Клинические рекомендации "Рак печени (гепатоцеллюлярный)" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2022 г.)

Клинические рекомендации
"Рак печени (гепатоцеллюлярный)"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2022 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: C22.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2022

Возрастная категория: Взрослые

Пересмотр не позднее: 2024

ID: 1

Разработчик клинической рекомендации

- Ассоциация онкологов России

- Междисциплинарное общество специалистов по опухолям печени

- Общероссийская общественная организация "Российское общество клинической онкологии"

- Общероссийская общественная организация содействия развитию лучевой диагностики и терапии "Российское общество рентгенологов и радиологов"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АФП - альфа-фетопротеин

ГЦР - гепатоцеллюлярный рак

КТ - компьютерная томография

ЛФК - лечебная физкультура

МРТ - магнитно-резонансная томография

ТАХЭ - трансартериальная химиоэмболизация

УЗИ - ультразвуковое исследование

AASLD - American Association for the Study of Liver Disease, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени

EASL - The European Association for the Study of the Liver, Европейская ассоциация по изучению печени

BCLC - Barcelona Clinic Liver Cancer (classification), Барселонская система стадирования рака печени

ECOG PS - Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, шкала оценки общего состояния пациента, разработанная Восточной объединенной онкологической группой

LI-RADS - Liver Imaging Reporting and Data System, система отчетов и данных (интерпретации и протоколирования) визуализации печени.

RECIST - Response Evaluation Criteriain Solid Tumors, критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение

mRECIST - modified Response Evaluation Criteriain Solid Tumors, модифицированные критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение

PD1/PD-L1-programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand, мембранный белок запрограммированной смерти клеток/его лиганд

TNM - (аббревиатура от Tumor, Nodus, Metastasis), международная классификация стадий злокачественных новообразований

** - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

Термины и определения

Блокатор CTLA4 - моноклональное антитело, блокирующее антиген цитотоксических T-лимфоцитов 4-го типа.

Блокатор PD1 - моноклональное антитело, блокирующее рецептор программируемой смерти 1.

Класс цирроза по Child-Pugh - степень выраженности нарушения функции печени (A, B, C), рассчитываемая по сумме баллов.

Компьютерная томография - метод послойной внутренней диагностики.

Магнитно-резонансная томография - метод послойной внутренней диагностики с помощью эффекта ядерного магнитного резонанса.

Позитронно-эмиссионная томография - метод радионуклидной диагностики.

Терапия "понижения стадии" - down-staging, направлена на уменьшение внутрипеченочной распространенности опухолевого процесса при отсутствии внепеченочных изменений.

Трансартериальная химиоэмболизация - метод локального лечения внутрипеченочных опухолей с использованием эмболизирующего агента в сочетании с цитостатиком.

Трансартериальная радиоэмболизация - метод локального лечения внутрипеченочных опухолей с использованием эмболизирующего агента в сочетании с изотопом.

Ультразвуковое исследование - неинвазивное исследование организма с помощью ультразвуковых волн.

Bridge-терапия - терапия "ожидания", которая направлена на замедление прогрессирования опухоли и уменьшение вероятности выбытия из листа ожидания трансплантации.

CTLA4 - антиген цитотоксических T-лимфоцитов 4-го типа, также известен как CD152. Выполняет функции рецептора, лигандом служит молекула B7.1 или B7.2.

Response Evaluation Criteriain Solid Tumours - набор стандартизированных критериев, используемых для оценки изменения размеров опухоли в ответ на проводимую терапию.

Modified Response Evaluation Criteriain Solid Tumors - набор стандартизированных критериев, используемых для оценки изменения размеров опухоли в ответ на проводимую терапию методом измерения васкуляризованного компонента опухолевого узла.

Предреабилитация (prehabilitation) - реабилитация с момента постановки диагноза до начала лечения (хирургического лечения/химиотерапии/лучевой терапии).

Первый этап реабилитации - реабилитация в период специализированного лечения основного заболевания (включая хирургическое лечение/химиотерапию/лучевую терапию) в отделениях медицинских организаций по профилю основного заболевания.

Второй этап реабилитации - реабилитация в стационарных условиях медицинских организаций (реабилитационных центров, отделений реабилитации), в ранний восстановительный период, поздний реабилитационный период, период остаточных явлений заболевания.

Третий этап реабилитации - реабилитация в ранний и поздний реабилитационные периоды, период остаточных явлений заболевания в отделениях (кабинетах) реабилитации, физиотерапии, лечебной физкультуры, рефлексотерапии, мануальной терапии, психотерапии, медицинской психологии, оказывающих медицинскую помощь в амбулаторных условиях, дневных стационарах, а также выездными бригадами на дому (в том числе, в условиях санаторно-курортных организаций), кабинетах логопеда (учителя-дефектолога).

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) (гепатоцеллюлярная карцинома, печеночно-клеточный рак) - наиболее частая (около 85% случаев) злокачественная опухоль печени, исходящая из гепатоцитов. Реже встречается холангиоцеллюлярный рак (холангиокарцинома) - злокачественная опухоль, исходящая из эпителия внутрипеченочных желчных протоков, а также смешанные гепатохолангиокарциномы, фиброламеллярная карцинома, которая формально классифицируется как вариант печеночно-клеточного рака.

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Гепатоцеллюлярный рак развивается чаще всего на фоне цирроза печени (около 80% случаев) или хронического воспаления любой этиологии: вирусных гепатитов B и C, алкогольного и неалкогольного стеатогепатита, первичного склерозирующего и аутоиммунного гепатита, вследствие экзогенных токсических повреждений печени (под действием афлотоксинов, винилхлорида, на фоне применения стероидных гормонов), а также при наследственных заболеваниях (дефиците альфа-1-антитрипсина, тирозинемии и гемохроматозе) и нарушениях состояния иммунной системы, при которых происходит повреждение печени с исходом в хронический гепатит и цирроз. Вирусные гепатиты B и C - самый частый фактор риска, являющийся причиной ГЦР в 50% и 15% случаев соответственно. С внедрением вакцинации против гепатита B и эффективной противовирусной терапии гепатита C роль вирусных гепатитов постепенно снижается. В развитых странах повышается роль неалкогольной жировой болезни печени [1-3]. Менее 10% случаев ГЦР развивается в здоровой ткани печени.

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В Российской Федерации ГЦР встречается достаточно редко. В 2019 г. в России зарегистрировано 9 324 новых случая ГЦР и рака внутрипеченочных желчных протоков, умерло по этой причине 10 430 пациентов [4]. В РФ по данным статистических отчетов за период с 2009 по 2019 гг. отмечается самый высокий из онкологических заболеваний - более чем 48% - прирост "грубого" показателя заболеваемости (для мужчин + 57%) при более 29% прироста стандартизованного показателя заболеваемости ГЦР. Показатели динамики смертности от ГЦР указывают на 21,6% прирост абсолютного числа случаев смерти от рака печени и 5,65% прироста стандартизованного показателя смертности (на 100 тыс. населения). Обращает внимание различие в смертности: она превышает заболеваемость первичным раком печени на ~ 1100 случаев в 2019 году.

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Первичный рак печени (C22)

C22 Злокачественное новообразование печени и внутрипеченочных желчных протоков

C22.0 Печеночно-клеточный рак. Гепатоцеллюлярный рак.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

1.5.1 Международная гистологическая классификация (2010)

Эпителиальные гепатоцеллюлярные доброкачественные опухоли:

Гепатоцеллюлярная аденома 8170/0

Фокальная нодулярная гиперплазия 8170/0

Предраковые или ассоциированные со злокачественными новообразования:

Крупноклеточные изменения

Мелкоклеточные изменения

Диспластические узлы

низкой степени злокачественности

высокой степени злокачественности

Злокачественные гепатоцеллюлярные опухоли:

Гепатоцеллюлярный рак 8170/3

Гепатоцеллюлярный рак (фиброламеллярный вариант) 8171/3

Гепатобластома, эпителиальные варианты 8171/3

Недифференцированный рак 8020/3

Мезенхимальные опухоли:

Доброкачественные

Ангиомиолипома (PECома) 8860/0

Гемангиома

Кавернозная гемангиома 9131/0

Инфантильная гемангиома 9131/0

Воспалительная псевдоопухоль

Лимфангиома 9170/0

Мезенхимальная гамартома

Солитарная фиброзная опухоль 8815/0

Злокачественные опухоли

Ангиосаркома 9120/3

Эмбриональная саркома 8991/3

Эпителиоидная гемангиоэндотелиома 9133/3

Саркома Капоши 9140/3

Лейомиосаркома 8890/3

Рабдомиосаркома 8900/3

Синовиальная саркома 9040/3

Смешанные злокачественные опухоли неясного происхождения:

Смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак 8180/3

Карциносаркома 8980/3

Герминогенные опухоли

Лимфомы

Метастатические опухоли

1.5.2. Стадирование

Стадирование по системе TNM (8-й редакции, 2017 г.) [5].

T - первичная опухоль.

TX - оценить первичную опухоль невозможно.

T0 - признаков первичной опухоли нет

T1 - одиночная опухоль.

T1a - одиночная опухоль см в наибольшем измерении с сосудистой инвазией или без нее.

T1b - одиночная опухоль > 2 см в наибольшем измерении без сосудистой инвазии.

T2 - одиночная опухоль размером > 2 см с сосудистой инвазией или множественные опухоли см в наибольшем измерении.

T3 - множественные опухоли, в том числе хотя бы одна опухоль > 5 см в наибольшем измерении.

T4 - одиночная опухоль или множественные опухоли любого размера с прорастанием в крупную ветвь воротной вены либо в печеночную вену, или с прорастанием в соседние органы, включая диафрагму (кроме желчного пузыря), или с прорастанием в висцеральную брюшину.

N - вовлечение регионарных лимфатических узлов. Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы ворот печени (расположенные в печеночно-двенадцатиперстной связке).

NX - недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов.

N0 - нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

N1 - имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами.

M - отдаленные метастазы.

MX - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов.

M0 - отдаленных метастазов нет.

M1 - имеются отдаленные метастазы.

pTNM - патогистологическая классификация.

Требования к определению категорий pT, pN, pM соответствуют требованиям к определению категорий T, N, M (таблица 1).

G - гистопатологическая дифференцировка.

Gx - степень дифференцировки не может быть установлена.

G1 - высокая степень дифференцировки.

G2 - средняя степень дифференцировки.

G3 - низкая степень дифференцировки.

G4 - недифференцированные опухоли.

Таблица 1. Группировка гепатоцеллюлярных карцином по стадиям (UICC)

Стадия	T	N	M
IA	T1a	N0	M0
IB	T1b	N0	M0
II	T2	N0	M0
IIIA	T3	N0	M0
IIIB	T4	N0	M0
IVA	Любая T	N1	M0
IVB	Любая T	Любая N	M1

Стадирование по Барселонской системе

Барселонская система стадирования рака печени (Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) classification) - наиболее часто используемая классификация ГЦР, которая учитывает распространенность опухолевого процесса, функциональное состояние печени, объективное состояние пациента и предполагаемую эффективность лечения (см. рисунок А1 в приложении А3) [6].

Выделяют 5 стадий: от 0 - очень ранней и A - ранней до D - терминальной. Стадии по BCLC, равно как прогноз заболевания и тактика лечения, могут меняться при прогрессировании заболевания либо эффективном лечении. Следует отметить прогностическую значимость классификации для пациентов с ГЦР безотносительно наличия цирроза печени. Важная особенность этой классификации в том, что в ней предложен алгоритм лечения в зависимости от стадии заболевания. В последней редакции этой классификации (2018 г.) вместо классов цирроза A-B по Child - Pugh используется формулировка "сохранная функция печени", что соответствует оценке <8 баллов по классификации Child - Pugh [7].

Очень ранняя стадия (BCLC 0) - солитарная опухоль печени < 2 см в диаметре.

Ранняя стадия (BCLCA) - солитарная опухоль печени любого размера или не более 3 узлов размером до 3 см, не распространяющиеся на магистральные сосуды печени, соседние анатомические структуры, у пациента без опухолеспецифических жалоб в удовлетворительном объективном состоянии (ECOG0) при сохранной функции печени.

Промежуточная стадия (BCLC B) - случаи изолированного бессимптомного множественного опухолевого поражения печени без макрососудистой инвазии у пациентов в удовлетворительном состоянии (ECOG0) при сохранной функции печени.

Распространенная стадия (BCLC C) - симптомная опухоль, ухудшающая объективное состояние пациента (ECOG0-2), любого размера с инвазией или без инвазии в магистральные печеночные сосуды и/или с внепеченочным распространением при сохранной функции печени.

Терминальная стадия (BCLCD) - случаи заболевания со значимым ухудшением объективного состояния (опухоль/цирроз), декомпенсацией цирроза (класс C по Child - Pugh). Но при выявлении малой опухоли (солитарной размером < 5 см или не более 3 узлов размером < 3 см) при соответствии так называемым "миланским" критериям возможна ортотопическая трансплантация печени.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клиническая картина, как правило, имеет скрытый характер, не имеет специфических симптомов. Чаще всего ГЦР обнаруживается на более поздних стадиях. Спектр проявлений может определяться фоновым заболеванием печени, циррозом и осложнениями опухолевого процесса.

В начале развития заболевания симптомы мало выражены. Поэтому пациенты не придают им особого значения, не обращаясь за медицинской помощью. Со временем симптомы нарастают и становятся более ощутимыми: появление болей чаще всего связано с прорастанием анатомических структур, включая магистральные сосуды, с образованием опухолевых тромбов, а также с метастатическим поражением органов. Основными жалобами далеко зашедшего процесса являются выраженная общая слабость, вялость, быстрая утомляемость, увеличение размеров живота, дискомфорт и боли в правом подреберье, а также повышение температуры тела, появление отёков нижних конечностей. Паранеопластические синдромы встречаются у небольшой части пациентов и проявляются гипогликемией, эритроцитозом, гиперкальциемией.

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза/состояния - на основании патогномоничных клинико-рентгенологических данных, результатов патолого-анатомического исследования биопсийного или операционного материала, лабораторных исследований, направленных на оценку функции печени и инструментального обследования распространенности опухолевого процесса и выраженности сопутствующих заболеваний.

Чаще всего ГЦР развивается на фоне хронического заболевания печени - цирроза печени, вирусного гепатита, стеатогепатита - которое, как и опухолевый процесс, может проявляться специфическими симптомами, нуждаться в специфической терапии, конкурентно влиять на качество жизни и ухудшать выживаемость. В рамках мультидисциплинарной оценки состояния пациента необходимо оценить функциональные резервы печени, выраженность фоновой патологии печени и распространенность опухолевого процесса.

2.1 Жалобы и анамнез

- Рекомендуется при сборе жалоб и анамнеза активное выявление факторов риска развития хронических заболеваний печени (злоупотребление алкоголем, прием наркотиков, анаболических стероидов, перенесенный вирусный гепатит(ы) и признаки метаболического синдрома, включающего ожирение, сахарный диабет, артериальную гипертензию) с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения [3, 6, 8].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендуется пациентам при подозрении на ГЦР или с установленным диагнозом ГЦР выполнить стандартный врачебный осмотр, включая оценку нутритивного статуса, наличие симптомов хронического заболевания печени (асцита, желтухи, энцефалопатии, кровотечений, спленомегалии) [8, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Следует стремиться разграничить вызванные опухолью симптомы и длительно существующие симптомы цирроза печени и его осложнений.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендуется пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР с целью определения этиологии и выраженности сопутствующего заболевания печени, а также выявления показаний к назначению сопутствующей противовирусной терапии определить антитела к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) и антитела классов M и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови; при положительном результате теста на HBsAg необходимо определение антигена (HbeAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, и определение ДНК HBV (количественный тест) и РНК-ВГД (качественный тест); при положительном результате теста на anti-HCV-исследование на РНК-ВГС (количественный тест и генотип вируса). [8-11].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР, получающим специализированное противоопухолевое лечение или находящимся в процессе динамического наблюдения после лечения для объективной оценки степени выраженности изменений в гемограмме и выявления возможного нарушения функции печени и почек выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый (с подсчетом количества тромбоцитов) и анализ крови биохимический общетерапевтический - с измерением уровня сывороточного альбумина, общего и прямого билирубина, мочевины и креатинина, АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ - анализ крови, определение протромбинового времени и международного нормализованного отношения, общий (клинический) анализ мочи [3, 9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР, получающим специализированное противоопухолевое лечение или находящимся в процессе динамического наблюдения после лечения, выполнить определение концентрации в плазме опухолеспецифического маркера альфа-фетопротеина (АФП) для оценки агрессивности заболевания и прогноза его течения, контроля эффективности лечения. [8]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Результат анализа на АФП считается положительным, если уровень АФП > 100 нг/мл [12] или если он увеличивался на 7 нг/мл в месяц по результатам 3 последовательных измерений [13]. Следует учитывать, что уровень АФП также может повышаться при хронических заболеваниях печени, например, при острых и хронических вирусных гепатитах, при других онкологических заболеваниях (гепатоидном раке желудка, герминогенных опухолях и т.д.), при беременности.

Оценка функционального статуса печени

- Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом ГЦР, получающим специализированное противоопухолевое лечение или находящимся в процессе динамического наблюдения после лечения, оценить функциональный статус печени по критериям Child - Pugh (Приложение Г1) с целью оценки степени нарушения функций печени для определения переносимости планируемого лечения или токсичности проводимого противоопухолевого лечения и прогноза течения цирроза печени [8, 9, 14, 15].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: цирроз печени, частое сопутствующее заболевание печени, определяет переносимость основных методов лечения, вплоть до невозможности проведения лечения, негативно и конкурентно с ГЦР влияет на общую выживаемость. Совместно с гастроэнтерологом или терапевтом необходимо своевременно профилактировать, выявлять и лечить осложнения цирроза печени.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- При подозрении или выявлении малого объемного образования в печени пациента, относящегося к группе высокого риска печеночно-клеточного рака (цирроз печени любой этиологии Child-Pugh класс A и B, цирроз печени Child-Pugh класс C, находящиеся в листе ожидания трансплантации печени, больные хроническим вирусным гепатитом B с промежуточным или высоким риском развития ГЦР (в соответствии с классом PAGE-B, соответственно 10-17 и баллов), пациенты с фиброзом печени F3 степени в зависимости от наличия других индивидуальных факторов риска) независимо от уровня АФП, при положительном результате анализа на АФП пациентам с подозрением на ГЦР рекомендуется мультифазная компьютерная томография (КТ) печени и брюшной полости с контрастированием и/или магнитно-резонансная томография (МРТ) печени и брюшной полости с контрастированием независимо от результатов ультразвукового исследования (УЗИ) печени для уточнения диагноза и степени распространенности опухолевого процесса [8, 9, 14, 16-18].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется использование МРТ с гепатоспецифическим контрастным препаратом гадоксетовой кислоты для выявления раннего ГЦР (до 2,0 см) у пациентов с сопутствующим циррозом печени любой этиологии [19-21].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: диагностика раннего ГЦР и своевременно начатое лечение имеют решающее значение для улучшения прогноза и качества жизни пациентов, повышая тем самым долгосрочную выживаемость. Особенности накопления и вымывания контрастного препарата из опухолевых тканей в артериальную, венозную и отсроченные фазы при использовании экстрацеллюлярных магнитно-резонансных контрастных препаратов в ряде случаев не позволяют выявлять и корректно дифференцировать новообразования, в том числе малых размеров. Гиперинтенсивность печеночной паренхимы в гепатоспецифическую фазу позволяет отчетливо визуализировать гипоинтенсивные очаги малых размеров и с учетом особенностей их контрастирования в предыдущие фазы исследования, дифференцировать ранний ГЦР от прочих новообразований печени, в т.ч. и от регенераторных и диспластических узлов, что в ряде случаев может повлиять на изменение стадии опухолевого процесса.

- Рекомендуется пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом выполнять МРТ печени с гепатоспецифическим контрастным препаратом гадоксетовой кислоты для корректного стадирования опухолевого процесса перед началом лечения [18-23].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - I).

Комментарий: в ряде систематических обзоров рандомизированных клинических исследований с применением метаанализа доказана высокая информативность МРТ с применением гепатоспецифического контрастного препарата гадоксетовой кислоты по сравнению с КТ и МРТ с использованием экстрацеллюлярных контрастных препаратов в выявлении и дифференциальной диагностике ГЦР.

- Рекомендуется пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР, а также получающим специализированное противоопухолевое лечение или находящимся в процессе динамического наблюдения после лечения, выполнить ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства, в том числе, печени, включая бассейн воротной вены, для оценки степени распространенности ГЦР, выявления осложнений ГЦР и/или цирроза и их контроля [14].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: УЗИ применяется на этапе скрининга в группе риска развития ГЦР, при осуществлении чрескожной биопсии, интервенционных вмешательств и иногда мониторинга эффективности лечения. Обязательна оценка проходимости бассейна воротной вены. Чувствительность УЗИ невысока для обнаружения узлов малого размера. УЗИ с контрастным усилением обладает преимуществом в выявлении гиперваскуляризованных узлов, что может использоваться при дифференциальной диагностике очаговых образований печени.

- Рекомендуется пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР, а также получающим специализированное противоопухолевое лечение или находящимся в процессе динамического наблюдения после лечения, выполнить эзофагогастродуоденоскопию для выявления одного из осложнений портальной гипертензии - варикозного расширения вен пищевода и желудка, оценки степени его выраженности и показаний к лечебно-профилактическим мероприятиям [9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом ГЦР, планируемым к проведению или получающим специализированное противоопухолевое лечение или находящимся в процессе динамического наблюдения после лечения, выполнить четырехфазную компьютерную томографию (КТ) (нативная, артериальная, венозная и отсроченная венозная фазы) и/или динамическую магнитно-резонансную томографию (МРТ) печени с внутривенным контрастированием для оценки распространенности опухолевого процесса и выявления ее изменений: определяют количество и размеры опухолевых узлов внутри печени, наличие сосудистой инвазии и тромбоза, внепеченочного распространения, контроля эффективности лечения [8, 9, 14, 16-18].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - I).

Комментарий: диагноз печеночно-клеточного рака может считаться обоснованным без морфологической верификации, если в цирротически измененной печени по данным одного из методов (мультифазной КТ или МРТ) выявляют типичные для ГЦР признаки, а именно: диффузное (не кольцевидное) контрастное усиление опухоли размером > 1 см в поздней артериальной фазе и "вымывание" контрастного вещества в венозной фазе; в опухолевых узлах размером > 2 см выявление псевдокапсулы в отсроченной (равновесной) фазе; рост опухоли менее чем за 6 мес. на 50% или увеличение размеров опухоли не менее чем на 5 мм за 6 мес. (Американская ассоциация по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Disease, AASLD)/Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS), Европейская ассоциация по изучению печени (The European Association for the Study of the Liver, EASL) 2018). В дифференциальной диагностике новообразований печени может использоваться рентгенологическая классификация LI-RADS [9, 24]. В рандомизированных исследованиях доказано, что категория LI-RADS 4-5 имеет высокую специфичность (95-100%) для пациентов группы высокого риска ГЦР с узлом размером > 10 мм [25, 26].

- Рекомендуется пациентам с ГЦР, получающим специализированное противоопухолевое лечение или находящимся в процессе динамического наблюдения после или в процессе лечения, выполнить МРТ брюшной полости с применением гепатоспецифического контрастного препарата (гадоксетовой кислоты**) для контроля эффективности лечения [18-23, 27].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: применение МРТ с гадоксетовой кислотой демонстрирует наиболее высокие значения чувствительности, специфичности и точности в выявлении и дифференциальной диагностике ГЦР по сравнению с КТ с внутривенным контрастированием и МРТ с внутривенным контрастированием с использованием экстрацеллюлярных контрастных препаратов, позволяя тем самым выбрать оптимальную тактику лечения пациентов, а также повлиять на снижение частоты рецидивов и количество смертельных исходов.

- Рекомендуется пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР, а также получающим специализированное противоопухолевое лечение или находящимся в процессе динамического наблюдения после лечения, выполнить КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза для исключения внепеченочных проявлений опухоли, контроля эффективности лечения [14, 28].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом ГЦР, а также получающим специализированное противоопухолевое лечение или находящимся в процессе динамического наблюдения после лечения, выполнить остеосцинтиграфию при наличии болевого синдрома для выявления метастатического поражения костей скелета, контроля эффективности лечения [14].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Для морфологического подтверждения диагноза рекомендуется пациентам с подозрением на ГЦР выполнить биопсию под контролем УЗИ/КТ для уточнения диагноза [8, 9] в следующих случаях:

1. если по данным КТ или МРТ заподозрено патологическое образование в нецирротической печени;

2. если необходимо исключить злокачественную опухоль печени при отсутствии рентгенографических специфических признаков ГЦР в цирротической печени

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: пункционная биопсия опухоли печени с получением столбика ткани (cor-биопсия) предпочтительнее аспирационной тонкоигольной биопсии. Биопсия рекомендуется при малом размере опухоли (<2 см) и типичном для ГЦР кровотоке, нетипичной васкуляризации узла размером > 2 см, расхождениях в описании и трактовке контрастных динамических исследований в сочетании с нормальным или незначительно повышенным уровнем АФП, выявлении любого опухолевого образования в нецирротической печени [29]. Отрицательный результат биопсии не исключает диагноза злокачественной опухоли печени и предполагает дальнейшее наблюдение с возможностью повторных биопсий. Биопсия локального образования в цирротической печени не нужна, если: 1) не планируется какого-либо лечения в связи с декомпенсированным циррозом и/или другой тяжелой патологией; 2) планируется резекция печени; 3) при циррозе мультифазная КТ и МРТ с контрастированием описывают признаки, специфичные для ГЦР (неравномерное контрастирование узла в артериальной фазе, затем "вымывание" в венозной) [30, 31].

Для уточняющей диагностики раннего и высокодифференцированного ГЦР Международная консенсусная группа по опухолям печени рекомендует панель из 3 иммуногистохимических маркеров - HSP70 (HSPA7), глипикана 3 (GPC3) и глутаминсинтетазы (GS), а для выявления прогностически неблагоприятных случаев - цитокератин 19 (СК 19). В сложных для диагностики случаях целесообразно отправить гистопрепараты для исследования в специализированные центры. При выявлении смешанного гепатохолангиоцеллюлярного рака целесообразно определение микросателлитного статуса опухоли.

- Рекомендуется выполнить позитронно-эмиссионную томографию с фтордезоксиглюкозой [18F], совмещенную с КТ, у пациентов с установленным диагнозом ГЦР, являющихся кандидатами на оперативное лечение, если имеется подозрение на отдаленные метастазы по данным КТ или МРТ, и их подтверждение приведет к отказу от операции [14, 32].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендуется пациентам с установленным диагнозом ГЦР при подозрении на метастазирование в головной мозг выполнить МРТ или КТ головного мозга с внутривенным контрастированием [18].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется установить стадию ГЦР по классификации TNM (8-й редакции), AJCC и BCLC для повышения точности диагностики [8, 9, 33-35].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

2.5 Иные диагностические исследования

Диагностические ангиографические методики являются неотъемлемой частью эндоваскулярного лечебного вмешательства у пациентов с ГЦР, позволяющие оценить состояние чревного ствола и его ветвей, уточнить анатомический вариант кровоснабжения печени, определить уровень васкуляризации опухолевых узлов, уточнить наличие артериопортальных или артериовенозных шунтов. Полученные диагностические данные имеют важное значение в определении, как возможности выполнения, так и планирования последующей трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ) печени.

При выявлении у пациентов с ГЦР выраженного артериовенозного фистулирования или наличии артериопортального шунта с контрастированием ствола воротной вены или её долевых ветвей ТАХЭ не показана. Пациентам с наличием артериовенозного фистулирования на I этапе эндоваскулярного лечения (перед ТАХЭ) показана эмболизация печеночных артерий с целью окклюзии артериовенозных фистул [36, 37].

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Разработка плана лечения по результатам диагностики должна быть отнесена к компетенции специализированной мультидисциплинарной группы по ГЦР, функционирующей на базе специализированных центров. При выборе стратегии лечения пациентов с ГЦР приоритет должен отдаваться противоопухолевому специализированному лечению с использованием методов, позволяющих увеличить выживаемость.

Радикальное лечение раннего локализованного ГЦР включает резекцию печени, ортотопическую трансплантацию печени и применение местно-деструктивных аблативных методов (радиочастотную, микроволновую аблацию и др.) [8, 9, 14].

Паллиативное лечение ГЦР направлено на достижение контроля над проявлениями болезни, призвано увеличивать продолжительность и улучшать качество жизни пациентов. Паллиативное специализированное лечение включает интервенционно-радиологическое лечение (различные виды эмболизации) и системную химиотерапию [8, 9, 14].

План лечения вырабатывается на основании результатов объективного обследования мультидисциплинарной командой специалистов (включающей врача-радиолога, врача-хирурга (гепатолога), врача по рентгеноэндоваскулярным диагностике и лечению, врача-онколога, врача-гастроэнтеролога, имеющих опыт работы с пациентами с ГЦР на базе специализированных центров.

Поскольку ГЦР в большинстве случаев выявляется в цирротически измененной печени, прогноз жизни для этих пациентов определяется не только степенью распространения опухоли, но и степенью дисфункции печени и объективным состоянием пациентов.

3.1 Хирургическое лечение

- Рекомендуется резекция печени как метод выбора при лечении больных локализованным ГЦР без лабораторных и инструментальных признаков цирроза. Выполнение оперативного вмешательства должно рассматриваться в первоочередном порядке при наличии у больных ГЦР соответствующего стадии BCLC 0/A, а также при BCLCB в случаях ограниченного поражения печени и у отобранной группы BCLC C (при наличии опухолевого тромбоза сегментарных ветвей воротной вены; солитарного метастатического поражения лимфатического узла гепатодуоденальной связки) [6, 8, 42, 9, 14, 34, 35, 38-41].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: основным условием, которое должно выполняться при планировании резекции печени является сохранение в предполагаемой остающейся части паренхимы печени адекватного кровоснабжения, крово- и желчеоттока. Объем предполагаемой остающейся паренхимы печени должен составлять при отсутствии лабораторных и инструментальных признаков цирроза не менее 25% (от непораженной паренхимы), при их наличии не менее 40%. В случае недостаточного объема паренхимы возможна рентген-интервенционная эмболизация ветви воротной вены в предполагаемой для удаления доле печени.

При наличии у больного лабораторных и инструментальных признаков цирроза, следует учитывать степень нарушения печено-клеточной функции (резекция печени целесообразна у больных соответствующих классу A по шкале Child - Pugh) и выраженность портальной гипертензии (клинически значимые проявления: наличие варикозно-расширенных вен пищевода, тромбоцитопения менее 100x109/л).

В условиях специализированных центров (при наличии подготовленного персонала и оборудования) возможно выполнение резекций печени мини-инвазивным доступом под видеоэндоскопическим контролем. Предпочтительным для планирования применения данного доступа являются подкапсульно расположенные образования, а также узлы, располагающиеся в латеральных секторах печени.

Следует учитывать, что большой размер опухоли и/или множественное внутриорганное поражение, наличие инвазии магистральных сосудов, метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов не являются абсолютным противопоказанием к резекции печени, однако результаты хирургического лечения в этих случаях предсказуемо хуже.

- Рекомендуется ортотопическая трансплантация печени при раннем ГЦР (BCLC 0 - A) в случаях, не подходящих для резекции, при соответствии принятым критериям (показаниям) к трансплантации при ГЦР [8, 9, 14, 43-45].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: чаще используются так называемые "миланские" критерии: размер единственной опухоли см или наличие в печени не более 3 очагов с диаметром наибольшего узла см и отсутствием инвазии в сосуды [6, 8, 9]. Показания и противопоказания к выполнению трансплантации печени определяются врачом-трансплантологом. Трансплантация печени у пациентов с нерезектабельной формой ГЦР (например, фиброламеллярная ГЦК) в отсутствие фонового заболевания печени (цирроз, гепатит) является наиболее радикальным методом. К таким пациентам не должны применяться "миланские" критерии. Важно: отсутствие внепеченочного распространения (строго), отсутствие макрососудистой инвазии (желательно) [46-49].

В целях объективного стадирования и селекции пациентов на трансплантацию печени необходимо исключить внепеченочное распространение. КТ органов грудной клетки является обязательным методом исследования для пациентов с ГЦР, планирующимся на трансплантацию печени [46].

- Bridge-терапия (терапия "ожидания", которая направлена на замедление прогрессирования опухоли и уменьшение вероятности выбытия из листа ожидания трансплантации) рекомендуется пациентам, ожидающим трансплантации печени, для увеличения вероятности выполнения трансплантации печени, улучшения селекции и исключения агрессивных случаев ГЦР [6, 9, 50, 51].

- Терапия "понижения стадии" (down-staging, направлена на уменьшение внутрипеченочной распространенности опухолевого процесса при отсутствии внепеченочных изменений) рекомендуется пациентам с локализованным ГЦР превышающим стандартные критерии для трансплантации печени и при условии достижения объективного противоопухолевого эффекта локо-регионарной и/или системной терапии в виде уменьшения внутрипеченочной распространенности до принятых критериев трансплантации печени [45].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Bridge-терапия и терапия "понижения стадии" включает аблацию, трансартериальную химиоэмболизацию, резекцию печени, лекарственную терапию или сочетание методов. Трансплантация печени после уменьшения внутрипеченочной распространенности опухоли в результате противоопухолевой терапии до принятых критериев трансплантации печени ассоциируется со значимым увеличением общей выживаемости по сравнению с использованием методов консервативного лечения.

- Рекомендуется пациентам с ГЦР и сопутствующим хроническим гепатитом B (HBsAg+, ДНК-ВГВ > 2000 МЕ/мл) противовирусная терапия аналогами нуклеозидов (энтекавир** или тенофовирадифумарат или тенофовираалафенамид**); после радикального лечения ранних стадий ГЦР она увеличивает безрецидивную и общую выживаемость [52, 53, 125].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется пациентам с ГЦР и сопутствующим хроническим гепатитом C (РНК-ВГС+) противовирусная терапия противовирусными препаратами прямого действия при компенсированном поражении печени) https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/516_2, после радикального лечения ранних стадий ГЦР она увеличивает безрецидивную и общую выживаемость [54-56, 126]

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4

3.2 Методы локальной деструкции опухоли

- Рекомендуется применять методы локальной деструкции (энергетической аблации) опухоли как стандарт терапии у пациентов с ГЦР стадии BCLC 0 (солитарная опухоль до 2 см в диаметре) и стадии BCLC A (три опухоли до 3 см в диаметре) при невозможности выполнения хирургического лечения (резекции печени или трансплантации печени) [57].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется применять метод чрескожной деструкции (химической аблации этанолом) опухоли у пациентов с ГЦР на фоне цирроза стадии BCLC 0 (солитарная опухоль до 2 см в диаметре) как метод терапии при невозможности выполнения хирургического лечения (резекции печени или трансплантации печени) и невозможности проведения энергической аблации [58].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется применять метод локальной деструкции (химической аблации этанолом) как дополнение к энергетической аблации при лечении опухолей диаметром более 3 см и опухолей, прилежащих к крупным сосудам (у неоперабельных больных) [59].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 1).

- Рекомендуется рассматривать возможность применения методов локальной деструкции (энергетической и химической аблации) в сочетании с другими видами лечения, в том числе с внутриартериальной терапией и хирургическим лечением [60-62, 127].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4).

- Рекомендуется применение методов локальной деструкции в виде энергетической и химической аблации (если это технически возможно), в случаях локального прогрессирования и локального рецидива заболевания после ранее выполненной резекции печени или аблации опухоли при невозможности выполнения хирургического лечения [63].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: Основным критерием при определении показаний является техническая возможность выполнения вмешательства с минимальным риском развития осложнений. Деструкции подлежат не более 5 узлов диаметром см. Возможна деструкция узлов большего диаметра, но частота локальных рецидивов существенно увеличивается при опухолях >3 см в наибольшем измерении. В ряде случаев целесообразно выполнять аблацию после проведения предварительной трансартериальной (химио-) эмболизации опухоли печени или осуществлять энергетическую аблацию в комбинации с чрескожным внутриопухолевым введением этилового спирта (химическая аблация). Локальная деструкция противопоказана при множественном поражении печени, декомпенсированном циррозе (класса C по Child - Pugh), внепеченочных проявлениях заболевания, при наличии портального шунта, несмещаемом прилежании опухолевого узла к рядом расположенным полым органам, а также к вне(внутри-)печеночно расположенным трубчатым структурам [64-66]. В качестве методов локальной деструкции (энергетической аблации) рекомендуется использовать радиочастотную аблацию, микроволновую аблацию и криоаблацию. В качестве метода локальной деструкции (химической аблации) рекомендуется использовать чрескожное введение этилового спирта [67-70].

- Рекомендуется дистанционная лучевая терапия стереотаксическим методом единичных (1-3) опухолевых узлов при ГЦР стадии BCLC 0-A, в случае наличия противопоказаний к хирургическому лечению и противопоказаний к использованию методов локальной деструкции в виде энергетической или химической аблации [71, 72].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- Не рекомендуется пациентам с ГЦР после радикального (R0) хирургического лечения адъювантная терапия мультикиназными ингибиторами в связи с отсутствием преимуществ перед другими вмешательствами в улучшении выживаемости пациентов [73].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

3.3 Трансартериальная химиоэмболизация

- Рекомендуется трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) опухолевых сосудов в качестве самостоятельного паллиативного лечения пациентам с ГЦР при нерезектабельном/неоперабельном процессе без признаков инвазии/тромбоза магистральных печеночных сосудов и без внепеченочных проявлений заболевания, в комбинации с другими методами локального и системного воздействия, а также в период ожидания трансплантации печени для улучшения контроля роста опухоли [6, 8, 9, 74-79].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарии: согласно классификации BCLC, ТАХЭ выполняется при лечении пациентов с промежуточной (BCLC B) и ранней (BCLC A) стадиями при противопоказаниях к хирургическому лечению. Проведение ТАХЭ опухоли в печени при наличии внепеченочных проявлений опухолевого процесса не улучшает отдаленных результатов лечения. Показания и противопоказания к проведению ТАХЭ определяются врачом по рентгеноэндоваскулярным диагностике и лечению в составе мультидисциплинарного консилиума.

- Не рекомендуется ТАХЭ пациентам с ГЦР при поражении более 75% объема печени, декомпенсированном циррозе (класса C по Child - Pugh), тромбозе магистральных ветвей или ствола воротной вены, внепеченочном распространении заболевания, некупируемом асците, почечной недостаточности (уровне креатинина мг/дл или клиренсе креатинина <30 мл/мин), тяжелых нарушениях свертывающей системы крови, желудочно-кишечном кровотечении за последние 3 мес., наличии портального шунта [6, 80-83].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: относительными противопоказаниями к ТАХЭ являются цирроз печени класса B по Child - Pugh (9 баллов), размер опухоли >10 см, наличие некомпенсированных сопутствующих заболеваний: нарушений функций органов сердечно-сосудистой, легочной систем, острых инфекционных заболеваний, желудочно-кишечного кровотечения, произошедшего за последние 3 мес., варикозного расширения вен пищевода/желудка III степени с высоким риском кровотечения, желчной гипертензии [80, 81]. Выбор метода (селективная, суперселективная, подолевая) и вида артериальной химиоэмболизации (масляная - раствор противоопухолевого препарата + #Липиодол Ультра-Флюид; комбинированная - раствор противоопухолевого препарата + #Липиодол Ультра-Флюид + микросферы для эмболизации из поливинилацетата и др.; эмболизация микросферами, элиминирующими противоопухолевого препарата (DEB - drug-elutingbeads)) зависит от клинической ситуации, технических условий и плана лечения. Наиболее часто используемые противоопухолевые препараты - доксорубицин** или эпирубицин** в разовой дозе, аналогичной курсовой дозе препарата, используемой при системном лечении.

- Рекомендуется пациентам с ГЦР оценивать эффективность ТАХЭ по данным динамической контрастной КТ/МРТ по критериям mRECIST (Приложение Г5) через 4-8 недель после процедуры [6, 84].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется системная терапия пациентам с ГЦР при отсутствии эффекта от 2 последовательно выполненных сеансов ТАХЭ (при отсутствии зоны некроза в эмболизированных опухолевых узлах, появлении новых узлов в зоне воздействия) для улучшения отдаленных результатов лечения пациентов [6, 8, 14, 80].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется повторная ТАХЭ пациентам с ГЦР при изолированном внутрипеченочном поражении в случае сохранения эффекта после ранее выполненной ТАХЭ более 6 месяцев для улучшения выживаемости пациентов [9].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

3.4 Трансартериальная радиоэмболизация

- Эндоваскулярная эмболизация сосудов при новообразованиях печени и желчевыводящих путей с применением иттрия-90 (Y90) - трансартериальная радиоэмболизация - рекомендуется пациентам с ГЦР при стадии BCLC A в качестве bridge-терапии, при стадиях BCLC B и C с тромбозом магистральных вен для улучшения результатов лечения и выживаемости пациентов [6, 8, 9, 50, 85].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: основные противопоказания к трансартериальной радиоэмболизации - поражение >70% объема печени, наличие артериовенозного шунта.

3.5 Лучевая терапия

- Рекомендуется пациентам с ГЦР в случаях, когда другие варианты локорегионарного лечения и/или резекции не могут быть проведены для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [86].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: лучевая терапия проводится в виде конформного облучения 3D-CRT, лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT) или стереотаксического облучения (SBRT) под контролем визуализации (IGRT). Применение стереотаксической лучевой терапии представляется оптимальным. Рекомендуется использовать трех или пятидневный режим фракционирования дозы излучения до СОД 30-50 Гр у пациентов с сохранной функции печени (класс A или B по Child - Pugh). SBRT можно рассматривать как альтернативу методам аблации/эмболизации когда эти методы лечения оказались безуспешными или противопоказаны. При невозможности проведения стереотаксической лучевой терапии возможно проведение лучевой терапии с РОД 1,8 Гр до СОД 45 Гр и далее бустом локально на опухоль до СОД 50-60 Гр

3.6 Лекарственное лечение

Значительное расширение арсенала эффективных опций лекарственного лечения распространенного ГЦР за последние годы, особенно во второй-третьей линии лечения, в отсутствие достоверных данных по сравнительной эффективности требует взвешенного подхода, основанного на учете множества индивидуальных параметров пациента и заболевания. Для ГЦР не известно факторов прогноза эффективности иммунотерапии, ингибиторов протеинкиназ и цитотоксической химиотерапии.

- Системная терапия рекомендуется врачом-онкологом пациентам с ГЦР для улучшения выживаемости и контроля роста опухоли при [87-93]:

- наличии объективных признаков опухолевого процесса и удовлетворительном общем состоянии (0-1 балл по шкале ECOG (Приложение Г2));

- сохранной функции печени (класс A или B по Child - Pugh, 5-7 баллов);

- невозможности применения локальных методов лечения (резекции, трансплантации печени, (химио-)эмболизации опухолевых узлов);

- внутрипеченочном локализованном ГЦР (как терапия ожидания трансплантации);

- внепеченочном метастазировании и/или прогрессировании процесса в печени после применения локальных методов лечения.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарии: для проведения лекарственной терапии необходима морфологическая (цитологическая/гистологическая) верификация опухолевого процесса, но она не требуется, если на фоне установленного диагноза цирроза печени на мультифазной КТ или динамической контрастной МРТ опытным рентгенологом выявляется типичная для ГЦР рентгенологическая картина гиперваскулярной опухоли печени (с "вымыванием" контраста в венозной фазе).

Декомпенсация цирроза печени конкурентно влияет на общую выживаемость. Необходим мониторинг функции печени, проведение активной профилактики осложнений цирроза печени и их лечение под наблюдением гастроэнтеролога. У пациентов с ГЦР на фоне впервые выявленного декомпенсированного цирроза печени следует провести консультацию гастроэнтеролога для подбора и проведения терапии осложнений цирроза; при улучшении функции печени и удовлетворительном состоянии пациента оправдано повторное обсуждение перспектив противоопухолевого лечения на мультидисциплинарном консилиуме. У пациентов с недавно (давностью до 3 мес.) состоявшимся кровотечением, артериальным или венозным тромбозом, клинически выраженной и плохо компенсируемой сердечно-сосудистой патологией лечение ингибиторами протеинкиназ или прямых ингибиторов неоангиогенеза сопряжено с высоким риском осложнений.

При декомпенсированном циррозе (класса B/C по Child - Pugh) цитотоксическое лечение не проводится.

Вероятность реактивации вирусных гепатитов на фоне системной противоопухолевой терапии низкая, хотя в случаях HBs-положительного хронического вирусного гепатита B необходима одновременная противовирусная терапия аналогами нуклеозидов в течение всего противоопухолевого лечения.

3.6.1. Системная терапия ГЦР первой линии

- Рекомендуется в качестве предпочтительной первой линии системной терапии ГЦР комбинация PD-L1-ингибитора атезолизумаба** в дозе 1200 мг и моноклонального анти-VEGF антитела бевацизумаба** в дозе 15 мг/кг внутривенно 1 раз в 21 день для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [93].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: лечение проводится под наблюдением врача-онколога непрерывно до появления объективных (подтвержденных КТ/МРТ) признаков прогрессирования заболевания, явлений непереносимой токсичности или декомпенсации сопутствующих заболеваний. Комбинация атезолизумаба** и бевацизумаба** по данным рандомизированного клинического исследования 3 фазы (ImBrave 150) продемонстрировала достоверное преимущество перед сорафенибом** по общей выживаемости (медиана ОВ - 19,2 мес vs. 13,4 мес) и выживаемости без прогрессирования (медиана 6,9 мес vs. 4,3 мес). Относительным противопоказанием к терапии являются аутоиммунные заболевания, активная ко-инфекция вирусами гепатита B и C, состоявшееся кровотечение или высокий риск кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка.

- В качестве альтернативных опций 1 линии системной терапии ГЦР рекомендуются ингибиторы протеинкиназ сорафениб** или ленватиниб** [87-90].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: лечение проводится под наблюдением врача-онколога непрерывно до появления объективных (подтвержденных КТ/МРТ) признаков прогрессирования заболевания, явлений непереносимой токсичности или декомпенсации сопутствующих заболеваний. Опухолевый тромбоз ствола воротной вены не является противопоказанием к лечению сорафенибом**. Терапия ГЦР, прогрессирующего после трансплантации печени (на фоне иммуносупрессивной терапии), сопровождается более выраженной токсичностью. Переносимость ленватиниба** в этой группе пациентов изучена недостаточно; рекомендуется начинать с 8 мг/сут, при хорошей переносимости в течение 10-14 дней доза может быть увеличена до 12 мг/сут.

Режим применения ленватиниба** зависит от исходного веса пациента: для больных с массой тела кг лечение начинается с дозы 12 мг/сут однократно, для пациентов с массой < 60 кг - с разовой суточной дозы 8 мг.

Токсические эффекты, ассоциированные с применением сорафениба** и ленватиниба** (диарея, артериальная гипертония, ладонно-подошвенный синдром), являются биологическим предиктором лучшей выживаемости при условии продолжения терапии, целесообразно предпринять все меры по коррекции токсических эффектов, в первую очередь своевременно снизить суточную дозу препарата.

- У пациентов с начальными признаками декомпенсации цирроза печени или при противопоказаниях к использованию ингибиторов протеинкиназ в качестве альтернативы (Child-PughB, 7 баллов) рекомендуется иммунотерапия ниволумабом** для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов в одном из рекомендованных режимов лечения [94].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

3.6.2. Системная терапия ГЦР второй и третьей линии

Все известные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования 2 линии лечения распространенного ГЦР выполнены в популяции больных, получавших в качестве 1 линии сорафениб**. На сегодня нет данных об эффективности других опций после иммунотерапии или ленватиниба**. Поэтому выбор 2 линии терапии определяется ранее использованным вариантом лечения:

A) после иммунотерапии рассматриваются ингибиторы протеинкиназ сорафениб** или ленватиниб**, регорафениб** или кабозантиниб** или рамуцирумаб** (при уровне АФП > 400 нг/мл), эффективность комбинированной иммунотерапии неизвестна.

B) после ингибиторов протеинкиназ могут использоваться регорафениб**, кабозантиниб**, рамуцирумаб** или иммунотерапия.

- Рекомендуется регорафениб** в качестве 2 линии терапии ГЦР при его прогрессировании на фоне 1-й линии препаратами из группы ингибиторов протеинкиназы (мультикиназными ингибиторами) (таблица 2) для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [91].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: регорафениб** назначается, если в 1-й линии терапии сорафенибом** в дозе мг/сут была отмечена его переносимость, при условии удовлетворительного состояния пациента (ECOG 0/1) и компенсированной функции печени (классе A по Child - Pugh) в стандартном режиме - 160 мг/сут однократно в 1-21-й дни, курс 4 нед., а пациентам, имеющим факторы риска развития токсичности (на фоне приема сорафениба** в дозе 400 мг/сут эпизоды декомпенсации цирроза печени, плохо контролируемая сопутствующая патология), - в начальной дозе 120 мг/сут в 1-21-й дни 4-недельного цикла. При начале лечения в сниженной дозе при отсутствии токсичности II и последующих степеней через 10-12 дней от начала курса оправданно увеличение суточной дозы до стандартной рекомендуемой (160 мг/сут).

- Рекомендуется кабозантиниб** 60 мг в день в качестве 2-3 линии терапии ГЦР после прогрессирования на фоне терапии сорафенибом** (таблица 2) [92].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2)

- Рекомендуется в качестве 2 линии моноклональное антитело к VEGFR 2 типа рамуцирумаб** в дозе 8 мг/кг внутривенно каждые 2 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности больным в удовлетворительном состоянии (ECOG 0/1) и при компенсированной функции печени (Child - Pugh A) [95].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: назначается при прогрессировании ГЦР на терапии сорафенибом** у пациентов с уровнем АФП нг/мл. Препарат назначается пациентам, удовлетворительно переносившим терапию сорафенибом** ( мг/день)

- Рекомендуется терапия препаратами моноклональных антител - ингибиторами контрольных точек иммунного надзора ниволумабом** или пембролизумабом** в качестве 2-й и 3-й линий терапии прогрессирующего ГЦР, а также у пациентов, не переносящих препараты из группы ингибиторов протеинкиназ (мультикиназные ингибиторы) сорафениб**/ленватиниб**/регорафениб**/кабозантиниб** или имеющих противопоказания к терапии этими препаратами (таблица 2) для улучшения контроля роста опухоли и выживаемости пациентов [14, 94, 96].

Для пембролизумаба: Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств 2)

Для ниволумаба: Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4)

Комментарии: пациентам назначается ниволумаб** в одном из дозовых режимов (выбор режима не влияет на клиническую эффективность) или пембролизумаб** до клинически значимого прогрессирования опухоли. Оправданно применение ниволумаба** у пациентов с классом B цирроза печени по Child - Pugh (7-9 баллов). Нет данных о негативном влиянии иммунотерапии на течение цирроза печени.

Фиброламеллярная карцинома, как правило, нечувствительна к терапии препаратами из группы моноклональных антител к PD-1 (ингибиторам контрольных точек иммунного надзора).

- Рекомендуется иммунотерапия ГЦР, прогрессирующего на лечении ингибиторами протеинкиназ с использованием комбинации ниволумаб**+ипилимумаб** в качестве 2-й и 3-й линий терапии [97].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: режим комбинированной иммунотерапии ниволумаб** 1 мг/кг + ипилимумаб** 3 мг/кг в/в 1 раз в 3 недели 4 курса, далее поддерживающая терапия ниволумабом** в режиме 240 мг 1 раз в 2 недели или 480 мг 1 раз в 4 недели до прогрессирования или непереносимой токсичности; в исследовании 1-2b фазы зарегистрировано 32% объективных эффектов, медиана выживаемости в группе составила 22,8 мес.

- Рекомендуется терапия противоопухолевыми цитостатическими препаратами (таблица 2) в качестве лечебной опции у пациентов с ГЦР без цирроза, например, при фиброламеллярной карциноме в качестве 2-й линии терапии для улучшения контроля роста опухоли, улучшения качества жизни пациентов [14, 94, 98-100].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: применяются платиносодержащие режимы в сочетании с #гемцитабином** [99, 121, 124] (таблица 2). При смешанном гистологическом варианте - гепатохолангиоцеллюлярном раке в 1-й линии лечения предпочтение отдается цитостатической химиотерапии, поскольку считается, что прогноз жизни определяется холангиоцеллюлярным компонентом опухоли, как наиболее злокачественным. Она не увеличивает продолжительность жизни и эффективна в менее чем в 20% случаев.

- Рекомендуется для оценки эффективности противоопухолевого лечения у пациентов с ГЦР проводить мультифазную КТ и/или МРТ (с контрастным усилением) каждые 2-3 мес. по критериям RECIST 1.1 (Приложение Г4) и/или mRECIST (для опухолевого поражения печени при циррозе) [101].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: определение уровня АФП в плазме в динамике показано пациентам с исходно высоким его значением; самостоятельного клинического значения этот показатель не имеет, однако в ряде исследований отмечена прямая корреляция эффективности проводимого лечения и изменения концентрации АФП.

3.7. Сопроводительная терапия и лечение фоновой патологии печени

- Пациентам с ГЦР рекомендуется противовирусная терапия сопутствующего хронического гепатита B (ДНК-ВГВ > 2x102 МЕ/мл) аналогами нуклеот(з)идов (энтекавир** или тенофовир**) и хронического гепатита C ингибиторами протеазы и полимеразы вируса (глекапревир/пибрентасвир** или софосбувир/велпатасвир**) одновременно с лекарственным или интервенционно-радиологическим лечением независимо от выраженности цитолитического синдрома для улучшения выживаемости пациентов. Противовирусная терапия после хирургического лечения (резекции, трансплантации печени) может улучшить отдаленные результаты [14, 52-56, 148].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: возможно одновременное проведение системной химиотерапии и курса лечения прямыми противовирусными препаратами у пациентов с компенсированной функцией печени. Клинически значимых межлекарственных взаимодействий между прямыми противовирусными препаратами и средствами для химиотерапии ГЦР не описано.

- Рекомендуется при варикозном расширении вен пищевода/желудка II-III степени у пациентов с ГЦР на фоне цирроза печени проводить первичную профилактику желудочно-пищеводного кровотечения бета-адреноблокаторами [102, 103, 128].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4).

Комментарии: при неэффективности медикаментозного лечения варикозного расширения вен пищевода и/или желудка III степени, при угрозе кровотечения, а также для вторичной профилактики рецидивного кровотечения выполняют лигирование/склерозирование варикозно-расширенных вен [6, 9, 102, 103, 151].

- Рекомендуется пациентам ГЦР с цирротическим асцитом и с гипоальбуминемией (менее 28 г/л) на фоне цирроза печени проводить заместительную курсовую терапию 20%-раствором альбумина человека** (100-200 мл/день) до целевого уровня >35 г/л [https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/715_1, 104, 105].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: наиболее высокая вероятность развития кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода/желудка у пациентов с циррозом печени при опухолевом тромбозе ствола и магистральных ветвей воротной вены. Информация по лечению цирроза печени представлена в клинических рекомендациях "Цирроз и фиброз печени" https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/715_1)

3.8. Обезболивающая терапия

- С целью коррекции хронического болевого синдрома у пациентов с ГЦР рекомендуется лечение нестероидными противовоспалительными и противоревматическими препаратами, антидепрессантами, противоэпилептическими препаратами, папаверином и его производными, местными анестетиками, производными пиразолона, опиоидными анальгетиками, опиоидными анальгетиками со смешанным механизмом действия, анксиолитиками, антигистаминными средствами системного действия, миорелаксантами центрального действия [122, 123]

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: выбор метода лечения болевого синдрома определяется степенью выраженности боли у пациента. Детальный алгоритм лечения болевого синдрома представлен в методических рекомендациях "Практические рекомендации по лечению хронического болевого синдрома у взрослых онкологических больных" (коллектив авторов: Когония Л.М., Новиков Г.А., Орлова Р.В., Сидоров А.В., Королева И.А., Сакаева Д.Д.

Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11). 49

https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2021/2021-49.pdf

При выборе медикаментозной терапии болевого синдрома следует учитывать особенности метаболизма препаратов в условиях цирроза печени и/или печеночной недостаточности: нестероидные противовоспалительные препараты при продленном использовании негативно влияют на функцию печени.

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

- Пациентам с ГЦР после оперативных вмешательств рекомендуется проводить реабилитацию, ориентируясь на общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств, ТАХЭ и/или химиотерапии для улучшения клинических и функциональных исходов [106].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

4.1 Предреабилитация

- С целью повышения кардиореспираторной выносливости на этапе подготовки к проведению противоопухолевого лечения пациентам с ГЦР рекомендуются занятия лечебной физкультурой (ЛФК) в домашних условиях (аэробная и анаэробная физическая нагрузка средней интенсивности) не менее 15 мин в день 6-7 раз в неделю для снижения частоты послеоперационных осложнений [106].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Пациентам с ГЦР рекомендуется нутритивная поддержка при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов: непреднамеренное снижение массы тела на 10% и более от исходной за последние 6 мес., индекс массы тела < 18,5 кг/м2, недостаточный объем принимаемой пищи (калорийность < 1500 ккал/сут) для улучшения результатов лечения и выживаемости пациентов [107].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: с целью нутритивной поддержки в совокупности с проведением ЛФК является поддержание функционального состояния пациента и предотвращение развития саркопении. При этом предпочтительный способ нутритивной поддержки - пероральное питание (сиппинг). При невозможности или неадекватности перорального питания необходима установка назогастрального зонда или наложение временной гастростомы.

Калорийность рациона должна составлять 25-30 ккал на кг массы тела в сутки, доза белка - 1,0-1,5 г на кг массы тела в сутки. Необходимо удовлетворение суточной потребности в витаминах и микроэлементах. Предпочтительнее использовать готовые смеси, обогащенные белком и омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами, в суточной дозе не менее 400 мл (готового напитка). При использовании нутритивной поддержки в течение, как минимум, 7 дней частота инфекционных осложнений и длительность госпитализации в послеоперационном периоде достоверно уменьшаются [108].

4.2 Реабилитация при хирургическом лечении

4.2.1 Первый этап реабилитации

- Рекомендуется ранняя мобилизация и активизация пациента с ГЦР (вертикализация, дыхательная гимнастика, занятия ЛФК) под контролем инструктора, начиная с 1-2-го дня после операции для снижения частоты осложнений и сокращения сроков госпитализации [108, 109].

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 2).

- Пациентам с ГЦР рекомендуется раннее начало энтерального питания (на 2-е послеоперационные сутки) с ориентацией на общие принципы нутритивной поддержки после хирургических вмешательств на органах брюшной полости для уменьшения частоты осложнений и длительности госпитализации [107].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: цель проведения ранней мобилизации пациента в совокупности с адекватной нутритивной поддержкой состоит в улучшении кардиореспираторной выносливости пациента, следствием чего является уменьшение частоты нехирургических осложнений и длительности госпитализации.

4.2.2 Второй этап реабилитации

- Пациентам рекомендуются аэробные нагрузки с постепенным увеличением их интенсивности длительностью до 150 мин в неделю, а также упражнения с сопротивлением (по 8-10 повторений на основные группы мышц) 2 раза в неделю под контролем инструктора ЛФК для улучшения качества жизни пациента и ускорения социальной реабилитации [110, 111].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: целью физической нагрузки является восстановление кардиореспираторной выносливости, что препятствует развитию мышечной слабости, возникновению и прогрессированию саркопении, улучшает качество жизни пациента и ускоряет его социальную реабилитацию.

- Пациентам с ГЦР рекомендуется проведение сеансов электросна по общепринятой методике для улучшения качества жизни [112].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: целью проведения сеансов электросна является получение выраженного седативного эффекта, который уменьшает проявления астенического и депрессивного синдромов, снижает интенсивность головных болей, проявления дискинезии желчевыводящих путей, что значительно улучшает качество жизни пациента.

4.2.3 Третий этап реабилитации

- Пациентам с ГЦР, находящимся в ремиссии, в домашних условиях рекомендуются регулярные занятия ЛФК, начинающиеся с аэробной нагрузки низкой интенсивности с постепенным увеличением ее до аэробной нагрузки умеренной интенсивности в совокупности с упражнениями с сопротивлением на основные группы мышц (по 15-20 мин, по 8-10 повторений) дважды в неделю для улучшения кардиореспираторной выносливости и повышения качества жизни [113].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: целью занятий ЛФК является обеспечение сохранения мышечной массы, улучшение кардиореспираторной выносливости, повышение качества жизни и увеличение общей выживаемости. Желательное время тренировки - не менее 30 мин в день с умеренной интенсивностью несколько (большинство) дней в неделю, принимая во внимание наличие и тяжесть осложнений противоопухолевого лечения.

4.3 Реабилитация при химиотерапии

- Пациентам с ГЦР, получающим химиотерапевтическое лечение, рекомендуются занятия ЛФК с включением аэробной нагрузки средней интенсивности в домашних условиях с целью повышения кардиореспираторной выносливости [114].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- При развитии полинейропатии пациентам с ГЦР рекомендуется проведение поликомпонентной программы реабилитации, включающей в себя упражнения на тренировку баланса, низкоинтенсивную лазеротерапию, низкочастотную магнитотерапию, чрескожную электростимуляцию для уменьшения явления полинейропатии [115-118].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2).

- В течение всего курса химиотерапии пациентам с ГЦР рекомендуется нутритивная поддержка по показаниям в режиме, совпадающем с режимом нутритивной поддержки на предоперационном этапе для сохранения мышечной массы [107].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: нутритивная поддержка необходима с целью сохранения мышечной массы, что в совокупности с посильной физической нагрузкой препятствует усилению токсичности химиотерапии.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

- Рекомендуется соблюдать следующую периодичность наблюдения после завершения радикального лечения по поводу ГЦР и применять следующие методы наблюдения для раннего выявления прогрессирования заболевания [6, 9, 14]:

1. сбор анамнеза и физикальное обследование - каждые 3-6 мес., далее 1 раз в 6-12 мес.;

2. определение уровня АФП (если исходно он был повышен) - каждые 3-4 мес. в первые 2 года, далее 1 раз в 6-12 мес.;

3. УЗИ органов брюшной полости - каждые 3-4 мес.;

4. КТ или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием - каждые 3-6 мес.;

5. рентгенография органов грудной клетки - каждые 12 мес.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: задачей наблюдения является раннее выявление прогрессирования заболевания после завершения лечения с целью раннего проведения хирургического лечения резектабельных метастатических очагов, аблации и/или химиоэмболизации рецидивных опухолей, своевременного начала лекарственного противоопухолевого лечения.

- Рекомендуется соблюдать следующую периодичность и применять следующие методы наблюдения за пациентами, проходящими противоопухолевое лечение по поводу ГЦР для раннего выявления прогрессирования заболевания [6, 9, 14]:

1. сбор анамнеза заболевания и лечения, включая данные о сопутствующей патологии, и физикальное обследование;

2. развернутый клинический анализ крови (лейкоцитарная формула, число тромбоцитов);

3. биохимический анализ крови (определение уровня мочевины, креатинина, альбумина, глюкозы, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы);

4. коагулограмма (международное нормализованное отношение или протромбиновое время);

5. определение уровня АФП - каждые 3-4 мес.;

6. УЗИ органов брюшной полости - каждые 2-3 мес.;

7. эзофагогастродуоденоскопия - каждые 6 мес.;

8. мультифазная КТ или МРТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием - каждые 3-4 мес.;

9. рентгенография органов грудной клетки - каждые 6 мес.;

10. сцинтиграфия костей всего тела - по показаниям.

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5).

6. Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 N 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации", организуется и оказывается:

1) в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

2) в соответствии с порядком оказания помощи по профилю "онкология", обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3) на основе настоящих клинических рекомендаций;

4) с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При подозрении или выявлении у пациента онкологического заболевания врачи-терапевты, участковые врачи-терапевты, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патолого-анатомических исследований, необходимых для гистологической верификации злокачественного новообразования, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патолого-анатомическое бюро (отделение).

При выявлении у пациента онкологического заболевания или возникновении подозрения на него в ходе оказания ему скорой медицинской помощи его переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения дополнительно других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты гистологической верификации злокачественного новообразования или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования (в случае отсутствия медицинских показаний для проведения патолого-анатомических исследований в амбулаторных условиях).

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами и врачами по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациенту с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает в себя профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов, врачей по рентгенэндоваскулярной диагностике и лечению и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю "онкология", определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показаниями к госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются:

1. наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания пациенту специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;

2. наличие осложнений лечения (хирургического вмешательства, лучевой терапии, лекарственной терапии и т.д.) онкологического заболевания.

Показаниями к госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются:

1) необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

2) наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическому вмешательству, рентгенохирургическому вмешательству, лучевой терапии, в том числе контактной, дистанционной и других видов, лекарственной терапии и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются:

1) завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи, в условиях круглосуточного или дневного стационара при отсутствии осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

2) отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь, при отсутствии осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

3) необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию выносится после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения
1	Выполнена морфологическая верификация диагноза до начала лечения, если по данным КТ или МРТ заподозрено патологическое образование в нецирротической печени; или если необходимо исключить злокачественную опухоль печени при отсутствии рентгенографических специфических признаков ГЦР в цирротической печени	Да/Нет
2	Выполнена контрастная 4-фазная компьютерная томография или контрастная динамическая магнитно-резонансная томография органов брюшной полости на этапе первичной диагностики и при динамическом наблюдении	Да/Нет
3	Выполнено исследование уровня альфа-фетопротеина в крови (при установлении диагноза, динамическом наблюдении и для контроля эффективности лечения)	Да/Нет
4	Определена стадия опухолевого процесса до начала противоопухолевого лечения (по классификациям TNM, AJCC и BCLC)	Да/Нет
5	Определен класс цирроза печени по классификации Child - Pugh на основании соответствующего клинико-лабораторного обследования при первичной диагностике, динамическом наблюдении за пациентом, до, после и в процессе проведения консервативного лечения	Да/Нет
6	Проведена консультация врача-онколога - при противопоказаниях к локальному лечению (при компенсированной функции печени)	Да/Нет
7	Выполнено гистологическое исследование удаленной ткани с указанием параметров в соответствии с рекомендациями (у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство)	Да/Нет
8	Назначена, проведена системная терапия 1-й линии рака печени стадии BCLCA/B/C с учетом клинических показаний и противопоказаний.	Да/Нет
9	Оценена эффективность и переносимость каждой линии системной терапии с использованием объективных методов диагностики и критериев оценки (RECIST 1.1)	Да/Нет
10	Проведена трансартериальная (химио-)эмболизация при локализованном внутрипеченочном процессе стадии BCLCA/B	Да/Нет
11	Назначена и выполнена системная терапия второй и последующих линии рака печени стадии BCLCA/B/C с учетом клинических показаний и противопоказаний.	Да/Нет
12	Выполнена эзофагогастродуоденоскопия пациентам с подозрением на ГЦР или установленным диагнозом ГЦР с сопутствующим циррозом печени	Да/Нет

Список литературы

1. Akinyemiju T. et al. The Burden of Primary Liver Cancer and Underlying Etiologies From 1990 to 2015 at the Global, Regional, and National Level//JAMA Oncol. 2017. Vol. 3, N 12. P. 1683.

2. Estes C. et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease//Hepatology. 2018. Vol. 67, N 1. P. 123-133.

3. Fattovich G. et al. Hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Incidence and risk factors//Gastroenterology. W.B. Saunders, 2004. Vol. 127, N 5 SUPPL.

4. Карпин А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России, 2020. 252 p.

5. AJCCCancerStaging Manual. 8th ed.//ed. Amin M.B. et al. Springer, 2017.

6. Galle P.R. et al. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma//J. Hepatol. Elsevier B.V., 2018. Vol. 69, N 1. P. 182-236.

7. Forner A., Reig M., Bruix J. Hepatocellular carcinoma//The Lancet. Lancet Publishing Group, 2018. Vol. 391, N 10127. P. 1301-1314.

8. Vogel A. et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up//Ann. Oncol. Oxford University Press, 2018. Vol. 29. P. iv238-iv255.

9. Marrero J.A. et al. Diagnosis, Staging, and Management of Hepatocellular Carcinoma: 2018 Practice Guidance by the American Association for the Study of Liver Diseases//Hepatology. John Wiley and Sons Inc., 2018. Vol. 68, N 2. P. 723-750.

10. Terrault N.A. et al. AASLD guidelines for treatment of chronic hepatitis B//Hepatology. John Wiley and Sons Inc., 2016. Vol. 63, N 1. P. 261-283.

11. Chung R.T. et al. Hepatitis C guidance 2018 update: Aasld-idsa recommendations for testing, managing, and treating Hepatitis C Virus infection//Clin. Infect. Dis. Oxford University Press, 2018. Vol. 67, N 10. P. 1477-1492.

12. Waidely E. et al. Serum protein biomarkers relevant to hepatocellular carcinoma and their detection//Analyst. Royal Society of Chemistry, 2016. Vol. 141, N 1. P. 36-44.

13. Arrieta O. et al. The progressive elevation of alpha fetoprotein for the diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis//BMC Cancer. 2007. Vol. 7.

14. NCCN. Clinical Practice Guidelines in Oncology. Hepatobiliary Cancers, version 4.2021. 2021.

15. Peng Y., Qi X., Guo X. Child-Pugh Versus MELD Score for the Assessment of Prognosis in Liver Cirrhosis//Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95, N 8. P. e2877.

16. Forner A. et al. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma//Hepatology. 2008. Vol. 47, N 1. P. 97-104.

17. Chou R. et al. Imaging Techniques for the Diagnosis of Hepatocellular Carcinoma//Ann. Intern. Med. 2015. Vol. 162, N 10.

18. Lee Y.J. et al. Hepatocellular carcinoma: Diagnostic performance of multidetector CT and MR imaging-a systematic review and meta-analysis//Radiology. Radiological Society of North America Inc., 2015. Vol. 275, N 1. P. 97-109.

19. Liu X. et al. Gadoxetic acid disodium-enhanced magnetic resonance imaging outperformed multidetector computed tomography in diagnosing small hepatocellular carcinoma: A meta-analysis//Liver Transplant. 2017. Vol. 23, N 12. P. 1505-1518.

20. Li J. et al. The diagnostic performance of gadoxetic acid disodium-enhanced magnetic resonance imaging and contrast-enhanced multi-detector computed tomography in detecting hepatocellular carcinoma: a meta-analysis of eight prospective studies//European Radiology. 2019. Vol. 29, N 12. P. 6519-6528.

21. Guo J. et al. Diagnostic performance of contrast-enhanced multidetector computed tomography and gadoxetic acid disodium-enhanced magnetic resonance imaging in detecting hepatocellular carcinoma: direct comparison and a meta-analysis//Abdom. Radiol. Springer New York LLC, 2016. Vol. 41, N 10. P. 1960-1972.

22. Kang T.W. et al. Use of gadoxetic acid-enhanced liver MRI and mortality in more than 30000 patients with hepatocellular Carcinoma: A nationwide analysis//Radiology. 2020. Vol. 295, N 1. P. 114-124.

23. Wang J.H. et al. Clinical Impact of Gadoxetic Acid-Enhanced Magnetic Resonance Imaging on Hepatoma Management: A Prospective Study//Dig. Dis. Sci. 2016. Vol. 61, N 4. P. 1197-1205.

24. Cerny M. et al. LI-RADS version 2018 ancillary features at MRI//Radiographics. Radiological Society of North America Inc., 2018. Vol. 38, N 7. P. 1973-2001.

25. Chernyak V. et al. LI-RADS algorithm: CT and MRI//Abdominal Radiology. Springer New York LLC, 2018. Vol. 43, N 1. P. 111-126.

26. Ludwig D.R. et al. Expanding the Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS) v2018 diagnostic population: performance and reliability of LI-RADS for distinguishing hepatocellular carcinoma (HCC) from non-HCC primary liver carcinoma in patients who do not meet strict L//HPB. Elsevier B.V., 2019. Vol. 21, N 12. P. 1697-1706.

27. Choi J.Y., Lee J.M., Sirlin C.B. CT and MR imaging diagnosis and staging of hepatocellular carcinoma. Part II. Extracellular agents, hepatobiliary agents, and ancillary imaging features//Radiology. 2014. Vol. 273, N 1. P. 30-50.

28. Katyal S. et al. Extrahepatic Metastases of Hepatocellular Carcinoma//Radiology. 2000. Vol. 216, N 3. P. 698-703.

29. Natsuizaka M. et al. Clinical features of hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastases//J. Gastroenterol. Hepatol. Blackwell Publishing, 2005. Vol. 20, N 11. P. 1781-1787.

30. Stewart C.J.R., Coldewey J., Stewart I.S. Comparison of fine needle aspiration cytology and needle core biopsy in the diagnosis of radiologically detected abdominal lesions//J. Clin. Pathol. 2002. Vol. 55, N 2. P. 93-97.

31. Sangiovanni A. et al. The diagnostic and economic impact of contrast imaging techniques in the diagnosis of small hepatocellular carcinoma in cirrhosis//Gut. 2010. Vol. 59, N 5. P. 638-644.

32. Intenzo C., Kim S., Lakhani P. Utility of FDG-PET/CT in Detecting Metastases from Hepatocellular Carcinoma//J. Nucl. Med. 2017. Vol. 58, Issue. P. 427.

33. Marrero J.A. et al. Prognosis of hepatocellular carcinoma: Comparison of 7 staging systems in an American cohort//Hepatology. 2005. Vol. 41, N 4. P. 707-715.

34. Cillo U. et al. Prospective validation of the Barcelona Clinic Liver Cancer staging system//J. Hepatol. 2006. Vol. 44, N 4. P. 723-731.

35. Chen C.-H. et al. Applicability of staging systems for patients with hepatocellular carcinoma is dependent on treatment method - Analysis of 2010 Taiwanese patients//Eur. J. Cancer. 2009. Vol. 45, N 9. P. 1630-1639.

36. Kumar A. et al. Hepatic arteriovenous fistulae: Role of interventional radiology//Dig. Dis. Sci. 2012. Vol. 57, N 10. P. 2703-2712.

37. Wu H. et al. Clinical characteristics of hepatic Arterioportal shunts associated with hepatocellular carcinoma//BMC Gastroenterol. 2018. Vol. 18, N 1.

38. Truty M.J., Vauthey J.-N. Surgical Resection of High-Risk Hepatocellular Carcinoma: Patient Selection, Preoperative Considerations, and Operative Technique//Ann. Surg. Oncol. 2010. Vol. 17, N 5. P. 1219-1225.

39. Pawlik T.M. Critical Appraisal of the Clinical and Pathologic Predictors of Survival After Resection of Large Hepatocellular Carcinoma//Arch. Surg. 2005. Vol. 140, N 5. P. 450.

40. Chok K.S. et al. Impact of postoperative complications on long-term outcome of curative resection for hepatocellular carcinoma//Br. J. Surg. 2009. Vol. 96, N 1. P. 81-87.

41. Ribero D. et al. Selection for resection of hepatocellular carcinoma and surgical strategy: Indications for resection, evaluation of liver function, portal vein embolization, and resection//Annals of Surgical Oncology. 2008. Vol. 15, N 4. P. 986-992.

42. Berzigotti A. et al. Portal hypertension and the outcome of surgery for hepatocellular carcinoma in compensated cirrhosis: A systematic review and meta-analysis//Hepatology. John Wiley and Sons Inc., 2015. Vol. 61, N 2. P. 526-536.

43. Mazzaferro V. et al. The long-term benefit of liver transplantation for hepatic metastases from neuroendocrine tumors//Am. J. Transplant. 2016. Vol. 16, N 10. P. 2892-2902.

44. Mazzaferro V., Battiston C., Sposito C. Pro (With Caution): Extended oncologic indications in liver transplantation//Liver Transplant. 2018. Vol. 24, N 1. P. 98-103.

45. Mazzaferro V. et al. Liver transplantation in hepatocellular carcinoma after tumour downstaging (XXL): a randomised, controlled, phase 2b/3 trial//Lancet Oncol. 2020. Vol. 21, N 7. P. 947-956.

46. Clavien P.A. et al. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: An international consensus conference report//The Lancet Oncology. 2012. Vol. 13, N 1.

47. Олисов О.Д. et al. Трансплантация печени в лечении нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы в отсутствие цирроза печени.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018. Vol. 28, N 4. P. 76-83.

48. Новзурбеков М.С. et al. Трансплантация и аутотрансплантация как радикальный метод лечения нерезектабельных опухолевых и паразитарных заболеваний печени//Анналы хирургической гепатологии. 2020. Vol. 25, N 4. P. 49-59.

49. Decaens T., Laurent A., Luciani A. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma in non-cirrhotic livers regardless of the number and size of tumours?//Journal of Hepatology. 2012. Vol. 57, N 2. P. 235-236.

50. Fujiki M., Aucejo F., Kim R. General overview of neo-adjuvant therapy for hepatocellular carcinoma before liver transplantation: Necessity or option?//Liver International. 2011. Vol. 31, N 8. P. 1081-1089.

51. Majno P., Giostra E., Mentha G. Management of hepatocellular carcinoma on the waitng list before liver transplantation: Time for controlled trials?//Liver Transplant. 2007. Vol. 13, N 11 SUPPL. 2.

52. Yin J. et al. Effect of antiviral treatment with nucleotide/nucleoside analogs on postoperative prognosis of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma: A two-stage longitudinal clinical study//J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, N 29. P. 3647-3655.

53. Huang G. et al. Antiviral therapy improves postoperative survival in patients with hepatocellular carcinoma//Ann. Surg. Lippincott Williams and Wilkins, 2015. Vol. 261, N 1. P. 56-66.

54. Dang H. et al. Cure With Interferon-Free Direct-Acting Antiviral Is Associated With Increased Survival in Patients With Hepatitis C Virus-Related Hepatocellular Carcinoma From Both East and West//Hepatology. John Wiley and Sons Inc., 2020. Vol. 71, N 6. P. 1910-1922.

55. Cabibbo G. et al. Direct-acting antivirals after successful treatment of early hepatocellular carcinoma improve survival in HCV-cirrhotic patients//J. Hepatol. 2019. Vol. 71, N 2. P. 265-273.

56. Lin W.C. et al. Impact of direct-acting antiviral therapy for hepatitis C - related hepatocellular carcinoma//PLoS One. 2020. Vol. 15, N 5.

57. Tiong L., Maddern G.J. Systematic review and meta-analysis of survival and disease recurrence after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma//Br. J. Surg. 2011. Vol. 98, N 9. P. 1210-1224.

58. Germani G. et al. Clinical outcomes of radiofrequency ablation, percutaneous alcohol and acetic acid injection for hepatocelullar carcinoma: A meta-analysis//J. Hepatol. 2010. Vol. 52, N 3. P. 380-388.

59. Zhu Z.X. et al. Radiofrequency ablation with or without ethanol injection for hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis.//Minerva Med. 2016. Vol. 107, N 6. P. 381-391.

60. Wang W., Shi J., Xie W.-F. Transarterial chemoembolization in combination with percutaneous ablation therapy in unresectable hepatocellular carcinoma: a meta-analysis//Liver Int. 2010. Vol. 30, N 5. P. 741-749.

61. Ni J. et al. Transarterial chemoembolization combined with percutaneous radiofrequency ablation versus TACE and PRFA monotherapy in the treatment for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis//J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2013. Vol. 139, N 4. P. 653-659.

62. Tian G. et al. Comparative efficacy of treatment strategies for hepatocellular carcinoma: systematic review and network meta-analysis//BMJ Open. 2018. Vol. 8, N 10. P. e021269.

63. Erridge S. et al. Meta-analysis of determinants of survival following treatment of recurrent hepatocellular carcinoma//British Journal of Surgery. John Wiley and Sons Ltd, 2017. Vol. 104, N 11. P. 1433-1442.

64. Lencioni R.A. et al. Small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: Randomized comparison of radio-frequency thermal ablation versus percutaneous ethanol injection//Radiology. 2003. Vol. 228, N 1. P. 235-240.

65. Lin S.M. et al. Randomised controlled trial comparing percutaneous radiofrequency thermal ablation, percutaneous ethanol injection, and percutaneous acetic acid injection to treat hepatocellular carcinoma of 3 cm or less//Gut. 2005. Vol. 54, N 8. P. 1151-1156.

66. Cho Y.K. et al. Systematic review of randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with percutaneous ablation therapies//Hepatology. 2009. Vol. 49, N 2. P. 453-459.

67. Luo W. et al. Effects of radiofrequency ablation versus other ablating techniques on hepatocellular carcinomas: a systematic review and meta-analysis//World J. Surg. Oncol. 2017. Vol. 15, N 1. P. 126.

68. Crocetti L. et al. CIRSE Standards of Practice on Thermal Ablation of Liver Tumours//Cardiovasc. Intervent. Radiol. Springer, 2020. Vol. 43, N 7. P. 951-962.

69. Gupta P. et al. Overall survival and local recurrence following RFA, MWA, and cryoablation of very early and early HCC: a systematic review and Bayesian network meta-analysis//Eur. Radiol. Springer Science and Business Media Deutschland GmbH, 2021. Vol. 31, N 7. P. 5400-5408.

70. Weis S. et al. Percutaneous ethanol injection or percutaneous acetic acid injection for early hepatocellular carcinoma//Cochrane Database of Systematic Reviews. John Wiley and Sons Ltd, 2015. Vol. 2017, N 6.

71. Robbins J.R. et al. Stereotactic body radiation therapy for hepatocellular carcinoma: Practice patterns, dose selection and factors impacting survival//Cancer Med. 2019. Vol. 8, N 3. P. 928-938.

72. Zhang H. et al. Radiofrequency ablation versus stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis//Futur. Oncol. Future Medicine Ltd, 2021.

73. Bruix J. et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): A phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial//Lancet Oncol. 2015. Vol. 16, N 13. P. 1344-1354.

74. Rand T. et al. Arterial embolization of unresectable hepatocellular carcinoma with use of microspheres, lipiodol, and cyanoacrylate//Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2005. Vol. 28, N 3. P. 313-318.

75. Bonomo G. et al. Bland embolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma using precise, tightly size-calibrated, anti-inflammatory microparticles: First clinical experience and one-year follow-up//Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2010. Vol. 33, N 3. P. 552-559.

76. Llovet J.M. et al. Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A randomised controlled trial//Lancet. 2002. Vol. 359, N 9319. P. 1734-1739.

77. Affonso B.B. et al. Long-term outcomes of hepatocellular carcinoma that underwent chemoembolization for bridging or downstaging//World J. Gastroenterol. Baishideng Publishing Group Co, 2019. Vol. 25, N 37. P. 5687-5701.

78. Lo C.M. et al. Randomized controlled trial of transarterial Lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma//Hepatology. 2002. Vol. 35, N 5. P. 1164-1171.

79. C. et al. Transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: Meta-analysis of randomized controlled trials//Radiology. 2002. Vol. 224, N 1. P. 47-54.

80. Raoul J.L. et al. Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: Available evidence and expert opinion on the use of transarterial chemoembolization//Cancer Treatment Reviews. 2011. Vol. 37, N 3. P. 212-220.

81. Forner A. et al. Treatment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma//Nature Reviews Clinical Oncology. Nature Publishing Group, 2014. Vol. 11, N 9. P. 525-535.

82. de Baere T. et al. Treatment of Liver Tumors with Lipiodol TACE: Technical Recommendations from Experts Opinion//Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2016. Vol. 39, N 3. P. 334-343.

83. Silva J.P. et al. Transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombosis: a systematic review and meta-analysis//HPB. 2017. Vol. 19, N 8. P. 659-666.

84. Lencioni R., Llovet J.M. Modified recist (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma//Seminars in Liver Disease. 2010. Vol. 30, N 1. P. 52-60.

85. Cerrito L. et al. Treatment of hepatocellular carcinoma in patients with portal vein tumor thrombosis: Beyond the known frontiers//World Journal of Gastroenterology. 2019. Vol. 25, N 31. P. 4360-4382.

86. Chino F. et al. The role of external beam radiotherapy in the treatment of hepatocellular cancer//Cancer. 2018. Vol. 124, N 17. P. 3476-3489.

87. Llovet J.M. et al. Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma//N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359, N 4. P. 378-390.

88. Cheng A.L. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial//Lancet Oncol. 2009. Vol. 10, N 1. P. 25-34.

89. Bruix J. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma: Subanalyses of a phase III trial//J. Hepatol. 2012. Vol. 57, N 4. P. 821-829.

90. Kudo M. et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial//Lancet. 2018. Vol. 391, N 10126. P. 1163-1173.

91. Bruix J. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial//Lancet. Lancet Publishing Group, 2017. Vol. 389, N 10064. P. 56-66.

92. Abou-Alfa G.K. et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma//N. Engl. J. Med. New England Journal of Medicine (NEJM/MMS), 2018. Vol. 379, N 1. P. 54-63.

93. Finn R.S. et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma//N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 382, N 20. P. 1894-1905.

94. El-Khoueiry A.B. et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial//Lancet. 2017. Vol. 389, N 10088. P. 2492-2502.

95. Zhu A.X. et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial//Lancet Oncol. 2019. Vol. 20, N 2. P. 282-296.

96. Finn R.S. et al. Results of KEYNOTE-240: phase 3 study of pembrolizumab (Pembro) vs best supportive care (BSC) for second line therapy in advanced hepatocellular carcinoma (HCC).//J. Clin. Oncol. 2019. Vol. 37, N 15_suppl. P. 4004-4004.

97. Yau T. et al. Efficacy and Safety of Nivolumab plus Ipilimumab in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated with Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial//JAMA Oncology. 2020. Vol. 6, N 11.

98. Qin S. et al. Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia//J. Clin. Oncol. 2013. Vol. 31, N 28. P. 3501-3508.

99. Zaanan A. et al. Gemcitabine plus oxaliplatin in advanced hepatocellular carcinoma: A large multicenter AGEO study//J. Hepatol. 2013. Vol. 58, N 1. P. 81-88.

100. Chakrabarti S. et al. Clinicopathological features and outcomes of fibrolamellar hepatocellular carcinoma.//J. Clin. Oncol. 2019. Vol. 37, N 4_suppl. P. 393-393.

101. Tovoli F. et al. Radiologic criteria of response to systemic treatments for hepatocellular carcinoma//Hepatic Oncol. Future Medicine Ltd, 2017. Vol. 4, N 4. P. 129-137.

102. Angeli P. et al. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis//J. Hepatol. Elsevier B.V., 2018. Vol. 69, N 2. P. 406-460.

103. Kim J.H. et al. Primary Prophylaxis for Variceal Bleeding and the Improved Survival of Patients with Newly Diagnosed Hepatocellular Carcinoma//Dig. Dis. Sci. 2016. Vol. 61, N 11. P. 3354-3362.

104. Gentilini P. et al. Albumin improves the response to diuretics in patients with cirrhosis and ascites: Results of a randomized, controlled trial//J. Hepatol. 1999. Vol. 30, N 4. P. 639-645.

105. Bernardi M. et al. Albumin infusion in patients undergoing large-volume paracentesis: A meta-analysis of randomized trials//Hepatology. 2012. Vol. 55, N 4. P. 1172-1181.

106. Luther A. et al. The Impact of Total Body Prehabilitation on Post-Operative Outcomes After Major Abdominal Surgery: A Systematic Review//World Journal of Surgery. 2018. Vol. 42, N 9. P. 2781-2791.

107. Arends J. et al. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients//Clin. Nutr. Churchill Livingstone, 2017. Vol. 36, N 1. P. 11-48.

108. Possa S.S. et al. Implementation of a guideline for physical therapy in the postoperative period of upper abdominal surgery reduces the incidence of atelectasis and length of hospital stay//Rev. Port. Pneumol. 2014. Vol. 20, N 2. P. 69-77.

109. Lewis L.K., Williams M.T., Olds T.S. The active cycle of breathing technique: A systematic review and meta-analysis//Respiratory Medicine. 2012. Vol. 106, N 2. P. 155-172.

110. Cho I. et al. Feasibility and effects of a postoperative recovery exercise program developed specifically for gastric cancer patients (PREP-GC) undergoing minimally invasive gastrectomy//J. Gastric Cancer. 2018. Vol. 18, N 2. P. 118-133.

111. Hunter E.G., Baltisberger J. Functional outcomes by age for inpatient cancer rehabilitation: A retrospective chart review//Journal of Applied Gerontology. 2013. Vol. 32, N 4. P. 443-456.

112. Грушина Т.И. Реабилитация в онкологии: физиотерапия. ГЭОТАР-Мед. Москва, 2006. 240 p.

113. Ajani J.A. et al. Gastric Cancer, Version 3.2016; Clinical Practice Guidelines in Oncology//JNCCN Journal of the National Comprehensive Cancer Network. Harborside Press, 2016. Vol. 14, N 10. P. 1286-1312.

114. Bland K.A. et al. Impact of exercise on chemotherapy completion rate: A systematic review of the evidence and recommendations for future exercise oncology research//Critical Reviews in Oncology/Hematology. Elsevier Ireland Ltd, 2019. Vol. 136. P. 79-85.

115. Streckmann F. et al. Exercise intervention studies in patients with peripheral neuropathy: a systematic review//Sports medicine (Auckland, N.Z.). 2014. Vol. 44, N 9. P. 1289-1304.

116. Westphal J.G., Schulze P.C. Exercise training in cancer related cardiomyopathy//J. Thorac. Dis. 2018. Vol. 10, N S35. P. S4391-S4399.

117. Lee J.M. et al. Low-level laser therapy for chemotherapy-induced peripheral neuropathy.//J. Clin. Oncol. 2012. Vol. 30, N 15_suppl. P. 9019-9019.

118. Rick O. et al. Magnetic field therapy in patients with cytostatics-induced polyneuropathy: A prospective randomized placebo-controlled phase - III study//Bioelectromagnetics. 2017. Vol. 38, N 2. P. 85-94.

119. Finkelmeier F., Waidmann O., Trojan J. Nivolumab for the treatment of hepatocellular carcinoma//Expert Rev. Anticancer Ther. 2018. Vol. 18, N 12. P. 1169-1175.

120. Zhao X. et al. Abstract CT101: A model-based exposure-response (E-R) assessment of a nivolumab (NIVO) 4-weekly (Q4W) dosing schedule across multiple tumor types//Clinical Trials. American Association for Cancer Research, 2017. P. CT101-CT101.

121. Chia W.K. et al. Phase II trial of gemcitabine in combination with cisplatin in inoperable or advanced hepatocellular carcinoma//Annals Academy of Medicine Singapore. - 2008. - Т. 37. - N. 7. - С. 554

122. Fallon M., Giusti R., Aielli F., et al. Management of Cancer Pain in Adult Patients//ESMO Clinical Practice Guidelines Ann Oncol (2018) 29 (Suppl 4): iv166-iv191.

123. Efthimiou O, Nikolakopoulou A, Salanti G. Network Meta-Analysis of Evidence Comparing Analgesics for Cancer Pain Management Initiation & Maintenance and for Breakthrough Cancer Pain. World Health Organization Guideline. https://www.who.int/ncds/management/palliative-care/Cancer-pain-guidelines-Annex-7.pdf.

124. Lin Liu 1, Ying-Hui Zheng, Li Han, Shu-Kui Qin. Efficacy and safety of the oxaliplatin-based chemotherapy in the treatment of advanced primary hepatocellular carcinoma: A meta-analysis of prospective studies//Medicine (Baltimore) 2016 Oct; 95(40): e4993.

doi: 10.1097/MD.0000000000004993.

125. Choi J.O. et al. Tenofovir Versus Entecavir on Recurrence of Hepatitis B Virus-Related Hepatocellular Carcinoma After Surgical Resection//Hepatology, Vol. 73, No. 2, 2021, 661-673

126. Singal A. et al. Direct-Acting Antiviral Therapy for Hepatitis C Virus Infection Is Associated With Increased Survival in Patients With a History of Hepatocellular Carcinoma//Gastroenterology 2019; 157: 1253-1263

127. Zhou C, Peng Y, Zhou K, et al. Surgical resection plus radiofrequency ablation for the treatment of multifocal hepatocellular carcinoma. Hepatobiliary Surg Nutr. 2019 Feb; 8(1): 19-28.

128. de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Reiberger T, Ripoll C; Baveno VII Faculty. Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension. J Hepatol. 2022 Apr; 76(4): 959-974. doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022. Epub 2021 Dec 30