РРС (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [90, 91].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

- Всем пациентам с 12 лет с ремиттирующим РС с уровнем EDSS баллов, не соответствующих критериям быстропрогрессирующего рассеянного склероза, с целью снижения риска подтвержденного прогрессирования инвалидизации и развития ВПРС (Приложение А3.7, Приложение Б. 4.1, 4.2, 4.3, 4.4) при первом назначении терапии ПИТРС рекомендуется максимально раннее назначение ПИТРС первой линии интерферон бета-1а** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю [282].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

или

интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю [95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Детям с 12 лет рекомендуется интерферон бета-1а** 30 мкг для внутримышечного введения 1 раз в неделю с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [282].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Детям с 12 лет рекомендуется Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется регулярно (не реже 1 раза в 6 месяцев) проводить оценку эффективности проводимой терапии ПИТРС. Терапию ПИТРС следует считать эффективной в случае наличия оптимального ответа на терапию (НДАЗ, "нет данных за активность заболевания"). При этом срок наблюдения и оценки эффективности должен соответствовать среднему сроку наступления эффекта для данного лекарственного препарата [98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Критерий НДАЗ признается большинством экспертов как достоверный маркер ответа на терапию ПИТРС. В исследовании Rotstein и соавт. выполнение критерия НДАЗ через 2 года терапии обладало положительным прогностическим значением в 78,3% в отношении отсутствия прогрессирования инвалидизации через 7 лет [99].

- Для оценки эффективности терапии ПИТРС у пациентов с РС с целью предотвращения отмены терапии ПИТРС до начала развития эффекта терапии ПИТРС рекомендуется использовать следующие сроки начала ожидаемого эффекта от терапии [86, 100-102]:

- глатирамера ацетатом** - 9-12 месяцев;

- интерферонами бета-1a** и интерфероном бета-1b** - 3-6 месяцев;

- терифлуномидом**- 3-6 месяцев;

- диметилфумаратом** - 3-6 месяцев;

- натализумабом** - 3-6 месяцев;

- финголимодом** - 3-6 месяцев;

- алемтузумабом** - 24 месяца;

- окрелизумабом** - 12 месяцев;

- кладрибином** - 24 месяца;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Исследования, направленные на определение сроков достижения эффективности ПИТРС, за исключением глатирамера ацетата**, не проводились. Для всех ПИТРС, за исключением глатирамера ацетата**, приведено мнение экспертов - членов рабочей группы. Рекомендация основана на данных отдельных РКИ, при этом сроки ожидаемого развития эффекта соответствуют срокам, в которые проводилась оценка эффективности терапии в представленных исследованиях. Исследования высокого методологического качества, в которых бы изучалось именно время наступления оптимального ответа на терапию, не проводились [87, 100-102].

- Пациентам с РС, достигшим уровня EDSS баллов, при отсутствии обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ в течение периода не менее 2 лет не рекомендуется продолжать терапию ПИТРС в связи с недоказанностью эффективности терапии в данной когорте пациентов и существенным повышением рисков побочных эффектов с целью предотвращения возможных побочных эффектов, связанных с терапией ПИТРС [25]. Решение о прекращении терапии ПИТРС должно приниматься только совместно с пациентом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Исследований клинической эффективности ПИТРС в указанной когорте пациентов не проводилось, однако некоторые выводы можно сделать из анализа естественного течения заболевания. В исследовании Ahrweiller и соавт. показано, что частота обострений снижается на 46% каждые 5 лет после конверсии в ВПРС [103]. Похожие данные получены в исследовании Mateo Paz Soldan и соавт., которые показали, что в отобранной ими группе пациентов 91,6% обострений происходило в течение первых 5 лет после конверсии в ВПРС и 95,2% обострений развивалось до достижения возраста 55 лет [104]. При балле EDSS 6,0 и выше риск обострений и/или активности на МРТ ниже на 50%, поэтому отмена ПИТРС может не сопровождаться существенным риском возобновления клинической и радиологической активности РС [25].

- При развитии субоптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии у пациента с РРС с уровнем EDSS баллов, при условии высокой комплаентности пациента и достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС рекомендуется смена терапии ПИТРС в рамках первой линии ПИТРС (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7) [105-110].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При развитии резистентности на терапию ПИТРС первой линии у пациентов с РРС (ВАРС, "высокоактивный РС") с уровнем EDSS баллов, при условии высокой комплаентности пациента, достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС рекомендуется эскалация терапии на ПИТРС второй линии (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7) [105-110].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- При стойком субоптимальном ответе на терапию ПИТРС первой линии у пациентов с РРС (терапия проводилась двумя и более ПИТРС первой линии) рекомендуется эскалация терапии на ПИТРС второй линии (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7) [105-108].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Пациентам с 18 лет с быстропрогрессирующим РРС с уровнем EDSS баллов рекомендуются ПИТРС второй линии (Приложение Б, Алгоритм 3, Приложение А3.7):

натализумаб** [117-121]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

или

финголимод** [122, 123]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

или

алемтузумаб** [110, 125, 126]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

или

окрелизумаб** [127, 128]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

или

кладрибин** [102, 129]

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

или

#митоксантрон** [130].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациентам с 10 лет с быстропрогрессирующим РРС с уровнем EDSS баллов рекомендуется назначение финголимода** 0,5 мг перорально один раз в день [122, 124]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Натализумаб** 300 мг внутривенно 1 раз в 28 дней рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [117-121]. При применении натализумаба** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.6).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

- Финголимод** 0,5 мг перорально один раз в день рекомендуется (с 10 лет) пациентам с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [122-124]. При применении финголимода** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.7).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Алемтузумаб** 12 мг внутривенно 2 курса терапии (5 инфузий в 1-й год и 3 инфузии во 2-й год) рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [110, 125, 126]. При применении алемтузумаба** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.8).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

- Окрелизумаб** 600 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [127, 128]. При применении окрелизумаба** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.9).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

- Кладрибин** в таблетках 10 мг (3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год общей продолжительностью не более 10 дней каждый курс без приёма препарата в последующие 2 года) рекомендуется пациентам (с 18 лет) с быстропрогрессирующим РРС или с высокоактивным РРС с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [102, 129]. При применении кладрибина** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.10).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

- #Митоксантрон** рекомендуется при высокоактивном РРС (с 18 лет) при отсутствии альтернативы в качестве препарата резервной терапии в связи с негативным профилем безопасности (предельная относительно безопасная кумулятивная доза - 80 ) в дозировке 12 в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [130]. При применении #митоксантрона** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.5).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациентам с РС с 18 лет с уровнем EDSS баллов при использовании терапии ПИТРС второй линии (натализумаб**, финголимод**, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**) и оптимальном ответе на терапию, в случае наличия высоких рисков нежелательных побочных реакций (НПР), угрожающих жизни пациента, или при наличии риска развития тяжелой инвалидизации в условиях продолжения данной терапии ПИТРС рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС второй линии с соблюдением рекомендованных периодов переходов и планов управления рисками при смене [98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС второй линии, не проводилось. Существует некоторый положительный опыт смены натализумаба** (в основном, из-за рисков ПМЛ) на окрелизумаб**, алемтузумаб**, финголимод** и кладрибин** при соблюдении сроков перевода [131-136]. Однако исследование Vollmer и соавт. демонстрирует, что частота обострений может возрастать после смены натализумаба** на финголимод** при более продолжительном интервале переключения [137]. В исследовании Alping и соавт. смена натализумаба** на #ритуксимаб** была более эффективной, чем на финголимод** [138].

- У пациентов с РС с 18 лет с уровнем EDSS баллов при использовании терапии ПИТРС второй линии (натализумаб**, финголимод**, окрелизумаб**, алемтузумаб**, кладрибин**, #митоксантрон**), при условии высокой комплаентности пациента, достаточного времени для развития эффекта терапии ПИТРС, при отсутствии оптимального ответа на терапию ПИТРС рекомендуется смена терапии на другой ПИТРС второй линии с соблюдением рекомендованных периодов переходов и планов управления рисками при смене [98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих эффективность смены терапии в рамках ПИТРС второй линии, не проводилось. Эксперты - члены рабочей группы рассматривают смену терапии в рамках ПИТРС второй линии как способ добиться выполнения критерия оптимального ответа на терапию (НДАЗ) у пациентов с резистентностью к одному из ПИТРС второй линии. Выбор другого ПИТРС должен производиться с учетом спектра нежелательных явлений, предыдущего опыта пациента на терапии ПИТРС, сопутствующих заболеваний и текущей активности заболевания.

- Пациентам с 18 лет с ВПРС с обострениями с уровнем EDSS баллов с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью предотвращения прогрессирования РС рекомендуется назначение ПИТРС:

интерферон бета-1а** (для п/к введения) [139],

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

или

интерферон бета-1b** [139],

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 1).

или

окрелизумаб** [127, 128],

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

или

#митоксантрон** [130].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: LaMantina и соавт. проанализировали 5 РКИ, в которых 3122 (1829 ИФН и 1293 плацебо) пациента, получавших лечение интерфероном бета-1а** или интерфероном бета-1b**, соответствовали критериям ВПРС. Включенная популяция была гетерогенной с точки зрения исходных клинических характеристик заболевания, в частности доля пациентов с ВПРС с обострениями колебалась от 72% до 44% [139]. Интерфероном# бета-1а** или интерфероном бета-1b** не снижали риск прогрессирования, сохранявшегося в течение 6 месяцев после трех лет лечения. Анализ установил достоверное снижение риска прогрессирования заболевания через 3 месяца и риска развития новых обострений через три года. Риск развития новых активных очагов в головном мозге со временем снижался, но эти данные были получены в результате единичных исследований МРТ, выполненных в подгруппах пациентов; несмотря на отсутствие влияния на прогрессирование, рентгенологические данные подтверждали влияние на параметры МРТ [139].

- Интерферон бета-1b** 250 мкг подкожно через день рекомендуется пациентам с ВПРС с обострениями с уровнем EDSS баллов (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью предотвращения прогрессирования РС [139].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Несмотря на снижение частоты обострений у пациентов с ВПРС с активностью, терапия интерфероном бета-1b** не замедляла прогрессирование инвалидизации в течение нескольких лет по сравнению с плацебо, что подтверждено данными крупного метаанализа [139].

- Интерферон бета-1а** 44 мкг подкожно 3 раза в неделю рекомендуется пациентам с ВПРС с обострениями с уровнем EDSS баллов (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями, но не с целью предотвращения прогрессирования РС [139].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Несмотря на снижение частоты обострений у пациентов с ВПРС с активностью, терапия интерфероном бета-1а** не замедляла прогрессирование инвалидизации в течение нескольких лет по сравнению с плацебо, что подтверждено данными крупного метаанализа [139].

- Окрелизумаб** 600 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев рекомендуется пациентам с ВПРС с обострениями и уровнем EDSS баллов (с 18 лет) с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [127, 128]. При применении окрелизумаба** у пациентов с ВПРС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.9).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Безопасность и эффективность окрелизумаба** не исследовались у пациентов старше 55 лет. У таких пациентов окрелизумаб** следует использовать с осторожностью.

- #Митоксантрон** рекомендуется пациентам с ВПРС c обострениями с уровнем EDSS баллов (с 18 лет) в качестве препарата резервной терапии при отсутствии альтернативы в связи с негативным профилем безопасности (предельная относительно безопасная кумулятивная доза - 80 ) в дозировке 12 в/в на 200 мл изотонического раствора натрия хлорида** каждые 3 месяца с целью предотвращения обострений и радиологической активности заболевания по данным МРТ головного/спинного мозга и инвалидизации, вызванной данными событиями [130]. При применении #митоксантрона** у пациентов с РС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.5).

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Пациентам с ППРС с 18 лет с уровнем EDSS баллов рекомендуется назначение окрелизумаба**с целью предотвращения прогрессирования РС [140].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Безопасность и эффективность окрелизумаба** не исследовались у пациентов младше 18 лет и старше 55 лет. У таких пациентов окрелизумаб** следует использовать с осторожностью. У пациентов с уровнем EDSS баллов эффективность и безопасность окрелизумаба** не исследовались.

- Окрелизумаб** 600 мг внутривенно 1 раз в 6 месяцев рекомендуется пациентам с ППРС и уровнем EDSS баллов (с 18 лет) с целью предотвращения прогрессирования РС [140]. При применении окрелизумаба** у пациентов с ППРС с целью обеспечения безопасности пациента рекомендуется соблюдение плана управления рисками (Приложение Б. 4.9).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

ГАРАНТ:

Нумерация разделов приводится в соответствии с источником

3.2 Хирургическое лечение

Не предусмотрено

3.3 Иное лечение

Симптоматическая терапия является одной из важнейших составляющих лечения РС, рациональное использование препаратов позволяет существенно улучшить качество жизни пациентов. Симптоматическая терапия назначается любым медицинским специалистом по профилю своей деятельности. Назначение симптоматической терапии не зависит от получения или неполучения пациентом ПИТРС, и индивидуально назначается в зависимости от стадии и типа течения заболевания.

Коррекция синдрома хронической усталости

- Пациентам с РС (с 18 лет) для лечения синдрома хронической усталости рекомендуется использование #амантадина** в дозе 200 мг в сутки [141].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: метаанализ Yang и соавт. показал, что амантадин** был наиболее эффективным средством для лечения синдрома хронической усталости, однако исследования высокого качества, подтверждающие это, отсутствуют [136].

- Пациентам с РС (с 18 лет) для лечения синдрома хронической усталости рекомендуется #левокарнитин в дозе 1 г 2 раза в сутки [141].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: метаанализ Yang и соавт. показал, что #левокарнитин был эффективен у некоторых пациентов с синдромом хронической усталости, однако все исследования были низкого качества [136].

Коррекция нарушений мочеиспускания у пациентов с рассеянным склерозом

- У пациента с РС (с 18 лет) с синдромом гиперактивности мочевого пузыря, проявляющимся частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи, с целью коррекции расстройств мочеиспускания, рекомендуется использование оксибутинина 5 мг 2-3 раза в сутки, или #толтеродина 2-4 мг 1 раз в сутки [142, 285].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: М-холиноблокаторы (G04BD средства для лечения учащенного мочеиспускания и недержания мочи) являются наиболее распространенным средством для лечения синдрома гиперактивности мочевого пузыря при РС [142]. Однако, данных по их эффективности при РС пока недостаточно, а Кокрановский обзор с применением метаанализа демонстрирует отсутствие статистически значимого эффекта в улучшении симптомов гиперактивности мочевого пузыря [143]. Тем не менее, данные отдельных клинических исследований демонстрируют эффективность М-холиноблокаторов в лечении синдрома гиперактивности мочевого пузыря [144-146].

- У пациента с РС (с 18 лет) с синдромом гиперактивности мочевого пузыря, проявляющимся частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи, с целью коррекции расстройств мочеиспускания, рекомендуется использование #десмопрессина** 10-100 мкг 1 р/сутки [147, 148, 285].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: #Десмопрессин** показал эффективность в исследовании Valiquette и соавт., уменьшив процент ночей с никтурией с 97% до 66%, а также в исследовании Hilton и соавт., снизив частоту позывов к мочеиспусканию [147, 148]. Все исследования были низкого качества.

- У пациента с РС (с 18 лет) с затруднением опорожнения мочевого пузыря вследствие синдрома сфинктерно-детрузорной диссинергии рекомендуется использование альфа-адреноблокаторов (тамсулозин** 0,4 г 1 раз в сутки, доксазозин** 2-8 мг в сутки) с целью коррекции расстройств мочеиспускания [149, 150].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Положительный эффект при задержке мочеиспускания был показан в ряде исследований при рассеянном склерозе и других неврологических заболеваниях [149, 150].

- У пациента с РС (с 18 лет) с синдромом гиперактивности мочевого пузыря, проявляющимся частыми императивными позывами к мочеиспусканию или недержанием мочи, и резистентности к пероральным и интраназальным лекарственным препаратам рекомендуется использование препаратов ботулинического токсина типа А** в виде интравезикальных инъекций по назначению врача-уролога с целью коррекции расстройств мочеиспускания [149-153].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Интравезикальное введение ботулинического токсина типа A** приводило к увеличению максимального объема мочевого пузыря, уменьшению частоты позывов в течение дня и ночи, уменьшению количества эпизодов недержания мочи, а также частоты использования впитывающего белья [152-156]. Большинство исследований были проведены в смешанных группах, включая пациентов с различными причинами нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, что осложняет заключение вывода об эффективности метода лечения при рассеянном склерозе.

Коррекция нарушений мышечного тонуса

- У пациента с РС (с 18 лет) с синдромом спастичности с целью снижения мышечного тонуса рекомендуется использование:

баклофена** [159-164]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

или

тизанидина** [158]

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств - 3).

или

толперизона (доза подбирается индивидуально с учетом переносимости и эффективности) [157].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Систематический обзор клинических исследований сообщает об эффективности использования данных препаратов для коррекции спастического гипертонуса [158].

- В случае непереносимости либо неэффективности терапии баклофеном**, тизанидином** или толперизоном у пациентов с РС (с 18 лет) с синдромом спастичности рекомендуется использование #габапентина (доза подбирается индивидуально с учетом переносимости и эффективности) с целью снижения мышечного тонуса [158, 165, 166].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

- У пациента с РС (с 18 лет) с локальным спастическим гипертонусом мышц и неэффективностью пероральной терапии спастичности рекомендуется применение препаратов ботулинического токсина типа A** внутримышечно обученным специалистом для облегчения передвижения пациента, манипуляций рукой или улучшения возможности обслуживания/самообслуживания [158, 167-174].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Клинические исследования Hyman и соавт. и Gusev и соавт. продемонстрировали уменьшение выраженности нижнего спастического парапареза у пациентов с EDSS баллов [168, 169]. Введение ботулинического токсина типа A** в приводящие мышцы бедра увеличило объем движений в тазобедренном суставе, уменьшило выраженность спастического гипертонуса, боль в мышцах ног и облегчило проведение гигиенических мероприятий. Исследование Gracies и соавт. на менее инвалидизированной смешанной популяции пациентов (включая РС) с нижним спастическим парапарезом показало, что введение ботулинического токсина типа A** увеличило скорость ходьбы [170]. Ограниченные данные в смешанных популяциях существуют в отношении влияния ботулинического токсина типа A** на гипертонус мышц рук при РС [171-173]. На сегодняшний день не получено данных, что действие и спектр НПР ботулинического токсина типа А** отличается при лечении спастичности при РС по сравнению с другими нозологиями.

- У пациентов с РС (с 18 лет) с такими симптомами и/или синдромами, как боль, синдром беспокойных ног, бессонница лечение рекомендуется осуществлять в соответствии с общими рекомендациями для таких синдромов и симптомов с целью их коррекции [175-177].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Специальных исследований при РС по данному вопросу не проводилось. В настоящий момент, лечение указанных синдромов подразумевает использование общих рекомендаций, не специализированных для лечения РС.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

- Пациентам с РС рекомендуется проводить медицинскую реабилитацию усилиями мультидисциплинарной бригады специалистов с целью снижения уровня инвалидизации, улучшения показателей активности и участия и улучшения качества жизни [178, 179].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Клинические исследования с умеренной доказательностью демонстрируют положительный эффект от мультидисциплинарной реабилитации.

- Пациентам с РС с 18 лет рекомендуется проводить медицинскую реабилитацию в рамках специализированного отделения нейрореабилитации в течение 3-5 недель с целью снижения уровня инвалидизации, улучшения показателей активности и участия и улучшения качества жизни [179-182].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Клинические исследования применения мультидисциплинарного подхода к реабилитации демонстрируют краткосрочную эффективность (до 12 недель) в рамках стационарного пребывания в течение 3-5 недель для показателей активности и участия и уменьшения имеющегося неврологического дефицита [179-181]. Данные исследований подтверждают со слабой силой доказательности, что интенсивная стационарная реабилитация превосходит по эффективности амбулаторную реабилитацию в краткосрочной перспективе (через 3 месяца) [182].

- Пациентам с РС, недавно перенесшим обострение c неполным регрессом симптомов, рекомендуется проведение мультидисциплинарной реабилитации с целью уменьшения неврологического дефицита, ограничений активности и участия [181, 183, 184].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарий: В систематическом обзоре 3 исследований (включая 1 рандомизированное плацебо-контролируемое исследование) показана эффективность мультидисциплинарной реабилитации в условиях круглосуточного стационара или дневного стационара при давности возникновения симптомов не более 5 месяцев [181, 183, 184].

- Всем пациентам с РС рекомендуется проводить оценку эффективности реабилитации валидированными объективными методами с использованием тестов, шкал и опросников для оценки ходьбы, баланса, функции рук, повседневной жизнедеятельности и качества жизни. Оценка должна проводиться до начала и после завершения реабилитации [185-187].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4 (сложившаяся клиническая практика)).

Комментарий: Объективные методики оценки могут включать тесты оценки ходьбы (тест 6-минутной или 2-минутной ходьбы, тест 25 шагов, индекс мобильности Ривермид и др.), тесты оценки баланса (шкала баланса Берг, тест "Встань и иди" и др.) [185, 186], тест функциональной независимости (FIM), тест 9 колышков и отверстий, тест руки Френчай, опросник оценки качества жизни (SF-36) (Приложения Г3-Г8). Методы оценки должны применяться в зависимости от клинической ситуации, но целесообразно использование набора тестов для оценки всего спектра нарушений. Исследования по эффективности реабилитации рассеянного склероза с применением оценки до вмешательства и после по сравнению с отсутствием оценок не проводились. Однако, сложившаяся клиническая практика подтверждает важность регулярного тестирования и оценки эффективности реабилитации для врачей, пациентов, страховых компаний и государства [187]. Многим методикам требуется адаптация и валидация в условиях российской клинической практики.

- После курса реабилитации в рамках круглосуточного стационара, пациентам с РС с любым типом течения рекомендуется долгосрочная (до 6 недель) реабилитация в условиях реабилитационного дневного стационара или на дому (до 12 недель) для уменьшения инвалидизации, улучшения показателей активности и участия, а также качества жизни [179, 188-190].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Существуют ограниченные доказательства эффективности высокоинтенсивного реабилитационного вмешательства в течение 6 недель в амбулаторных условиях для улучшения показателей участия и качества жизни через 12 месяцев [179]. Для долгосрочных вмешательств амбулаторно или на дому существуют убедительные доказательства улучшения качества жизни пациентов [188-190].

- Рекомендуется при кодировании реабилитационного диагноза пациентов с РС специалистам по медицинской реабилитации выставлять диагноз в категориях Международной классификации функционирования (МКФ) c целью унифицированного обозначения всех имеющихся нарушений пациента, а также для улучшения междисциплинарного взаимодействия [191-194].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Постановка реабилитационного диагноза с помощью МКФ занимает центральное место при планировании реабилитации. Опираясь на рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), специально для РС были разработаны и валидированы ключевые разделы МКФ для РС (ICF Core Set) [191-194]. Их использование помогает объективизировать состояние пациента и сформировать план реабилитации [191].

- Пациентам с РС рекомендуется физическая реабилитация в качестве обязательного компонента реабилитационных программ для снижения инвалидизации, улучшения показателей активности и участия и качества жизни [178, 190].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Существующие данные с высокой степенью доказательности подтверждают эффективность физических методов реабилитации (например, лечебной физкультуры, кинезотерапии, роботизированной механотерапии, гидрокинезотерапии) для улучшения показателей активности и участия, повышения мышечной силы, способность пациента к передвижению, независимости, аэробной выносливости, снижает утомляемость и улучшает показатели качества жизни [178, 190]. Никакой из методов не обладает существенным преимуществом перед остальными.

- Пациентам с РС для уменьшения мышечной слабости и утомляемости рекомендуется физическая реабилитация, в особенности, с использованием тренировок на выносливость, силовых тренировок, роботизированной механотерапии, йоги, лечебной физкультуры в бассейне, спортивного скалолазания [178, 195-200].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Полученные данные клинических исследований и их метаанализа указывают на эффект физической реабилитации для уменьшения утомляемости. Наибольшую эффективность продемонстрировали тренировки на выносливость, силовые тренировки, роботизированная механотерапия, йога, тренировки баланса и смешанные методики [178, 195]. Механизмом, определяющим эффективность физической реабилитации при утомляемости, является улучшение состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем, прямой нейропротективный эффект реабилитации и нормализация работы гипоталамо-гипофизарной оси, которая, как считается, вовлечена в патогенез утомляемости при РС [195-198]. Исследования по оценке эффекта на утомляемость проводились в основном у пациентов с уровнем EDSS баллов. Эффективность подобных методик у более инвалидизированных пациентов не изучалась, однако, при наличии возможности, физическая реабилитация должна проводиться пациентам с любым уровнем EDSS [178]. Лечебная физкультура в бассейне и гидрокинезотерапия показали эффективность в уменьшении утомляемости, мышечной силы, депрессии и качества жизни [201, 202]. Небольшие рандомизированные клинические исследования по спортивному скалолазанию демонстрируют снижение утомляемости и увеличение мышечной силы [203]. Интенсивность и продолжительность вмешательства следует выбирать индивидуально для каждого пациента. Никакой из методов не обладает существенным преимуществом перед остальными.

- Пациентам с РС для уменьшения общей (не мышечной) утомляемости рекомендуется назначение специализированной индивидуальной программы реабилитации с использованием когнитивной поведенческой терапии, обучения принципам сохранения энергии, а также проведение тренингов по формированию режима дня [178, 200, 204].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Данные исследований с применением метаанализа с высокой достоверностью отмечают эффективность специализированных программ, направленных на борьбу с утомляемостью, включающих когнитивную поведенческую терапию и обучение принципам сохранения энергии [178, 200]. Неоднозначные данные существуют в отношении использования охлаждающих жилетов [204].

- Пациентам с РС рекомендуется включение эрготерапии в программы реабилитации с целью уменьшения ограничений активности и участия, улучшения качества жизни [205].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Ряд РКИ низкого качества демонстрирует эффективность некоторых подходов в эрготерапии для улучшения показателей активности и участия, утомляемости и качества жизни. При включении эрготерапии в программы реабилитации следует прежде всего рассматривать такие методы как обучение и консультирование пациентов и программы сохранения энергии, имеющие доказательную базу при РС [205].

- Пациентам с РС рекомендуется мультидисциплинарная холистическая реабилитация верхних конечностей для уменьшения степени нарушений их функций, ограничения активности и участия. Наиболее эффективными вмешательствами могут считаться роботассистированная реабилитация, лечебная физкультура и эрготерапия [206].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Исследования демонстрируют улучшение показателей реализации и капаситета (в структуре МКФ) верхних конечностей после проведения комплексной мультидисциплинарной и роботассистированной реабилитации [206]. Лечебная физкультура и тренировки на выносливость показали улучшение показателей функций верхних конечностей, но не активности и участия [206].

- Пациентам с РС с 18 лет рекомендуется обучение навыкам самообслуживания, консультирование по адаптации среды, по вопросам трудоустройства с учетом имеющихся ограничений, а также подбор необходимых технических средств реабилитации для уменьшения степени выраженности ограничений, социальной дезадаптации и снижения качества жизни [207]. Консультации рекомендуется проводить эрготерапевтам, врачам по физической и реабилитационной медицине и социальным работникам.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- В процессе реабилитации рекомендуется проводить консультации и обучение с родственниками пациентов с РС для уменьшения ограничений активности и участия пациента, обучения родственников уходу за инвалидизированным пациентом и профилактики психологического выгорания родственников инвалидизированных пациентов [208].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Пациентам с РС с 18 лет для коррекции нарушений баланса и ходьбы, а также профилактики падений рекомендуются балансотерапия, роботизированная механотерапия при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга, тренировка с биологической обратной связью по опорной реакции при заболеваниях центральной нервной системы и головного мозга [202, 209-217].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Клинические исследования и данные систематических обзоров выявили слабый или умеренный положительный эффект на показатели баланса при использовании индивидуальных и групповых упражнений для тренировки баланса [209], совмещенных с йогой [210], ЛФК в бассейне [202], упражнениями для зрения [211], сенсорной интеграцией [212], а также при использовании стабилометрических платформ с обратной связью для тренировки баланса [213]. В метаанализе использование виртуальной реальности продемонстрировало эффективность, сопоставимую с традиционными методиками [214]. Клинические исследования с использованием роботассистированной тренировки ходьбы продемонстрировали значимое улучшение некоторых показателей баланса [215]. Клинические исследования умеренного и слабого методологического качества демонстрируют улучшения баланса и ходьбы после применения экзоскелетассистированной реабилитации [216, 217]. Ни один из методов не имеет научно обоснованного предпочтения перед остальными.

- Пациентам с РС с 18 лет с синдромом свисающей стопы рекомендуется применение функциональной электростимуляции для увеличения скорости ходьбы [218].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Систематический обзор с применением метаанализа продемонстрировал значимое увеличение скорости ходьбы при применении функциональной электростимуляции мышц передней поверхности голени при синдроме свисающей стопы [218].

- Пациентам с РС с 18 лет с синдромом спастического гипертонуса рекомендуются следующие немедикаментозные методы с целью коррекции спастического гипертонуса, болевого синдрома, профилактики и лечения суставных контрактур: физические упражнения на растяжение и сокращение мышц - агонистов и антагонистов (отдельно или в сочетании с инъекциями ботулинического токсина типа А**), транскраниальная магнитная стимуляция, ношение индивидуальных ортезов покоя, гипсование и обучение стратегиям поведения в повседневной жизни с целью уменьшения спастического гипертонуса мышц, увеличения объема активных и пассивных движений, уменьшения болевого синдрома [219].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Систематический анализ данных рандомизированных клинических исследований выявил низкое качество проведенных исследований [219]. Тем не менее, ряд исследований демонстрируют краткосрочную (до 1 недели) или среднесрочную (до 6 месяцев) эффективность от проведения лечебной физкультуры (отдельно или в сочетании с инъекциями ботулинического токсина типа А**), транскраниальной магнитной стимуляции [219]. Не показали эффективности методы чрескожной электрической стимуляции нервов, вибрация всего тела, спортивное скалолазание и йога [219]. Исследования демонстрируют недостаточно согласованные данные по эффективности использования индивидуальных ортезов покоя и гипсования при инсульте или при других приобретенных повреждениях головного мозга, однако в большинстве публикаций отмечен значимый положительный эффект от вмешательства в отношении объема активных и пассивных движений, уменьшения болевого синдрома [220-222].

- Пациентам с РС, получающим терапию ботулиническим токсином типа А** для уменьшения спастического гипертонуса мышц верхних и нижних конечностей, рекомендуется дополнительное применение физических методов реабилитации для уменьшения гипертонуса и увеличения объема пассивных и активных движений пораженных конечностей [223].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Систематический обзор с применением метаанализа демонстрирует с умеренной степенью доказательности эффективность сочетания упражнений на растяжение и терапии, вызванная# ограничением движения, с инъекциями ботулинического токсина типа А** [223]. Стоит отметить, что выраженность эффекта от данных мероприятий не высока, но превышает эффект от применения только инъекций ботулинического токсина типа А**.

- Пациентам с РС с 18 лет с нарушениями речи и глотания рекомендуется ранняя комплексная медико-логопедическая процедура при дисфагии, медико-логопедическая процедура при дизартрии, разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации, обучение компенсаторным стратегиям и альтернативным способам коммуникации с целью уменьшения выраженности нарушений речи и глотания, улучшения дыхания, профилактики аспирации и снижения ограничений активности и участия [207].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Всем пациентам с РС, проходящим реабилитацию на амбулаторном или стационарном этапе, рекомендуется комплексное клинико-психологическое нейропсихологическое обследование с целью выявления нарушений памяти, внимания или других когнитивных функций. В ряде случае может быть рекомендован совместный осмотр эрготерапевта и медицинского психолога (нейропсихолога) [224].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Большая часть пациентов с РС имеют нарушения когнитивных функций, что снижает качество жизни и влияет на инвалидизацию при РС [224]. Для коррекции нарушений требуется предварительная оценка выраженности нарушений.

- Пациентам с РС при выявлении объективного снижения показателей когнитивных функций по данным стандартизированных тестов рекомендуется нейропсихологическая реабилитация когнитивных функций с использованием холистического подхода и/или специализированных когнитивных тренингов (в том числе в электронной форме) [224-226].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Систематический обзор данных исследований с применением метаанализа выявил слабый положительный эффект от проведения нейропсихологической реабилитации, при этом часть исследований имели низкое качество. Результаты некоторых метаанализов конфликтуют с результатами других [224-226]. Исследования демонстрируют значимое улучшение показателей кратковременной и долговременной памяти, внимания, объема памяти и уменьшение депрессии после реабилитации [224, 225]. Учитывая отсутствие доказанного эффекта на когнитивные функции от медикаментозной терапии, нейропсихологическую реабилитацию следует рассматривать как единственный доказанный метод улучшения когнитивных функций в настоящий момент. Продолжительность и виды вмешательства могут отличаться. В настоящий момент недостаточно данных, чтобы определить преимущественную эффективность одного метода над другим [226].

- Пациентам с РС с 18 лет, проходящим реабилитацию на амбулаторном или стационарном этапе, рекомендуется консультация медицинского психолога и клинико-психологическое психодиагностическое обследование с целью выявления депрессии, тревожного синдрома, суицидальных наклонностей, нарушений мотивации и других эмоционально-волевых нарушений, а также для принятия решения о необходимости консультации врача-психиатра [227-229].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Депрессия и тревога являются частыми психологическими нарушениями при РС, приводя к снижению качества жизни, риску суицида и снижению комплаентности [227-229].

- Пациентам с РС при выявлении депрессивного синдрома по данным обследования медицинского психолога, рекомендуется индивидуальное клинико-психологическое консультирование, индивидуальная психотерапия и групповая психотерапия с целью снижения выраженности депрессии и улучшения качества жизни [230-232].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Систематический обзор данных клинических исследований среднего качества (не все первичные конечные точки и выводы согласованы) с применением метаанализа демонстрирует снижение уровня депрессии от применения психологического консультирования и когнитивной поведенческой терапии индивидуально и в группе [232]. Недостаточно данных представлено по эффективности психологического вмешательства для уменьшения тревожного синдрома.

- Пациентам c РС с 18 лет рекомендуется проведение телемедицинской реабилитации для коррекции нарушений функций, улучшения показателей активности и участия (в структуре МКФ), уменьшения выраженности инвалидизации, уменьшения утомляемости и улучшения качества жизни [233].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Телемедицинская реабилитация может применяться в комплексном оказании помощи пациентам с РС. Очевидным преимуществом телереабилитации является возможность использования этого метода для наблюдения и контроля эффективности реабилитации у пациентов, проживающих удаленно. Исследования демонстрируют низкий уровень доказательности для проведенных вмешательств: в 9 РКИ, включенных в метаанализ, использовали различные виды и продолжительность вмешательств. Реабилитационные телемедицинские мероприятия включали физические упражнения, образование пациентов, поведенческую терапию и программы, направленные на снижение симптомов [233].

- Пациентам с РС при недержании мочи рекомендуются физические методы реабилитации с целью уменьшения выраженности дисфункции мочевого пузыря и улучшения качества жизни [234].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Рандомизированные клинические исследования выявили положительный эффект на показатели непроизвольного мочеиспускания и качества жизни при использовании физических упражнений для тренировки мышц малого таза, упражнений с применением биологической обратной связи c помощью электронейромиографии, стимуляции большеберцового нерва, стимуляции мышц тазового дна [234], совмещенных с ЛФК.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Доказательных исследований по методам профилактики рассеянного склероза не проводилось. Вопросы первичной профилактики являются наиболее значимыми для людей, имеющих высокий риск развития РС, а именно - для родственников пациентов с РС первой степени родства, пациентов с клинически изолированным синдромом, радиологически изолированным синдромом, носителями генетических маркеров РС (HLA-DR-1.15). Несмотря на отсутствие обширных исследований, отдельные эпидемиологические работы по методу случай-контроль показывают ассоциацию некоторых факторов риска с высокой частотой развития РС. К таким факторам относятся курение, недостаток витамина Д, вирусные инфекции, хронический психоэмоциональный стресс.

Вторичная профилактика включает в себя профилактику активности РС (клиническую, радиологическую) и прогрессирования, а также управление рисками на ПИТРС, согласно утвержденному плану. Значимым считается правильное ведение беременности и родов, ограничение вакцинирования и инсоляции, диетические рекомендации, своевременная коррекция психоэмоциональных нарушений (особенно депрессии и тревоги) [235, 236].

- Пациента с РС рекомендуется взять на диспансерное наблюдение в рамках специализированной амбулаторной неврологической службы, организованной либо в виде специализированного клинико-диагностического кабинета/отделения или специализированного неврологического центра по оказанию помощи пациентам с демиелинизирующими заболеваниями, с целью эффективного наблюдения и сопровождения [237].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Организация специализированного центра/отделения/кабинета рассматривается экспертами - членами рабочей группы как единственно эффективная мера организации квалифицированной помощи пациентам с РС, а также способ сбора актуальной информации о распространённости заболевания и потребности в терапии ПИТРС, реабилитации и других мероприятиях.

- Пациентам с РС рекомендуется плановый диспансерный осмотр проводить не реже чем 1 раз в 6 месяцев, с целью актуализации типа течения и стадии болезни, оценки прогрессирования, оценки эффективности ПИТРС, оценки безопасности терапии ПИТРС, соблюдения плана управления рисками, корректировки тактики ведения [238, 239].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Осмотр у специалиста по РС не реже 1 раза в 6 месяцев рассматривается экспертами - членами рабочей группы как достаточно эффективная мера для контроля эффективности и переносимости терапии, контроля над течением заболевания.

- Пациентам с РС при появлении новой неврологической симптоматики или значимого ухудшения имеющейся симптоматики длительностью свыше 24 часов рекомендуется проведение неврологического осмотра на предмет наличия обострения. При осмотре проводится объективизация имеющихся жалоб, исключение наличия инфекционного заболевания либо иной причины неврологических нарушений [24, 240].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Ухудшение симптомов РС может возникать по многим причинам, в том числе, в результате инфекционного заболевания. Только осмотр квалифицированного врача-невролога - специалиста по РС - сможет определить причину появления жалоб, зафиксировать обострение или прогрессирование заболевания, а также сделать выводы об эффективности принимаемой терапии ПИТРС.

- Пациентам с РС при первоначальном назначении ПИТРС, а также при любой смене терапии рекомендуется повторный прием врача-невролога с целью разъяснительной беседы лечащим врачом об ожидаемых результатах терапии, режиме терапии. Пациенту должна быть предоставлена информация о рисках и побочных эффектах терапии [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Информированность пациента важна для повышения комплаенса. Совместное принятие решения о назначении или смене терапии ПИТРС, информирование пациента о рисках и правилах приема ПИТРС, а также о плане управления рисками является необходимым этапом при начале любой терапии ПИТРС, что требует дополнительного времени и повторного визита именно с целью обсуждения и принятия решения.

- При назначении ПИТРС пациенткам с РС рекомендуется проводить беседу о необходимости применения надежных методов контрацепции в течение всего периода терапии ПИТРС и определенное время после окончания терапии (в случае лечения натализумабом**, алемтузумабом**, окрелизумабом**, терифлуномидом**, #митоксантроном**, финголимодом**, кладрибином**) [241-244].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Пациентам с РС рекомендуется проведение МРТ головного мозга с контрастированием по следующим показаниям [51, 54]:

- при наличии клинических признаков обострения РС;

- перед началом терапии ПИТРС или при замене ПИТРС;

- после родов;

- при отсутствии корректных данных предыдущего исследования (например, пациент начинает наблюдаться в другой клинике, данные МРТ из предыдущей клиники отсутствуют);

- при сомнении и предполагаемом пересмотре диагноза;

- на фоне терапии ПИТРС (через 6 месяцев после начала терапии, через 12 месяцев после начала терапии, далее каждые 12 месяцев);

- на фоне терапии натализумабом** более 2 лет при наличии высокого риска развития ПМЛ (пациенты с высоким индексом антител к JC-вирусу или предшествующей терапией иммунодепрессантами в анамнезе) каждые 3-6 месяцев по сокращенному протоколу [51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Динамическое наблюдение пациента с использованием методики МРТ на фоне терапии ПИТРС для определения эффективности получаемой терапии. При анализе данных наблюдения следует учитывать, что начало клинического эффекта препарата обычно отсрочено и наступает (в зависимости от препарата) через 3-6 месяцев после начала его использования. Поэтому проведение контрольной МРТ при назначении или замене ПИТРС до срока 6 месяцев нецелесообразно. Проведение МРТ головного мозга в случае замены ПИТРС необходимо для обеспечения безопасности новой терапии и стартовой оценки активности РС.

- Пациентам с РС при выполнении МРТ-исследования рекомендуется оформление структурированного протокола заключения, с целью анализа динамики очагов, оценки эффективности проводимой терапии (Приложение А3.5) [56, 245].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Экспертами - членами рабочей группы однозначно рекомендуется заполнение структурированного протокола заключения, на основе которого лечащий врач может принимать решения о дальнейшей тактике ведения пациента. Без заполнения структурированного протокола заключения услуга проведения МРТ-исследования считается невыполненной или выполненной некачественно.

- Выбор тактики ведения беременности и метода родоразрешения у пациенток с РС рекомендуется осуществлять в соответствии с общими рекомендациями ведения беременности и родов по усмотрению лечащего врача - акушера-гинеколога [241, 242].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: при наличии у пациентки с РС нижнего парапареза с выраженной спастичностью целесообразно использовать метод кесарева сечения для предупреждения развития вторичной слабости родовой деятельности [242].

- Пациенткам с РС после родов рекомендуется особое внимание уделять профилактике инфекций и адекватной психокоррекции, наиболее оптимальным сроком возобновления приема ПИТРС является третий месяц послеродового периода при условии полного прекращения грудного вскармливания ребенка (с целью минимизации возможных рисков обострений через 3 месяца после родов) [241, 243].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Пациентам с РС рекомендуется отказаться от курения, с целью предотвращения ухудшения прогноза течения заболевания [246, 247].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Курение связано с большим риском обострений и прогрессирования РС [246, 247]. С целью снижения риска прогрессирования инвалидизации рекомендуется информировать пациентов о пользе и способах отказа от курения.

- Пациентам с РС рекомендуется исследование уровня 25-OH витамина Д в крови в сыворотке крови с последующей коррекцией его уровня до нормальных значений с целью снижения риска ухудшения течения заболевания; в случае невозможности контроля уровня витамина Д необходимо рекомендовать безопасную дозу колекальциферола** до 4000 МЕ на постоянный прием; необходимо избегать бесконтрольного приема доз, превышающих 10000 МЕ [248].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Низкий уровень витамина Д связан с повышением риска развития РС [248]. Основным ограничением, препятствующим использованию витамина Д в качестве модифицирующей течение РС добавки, является отсутствие контролируемых рандомизированных исследований [248]. Существуют косвенные данные, указывающие на то, что прием витамина Д может снизить частоту обострений, однако эти данные нуждаются в подтверждении [249, 250]. Неизвестно также влияние приема витамина Д на нейродегенеративный компонент РС и клиническое прогрессирование симптомов.

- При наличии у пациента с РС расстройств мочеиспускания рекомендуется направить пациента к профильному специалисту (врач-уролог, врач-акушер-гинеколог) для исключения сопутствующих заболеваний, приводящих к нарушению тазовых функций и выполнения УЗИ мочевого пузыря с определением объема остаточной мочи, при необходимости проведения уродинамических исследований для обеспечения безопасности терапии расстройств мочеиспускания [142].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Квалифицированное обследование у профильного специалиста позволит провести дифференциальную диагностику состояния, исключить причины, не связанные с поражением ЦНС и назначить адекватную терапию. Предпочтительнее направлять к специалистам, имеющим опыт в работе с пациентами неврологического профиля - врачам-урологам (нейроурологам).

- При остаточном объеме мочи более 100 мл у пациентов с РС с расстройствами мочеиспускания рекомендуется проведение периодической самокатетеризации (после обучения специалистом) с целью коррекции расстройств мочеиспускания [142].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Объем остаточной мочи, требующий периодической самокатетеризации, достоверно не определен. Необходимо учитывать индивидуальные особенности пациентов.

- У пациентов с РС, получающих инъекционную терапию ПИТРС первой линии с целью профилактики появления и контроля местных НПР терапии (покраснение и отек, зуд, уплотнение, дискомфорт, кровоизлияние, липоатрофия, некроз) рекомендуется [251, 252]:

- при начале терапии интерферонами бета-1a** и интерфероном бета-1b** - титровать дозу препарата согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата;

- при наличии технической возможности использовать автоинжектор;

- проконтролировать асептику и антисептику, технику выполнения инъекций пациентом;

- перед инъекцией выдержать препарат при комнатной температуре в течение 20-30 минут;

- после инъекции приложить пакет охлаждающий к месту инъекции на 2-3 минуты;

- не вводить препарат в имеющиеся уплотнения после предыдущих инъекций;

- в случае подозрения на воспалительные изменения в местах инъекций или некроз - срочно проконсультироваться у врача-хирурга.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Данные рекомендации по мнению экспертов - членов рабочей группы позволят снизить риск развития НПР. Дополнительное предоставление наглядной информации в виде раздаточных материалов, буклетов или материалов в сети Интернет поможет повысить информированность пациентов, особенно при нарушениях памяти.

- Пациентам с РС (с 18 лет), получающим ПИТРС (интерферон бета-1a** или интерферон бета-1b**), с целью профилактики появления и контроля гриппоподобного синдрома рекомендуется [252]:

- при начале терапии - титровать дозу препарата согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата;

- выполнять инъекцию в вечернее время или на ночь, за исключением лекарственного препарата пэгинтерферон бета-1a**, инъекции которого желательно проводить в утренние или дневные часы;

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с РС (с 12 лет), получающим ПИТРС (интерферон бета-1a** или интерферон бета-1b**), с целью профилактики появления и контроля гриппоподобного синдрома рекомендуется [284]:

- при старте терапии - начинать терапию с половины рекомендуемой дозы для взрослых, достигая полной дозы в течение 1-3 месяцев;

- выполнять инъекцию в вечернее время или на ночь;

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Данные рекомендации по мнению экспертов - членов рабочей группы позволят снизить риск развития НПР.

- У пациентов с РС, получающих терапию ПИТРС, с целью контроля функции печени рекомендуется определение уровня печеночных ферментов (определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, при необходимости - определение активности гамма-глютамилтрансферазы в крови и определение активности щелочной фосфатазы в крови), исследование уровня общего билирубина в крови и исследование уровня свободного и связанного билирубина в крови по окончании первого месяца терапии, затем с частотой не менее 1 раза в 3 месяца для пациентов с РС, получающих терапию интерферонами бета-1a**, пэгинтерфероном бета-1a** и интерфероном бета-1b**, глатирамера ацетатом**, диметилфумаратом**, кладрибином**, натализумабом** (для натализумаба** - перед каждым введением препарата), финголимодом**, терифлуномидом** (для терифлуномида** - первые 6 месяцев 1 раз в месяц). Пациентам, получающим терапию окрелизумабом**, рекомендуется контроль анализов каждые 6 месяцев. Пациентам, получающим терапию алемтузумабом**, рекомендуется контроль анализов каждый месяц в течение 4 лет терапии. [251, 253]:

- рекомендуется временное приостановление приема препарата с консультацией врача-гастроэнтеролога и направлением в специализированный центр (кабинет) РС в случае, если: [251]

1) уровень АлАТ/АсАТ превышает 8 верхнюю границу нормы (ВГН);

2) уровень АлАТ/АсАТ превышает 5 ВГН на протяжении 2 недель (в 3 последовательных анализах);

3) уровень АлАТ/АсАТ превышает 3 ВГН в сочетании с повышением общего билирубина свыше 2 ВГН;

4) уровень АлАТ/АсАТ превышает 3 ВГН в сочетании с проявлениями тошноты, рвоты, боли и напряжения в правом подреберье, лихорадкой и/или эозинофилией (>5%);

5) уровень общего билирубина изолированно превышает 2 ВГН в повторных анализах с промежутком 48 часов.

Для терифлуномида** необходимо приостановление приема препарата с консультацией врача-гастроэнтеролога и направлением в специализированный центр (кабинет) РС в случае, если уровень АЛТ/АСТ превышает 3 ВГН, подтвержденный через 2 недели;

- в случае подтверждения лекарственного гепатита на фоне терапии терифлуномидом** рекомендуется проведение ускоренного курса выведения препарата - #активированный уголь 50 г каждые 12 часов в течение 11 дней (при плохой переносимости ежедневный прием необязателен) [286], дальнейшая терапия - согласно клиническим рекомендация по терапии лекарственного гепатита;

- в случае выявления отклонений уровня АлАТ/АсАТ, превышающих 3 ВГН, но не достигающих критериев отмены, рекомендован еженедельный мониторинг до нормализации показателей, возможно снижение дозы препарата до 1/2 дозы.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Клиническими исследованиями не определена периодичность выполнения анализов крови и тактика действия в каждом конкретном случае приема терапии ПИТРС. Данные рекомендации по мнению экспертов - членов рабочей группы позволят снизить риск развития и выраженность НПР.

- У пациентов с РС, получающих терапию ПИТРС, с целью контроля функции кроветворения рекомендуется проведение развернутого клинического анализа крови (с подсчетом числа лимфоцитов, нейтрофилов) по окончании первого месяца терапии, затем с частотой не менее 1 раза в 3 месяца для пациентов с РС, получающих терапию интерферонами бета-1a**, пэгинтерферон бета-1a** и интерфероном бета-1b**, глатирамера ацетатом**, диметилфумаратом**, натализумабом** (для натализумаба** - перед каждым введением препарата), финголимодом**, терифлуномидом** [254] в связи с повышенным риском развития инфекционных осложнений [254, 255]. Пациентам на терапии окрелизумабом** рекомендуется выполнение исследований каждые 6 месяцев, на терапии алемтузумабом** - каждый месяц в течение 4 лет после проведенной терапии. Пациентам на терапии кладрибином** рекомендуется проведение исследований через два и шесть месяцев после начала лечения на первом и втором годах терапии:

- Для оценки риска возникновения осложнений рекомендуется использовать общую шкалу токсичности (Приложение А3.8);

- В случае обнаружения 2 степени токсичности на фоне терапии интерферонами бета-1a**, пэгинтерфероном бета-1a** и интерфероном бета-1b** или глатирамера ацетатом** рекомендуется снизить дозировку препарата до 1/2 дозы с повторным анализом через 4 недели, либо мониторировать показатели с периодичностью в 2 или 4 недели по решению врача-невролога; на фоне терапии диметилфумаратом** или финголимодом** рекомендуется повторить анализ через 4 недели;

- На фоне терапии интерферонами бета-1a**, пэгинтерфероном бета-1a** и интерфероном бета-1b**, глатирамера ацетатом**, терифлуномидом** в случае обнаружения 3 или 4 степени токсичности рекомендуется отменить препарат, повторить анализ крови в кратчайшие сроки и направить пациента в специализированный центр (кабинет) РС для решения вопроса о дальнейшей тактике;

- На фоне терапии диметилфумаратом** в случае обнаружения 3 или 4 степени токсичности по уровню лимфоцитов (уровень менее ) либо при сохраняющемся уровне лимфоцитов ниже в течение 6 месяцев рекомендуется отменить препарат, повторить анализ крови в кратчайшие сроки и направить пациента в специализированный центр (кабинет) РС для решения вопроса о дальнейшей тактике;

- На фоне терапии финголимодом** в случае обнаружения 4 степени токсичности по уровню лимфоцитов (менее ) или 3 степени токсичности по уровню тромбоцитов (менее ) или 2 степени по уровню нейтрофилов (менее ) рекомендуется временно отменить препарат, повторить анализ крови в кратчайшие сроки и направить пациента в специализированный центр (кабинет) РС для решения вопроса о дальнейшей тактике.

- На фоне терапии кладрибином** в случае обнаружения 3 токсичности по уровню лимфоцитов (менее ) активный контроль должен проводиться до восстановления числа лимфоцитов. В случае выявления 4 степени токсичности по уровню лимфоцитов (менее ), целесообразно рассмотреть вопрос о профилактическом назначении противогерпетической терапии на пока# сохранения лимфопении 4 степени токсичности. При необходимости 2-й годовой курс лечения может быть отложен на срок до 6 месяцев до восстановления приемлемого числа лимфоцитов (более ). В случае, если период восстановления числа лимфоцитов занимает более 6 месяцев, прием кладрибина** должен быть прекращен.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Клиническими исследованиями не определена периодичность выполнения анализов крови и тактика действия в каждом конкретном случае приема терапии ПИТРС. Данные рекомендации по мнению экспертов - членов рабочей группы позволят снизить риск развития и выраженность НПР.

- У пациентов с РС, получающих диметилфумарат**, с целью профилактики появления и контроля гастроинтестинальных НПР (тошнота, рвота, боли в животе), рекомендуется [91]:

- при начале терапии - титровать дозу препарата согласно инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата;

- принимать препарат вместе с приемом пищи;

- консультация врача-гастроэнтеролога;

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 1).

- У пациентов с РС, получающих финголимод**, с целью профилактики появления и контроля кардиальных НПР (брадикардия, блокады) рекомендуется проводить мониторинг приема первой дозы препарата в условиях специализированного центра (кабинета) РС [123, 256]. Перед решением вопроса о назначение лекарственного препарата финголимод** пациент должен быть обязательно консультирован врачом-кардиологом с проведением холтеровского мониторирования сердечного ритма.

При благоприятном решении:

- до приема препарата рекомендуется провести измерение артериального давления и пульса, регистрация электрокардиограммы на предмет наличия противопоказаний к приему первой дозы: 1) ЧСС в покое менее 55 ударов/мин); 2) атриовентрикулярной блокады II и III степени (текущей или в анамнезе); 3) синоатриальной блокады; 4) синдрома слабости синусового узла; 5) удлинения QT (QTc > 470 мс у женщин, QTc > 450 мс у мужчин);

- после приема дозы препарата - каждый час в течение 6 часов необходимо провести измерение артериального давления и пульса; через 6 часов - регистрацию электрокардиограммы;

- пациенты могут быть отпущены домой, если соблюдаются все условия: 1) частота пульса выше минимального значения в ходе 6-часового наблюдения, 2) нет симптомов брадикардии (головокружение, усталость, ощущение сердцебиения и т.д.), 3) на ЭКГ нет удлинения мс, 4) нет признаков впервые выявленной атриовентрикулярной блокады второй или более высокой степени, 5) прошло 6 часов от момента приёма первой дозы финголимода**;

- если ЧСС через 6 часов после приема финголимода** минимальна, то необходимо продлить мониторинг на 2 часа и более, до увеличения ЧСС;

- если у пациента ЧСС < 45, QTc > 500 мс, впервые возникшая АВ-блокада 2 степени или в любое время АВ-блокада 3 степени - продлить мониторинг до 24 часов;

- аналогичный мониторинг необходимо организовать в случае перерыва в приёме препарата свыше 7 дней.

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Указанные рекомендации помогут предотвратить развитие клинически значимой брадикардии.

- У пациентов с РС, получающих натализумаб**, для профилактики появления оппортунистических инфекций (прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия (ПМЛ)) рекомендуется проводить стратификацию пациентов по риску развития ПМЛ и действовать в соответствии с выбранным алгоритмом (Приложение А3.10) [257].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Несмотря на то, что большинство ПМЛ у пациентов с РС возникли на терапии натализумабом**, следует учитывать, что развитие данной оппортунистической инфекции возможно на фоне терапии финголимодом**, терифлуномидом**, диметилфумаратом**, алемтузумабом**, окрелизумабом** [258].

- У пациентов с РС, получающих терапию интерферонами бета-1a** и интерфероном бета-1b**, с целью установления причины субоптимального ответа на терапию ПИТРС рекомендуется исследование титра нейтрализующих антител (НАТ) к препаратам интерферона бета-1a** и интерферона бета-1b** в крови через 12 месяцев от начала терапии. У НАТ-негативных пациентов повторный анализ рекомендуется повторять не реже 1 раза в 12 месяцев. У пациентов со стойким низким титром НАТ рекомендуется исследование активности МхА-протеина, при отсутствии активности которого рекомендуется смена терапии на препарат с другим механизмом действия. У пациентов с высоким титром НАТ, сохраняющимся в повторных анализах, рекомендована смена терапии на препарат ПИТРС с другим механизмом действия [259].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Определение клинической значимости выявления НАТ является сложным по нескольким причинам: многие исследования этой проблемы не имели достаточного количества участников, за которыми бы наблюдали в течение достаточно длительного времени; забор образцов для анализа проводился в разное время от начала терапии; не были определены единые референтные значения для низкого, среднего и высокого титра, особенно для разных видов интерферона бета [259-261]. Некоторые пациенты из НАТ-позитивных могут со временем стать НАТ-негативными [262]. Исследование Kappos и соавт. показывает, что определение НАТ в высоком титре через 1 год от начала терапии снижает эффективность терапии препаратами интерферона бета-1a** через 4 года [263]. Рекомендации Goodin c соавт. определяют консенсусные значения титров НАТ и тактику терапии в каждом конкретном случае [259].

- У пациентов, получающих окрелизумаб**, алемтузумаб**, с целью профилактики реактивации хронических инфекций рекомендуется определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител классов к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови и внутрикожной пробы с туберкулезным аллергеном перед каждым введением препарата [25, 264-266].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Введение указанных ПИТРС может приводить к реактивации хронических инфекций, что отражено в инструкции по применению данных препаратов. С целью снижения риска терапии всем пациентам рекомендовано выполнение указанных исследований перед началом терапии.

- Пациентам с ремиттирующим РС, имеющим контакт с пациентами с подтвержденным COVID-19, которым планируется назначение ПИТРС, с целью снижения риска тяжелого течения COVID-19 рекомендуется терапия высокодозным интерфероном бета-1b** 250 мкг; высокодозным интерфероном бета-1а** 44 мкг; интерфероном бета-1а** 30 мкг; пэгинтерфероном бета-1a** 125 мкг; глатирамера ацетатом** 20 мг и 40 мг при соблюдении соотношения польза/риск от рекомендованной терапии [267-271].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Данные рекомендации, по мнению экспертов - членов рабочей группы, позволят снизить риск развития тяжелого течения коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 в период эпидемических вспышек. Решение о начале рекомендованной терапии следует принимать совместно с пациентом при соблюдении соотношения польза/риск от рекомендованной терапии

- Пациентам с быстропрогрессирующим РС, имеющим контакт с пациентами с подтвержденным COVID-19, которым планируется назначение ПИТРС, с целью снижения риска тяжелого течения COVID-19 рекомендуется терапия натализумабом** 300 мг внутривенно 1 раз в 28 дней [267-271].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Данная рекомендация, по мнению экспертов - членов рабочей группы, позволит снизить риск развития тяжелого течения коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 в период эпидемических вспышек у пациентов с быстропрогрессирующим РС, которым по жизненным показаниям рекомендована терапия ПИТРС второй линии.

- Пациентам с первично-прогрессирующим РС, имеющим контакт с пациентами с подтвержденным COVID-19, которым планируется назначение ПИТРС, с целью снижения риска тяжелого течения COVID-19 рекомендуется отложить терапию окрелизумабом** 600 мг внутривенно капельно на 1 месяц [267-271].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Данная рекомендация, по мнению экспертов - членов рабочей группы, позволит снизить риск развития тяжелого течения коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 в период эпидемических вспышек у пациентов с ППРС.

- Пациентам с РС, имеющим контакт с пациентами с подтвержденным COVID-19 и получающим ПИТРС, с целью снижения риска тяжелого течения СOVID-19 рекомендуется в отношении определенных ПИТРС следующая тактика, с целью соблюдения соотношения польза/риск от проводимой терапии:

- натализумаб**: увеличить интервал между инфузиями до 6 недель после 6 месяцев терапии с интервалом 4 недели между инфузиями;

- окрелизумаб**: отложить планируемую инфузию на 1 месяц;

- алемтузумаб**: увеличить интервал между 1-м и 2-м лечебными циклами до 18 месяцев; при запланированном 3-м или 4-м лечебных курсах терапии проведение инфузии отложить до 6 месяцев;

- кладрибин**: отложить начало терапии на 1 месяц [267-271].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Данная рекомендация, по мнению экспертов - членов рабочей группы, позволит снизить риск развития тяжелого течения коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 в период эпидемических вспышек.

- Пациентам с РС с подтвержденным COVID-19, получающим ПИТРС, с целью снижения риска тяжелого течения COVID-19 рекомендуется приостановить до реконвалесценции по вирусному заболеванию все ПИТРС, кроме интерферона бета-1b** 250 мкг; интерферона бета-1а** 44 мкг; интерферона бета-1а** 30 мкг; пэгинтерферона бета-1a** 125 мкг; глатирамера ацетата** 20 мг и 40 мг, при соблюдении соотношения польза/риск от проводимой терапии [267-271].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Данная рекомендация, по мнению экспертов - членов рабочей группы, позволит снизить риск развития тяжелого течения коронавирусной инфекции SARS-CoV-2 в период эпидемических вспышек. Требуются дальнейшие исследования по влиянию терапии ПИТРС на течение коронавирусной инфекции SARS-CoV-2.

6. Организация оказания медицинской помощи

- Для оказания помощи пациентам с РС рекомендуется организовывать отдельные структуры (кабинеты, клинико-диагностические кабинеты, отделения, специализированные неврологические центры по рассеянному склерозу) с целью диагностики, диспансерного наблюдения за данной категорией пациентов [237].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Организация специализированного центра/отделения/кабинета рассматривается экспертами - членами рабочей группы как единственно эффективная мера организации квалифицированной помощи пациентам с РС, а также способ сбора актуальной информации о распространённости заболевания и потребности в терапии ПИТРС, реабилитации и других мероприятиях.

- Диспансерное наблюдение пациентов с РС рекомендуется осуществлять в специализированном клинико-диагностическом кабинете/отделении или специализированном неврологическом центре рассеянного склероза [237].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Организация специализированного центра/отделения/кабинета рассматривается экспертами - членами рабочей группы как единственно эффективная мера организации квалифицированной помощи пациентам с РС, а также способ сбора актуальной информации о распространённости заболевания и потребности в терапии ПИТРС, реабилитации и других мероприятиях.

- Терапию обострений РС легкой степени тяжести рекомендуется проводить в дневном стационаре (Приложение Г14) [272].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Не все пациенты нуждаются в госпитализации в круглосуточный стационар для проведения терапии обострения РС. Нет достаточных данных для достоверной оценки преимуществ терапии обострения РС в условиях круглосуточного стационара, дневного стационара, домашних условиях. РКИ, проведенное Chataway и соавт., со средним качеством доказательств, включающее 124 пациента, не продемонстрировало различий в клинической эффективности между терапией обострения (внутривенными глюкокортикоидами), проводимой в дневном стационаре и на дому.

- Терапию обострений РС средней и тяжелой степеней тяжести рекомендуется проводить в круглосуточном стационаре (Приложение А3.12) [272].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Не все пациенты нуждаются в госпитализации в круглосуточный стационар для проведения терапии обострения РС. Нет достаточных данных для достоверной оценки преимуществ терапии обострения РС в условиях круглосуточного стационара, дневного стационара, домашних условиях. РКИ, проведенное Chataway и соавт., со средним качеством доказательств, включающее 124 пациента, не продемонстрировало различий в клинической эффективности между терапией обострения (внутривенными глюкокортикоидами), проводимой в дневном стационаре и на дому.

- В случаях, затрудняющих проведение терапии обострений РС средней степени тяжести в круглосуточном стационаре, рекомендуется проводить лечение в дневном стационаре после обсуждения с пациентом [272].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: Не все пациенты нуждаются в госпитализации в круглосуточный стационар для проведения терапии обострения РС. Нет достаточных данных для достоверной оценки преимуществ терапии обострения РС в условиях круглосуточного стационара, дневного стационара, домашних условиях. РКИ, проведенное Chataway и соавт., со средним качеством доказательств, включающее 124 пациента, не продемонстрировало различий в клинической эффективности между терапией обострения (внутривенными глюкокортикоидами), проводимой в дневном стационаре и на дому.

- Пациентам, получающим инфузионные ПИТРС, для проведения внутривенных инфузий рекомендуется организовывать специализированные дневные стационары в структуре неврологических центров РС, клинико-диагностических кабинетов [237, 273].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Проведение инфузии ПИТРС в рамках дневного стационара позволит снизить нагрузку на стационарное звено здравоохранения, обеспечив при этом оптимальный контроль за переносимостью и эффективностью терапии.

- В случае отсутствия показаний к назначению ПИТРС или письменного отказа пациента от терапии ПИТРС рекомендуется организация медицинской помощи по принципу доступности и качества (Приложение А3.9) [237].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: В первичную медицинскую документацию помещается документ, обосновывающий неполучение пациентом ПИТРС (решение специализированного центра; отказ пациента от получения ПИТРС). Пациентам, которые могут посещать первичное специализированное ЛПУ, проводится: осмотр лечащего врача - невролога (не реже 1 раза в 6 месяцев); назначение симптоматической терапии. Для пациентов, которые не могут посещать первичное специализированное ЛПУ, должна быть организована патронажная служба по месту первичного ЛПУ.

- В случае принятия решения пациенткой с РС о планировании беременности рекомендуется направить пациентку в специализированный Центр (отделение, кабинет, клинико-диагностический кабинет) РС для проведения беседы об особенностях течения беременности и послеродового периода при РС. РС не является показанием для прерывания беременности [241-243].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Решение вопроса об оказании экстренной и плановой хирургической помощи, в том числе стоматологической, пациенту с РС рекомендуется принимать на основании объемов оперативного вмешательства и состояния пациента [274, 275].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарий: РС не является противопоказанием для проведения медицинского вмешательства, необходимого пациенту в связи с возникшим сопутствующим заболеванием. Нет данных о наличии существенных противопоказаний к определенным видам медицинских вмешательств. Систематический обзор данных исследований с применением метаанализа выявил слабое повышение риска развития РС у пациентов, которым проводилась тонзилэктомия или аппендэктомия в возрасте до 20 лет, при этом часть исследований имели низкое качество.

- Решение вопроса об анестезиологическом пособии пациенту с РС в случае оказания хирургической помощи, в том числе стоматологической, рекомендуется принимать на основании объемов оперативного вмешательства и состояния пациента [276].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: РС не является противопоказанием для проведения медицинского вмешательства, необходимого пациенту в связи с возникшим сопутствующим заболеванием. Нет данных о наличии существенных противопоказаний к определенным видам медицинских вмешательств.

- Пациентам с РС рекомендуется телемедицинская консультация с целью обучения пациента использованию ПИТРС, плановой оценки состояния в динамике, выписки рецепта, а также с целью обсуждения вопросов, не требующих присутствия пациента (например, обсуждение диеты, режима дня или рисков передачи РС по наследству) [277, 278].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Телемедицинская консультация является вариантом эффективного расходования сил и средств системы здравоохранения и пациента в условиях дефицита времени и ограничений мобильности инвалидизированных пациентов. Широкое введение телемедицинских консультаций позволит пациентам получить от врача информацию, которую, за неимением времени на очном приеме, они задать не смогут.

- Пациентам с РС рекомендуется дистанционное наблюдение с целью оценки динамики лабораторных и инструментальных показателей при выполнении плана управления рисками, оценки рекомендованных и выполненных показателей обследований, оценки качества жизни пациентов [277, 278].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарий: Дистанционное наблюдение возможно с применением информационных технологий и систем поддержки принятия решений, которые могут собирать, обрабатывать и фиксировать данные, полученные от пациента и передавать их лечащему врачу в соответствии с действующим законодательством.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

При постановке диагноза рассеянного склероза должны быть исключены все другие заболевания нервной системы, в том числе поражения при инфекционных, токсических, сосудистых и неопластических заболеваниях, а также системные аутоиммунные заболевания с васкулитами и наследственно-дегенеративные заболевания.

При начале и проведении ПИТРС необходимо учитывать соматическое состояние пациента и возможные побочные реакции. Особое внимание нужно уделить следующим состояниям на фоне терапии ПИТРС:

- Интерферонами бета-1a** и интерфероном бета-1b** - возможно усиление депрессии, усиление спастического повышения тонуса, повышение риска припадков при наличии эпилепсии в анамнезе;

- Терифлуномид** - у женщин детородного возраста - тщательная контрацепция, патология поджелудочной железы;

- Диметилфумарат** - гастроинтестинальные проблемы, симпатические реакции ("жжение и горение" и др.), лимфопения и риск ПМЛ;

- #Митоксантрон** - существенное повышение риска развития лейкозов, повышение риска развития патологии сердца;

- Натализумаб** - острые инфузионные аллергические реакции на введение, риск ПМЛ в зависимости от наличия JC-инфекции и титра антител к этому вирусу, а также от предшествующей иммуносупрессии и длительности курса терапии препаратом, при отмене препарата - обострения РС, нельзя сочетать с другими ПИТРС;

- Финголимод** - брадикардия и нарушения ритма сердца, нельзя назначать при наличии сердечно-сосудистых заболеваний, особенно с брадикардией, при применении препаратов, замедляющих сердечный ритм, отек макулы (в малой степени), лимфопения и риск ПМЛ и других инфекций, высокий риск развития обострения при отмене препарата;

- Алемтузумаб** - острые инфузионные аллергические реакции на введение, риск оппортунистических инфекций (в том числе листериоза), патология щитовидной железы, иммунная тромбоцитопения (ИТП) и другие вторичные аутоиммунные реакции;

- Окрелизумаб** - острые инфузионные аллергические реакции на введение, риск оппортунистических инфекций;

- Кладрибин** - лимфопения и риск инфекций.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Уровень убедительности рекомендаций	Уровень достоверности доказательств
	Этап постановки диагноза
1.	Для подтверждения диагноза всем пациентам с 18 лет с подозрением на РС рекомендуется использование критериев МакДональда в редакции 2017 года	2	А
2.	Для подтверждения диагноза всем пациентам младше 18 лет с подозрением на РС при отсутствии энцефалопатии/общемозговой симптоматики в дебюте использование критериев МакДональда в редакции 2017 года	2	В
3.	Для подтверждения диагноза всем пациентам младше 18 лет с подозрением на РС при наличии энцефалопатии/общемозговой симптоматики в дебюте для подтверждения диагноза РС рекомендуется использовать критерии Международной группы по изучению детского рассеянного склероза в редакции 2013 года	5	C
4.	Всем пациентам с подозрением на РС рекомендуется проведение МРТ головного мозга с контрастированием	1	А
5.	Пациентам с подозрением на РС и наличием клинических симптомов поражения спинного мозга или радиологическими признаками поражения головного мозга, не удовлетворяющими критериям диссеминации в пространстве, рекомендуется дополнительное проведение магнитно-резонансной томографии спинного мозга с внутривенным контрастированием (шейный отдел)	3	В
6.	Пациентам с подозрением на РС, при выполнении МРТ-исследования рекомендуется оформление структурированного протокола заключения	5	C
7.	Всем пациентам с подозрением на РС рекомендуется назначать следующие лабораторные анализы: общий (клинический) анализ крови развернутый; анализ крови биохимический общетерапевтический, исследование уровня С-реактивного белка в сыворотке крови, исследование уровня фибриногена в крови, исследование уровня общего кальция в крови; исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, определение содержания антител к тиреопероксидазе в крови, исследование уровня тиреоглобулина в крови; общий (клинический) анализ мочи и микроскопическое исследование осадка мочи; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HbsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител классов к ядерному антигену (HBcAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение антител к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови, определение антител к бледной трепонеме (Treponema pallidum) в нетрепонемных тестах (RPR, РМП) (качественное и полуколичественное исследование) в сыворотке крови; определение содержания антител к антигенам ядра клетки и ДНК	5	C
8.	Пациентам с подозрением на РС, в качестве дополнительного метода подтверждения диагноза РС, рекомендуется назначать парное исследование олигоклональных иммуноглобулинов класса IgG с установлением типа синтеза в сыворотке крови и спинномозговой жидкости	2	C
9.	При проведении неврологического осмотра пациентов с подозрением на РС рекомендуется использовать Шкалу функциональных систем по Куртцке (ФС) и Расширенную шкалу статуса инвалидизации пациента (EDSS)	1	А
	Этап лечение (диспансерное наблюдение)
10	При наличии у пациента с РС клинических признаков обострения РС, подтвержденных объективно врачом-неврологом (вне зависимости от факта выполнения МРТ центральной нервной системы и/или при наличии активности по данным МРТ) рекомендуется терапия обострения РС	1	А
11	В качестве терапии обострения РС у пациентов с РС рекомендуется использование глюкокортикоидов в высоких дозах	1	В
12	В случае неэффективности курса терапии глюкокортикоидами рекомендуется применение высокообъемного плазмафереза в количестве до 7 сеансов для терапии обострения РС	2	В
13	Пациентам с РС младше 18 лет при обострении РС рекомендуется применение #иммуноглобулина человека нормального** для внутривенного приема в курсовой дозе 2 г/кг веса в течение 5 дней	5	С
14	Всем пациентам с РС перед назначением терапии, изменяющей течение РС, рекомендуется установить тип течения и уровень инвалидизации по шкале EDSS	5	C
15	Всем пациентам с ремиттирующим РС с уровнем EDSS баллов, не соответствующих критериям быстропрогрессирующего рассеянного склероза, при первом назначении терапии ПИТРС рекомендуется максимально раннее назначение препаратов первой линии	2	А
16	При развитии субоптимального ответа на терапию ПИТРС первой линии у пациента с РРС и уровнем EDSS баллов рекомендуется смена терапии ПИТРС в рамках первой линии ПИТРС	3	В
17	При развитии резистентности на терапию ПИТРС первой линии у пациентов с РРС ("высокоактивный РС") и уровнем EDSS баллов рекомендуется эскалация терапии на ПИТРС второй линии	3	В
18	При стойком субоптимальном ответе на терапию ПИТРС первой линии у пациентов с РРС (терапия двумя и более ПИТРС первой линии) рекомендуется эскалация терапии на ПИТРС второй линии	3	В
19	У пациентов с быстропрогрессирующим РРС с уровнем EDSS баллов рекомендуются ПИТРС второй линии	3	А
20	Пациентам с ВПРС с уровнем EDSS баллов рекомендуется назначение ПИТРС	1	В
21	Пациентам с РС рекомендуется плановый диспансерный осмотр проводить не реже, чем 1 раз в 6 месяцев, с целью актуализации типа течения и стадии болезни, оценки прогрессирования, оценки эффективности ПИТРС, оценки безопасности терапии ПИТРС, соблюдения плана управления рисками, корректировки тактики ведения	5	С
22	Этап реабилитация
	Рекомендуется при кодировании реабилитационного диагноза пациентов с РС специалистам по медицинской реабилитации выставлять диагноз в категориях Международной классификации функционирования	5	C
23	Рекомендуется проводить оценку эффективности реабилитации валидированными объективными методами с использованием тестов, шкал и опросников для оценки ходьбы, баланса, функции рук, повседневной жизнедеятельности и качества жизни. Оценка должна проводиться до начала и после завершения реабилитации	5	C
24	Рекомендуется физическая реабилитация в качестве обязательного компонента реабилитационных программ	1	А
25	Рекомендуется включение эрготерапии в программы реабилитации	2	В
26	Пациентам с РС при выявлении объективного снижения показателей когнитивных функций по данным стандартизированных тестов рекомендуется нейропсихологическая реабилитация когнитивных функций	1	В
27	Пациентам с РС при выявлении депрессивного синдрома по данным обследования клинического медицинского психолога, рекомендуется индивидуальное клинико-психологическое консультирование, индивидуальная психотерапия и групповая психотерапия	1	В
28	Пациентам с РС с нарушениями речи и глотания рекомендуется ранняя комплексная медико-логопедическая процедура при дисфагии, медико-логопедическая процедура при дизартрии, разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации, обучение компенсаторным стратегиям и альтернативным способам коммуникации	2	В

Список литературы

1. Гусев Е.И., Бойко А., Столяров И. Рассеянный Склероз. Москва: РеалТайм; 2009.

2. Ramagopalan S V., Dobson R, Meier UC, Giovannoni G. Multiple sclerosis: risk factors, prodromes, and potential causal pathways. Lancet Neurol. 2010; 9(7): 727-739. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70094-6

3. Loma I, Heyman R. Multiple Sclerosis: Pathogenesis and Treatment. Curr Neuropharmacol. 2011; 9(3): 409-416. doi: 10.2174/157015911796557911

4. Thompson AJ, Baneke P. Multiple Sclerosis International Federation (MSIF) Design and Editorial Support by Summers Editorial & Design Graphics by Nutmeg Productions Printed by Modern Colour Solutions.; 2013. www.msif.org. Accessed April 13, 2020.

5. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018; 17(2): 162-173. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2

6. Gusev E, Boiko A, Bikova O, et al. The natural history of early onset multiple sclerosis: Comparison of data from Moscow and Vancouver. In: Clinical Neurology and Neurosurgery. Vol 104. Clin Neurol Neurosurg; 2002: 203-207. doi: 10.1016/S0303-8467(02)00039-2

7. Simone IL, Carrara D, Tortorella C, et al. Course and prognosis in early-onset MS: Comparison with adult-onset forms. Neurology. 2002; 59(12): 1922-1928. doi: 10.1212/01.WNL.0000036907.37650.8E

8. Etemadifar M, Afzali P, Tabrizi N, Hosseini S-A. Pediatric Multiple Sclerosis with Primary Progressive Course - Report of a Retrospective Cohort Study in Iran. Neuropediatrics. 2012; 44(03): 167-170. doi: 10.1055/s-0032-1329614

9. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: The 2013 revisions. Neurology. 2014; 83(3): 278-286. doi: 10.1212/WNL.0000000000000560

10. CHMP. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) Assessment Report.; 2014. www.ema.europa.eu. Accessed April 13, 2020.

11. Huisman E, Papadimitropoulou K, Jarrett J, et al. Systematic literature review and network meta-analysis in highly active relapsing-remitting multiple sclerosis and rapidly evolving severe multiple sclerosis. BMJ Open. 2017; 7(3): e013430. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013430

12. Van Der Vuurst De Vries RM, Mescheriakova JY, Wong YYM, et al. Application of the 2017 Revised McDonald Criteria for Multiple Sclerosis to Patients with a Typical Clinically Isolated Syndrome. JAMA Neurol. 2018; 75(11): 1392-1398. doi: 10.1001/jamaneurol.2018.2160

13. Lee DH, Peschke M, Utz KS, Linker RA. Diagnostic value of the 2017 McDonald criteria in patients with a first demyelinating event suggestive of relapsing-remitting multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2019; 26(3): 540-545. doi: 10.1111/ene.13853

14. Miclea A, Salmen A, Wiest R, et al. Prediction of conversion to multiple sclerosis using the 2017 McDonald and 2016 MAGNIMS criteria in patients with clinically isolated syndrome: a retrospective single-centre study. Ther Adv Neurol Disord. 2019; 12. doi: 10.1177/1756286419835652

15. Wong YYM, De Mol CL, Van Der Vuurst De Vries RM, et al. Real-world validation of the 2017 McDonald criteria for pediatric MS. Neurol Neuroimmunol NeuroInflammation. 2019; 6(2). doi: 10.1212/NXI.0000000000000528

16. Fadda G, Brown RA, Longoni G, et al. MRI and laboratory features and the performance of international criteria in the diagnosis of multiple sclerosis in children and adolescents: a prospective cohort study. Lancet Child Adolesc Heal. 2018; 2(3): 191-204. doi: 10.1016/S2352-4642(18)30026-9

17. Krupp LB, Tardieu M, Amato MP, et al. International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group criteria for pediatric multiple sclerosis and immune-mediated central nervous system demyelinating disorders: Revisions to the 2007 definitions. Mult Scler J. 2013; 19(10): 1261-1267. doi: 10.1177/1352458513484547

18. Solomon AJ, Bourdette DN, Cross AH, et al. The contemporary spectrum of multiple sclerosis misdiagnosis. Neurology. 2016; 87(13): 1393-1399. doi: 10.1212/WNL.0000000000003152

19. Yamout BI, Khoury SJ, Ayyoubi N, et al. Alternative diagnoses in patients referred to specialized centers for suspected MS. Mult Scler Relat Disord. 2017; 18: 85-89. doi: 10.1016/j.msard.2017.09.016

20. Solomon AJ, Klein EP, Bourdette D. 'Undiagnosing' multiple sclerosis: The challenge of misdiagnosis in MS. Neurology. 2012; 78(24): 1986-1991. doi: 10.1212/WNL.0b013e318259e1b2

21. Ghezzi A, Martinelli V, Torri V, et al. Long-term follow-up of isolated optic neuritis: The risk of developing multiple sclerosis, its outcome, and the prognostic role of paraclinical tests. J Neurol. 1999; 246(9): 770-775. doi: 10.1007/s004150050453

22. Meyer-Moock S, Feng YS, Maeurer M, Dippel FW, Kohlmann T. Systematic literature review and validity evaluation of the Expanded Disability Status Scale (EDSS) and the Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC) in patients with multiple sclerosis. BMC Neurol. 2014; 14(1): 58. doi: 10.1186/1471-2377-14-58

23. Bin Sawad A, Seoane-Vazquez E, Rodriguez-Monguio R, Turkistani F. Evaluation of the Expanded Disability Status Scale and the Multiple Sclerosis Functional Composite as clinical endpoints in multiple sclerosis clinical trials: quantitative meta-analyses. Curr Med Res Opin. 2016; 32(12): 1969-1974. doi: 10.1080/03007995.2016.1222516

24. Perry M, Swain S, Kemmis-Betty S, et al. Multiple sclerosis: Summary of NICE guidance. BMJ. 2014; 349. doi: 10.1136/bmj.g5701

25. Epstein D. J., Dunn J., Deresinski S. Infectious complications of multiple sclerosis therapies: implications for screening, prophylaxis, and management//Open forum infectious diseases. - US: Oxford University Press, 2018; 5 (8): ofy174.

26. Wei LK, Griffiths LR, Irene L, Kooi CW. Association of NOTCH3 gene polymorphisms with ischemic stroke and its subtypes: A meta-analysis. Med. 2019; 55(7). doi: 10.3390/medicina55070351

27. Senol MG, Sonmez G, Ozdag F, Saracoglu M. Reversible myelopathy with vitamin B12 deficiency. Singapore Med J. 2008; 49(11): e330-2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19037544. Accessed April 14, 2020.

28. Hammarin AL, Bogdanovic G, Svedhem V, Pirskanen R, Morfeldt L, Grandien M. Analysis of PCR as a tool for detection of JC virus DNA in cerebrospinal fluid for diagnosis of progressive multifocal leukoencephalopathy. J Clin Microbiol. 1996; 34(12): 2929-2932. doi: 10.1128/jcm.34.12.2929-2932.1996

29. Giovannoni G, Marta M, Davis A, Turner B, Gnanapavan S, Schmierer K. Switching patients at high risk of pml from natalizumab to another disease-modifying therapy. Pract Neurol. 2016; 16(5): 389-393. doi: 10.1136/practneurol-2015-001355

30. Ruiz-Gaviria R, Baracaldo I, C, A, Acosta-Hernandez A, Rosselli D. Specificity and sensitivity of aquaporin 4 antibody detection tests in patients with neuromyelitis optica: A meta-analysis. Mult Scler Relat Disord. 2015; 4(4): 345-349. doi: 10.1016/j.msard.2015.06.003

31. Slater CA, Davis RB, Shmerling RH. Antinuclear antibody testing: A study of clinical utility. Arch Intern Med. 1996; 156(13): 1421-1425. doi: 10.1001/archinte.156.13.1421

32. Leuchten N, Hoyer A, Brinks R, et al. Performance of Antinuclear Antibodies for Classifying Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Literature Review and Meta-Regression of Diagnostic Data. Arthritis Care Res. 2018; 70(3): 428-438. doi: 10.1002/acr.23292

33. Haga HJ, Hulten B, Bolstad AI, Ulvestad E, Jonsson R. Reliability and sensitivity of diagnostic tests for primary Sjogren's syndrome. J Rheumatol. 1999; 26(3): 604-608.

34. Dobson R, Ramagopalan S, Davis A, Giovannoni G. Cerebrospinal fluid oligoclonal bands in multiple sclerosis and clinically isolated syndromes: A meta-analysis of prevalence, prognosis and effect of latitude. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013; 84(8): 909-914. doi: 10.1136/jnnp-2012-304695

35. Villar LM, Masterman T, Casanova B, et al. CSF oligoclonal band patterns reveal disease heterogeneity in multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2009; 211(1-2): 101-104. doi: 10.1016/j.jneuroim.2009.03.003

36. Skov AG, Skov T, Frederiksen JL. Oligoclonal bands predict multiple sclerosis after optic neuritis: a literature survey. Mult Scler. 2011; 17(4): 404-410. doi: 10.1177/1352458510391340

37. Bourahoui A, de Seze J, Guttierez R, et al. CSF isoelectrofocusing in a large cohort of MS and other neurological diseases. Eur J Neurol. 2004; 11(8): 525-529. doi: 10.1111/j.1468-1331.2004.00822.x

38. Arrambide G, Tintore M, Espejo C, et al. The value of oligoclonal bands in the multiple sclerosis diagnostic criteria. Brain. 2018; 141(4): 1075-1084. doi: 10.1093/brain/awy006

39. Kuhle J, Disanto G, Dobson R, et al. Conversion from clinically isolated syndrome to multiple sclerosis: A large multicantre study. Mult Scler. 2015; 21(8): 1013-1024. doi: 10.1177/1352458514568827

40. Passerini G, Dalla Costa G, Sangalli F, et al. Free Light Chains and Intrathecal B Cells Activity in Multiple Sclerosis: A Prospective Study and Meta-Analysis. Mult Scler Int. 2016; 2016: 2303857. doi: 10.1155/2016/2303857

41. S, Feuillet L, Pelletier J, Bernard D, AA, Boucraut J. Quantification of immunoglobulin free light chains in cerebrospinal fluid by nephelometry. J Clin Immunol. 2005; 25(4): 338-345. doi: 10.1007/s10875-005-5371-9

42. Senel M, Tumani H, Lauda F, et al. Cerebrospinal fluid immunoglobulin kappa light chain in clinically isolated syndrome and multiple sclerosis. PLoS One. 2014; 9(4). doi: 10.1371/journal.pone.0088680

43. Presslauer S, Milosavljevic D, Huebl W, et al. Validation of kappa free light chains as a diagnostic biomarker in multiple sclerosis and clinically isolated syndrome: A multicenter study. Mult Scler. 2016; 22(4): 502-510. doi: 10.1177/1352458515594044

44. Makshakov G, Nazarov V, Kochetova O, Surkova E, Lapin S, Evdoshenko E. Diagnostic and prognostic value of the cerebrospinal fluid concentration of immunoglobulin free light chains in clinically isolated syndrome with conversion to multiple sclerosis. PLoS One. 2015; 10(11). doi: 10.1371/journal.pone.0143375

45. Makshakov GS, Nazarov VD, Totolyan NA, et al. The association of intrathecal production of immunoglobulin free light chains and progression of multiple sclerosis. Zhurnal Nevrol i Psihiatr Im SKA Korsakova. 2017; 117(10): 4-10. doi: 10.17116/jnevro20171171024-10

46. Rinker JR, Trinkaus K, Cross AH. Elevated CSF free kappa light chains correlate with disability prognosis in multiple sclerosis. Neurology. 2006; 67(7): 1288-1290. doi: 10.1212/01.wnl.0000238107.31364.21

47. Carmosino MJ, Brousseau KM, Arciniegas DB, Carboy JR. Initial evaluations for multiple sclerosis in a university multiple sclerosis center: Outcomes and role of magnetic resonance imaging in referral. Arch Neurol. 2005; 62(4): 585-590. doi: 10.1001/archneur.62.4.585

48. Hou Y, Zhang W-Y. Prognostic value of magnetic resonance imaging in patients with clinically isolated syndrome conversion to multiple sclerosis: A meta-analysis. NeurolIndia. 2013; 61(3): 231. doi: 10.4103/0028-3886.115058

49. Брюхов В., Кротенкова И., Морозова С., Кротенкова М. Стандартизация МРТ-исследований при рассеянном склерозе. Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2016; 10(2): 27-34.

50. Sombekke MH, Wattjes MP, Balk LJ, et al. Spinal cord lesions in patients with clinically isolated syndrome: A powerful tool in diagnosis and prognosis. Neurology. 2013; 80(1): 69-75. doi: 10.1212/WNL.0b013e31827b1a67

51. Traboulsee A, Simon JH, Stone L, et al. Revised recommendations of the consortium of MS centers task force for a standardized MRI protocol and clinical guidelines for the diagnosis and follow-up of multiple sclerosis. Am J Neuroradiol. 2016; 37(3): 394-401. doi: 10.3174/ajnr.A4539

52. Dalton CM, Brex PA, Miszkiel KA, et al. New T2 lesions enable an earlier diagnosis of multiple sclerosis in clinically isolated syndromes. Ann Neurol. 2003; 53(5): 673-676. doi: 10.1002/ana.10580

53. Pestalozza IF, Pozzilli C, Di Legge S, et al. Monthly brain magnetic resonance imaging scans in patients with clinically isolated syndrome. Mult Scler. 2005; 11(4): 390-394. doi: 10.1191/1352458505ms1175oa

54. Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. Lancet Neurol. 2016; 15(3): 292-303. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00393-2

55. De Stefano N, Giorgio A, M, et al. Radiologically isolated syndrome or subclinical multiple sclerosis: MAGNIMS consensus recommendations. Mult Scler. 2018; 24(2): 214-221. doi: 10.1177/1352458517717808

56. Alessandrino F, Pichiecchio A, Mallucci G, et al. Do MRI Structured Reports for Multiple Sclerosis Contain Adequate Information for Clinical Decision Making? Am J Roentgenol. 2018; 210(1): 24-29. doi: 10.2214/AJR.17.18451

57. Arevalo O, Riascos R, Rabiei P, Kamali A, Nelson F. Standardizing Magnetic Resonance Imaging Protocols, Requisitions, and Reports in Multiple Sclerosis: An Update for Radiologist Based on 2017 Magnetic Resonance Imaging in Multiple Sclerosis and 2018 Consortium of Multiple Sclerosis Centers Consensus Guidelines. J Comput Assist Tomogr. 2019; 43(1): 1-12. doi: 10.1097/RCT.0000000000000767

58. Kupersmith MJ, Alban T, Zeiffer B, Lefton D. Contrast-enhanced MRI in acute optic neuritis: relationship to visual performance. Brain. 2002; 125(Pt 4): 812-822. doi: 10.1093/brain/awf087

59. Frederiksen JL, Petrera J. Serial visual evoked potentials in 90 untreated patients with acute optic neuritis. Surv Ophthalmol. 1999; 44(2 SUPPL. 1). doi: 10.1016/S0039-6257(99)00095-8

60. Petzold A, de Boer JF, Schippling S, et al. Optical coherence tomography in multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2010; 9(9): 921-932. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70168-X

61. Martinez-Lapiscina EH, Arnow S, Wilson JA, et al. Retinal thickness measured with optical coherence tomography and risk of disability worsening in multiple sclerosis: A cohort study. Lancet Neurol. 2016; 15(6): 574-584. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00068-5

62. Britze J, Pihl-Jensen G, Frederiksen JL. Retinal ganglion cell analysis in multiple sclerosis and optic neuritis: a systematic review and meta-analysis. J Neurol. 2017; 264(9): 1837-1853. doi: 10.1007/s00415-017-8531-y

63. (UK) NCGC. Multiple Sclerosis. National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2014. http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25340249. Accessed April 13, 2020.

64. Miller DM, Weinstock-Guttman B, F, et al. A meta-analysis of methylprednisolone in recovery from multiple sclerosis exacerbations. Mult Scler J. 2000; 6(4): 267-273. doi: 10.1177/135245850000600408

65. Citterio A, La Mantia L, Ciucci G, et al. Corticosteroids or ACTH for acute exacerbations in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2000(4). doi: 10.1002/14651858.CD001331

66. Freedman MS, Selchen D, Arnold DL, et al. Treatment optimization in MS: Canadian MS Working Group updated recommendations. Can J Neurol Sci. 2013; 40(3): 307-323. doi: 10.1017/S0317167100014244

67. Hofer S. et al. Management of Acute Demyelinating Attacks in the Pediatric Population: A Swiss Consensus Statement//Clinical and translational neuroscience. - 2021. - Т. 5. - N. 2. - С. 17.

68. Repovic P, Lublin FD. Treatment of Multiple Sclerosis Exacerbations. Neurol Clin. 2011; 29(2): 389-400. doi: 10.1016/j.ncl.2010.12.012

69. Mantia L La, Eoli M, Milanese C, Salmaggi A, Dufour A, Torri V. Double-blind trial of dexamethasone versus methylprednisolone in multiple sclerosis acute relapses. Eur Neurol. 1994; 34(4): 199-203. doi: 10.1159/000117038

70. Narula S. New Perspectives in Pediatric Neurology - Multiple Sclerosis. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. 2016; 46(2): 62-69. doi: 10.1016/j.cppeds.2015.11.002

71. Narula S, Hopkins SE, Banwell B. Treatment of Pediatric Multiple Sclerosis. Curr Treat Options Neurol. 2015; 17(3): 1-12. doi: 10.1007/s11940-014-0336-z

72. Waldman AT, Gorman MP, Rensel MR, et al. Management of pediatric central nervous system demyelinating disorders: Consensus of United States neurologists. J Child Neurol. 2011; 26(6): 675-682. doi: 10.1177/0883073810395141

73. Burton JM BJ. Cochrane Database of Systematic Reviews Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis (Review) Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis (Review). 2012. doi: 10.1002/14651858.CD006921.pub3

74. Le Page E, Veillard D, Laplaud DA, et al. Oral versus intravenous high-dose methylprednisolone for treatment of relapses in patients with multiple sclerosis (COPOUSEP): A randomised, controlled, double-blind, non-inferiority trial. Lancet. 2015; 386(9997): 974-981. doi: 10.1016/S0140-6736(15)61137-0

75. Pena JA, Lotze TE. Pediatric multiple sclerosis: current concepts and consensus definitions. Autoimmune Dis. 2013; 2013: 673947. doi: 10.1155/2013/673947

76. Ramo-Tello C, L, M, et al. A randomized clinical trial of oral versus intravenous methylprednisolone for relapse of MS. Mult Scler J. 2014; 20(6): 717-725. doi: 10.1177/1352458513508835

77. Liu S, Liu X, Chen S, Xiao Y, Zhuang W. Oral versus intravenous methylprednisolone for the treatment of multiple sclerosis relapses: A meta-analysis of randomized controlled trials. PLoS One. 2017; 12(11). doi: 10.1371/journal.pone.0188644

78. Cortese I, Chaudhry V, So YT, Cantor F, Cornblath DR, Rae-Grant A. Evidence-based guideline update: Plasmapheresis in neurologic disorders: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2011; 76(3): 294-300. doi: 10.1212/WNL.0b013e318207b1f6

79. Weiner HL, Dau PC, Khatri BO, et al. Double-blind study of true vs. Sham plasma exchange in patients treated with immunosuppression for acute attacks of multiple sclerosis. Neurology. 1989; 39(9): 1143-1149. doi: 10.1212/wnl.39.9.1143

80. Weinshenker BG, O'Brien PC, Petterson TM, et al. A randomized trial of plasma exchange in acute central nervous system inflammatory demyelinating disease. Ann Neurol. 1999; 46(6): 878-886. doi: 10.1002/1531-8249(199912) 46: 6<878::AID-ANA10>3.0.CO; 2-Q

81. Iannetti P. Intravenous immunoglobulin and interferon: Successful treatment of optic neuritis in pediatric multiple sclerosis. J Child Neurol. 2004; 19(8): 623-626. doi: 10.1177/088307380401900811

82. Apak RA, Anlar B, Saatci I. A case of relapsing acute disseminated encephalomyelitis with high dose corticosteroid treatment. Brain Dev. 1999; 21(4): 279-282. doi: 10.1016/S0387-7604(99)00011-X

83. Darabi K, Abdel-Wahab O, Dzik WH. Current usage of intravenous immune globulin and the rationale behind it: The Massachusetts General Hospital data and a review of the literature. Transfusion. 2006; 46(5): 741-753. doi: 10.1111/j.1537-2995.2006.00792.x

84. Trebst C, Stangel M. Promotion of Remyelination by Immunoglobulins: Implications for the Treatment of Multiple Sclerosis. Curr Pharm Des. 2005; 12(2): 241-249. doi: 10.2174/138161206775193118

85. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG) [see comments] [published erratum appears in Ann Neurol 1996 Sep; 40(3): 480]. Ann Neurol. 1996; 39(3): 285-294.

86. La Mantia L, Di Pietrantonj C, Rovaris M, et al. Interferons-beta versus glatiramer acetate for relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 2016(11): CD009333. doi: 10.1002/14651858.CD009333.pub3

87. Comi G, Filippi M, Wolinsky JS. European/Canadian multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study of the effects of glatiramer acetate on magnetic resonance imaging--measured disease activity and burden in patients with relapsing multiple sclerosis. European/Canadian Glatiramer Acetate Study Group. Ann Neurol. 2001; 49(3): 290-297. http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11261502. Accessed April 15, 2020.

88. Ebers G. PRISMS Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998; 352: 1498-504.

89. He D, Zhang C, Zhao X, et al. Teriflunomide for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 2016(3). doi: 10.1002/14651858.CD009882.pub3

90. Gold R, Kappos L, Arnold DL, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012; 367(12): 1098-1107. doi: 10.1056/NEJMoa1114287

91. Xu Z, Zhang F, Sun F, Gu K, Dong S, He D. Dimethyl fumarate for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015(4). doi: 10.1002/14651858.CD011076.pub2

92. Brown JWL, Coles A, Horakova D, et al. Association of Initial Disease-Modifying Therapy with Later Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis. JAMA - J Am Med Assoc. 2019; 321(2): 175-187. doi: 10.1001/jama.2018.20588

93. Newsome SD, Kieseier BC, Arnold DL, et al. Subgroup and sensitivity analyses of annualized relapse rate over 2 years in the ADVANCE trial of peginterferon beta-1a in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurol. 2016; 263(9): 1778-1787. doi: 10.1007/s00415-016-8182-4

94. Durelli L, Verdun E, Barbero P, et al. Every-other-day interferon beta-1b versus once-weekly interferon beta-1a for multiple sclerosis: Results of a 2-year prospective randomised multicentre study (INCOMIN). Lancet. 2002; 359(9316): 1453-1460. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08430-1

95. Tenembaum SN, Banwell B, Pohl D, et al. Subcutaneous interferon beta-1a in pediatric multiple sclerosis: A retrospective study. J Child Neurol. 2013; 28(7): 849-856. doi: 10.1177/0883073813488828

96. Kieseier BC, Arnold DL, Balcer LJ, et al. Peginterferon beta-1a in multiple sclerosis: 2-year results from ADVANCE. Mult Scler. 2015; 21(8): 1025-1035. doi: 10.1177/1352458514557986

97. Khan O, Rieckmann P, Boyko A, Selmaj K, Zivadinov R. Three times weekly glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis. Ann Neurol. 2013; 73(6): 705-713. doi: 10.1002/ana.23938

98. Parks NE, Flanagan EP, Lucchinetti CF, Wingerchuk DM. NEDA treatment target? No evident disease activity as an actionable outcome in practice. J Neurol Sci. 2017; 383: 31-34. doi: 10.1016/j.jns.2017.10.015

99. Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol. 2015; 72(2): 152-158. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.3537

100. Giovannoni G, Turner B, Gnanapavan S, Offiah C, Schmierer K, Marta M. Is it time to target no evident disease activity (NEDA) in multiple sclerosis? Mult Scler Relat Disord. 2015; 4(4): 329-333. doi: 10.1016/j.msard.2015.04.006

101. Hohlfeld R, Meinl E. Ocrelizumab in multiple sclerosis: markers and mechanisms. Lancet Neurol. 2017; 16(4): 259-261. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30048-0

102. Giovannoni G. Cladribine to Treat Relapsing Forms of Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics. 2017; 14(4): 874-887. doi: 10.1007/s13311-017-0573-4

103. Ahrweiller K, Rousseau C, Le Page E, et al. Decreasing impact of late relapses on disability worsening in secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler J. 2019. doi: 10.1177/1352458519848090

104. MMP, Novotna M, Zeid NA, et al. Relapses and disability accumulation in progressive multiple sclerosis. Neurology. 2015; 84(1): 81-88. doi: 10.1212/WNL.0000000000001094

105. Hyun JW, Kim SH, Jeong IH, et al. Utility of the Rio score and modified Rio score in Korean patients with multiple sclerosis. PLoS One. 2015; 10(5). doi: 10.1371/journal.pone.0129243

106. J, Rovira , M, et al. Relationship between MRI lesion activity and response to in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Mult Scler. 2008; 14(4): 479-484. doi: 10.1177/1352458507085555

107. Sormani MP, Rio J, M, et al. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler J. 2013; 19(5): 605-612. doi: 10.1177/1352458512460605

108. J, Rovira A, M, et al. Evaluating the response to glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patients. Mult Scler. 2014; 20(12): 1602-1608. doi: 10.1177/1352458514527863

109. J, J, Rovira A, et al. Measures in the first year of therapy predict the response to interferon in MS. Mult Scler. 2009; 15(7): 848-853. doi: 10.1177/1352458509104591

110. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after disease-modifying therapy: A randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012; 380(9856): 1829-1839. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61768-1

111. Trojano M, Tintore M, Montalban X, et al. Treatment decisions in multiple sclerosis - insights from real-world observational studies. Nat Rev Neurol. 2017; 13(2): 105-118. doi: 10.1038/nrneurol.2016.188

112. Spelman T, Kalincik T, Zhang A, et al. Comparative efficacy of switching to natalizumab in active multiple sclerosis. Ann Clin Transl Neurol. 2015; 2(4): 373-387. doi: 10.1002/acn3.180

113. Spelman T, Mekhael L, Burke T, et al. Risk of early relapse following the switch from injectables to oral agents for multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2016; 23(4): 729-736. doi: 10.1111/ene.12929

114. He A, Spelman T, Jokubaitis V, et al. Comparison of switch to fingolimod or interferon beta/glatiramer acetate in active multiple sclerosis. JAMA Neurol. 2015; 72(4): 405-413. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.4147

115. Baroncini D, Ghezzi A, Annovazzi PO, et al. Natalizumab versus fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis non-responding to first-line injectable therapies. Mult Scler. 2016; 22(10): 1315-1326. doi: 10.1177/1352458516650736

116. Barbin L, Rousseau C, Jousset N, et al. Comparative efficacy of fingolimod vs natalizumab. Neurology. 2016; 86(8): 771-778. doi: 10.1212/WNL.0000000000002395

117. Polman CH, O'Connor PW, Havrdova E, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006; 354(9): 899-910. doi: 10.1056/NEJMoa044397

118. Pucci E, Giuliani G, Solari A, et al. Natalizumab for relapsing remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. October 2011. doi: 10.1002/14651858.cd007621.pub2

119. Extended interval dosing of natalizumab: is efficacy preserved?. ECTRIMS Online Library. Clerico M. Oct 10 2018; 228431. https://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2018/ectrims-2018/228431/marinella.clerico.extended.interval.dosing.of.natalizumab.is.efficacy.preserved.html. Accessed April 15, 2020.

120. Bomprezzi R, Pawate S. Extended interval dosing of natalizumab: A two-center, 7-year experience. Ther Adv Neurol Disord. 2014; 7(5): 227-231. doi: 10.1177/1756285614540224

121. Yamout BI, Sahraian MA, Ayoubi N El, et al. Efficacy and safety of natalizumab extended interval dosing. Mult Scler Relat Disord. 2018; 24: 113-116. doi: 10.1016/j.msard.2018.06.015

122. Calabresi PA, Radue EW, Goodin D, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (FREEDOMS II): A double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014; 13(6): 545-556. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70049-3

123. La Mantia L, Tramacere I, Firwana B, Pacchetti I, Palumbo R, Filippini G. Fingolimod for relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 2016(4): CD009371. doi: 10.1002/14651858.CD009371.pub2

124. Chitnis T, Arnold DL, Banwell B, et al. Trial of fingolimod versus interferon beta-1a in pediatric multiple sclerosis. N Engl J Med. 2018; 379(11): 1017-1027. doi: 10.1056/NEJMoa1800149

125. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: A randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012; 380(9856): 1819-1828. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61769-3

126. Zhang J, Shi S, Zhang Y, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a for relapsing-remitting multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 2017(11). doi: 10.1002/14651858.CD010968.pub2

127. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2017; 376(3): 221-234. doi: 10.1056/NEJMoa1601277

128. Menge T, Dubey D, Warnke C, Hartung HP, O. Ocrelizumab for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis. Expert Rev Neurother. 2016; 16(10): 1131-1139. doi: 10.1080/14737175.2016.1227242

129. Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010; 362(5): 416-426. doi: 10.1056/NEJMoa0902533

130. Martinelli Boneschi F, Vacchi L, Rovaris M, Capra R, Comi G. Mitoxantrone for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2013(5): CD002127. doi: 10.1002/14651858.CD002127.pub3

131. Kappos L, Radue EW, Comi G, et al. Switching from natalizumab to fingolimod: A randomized, placebo-controlled study in RRMS. Neurology. 2015; 85(1): 29-39. doi: 10.1212/WNL.0000000000001706

132. Jokubaitis VG, Li V, Kalincik T, et al. Fingolimod after natalizumab and the risk of short-term relapse. Neurology. 2014; 82(14): 1204-1211. doi: 10.1212/WNL.0000000000000283

133. Pfeuffer S, Schmidt R, Straeten FA, et al. Efficacy and safety of alemtuzumab versus fingolimod in RRMS after natalizumab cessation. J Neurol. 2019; 266(1): 165-173. doi: 10.1007/s00415-018-9117-z

134. Hodgkinson S, Sharma M. Temporal Profile of Lymphocytes Following Treatment with Cladribine Tablets in Patients Switching from Lymphocyte Depleting or Sequestering Disease Modifying Drugs (DMDs).

135. Mihalova T, Vernon K, Sharaf N, Talbot P, Rog D. 195 MS disease modifying therapy (DMT) sequencing - tysabri to mavenclad de-escalation in JC-virus positive MS patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019; 90(12): e49-e50. doi: 10.1136/jnnp-2019-abn-2.166

136. Switching from natalizumab to anti-CD20 monoclonal antibodies:... ECTRIMS Online Library. Levin S. Sep 11 2019; 279030. https://onlinelibrary.ectrims-congress.eu/ectrims/2019/stockholm/279030/seth.levin.switching.from.natalizumab.to.anti-cd20.monoclonal.antibodies.html. Accessed June 1, 2020.

137. Vollmer B, Honce JM, Sillau S, et al. The impact of very short transition times on switching from Natalizumab to Fingolimod on imaging and clinical effectiveness outcomes in multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2018; 390: 89-93. doi: 10.1016/j.jns.2018.04.021

138. Alping P, Frisell T, Novakova L, et al. Rituximab versus fingolimod after natalizumab in multiple sclerosis patients. Ann Neurol. 2016; 79(6): 950-958. doi: 10.1002/ana.24651

139. La Mantia L, Vacchi L, Di Pietrantonj C, et al. Interferon beta for secondary progressive multiple sclerosis. Cochrane database Syst Rev. 2012; 1: CD005181. doi: 10.1002/14651858.CD005181.pub3

140. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, et al. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med. 2017; 376(3): 209-220. doi: 10.1056/NEJMoa1606468

141. Yang T ting, Wang L, Deng X yang, Yu G. Pharmacological treatments for fatigue in patients with multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci. 2017; 380: 256-261. doi: 10.1016/j.jns.2017.07.042

142. Van Kerrebroeck P. et al. Dose-ranging study of tolterodine in patients with detrusor hyperreflexia//Neurourology and Urodynamics: Official Journal of the International Continence Society. - 1998. - Т. 17. - N. 5. - С. 499-512.

143. Nicholas RS, Friede T, Hollis S, Young CA. Anticholinergics for urinary symptoms in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009; (1). doi: 10.1002/14651858.CD004193.pub2

144. Harvey MA, Baker K, Wells GA. Tolterodine versus oxybutynin in the treatment of urge urinary incontinence: A meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2001; 185(1): 56-61. doi: 10.1067/mob.2001.116371

145. Ethans KD, Nance PW, Bard RJ, Casey AR, Schryvers OI. Efficacy and Safety of Tol Terodine in People With Neurogenic Detrusor Overactivity. J Spinal Cord Med. 2004; 27(3): 214-218. doi: 10.1080/10790268.2004.11753751

146. Amend B, Hennenlotter J, T, Horstmann M, Stenzl A, Sievert KD. Effective Treatment of Neurogenic Detrusor Dysfunction by Combined High-Dosed Antimuscarinics without Increased Side-Effects. Eur Urol. 2008; 53(5): 1021-1028. doi: 10.1016/j.eururo.2008.01.007

147. Valiquette G, Herbert J, Meade-D'Alisera P. Desmopressin in the management of nocturia in patients with multiple sclerosis: A double-blind, crossover trial. Arch Neurol. 1996; 53(12): 1270-1275. doi: 10.1001/archneur.1996.00550120082020

148. Hilton P, Hertogs K, Stanton SL. The use of desmopressin (DDAVP) for nocturia in women with multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1983; 46(9): 854-855. doi: 10.1136/jnnp.46.9.854

149. Stankovich EIu, Borisov VV, Demina TL. Tamsulosin in the treatment of detrusor-sphincter dyssynergia of the urinary bladder in patients with multiple sclerosis. Urologiia. 2004; (4): 48-51

150. Шварц П.Г., Попов С.В. Нейрогенная хроническая задержка мочи у больных рассеянным склерозом. Трудный пациент, 2018; 6 (Том 16): 61-64

151. Khalaf KM, Coyne KS, Globe DR, et al. The impact of lower urinary tract symptoms on health-related quality of life among patients with multiple sclerosis. Neurourol Urodyn. 2016; 35(1): 48-54. doi: 10.1002/nau.22670

152. Mehnert U, Birzele J, Reuter K, Schurch B. The effect of botulinum toxin type a on overactive bladder symptoms in patients with multiple sclerosis: A pilot study. J Urol. 2010; 184(3): 1011-1016. doi: 10.1016/j.juro.2010.05.035

153. Gallien P, Reymann JM, Amarenco G, Nicolas B, De M, Bellissant E. Placebo controlled, randomised, double blind study of the effects of botulinum A toxin on detrusor sphincter dyssynergia in multiple sclerosis patients. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76(12): 1670-1676. doi: 10.1136/jnnp.2004.045765

154. Schurch B, De M, Denys P, et al. Botulinum toxin type A is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: Results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J Urol. 2005; 174(1): 196-200. doi: 10.1097/01.ju.0000162035.73977.1c

155. Cruz F, Herschorn S, Aliotta P, et al. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol. 2011; 60(4): 742-750. doi: 10.1016/j.eururo.2011.07.002

156. Mangera A, Andersson KE, Apostolidis A, et al. Contemporary management of lower urinary tract disease with botulinum toxin a: A systematic review of Botox (onabotulinumtoxinA) and Dysport (abobotulinumtoxinA). Eur Urol. 2011; 60(4): 784-795. doi: 10.1016/j.eururo.2011.07.001

157. Gold R, Oreja-Guevara C. Advances in the management of multiple sclerosis spasticity: Multiple sclerosis spasticity guidelines. In: Expert Review of Neurotherapeutics. Vol 13.; 2013: 55-59. doi: 10.1586/14737175.2013.865880

158. Otero-Romero S, Sastre-Garriga J, Comi G, et al. Pharmacological management of spasticity in multiple sclerosis: Systematic review and consensus paper. Mult Scler. 2016; 22(11): 1386-1396. doi: 10.1177/1352458516643600

159. Brar SP, Smith MB, Nelson LM, Franklin GM, Cobble ND. Evaluation of treatment protocols on minimal to moderate spasticity in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil. 1991; 72(3): 186-189. doi: 10.5555/uri:pii:0003999391901518

160. Feldman RG, Kelly-Hayes M, Conomy JP, Foley JM. Baclofen for spasticity in multiple sclerosis: Double-blind crossover and three-year study. Neurology. 1978; 28(11): 1094-1098. doi: 10.1212/wnl.28.11.1094

161. Hudgson P, Weightman D. Baclofen in the Treatment of Spasticity. Br Med J. 1971; 4(5778): 15-17. doi: 10.1136/bmj.4.5778.15

162. GB O, PS S, TK L, M R. Effect of Baclofen on Gait in Spastic MS Patients. Acta Neurol Scand. 2000; 101(4). doi: 10.1034/J.1600-0404.2000.101004244X./

163. Sachais BA, Logue JN, Carey MS. Baclofen, A New Antispastic Drug: A Controlled, Multicenter Trial in Patients With Multiple Sclerosis. Arch Neurol. 1977; 34(7): 422-428. doi: 10.1001/archneur.1977.00500190056008

164. Sawa GM, Paty DW. The Use of Baclofen in Treatment of Spasticity in Multiple Sclerosis. Can J Neurol Sci/J Can des Sci Neurol. 1979; 6(3): 351-354. doi: 10.1017/S0317167100023994

165. Cutter NC, Scott DD, Johnson JC, Whiteneck G. Gabapentin effect on spasticity in multiple sclerosis: A placebo-controlled, randomized trial. Arch Phys Med Rehabil. 2000; 81(2): 164-169. doi: 10.1016/s0003-9993(00)90135-7

166. Mueller ME, Gruenthal M, Olson WL, Olson WH. Gabapentin for relief of upper motor neuron symptoms in multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil. 1997; 78(5): 521-524. doi: 10.1016/S0003-9993(97)90168-4

167. Dressler D, Bhidayasiri R, Bohlega S, et al. Botulinum toxin therapy for treatment of spasticity in multiple sclerosis: review and recommendations of the IAB-Interdisciplinary Working Group for Movement Disorders task force. J Neurol. 2017; 264(1): 112-120. doi: 10.1007/s00415-016-8304-z

168. Hyman N, Glickman S, Sayer A, et al. Botulinum toxin (Dysport) treatment of hip adductor spasticity in multiple sclerosis: A prospective, randomised, double blind, placebo controlled, dose ranging study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2000; 68(6): 707-712. doi: 10.1136/jnnp.68.6.707

169. Gusev YI, Banach M, Simonow A, et al. Efficacy and safety of botulinum type a toxin in adductor spasticity due to multiple sclerosis. J Musculoskelet Pain. 2008; 16(3): 175-188. doi: 10.1080/10582450802161952

170. Gracies JM, Esquenazi A, Brashear A, et al. Efficacy and safety of abobotulinumtoxinA in spastic lower limb: Randomized trial and extension. Neurology. 2017; 89(22): 2245-2253. doi: 10.1212/WNL.0000000000004687

171. Grazko MA, Polo KB, Jabbari B. Botulinum toxin A for spasticity, muscle spasms, and rigidity. Neurology. 1995; 45(4): 712-717. doi: 10.1212/WNL.45.4.712

172. Konstanzer A, Ceballos-Baumann A, Dressnandt J, Conrad B. Lokale Injektionsbehandlung mit Botulinum-Toxin A bei schwerer Arm-und Beinspastik [Local injection treatment with botulinum toxin A in severe arm and leg spasticity]. Nervenarzt. 1993; 64(8): 517-523.

173. Turhanoglu A, Karabulut Z, Bayram H, S, F. Botulinum toxin A in the treatment of spasticity - An open label study. J Back Musculoskelet Rehabil. 2002; 16: 51-56.

174. Fu X, Wang Y, Wang C, et al. A mixed treatment comparison on efficacy and safety of treatments for spasticity caused by multiple sclerosis: a systematic review and network meta-analysis. Clin Rehabil. 2018; 32(6): 713-721. doi: 10.1177/0269215517745348

175. Overview | Neuropathic pain in adults: pharmacological management in non-specialist settings | Guidance | NICE.

176. Sieminski M, Losy J, Partinen M. Restless legs syndrome in multiple sclerosis. Sleep Med Rev. 2015; 22: 15-22. doi: 10.1016/j.smrv.2014.10.002

177. Braley TJ, Chervin RD. A practical approach to the diagnosis and management of sleep disorders in patients with multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord. 2015; 8(6): 294-310. doi: 10.1177/1756285615605698

178. Khan F, Amatya B. Rehabilitation in Multiple Sclerosis: A Systematic Review of Systematic Reviews. Arch Phys Med Rehabil. 2017; 98(2): 353-367. doi: 10.1016/j.apmr.2016.04.016

179. Khan F, Turner-Stokes L, Ng L, Kilpatrick T. Multidisciplinary rehabilitation for adults with multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007; (2). doi: 10.1002/14651858.CD006036.pub2

180. Freeman JA, Langdon DW, Hobart JC, Thompson AJ. The impact of inpatient rehabilitation on progressive multiple sclerosis. Ann Neurol. 1997; 42(2): 236-244. doi: 10.1002/ana.410420216

181. Craig J, Young CA, Ennis M, Baker G, Boggild M. A randomised controlled trial comparing rehabilitation against standard therapy in multiple sclerosis patients receiving intravenous steroid treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003; 74(9): 1225-1230. doi: 10.1136/jnnp.74.9.1225

182. Francabandera FL, Holland NJ, Wiesel-Levison P, Scheinberg LC. Multiple Sclerosis Rehabilitation: Inpatient vs. Outpatient. Rehabil Nurs. 1988; 13(5): 251-253. doi: 10.1002/j.2048-7940.1988.tb00634.x

183. Asano M, Raszewski R, Finlayson M. Rehabilitation interventions for the management of multiple sclerosis relapse: A short scoping review. Int J MS Care. 2014; 16(2): 99-104. doi: 10.7224/1537-2073.2013-031

184. Liu C, Playford ED, Thompson AJ. Does neurorehabilitation have a role in relapsing-remitting multiple sclerosis? J Neurol. 2003; 250(10): 1214-1218. doi: 10.1007/s00415-003-0187-0

185. Baert I, Freeman J, Smedal T, et al. Responsiveness and clinically meaningful improvement, according to disability level, of five walking measures after rehabilitation in multiple sclerosis: A European multicenter study. Neurorehabil Neural Repair. 2014; 28(7): 621-631. doi: 10.1177/1545968314521010

186. Baert I, Smedal T, Kalron A, et al. Responsiveness and meaningful improvement of mobility measures following ms rehabilitation. Neurology. 2018; 91(20): E1880-E1892. doi: 10.1212/WNL.0000000000006532

187. Sackett DL, Rosenberg WMC, Gray JAM, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn't. 1996. Clin Orthop Relat Res. 2007; 455: 3-5. doi: 10.1136/bmj.312.7023.71

188. Khan F, Pallant JF, Brand C, Kilpatrick TJ. Effectiveness of rehabilitation intervention in persons with multiple sclerosis: A randomised controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2008; 79(11): 1230-1235. doi: 10.1136/jnnp.2007.133777

189. Pozzilli C, Brunetti M, Amicosante AMV, et al. Home based management in multiple sclerosis: Results of a randomised controlled trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 73(3): 250-255. doi: 10.1136/jnnp.73.3.250

190. Solari A, Filippini G, Gasco P, et al. Physical rehabilitation has a positive effect on disability in multiple sclerosis patients. Neurology. 1999; 52(1): 57-62. doi: 10.1212/wnl.52.1.57

191. WHO | International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF). WHO. 2019.

192. Holper L, Coenen M, Weise A, Stucki G, Cieza A, Kesselring J. Characterization of functioning in multiple sclerosis using the ICF. J Neurol. 2010; 257(1): 103-113. doi: 10.1007/s00415-009-5282-4

193. Coenen M, Cieza A, Freeman J, et al. The development of ICF Core Sets for multiple sclerosis: results of the International Consensus Conference. J Neurol. 2011; 258(8): 1477-1488. doi: 10.1007/s00415-011-5963-7

194. Conrad A, Coenen M, Schmalz H, Kesselring J, Cieza A. Validation of the Comprehensive ICF Core Set for Multiple Sclerosis From the Perspective of Physical Therapists. Phys Ther. 2012; 92(6): 799-820. doi: 10.2522/ptj.20110056

195. Dalgas U, Stenager E, Jakobsen J, et al. Resistance training improves muscle strength and functional capacity in multiple sclerosis. Neurology. 2009; 73(18): 1478-1484. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181bf98b4

196. White LJ, Castellano V. Exercise and brain health - Implications for multiple sclerosis: Part 1 - Neuronal growth factors. Sport Med. 2008; 38(2): 91-100. doi: 10.2165/00007256-200838020-00001

197. White LJ, Castellano V. Exercise and brain health - Implications for multiple sclerosis: Part II - Immune factors and stress hormones. Sport Med. 2008; 38(3): 179-186. doi: 10.2165/00007256-200838030-00001

198. Gottschalk M, T, Flachenecker P, et al. Fatigue and regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in multiple sclerosis. Arch Neurol. 2005; 62(2): 277-280. doi: 10.1001/archneur.62.2.277

199. Heine M, van de Port I, Rietberg MB, van Wegen EEH, Kwakkel G. Exercise therapy for fatigue in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 2015(9). doi: 10.1002/14651858.CD009956.pub2

200. Asano M, Finlayson ML. Meta-Analysis of Three Different Types of Fatigue Management Interventions for People with Multiple Sclerosis: Exercise, Education, and Medication. Mult Scler Int. 2014; 2014. doi: 10.1155/2014/798285

201. Kargarfard M, Shariat A, Ingle L, Cleland JA, Kargarfard M. Randomized Controlled Trial to Examine the Impact of Aquatic Exercise Training on Functional Capacity, Balance, and Perceptions of Fatigue in Female Patients With Multiple Sclerosis. Arch Phys Med Rehabil. 2018; 99(2): 234-241. doi: 10.1016/j.apmr.2017.06.015

202. Corvillo I, Varela E, Armijo F, Alvarez-Badillo A, Armijo O, Maraver F. Efficacy of aquatic therapy for multiple sclerosis: A systematic review. Eur J Phys Rehabil Med. 2017; 53(6): 944-952. doi: 10.23736/S1973-9087.17.04570-1

203. Velikonja O, K, A, Jazbec . Influence of sports climbing and yoga on spasticity, cognitive function, mood and fatigue in patients with multiple sclerosis. Clin Neurol Neurosurg. 2010; 112(7): 597-601. doi: 10.1016/j.clineuro.2010.03.006

204. Haselkorn JK, Hughes C, Rae-Grant A, et al. Summary of comprehensive systematic review: Rehabilitation in multiple sclerosis. Neurology. 2015; 85(21): 1896-1903. doi: 10.1212/WNL.0000000000002146

205. Steultjens EE, Dekker JJ, Bouter LM, Cardol MM, Van den Ende EC, van de Nes J. Occupational therapy for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2003; (3). doi: 10.1002/14651858.cd003608

206. Lamers I, Maris A, Severijns D, et al. Upper limb rehabilitation in people with multiple sclerosis: A systematic review. Neurorehabil Neural Repair. 2016; 30(8): 773-793. doi: 10.1177/1545968315624785

207. Martinez-Assucena A, Marnetoft S-U, Rovira TR, Hernandez-San-Miguel J, Bernabeu M, Martinell-Gispert-Sauch M. Rehabilitation for Multiple Sclerosis, in Adults (II); Management and Impact on Impairment, Functioning, and Quality of Life: An Overview. Crit Rev Phys Rehabil Med. 2010; 22(1-4): 179-139. doi: 10.1615/CritRevPhysRehabilMed.v22.i1-4.100

208. Portillo MC, S, O, Cowley S. Evaluation of a nurse-led social rehabilitation programme for neurological patients and carers: an action research study. Int J Nurs Stud. 2009; 46(2): 204-219. doi: 10.1016/j.ijnurstu.2008.09.012

209. Gunn H, Markevics S, Haas B, Marsden J, Freeman J. Systematic Review: The Effectiveness of Interventions to Reduce Falls and Improve Balance in Adults with Multiple Sclerosis. Arch Phys Med Rehabil. 2015; 96(10): 1898-1912. doi: 10.1016/j.apmr.2015.05.018

210. Ahmadi A, Arastoo AA, Nikbakht M, Zahednejad S, Rajabpour M. Comparison of the effect of 8 weeks aerobic and yoga training on ambulatory function, fatigue and mood status in MS patients. Iran Red Crescent Med J. 2013; 15(6): 449-454. doi: 10.5812/ircmj.3597

211. Hebert JR, Corboy JR, Vollmer T, Forster JE, Schenkman M. Efficacy of Balance and Eye-Movement Exercises for Persons With Multiple Sclerosis (BEEMS). Neurology. 2018; 90(9): e797-e807. doi: 10.1212/WNL.0000000000005013

212. Gandolfi M, Munari D, Geroin C, et al. Sensory integration balance training in patients with multiple sclerosis: A randomized, controlled trial. Mult Scler. 2015; 21(11): 1453-1462. doi: 10.1177/1352458514562438

213. Brichetto G, Spallarossa P, De Carvalho MLL, Battaglia MA. The effect of Nintendo Wii on balance in people with multiple sclerosis: A pilot randomized control study. Mult Scler J. 2013; 19(9): 1219-1221. doi: 10.1177/1352458512472747

214. Casuso-Holgado MJ, R, Carazo AF, EM, MD, Montero-Bancalero FJ. Effectiveness of virtual reality training for balance and gait rehabilitation in people with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Clin Rehabil. 2018; 32(9): 1220-1234. doi: 10.1177/0269215518768084

215. Straudi S, Fanciullacci C, Martinuzzi C, et al. The effects of robot-assisted gait training in progressive multiple sclerosis: A randomized controlled trial. Mult Scler J. 2016; 22(3): 373-384. doi: 10.1177/1352458515620933

216. McGibbon CA, Sexton A, Jayaraman A, et al. Evaluation of the Keeogo exoskeleton for assisting ambulatory activities in people with multiple sclerosis: An open-label, randomized, cross-over trial. J Neuroeng Rehabil. 2018; 15(1). doi: 10.1186/s12984-018-0468-6

217. Afzal T, Tseng SC, Lincoln JA, Kern M, Francisco GE, Chang SH. Exoskeleton-assisted Gait Training in Persons With Multiple Sclerosis: A Single-Group Pilot Study. In: Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. Vol 101. W.B. Saunders; 2020: 599-606. doi: 10.1016/j.apmr.2019.10.192

218. Miller L, McFadyen A, Lord AC, et al. Functional Electrical Stimulation for Foot Drop in Multiple Sclerosis: A Systematic Review and Meta-Analysis of the Effect on Gait Speed. Arch Phys Med Rehabil. 2017; 98(7): 1435-1452. doi: 10.1016/j.apmr.2016.12.007

219. Amatya B, Khan F, La Mantia L, Demetrios M, Wade DT. Non pharmacological interventions for spasticity in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 2013(2). doi: 10.1002/14651858.CD009974.pub2

220. Splinting for the Prevention and Correction of Contractures in Adults with Neurological Dysfunction Association of Chartered Physiotherapists in Neurology. www.COT.org.uk. Accessed April 15, 2020.

221. Harvey L, de Jong I, Goehl G, Mardwedel S. Twelve weeks of nightly stretch does not reduce thumb web-space contractures in people with a neurological condition: a randomised controlled trial. Aust J Physiother. 2006; 52(4): 251-258. doi: 10.1016/s0004-9514(06)70004-6

222. Lannin NA, Cusick A, McCluskey A, Herbert RD. Effects of splinting on wrist contracture after stroke: A randomized controlled trial. Stroke. 2007; 38(1): 111-116. doi: 10.1161/01.STR.0000251722.77088.12

223. Kinnear BZ, Lannin NA, Cusick A, Harvey LA, Rawicki B. Rehabilitation Therapies After Botulinum Toxin-A Injection to Manage Limb Spasticity: A Systematic Review. Phys Ther. 2014; 94(11): 1569-1581. doi: 10.2522/ptj.20130408

224. HP. Cochrane Library Cochrane Database of Systematic Reviews Neuropsychological rehabilitation for multiple sclerosis (Review). 2011. doi: 10.1002/14651858.CD009131.pub2

225. HP. Cochrane Library Cochrane Database of Systematic Reviews Neuropsychological rehabilitation for multiple sclerosis (Review). 2014. doi: 10.1002/14651858.CD009131.pub3

226. Nair das R, das NairR LN. Cochrane Library Cochrane Database of Systematic Reviews Memory Rehabilitation for people with multiple sclerosis (Review) Memory Rehabilitation for people with multiple sclerosis (Review). 2012. doi: 10.1002/14651858.CD008754.pub2

227. Bombardier CH, Ehde DM, Gibbons LE, et al. Telephone-based physical activity counseling for major depression in people with multiple sclerosis. J Consult Clin Psychol. 2013; 81(1): 89-99. doi: 10.1037/a0031242

228. Forman AC, Lincoln NB. Evaluation of an adjustment group for people with multiple sclerosis: A pilot randomized controlled trial. Clin Rehabil. 2010; 24(3): 211-221. doi: 10.1177/0269215509343492

229. Schiffer RB, Arnett P, Ben-Zacharia A, et al. The Goldman Consensus statement on depression in multiple sclerosis. Mult Scler. 2005; 11(3): 328-337. doi: 10.1191/1352458505ms1162oa

230. Patti F, Ciancio MR, Reggio E, et al. The impact of outpatient rehabilitation on quality of life in multiple sclerosis. J Neurol. 2002; 249(8): 1027-1033. doi: 10.1007/s00415-002-0778-1

231. Patti F, Ciancio MR, Cacopardo M, et al. Effects of a short outpatient rehabilitation treatment on disability of multiple sclerosis patients - A randomised controlled trial. J Neurol. 2003; 250(7): 861-866. doi: 10.1007/s00415-003-1097-x

232. Fiest KM, Walker JR, Bernstein CN, et al. Systematic review and meta-analysis of interventions for depression and anxiety in persons with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016; 5: 12-26. doi: 10.1016/j.msard.2015.10.004

233. Khan F, Amatya B, Kesselring J, Galea MPG. Telerehabilitation for persons with multiple sclerosis. A Cochrane review. Eur J Phys Rehabil Med. 2015; 51(3): 311-325. doi: 10.1002/14651858.CD010508.pub2

234. Block V, Rivera M, Melnick M, Allen DD. Do physical therapy interventions affect urinary incontinence and quality of life in people with multiple sclerosis? Int J MS Care. 2015; 17(4): 172-180. doi: 10.7224/1537-2073.2014-031

235. Mahler ME. Behavioral manifestations associated with multiple sclerosis. Psychiatr Clin North Am. 1992; 15(2): 427-438. doi: 10.1016/s0193-953x(18)30247-8

236. Rodriguez M, Siva A, Ward J, Stolp-Smith K, O'brien P, Kurland L. Impairment, disability, and handicap in multiple sclerosis: A population-based study in olmsted county, minnesota. Neurology. 1994; 44(1): 28-33. doi: 10.1212/wnl.44.1.28

237. Soelberg Sorensen P, Giovannoni G, Montalban X, Thalheim C, Zaratin P, Comi G. The Multiple Sclerosis Care Unit. Mult Scler J. 2019; 25(5): 627-636. doi: 10.1177/1352458518807082

238. Avasarala JR, O'Donovan CA, Roach SE, Camacho F, Feldman SR. Analysis of NAMCS data for multiple sclerosis, 1998-2004. BMC Med. 2007; 5(1): 6. doi: 10.1186/1741-7015-5-6

239. S, Heidler T, Fuchs A, et al. Real-World Treatment of Patients with Multiple Sclerosis per MS Subtype and Associated Healthcare Resource Use: An Analysis Based on 13,333 Patients in Germany. NeurolTher. 2020; 9(1): 67-83. doi: 10.1007/s40120-019-00172-5

240. Спирин Н., Бойко А., Степанов И., Шмидт Д. Ведение Пациентов с Рассеянным Склерозом. Методические Рекомендации. Москва: РООИ "Здоровье человека"; 2015.

241. Kaplan TB. Management of Demyelinating Disordersin Pregnancy. Neurol Clin. 2019; 37(1): 17-30. doi: 10.1016/j.ncl.2018.09.007

242. Попова Е., Кукель Т., Муравин А. Ретроспективный анализ течения беременности и родов у женщин с рассеянным склерозом. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2013; 2(10): 52-56.

243. Попова Е., Коробко Д., Булатова Е. Ретроспективный анализ влияния беременности на течение рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2015; 2(8): 18-21.

244. Confavreux C, Hutchinson M, Hours MM, Cortinovis-Tourniaire P, Moreau T. Rate of pregnancy-related relapse in multiple sclerosis. N Engl J Med. 1998; 339(5): 285-291. doi: 10.1056/NEJM199807303390501

245. Dickerson E, Davenport MS, Syed F, et al. Effect of Template Reporting of Brain MRIs for Multiple Sclerosis on Report Thoroughness and Neurologist-Rated Quality: Results of a Prospective Quality Improvement Project. J Am Coll Radiol. 2017; 14(3): 371-379.e1. doi: 10.1016/j.jacr.2016.09.037

246. Alrouji M, Manouchehrinia A, Gran B, Constantinescu CS. Effects of cigarette smoke on immunity, neuroinflammation and multiple sclerosis. J Neuroimmunol. 2019; 329: 24-34. doi: 10.1016/j.jneuroim.2018.10.004

247. Wingerchuk DM. Smoking: Effects on multiple sclerosis susceptibility and disease progression. Ther Adv Neurol Disord. 2012; 5(1): 13-22. doi: 10.1177/1756285611425694

248. Pierrot-Deseilligny C, Souberbielle JC. Vitamin D and multiple sclerosis An update. Mult Scler Relat Disord. 2017; 14: 35-45. doi: 10.1016/j.msard.2017.03.014

249. Pierrot Deseilligny C, de Paz R, Souberbielle JC, Rivaud Pahoux S, Clerson P. Relationship between 25-OH-D serum level and relapse rate in multiple sclerosis patients before and after vitamin D supplementation. Ther Adv Neurol Disord. 2012; 5(4): 187-198. doi: 10.1177/1756285612447090

250. Laursen JH, HB, PS, Sellebjerg F, Oturai AB. Vitamin D supplementation reduces relapse rate in relapsing-remitting multiple sclerosis patients treated with natalizumab. Mult Scler Relat Disord. 2016; 10: 169-173. doi: 10.1016/j.msard.2016.10.005

251. Rommer PS, Zettl UK, Kieseier B, et al. Requirement for safety monitoring for approved multiple sclerosis therapies: An overview. Clin Exp Immunol. 2014; 175(3): 397-407. doi: 10.1111/cei.12206

252. Wroe SJ. Effects of dose titration on tolerability and efficacy of interferon beta-1b in people with multiple sclerosis. J Int Med Res. 2005; 33(3): 309-318. doi: 10.1177/147323000503300306

253. Касаткин Д., Спирин Н., Бойко А., Власов Я. Унификация оценки побочных эффектов терапии препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014; (2): 78-82.

254. Winkelmann A, Loebermann M, Reisinger EC, Hartung HP, Zettl UK. Disease-modifying therapies and infectious risks in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol. 2016; 12(4): 217-233. doi: 10.1038/nrneurol.2016.21

255. Havla J, Warnke C, Derfuss T, Kappos L, Hartung HP, Hohlfeld R. Interdisciplinary risk management in the treatment of multiple sclerosis. Dtsch Arztebl Int. 2016; 113(51-52): 879-886. doi: 10.3238/arztebl.2016.0879

256. Linker RA, Wendt G. Cardiac Safety Profile of First Dose of Fingolimod for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis in Real-World Settings: Data from a German Prospective Multi-Center Observational Study. Neurol Ther. 2016; 5(2): 193-201. doi: 10.1007/s40120-016-0051-7

257. Schwab N, Schneider-Hohendorf T, Melzer N, Cutter G, Wiendl H. Natalizumab-associated PML: Challenges with incidence, resulting risk, and risk stratification. Neurology. 2017; 88(12): 1197-1205. doi: 10.1212/WNL.0000000000003739

258. Williamson EML, Berger JR. Diagnosis and Treatment of Progressive Multifocal Leukoencephalopathy Associated with Multiple Sclerosis Therapies. Neurotherapeutics. 2017; 14(4): 961-973. doi: 10.1007/s13311-017-0570-7

259. Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F, et al. Recommendations for clinical use of data on neutralising antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2010; 9(7): 740-750. doi: 10.1016/S1474-4422(10)70103-4

260. Goodin DS, Frohman EM, Hurwitz B, et al. Neutralizing antibodies to interferon beta: Assessment of their clinical and radiographic impact: An evidence report: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2007; 68(13): 977-984. doi: 10.1212/01.wnl.0000258545.73854.cf

261. Rudick RA, Polman CH. Current approaches to the identification and management of breakthrough disease in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2009; 8(6): 545-559. doi: 10.1016/S1474-4422(09)70082-1

262. Sorensen PS, Koch-Henriksen N, Ross C, Clemmesen KM, Bendtzen K. Appearance and disappearance of neutralizing antibodies during interferon-beta therapy. Neurology. 2005; 65(1): 33-39. doi: 10.1212/01.WNL.0000166049.51502.6A

263. Kappos L, Clanet M, Sandberg-Wollheim M, et al. Neutralizing antibodies and efficacy of interferon : A 4-year controlled study. Neurology. 2005; 65(1): 40-47. doi: 10.1212/01.wnl.0000171747.59767.5c

264. Бойко А.Н., Давыдовская М.В., Хачанова Н.В. и соавт. Клинические рекомендации по применению препарата окрелизумаб у пациентов с рассеянным склерозом. Ж. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика, 2019; N 11 (3) - С. 16-25

265. Алифирова В.М., Бисага Г.Н., Бойко А.Н. и соавт. Клинические рекомендации по применению препарата алемтузумаб (Лемтрада). Ж. Неврологии и психиатрии им. Корсакова, 2017; N 2 (2) - С. 115-126

266. Хачанова Н.В., Бахтиярова К.З., Бойко А.Н. и соавт. Обновленные рекомендации совета экспертов по применению и обеспечению безопасности терапии препаратом Алемтузумаб (Лемтрада). Ж. Неврологии и психиатрии им. Корсакова, 2020; N 120 (3) - С. 77-86

267. Евдошенко Е., Давыдовская М., Хачанова Н., Шумилина М. Рекомендации по тактике ведения пациентов с рассеянным склерозом, в период пандемии коронавирусной инфекции COVID-19. https://centrems.com/downloads/MAVRS-COVID-19.pdf. Published 2020. Accessed May 7, 2020.

268. ABN GUIDANCE ON THE USE OF DISEASE-MODIFYING THERAPIES IN MULTIPLE SCLEROSIS IN RESPONSE TO THE THREAT OF A CORONAVIRUS EPIDEMIC. 2020. doi: 10.1016/j.msard.2019.101468.[Epub

269. Indicazioni Sulla Gestione Del Paziente Con SM Nel Corso Di Epidemia Da COVID-19.

270. Global COVID-19 Advice for People with MS.

271. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med. 2020; 8(4): e21. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30116-8

272. Chataway J, Porter B, Riazi A, et al. Home versus outpatient administration of intravenous steroids for multiple-sclerosis relapses: a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2006; 5(7): 565-571. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70450-1

273. Hobart J, Bowen A, Pepper G, et al. International consensus on quality standards for brain health-focused care in multiple sclerosis. Mult Scler J. 2019; 25(13): 1809-1818. doi: 10.1177/1352458518809326

274. Lunny C, Knopp-Sihota JA, Fraser SN. Surgery and risk for multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis of case-control studies. BMC Neurol. 2013; 13. doi: 10.1186/1471-2377-13-41

275. De Lott LB, Zerafa S, Shedden K, et al. Multiple sclerosis relapse risk in the postoperative period: Effects of invasive surgery and anesthesia. Mult Scler J. 2020; 26(11): 1437-1440. doi: 10.1177/1352458519860304

276. J, Rosenberg PH. Anaesthesia for patients with multiple sclerosis. Ann Chir Gynaecol. 1984; 73(5): 299-303. http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6524864. Accessed April 16, 2020.

277. Yeroushalmi S, Maloni H, Costello K, Wallin MT. Telemedicine and multiple sclerosis: A comprehensive literature review. J Telemed Telecare. 2020; 26(7-8): 400-413. doi: 10.1177/1357633X19840097

278. Xiang XM, Bernard J. Telehealth in Multiple Sclerosis Clinical Care and Research. Curr Neurol Neurosci Rep. 2021; 21(4). doi: 10.1007/s11910-021-01103-4

279. Polman CH, Reingold SC, Banwell B, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Ann Neurol. 2011; 69(2): 292-302. doi: 10.1002/ana.22366

280. Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015; 85(2): 177-189. doi: 10.1212/WNL.0000000000001729

281. Шток В., Левин О. Справочник По Формулированию Клинического Диагноза Болезней Нервной Системы. Москва; 2006.

282. Ghezzi A, Amato MP, Annovazzi P. et al. Long-term results of immunomodulatory treatment in children and adolescents with multiple sclerosis: the Italian experience. 2009; 30(3): 193-199. doi: 10.1007/s10072-009-0083-1

283. Toledano, Michel; Weinshenker, Brian G.; Solomon, Andrew J. A Clinical Approach to the Differential Diagnosis of Multiple Sclerosis. Curr Neurol Neurosci Rep. 2015; 15-57. doi: 10.1007/s11910-015-0576-7

284. Ghezzi A. Therapeutic strategies in childhood multiple sclerosis. Ther Adv Neurol Disord. 2010; 3: 217-28. doi: 10.1177/1756285610371251

285. V, Chartier-Kastler E, Panicker JN. Management of neurogenic bladder in patients with multiple sclerosis. Nat Rev Urol. 2016; 13(5): 275-288. doi: 10.1038/nrurol.2016.53

286. Freedman M.S. Teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: therapeutic utility//Therapeutic Advances in Chronic Disease. - 2013. - Т. 4. - N. 5. - С. 192-205