Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3

Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

1. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 15 ноября 2012 г. N 918н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями".

2. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 10 мая 2017 г. N 203н "Об утверждении критериев оценки качества медицинской помощи".

3. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 28.02.2019 N 103н "Об утверждении порядка и сроков разработки клинических рекомендаций, их пересмотра, типовой формы клинических рекомендаций и требований к их структуре, составу и научной обоснованности включаемой в клинические рекомендации информации" (зарегистрирован 08.05.2019 N 54588).

Дифференциальный диагноз болевого синдрома при остром перикардите и остром инфаркте миокарда

Характеристики боли	Острый перикардит	Острый инфаркт миокарда
Локализация	Прекардиальная зона	Загрудинная локализация
Иррадиация	В плечи, в надключичную зону, в руки, в лопатку (чаще правую)	В руку (левую), в шею, в челюсти, в плечи (чаще левое)
Начало	Острое, но не внезапное	Характерно внезапное
Характер боли	Постоянная интенсивная боль	Нарастающая боль
Продолжительность	Дни	Часы
Сопутствующие явления	Потливость, слабость, тошнота, рвота, страх смерти, падение АД не характерны	Характерны потливость, слабость, тошнота, рвота, страх смерти, падение АД

Изменения на ЭКГ у пациентов с острым перикардитом и острым инфарктом миокарда

Признак	Острый перикардит	Острый инфаркт миокарда
Изменения сегмента ST	Носят диффузный характер, конкордантны, сочетаются с положительным зубцом Т, сегмент ST возвращается к изолинии в течение нескольких дней	Носят локальный характер, дискордантны, сочетаются с отрицательным зубцом Т, при неосложненном течении сегмент ST возвращается к изолинии в течение нескольких часов
Интервал PQ или PR	Характерна депрессия интервала	Какие-либо изменения не характерны
Зубец Q, комплекс QS	Развитие патологического зубца Q абсолютно не характерно	Характерно быстрое развитие патологического зубца Q
Желудочковые и предсердные нарушения ритма	Не характерны	Характерны

Эхокардиографическая дифференциальная диагностика констриктивного перикардита и рестриктивной кардиомиопатии

Эхокардиографическая дифференциальная диагностика констриктивного перикардита и рестриктивной кардиомиопатии [3].

Признак	Рестриктивная кардиомиопатия	Констриктивный перикардит
Движение межжелудочковой перегородки	без изменения	парадоксальное движение в зависимости от фазы дыхания
Отношение пиковой скорости кровотока в фазы раннего и позднего диастолического наполнения	> 1,5	> 1,5
Время замедления кровотока раннего диастолического наполнения	< 160 мсек	< 160 мсек
Изменение трансмитрального кровотока в зависимости от фазы дыхания	отсутствует	обычно присутствует
Допплер-ЭхоКГ печеночных вен	усиление обратного кровотока на вдохе	усиление обратного кровотока на выдохе
Скорость движения септальной части митрального кольца в фазу раннего диастолического наполнения	< 8 см/сек	8 см/сек
Скорость движения латеральной части митрального кольца в фазу раннего диастолического наполнения	больше септальной части митрального кольца	меньше септальной части митрального кольца
Также эффективно определять пиковую скорость раннего наполнения желудочков при цветном М-модальном исследовании (> 100 см/сек при констриктивном перикардите)

Дифференциальная диагностика миоперикардита и острого инфаркта миокарда

Наиболее часто в клинической практике требуется проведение дифференциальной диагностики миоперикардита и острого инфаркта миокарда [291]. Необходимым условием постановки верного диагноза является тщательный сбор жалоб и анамнеза, позволяющий выявить характерные для миоперикардита особенности (например, связь с перенесенной инфекцией, лихорадка). Эхокардиография также позволяет выявить характерные для миоперикардита изменения, такие как изменение листков перикарда и гиперэхогенные очаги в миокарде [45]. Проведение коронароангиографии и МРТ сердца также зачастую являются необходимыми для дифференциальной диагностики с инфарктом миокарда.

Электрокардиографические изменения при инфаркте миокарда и миоперикардите

Признак	Инфаркт миокарда	Миоперикардит
Морфология ST	Выгнутый подъем ST Подъем ST может превышать 5 мм	Вогнутый подъем ST Подъем ST как правило менее 5 мм
Отведения	Подъем ST в смежных отведениях, соответствующих зоне кровоснабжения артерии	Диффузный подъем ST
Реципрокные изменения	Характерны	Нехарактерны, за исключением отведений aVR и V 1
Зубцы Q	Наблюдаются в ходе развития трансмурального инфаркта миокарда	Не наблюдаются
Сегмент PR	Не изменен	Подъем сегмента PR в отведении aVR и депрессия в других отведениях

Диагностика констриктивного перикардита

Диагностика констриктивного перикардита [1, 3].

Клинические проявления	Признаки выраженного хронического системного венозного застоя, обусловленного низким минутным объемом сердца: набухание яремных вен, артериальная гипотония с низким пульсовым давлением, увеличение объема брюшной полости, периферические отеки и мышечная слабость
ЭКГ	Результаты либо нормальные, либо отмечаются снижение амплитуды комплекса QRS, генерализованная инверсия (или уплощение) зубца Т, изменение электрической активности левого предсердия, фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная блокада, нарушение внутрижелудочковой проводимости, в редких случаях псевдоинфарктные изменения
Рентгенография органов грудной клетки	Кальцификация перикарда, плевральный выпот
ЭхоКГ (в М-режиме и двухмерная)	Утолщение перикарда 3 мм и его кальцификация, а также непрямые признаки констрикции: увеличение предсердий при нормальной конфигурации желудочков и сохраненной систолической функции; раннее парадоксальное движение межжелудочковой перегородки (признак "диастолического западения и плато"); уплощение волн задней стенки левого желудочка; отсутствие увеличения размеров левого желудочка после фазы раннего быстрого наполнения; нижняя полая вена и печеночные вены расширены и их размеры мало изменяются в зависимости от фаз дыхательного цикла
ЭхоКГ (в допплеровском режиме)	Ограничение наполнения желудочков; при оценке кровотока через атриовентрикулярные клапаны различия в уровне наполнения на вдохе и выдохе превышают 25 %
Чреспищеводная ЭхоКГ	Измерение толщины перикарда
КТ и/или МРТ сердца	Утолщение и/или кальцификация перикарда 4 мм, цилиндрическая конфигурация одного или обоих желудочков, сужение одной или обеих атриовентрикулярных борозд, признаки застоя в полых венах, увеличение одного или обоих предсердий
Катетеризация сердца	Признак "диастолического западения и плато" на кривой давления в правом и/или левом желудочках; выравнивание конечно-диастолического давления в желудочках в диапазоне 5 мм рт. ст.
Ангиография правого и/или левого желудочков	Уменьшение размеров желудочков, увеличение размеров предсердий; во время диастолы после фазы раннего быстрого наполнения отсутствует дальнейшее увеличение размеров желудочков (признак "диастолического западения и плато")
Ангиография коронарных артерий	Показана всем больным старше 35 лет, а также в любом возрасте при наличии в анамнезе указаний на облучение области средостения

Инструментальная дифференциальная диагностика констриктивного перикардита и рестриктивной кардиомиопатии

Инструментальная дифференциальная диагностика констриктивного перикардита и рестриктивной кардиомиопатии [3].

Исследования	Констриктивный перикардит	Рестриктивная кардиомиопатия
ЭКГ	низкий вольтаж зубцов отсутствуют специфические изменения сегмента ST и зубца Т фибрилляция предсердий	низкий вольтаж зубцов возможно расширение комплекса QRS отклонение электрической оси влево фибрилляция предсердий
Рентгенография органов грудной клетки	Кальцификация перикарда (в 1/3 случаев)	Отсутствует кальцификация перикарда
ЭхоКГ	парадоксальное движение межжелудочковой перегородки утолщение перикардиальных листков и кальцификация увеличение пиковой скорости потока крови через трикуспидальный клапан на 50 % и его уменьшение через митральный на 30 % на вдохе нормальная или увеличенная скорость трансмитрального кровотока в фазу раннего диастолического наполнения по данным М-модульного цветного допплеровского исследования скорость септального отдела митрального кольца более 8 см/сек по данным допплер-ЭхоКГ	небольшой левый желудочек и дилатированные предсердия возможно утолщение стенки предсердий отношение пиковой скорости кровотока в фазы раннего и позднего диастолического наполнения > 2 отсутствуют изменения скорости трасмитрального кровотока на вдохе скорость септального отдела митрального кольца < 8 см/сек по данным допплер-ЭхоКГ
Катетеризация сердца	Быстрое наполнение желудочка, характеризующееся скачкообразным подъемом давления в нем, сменяется горизонтальной изолинией - "диастолическое заполнение и плато" ("квадратный корень")	Систолическое давление в правом желудочке > 50 мм рт. ст., также диастолическое давление левого желудочка в покое или при нагрузке больше, чем в правом желудочке на 5 мм рт. ст. или более
КТ/МРТ сердца	утолщение перикардиальных листков более 4 мм кальцификация перикарда	отсутствует утолщение перикардиальных листков

Дифференциальная диагностика различных этиологических вариантов перикардиального выпота

Диагностика различных этиологических вариантов перикардиального выпота [1].

Этиология	Тесты крови	Визуализация	Перикардиальный выпот	Другое
Подозрение на туберкулез	Тест выделения интерферона-гамма (т.е. Quantiferon, ELISpot и др.)	КТ органов грудной клетки	1. Кислая окраска на бациллы, культура микобактерий 2. ПЦР для генома Аденозин дезаминаза > 40 мг/л, нестимулированный интерферон-гамма	1. Посев и ПЦР мокроты и других жидкостей 2. Рассмотреть биопсию перикарда
Подозрение на неопластический процесс	Маркеры опухолей неспецифичны или нечувствительны (СА 125 часто повышен в крови при отсутствии опухоли, когда есть серозные выпоты)	КТ органов грудной клетки и живота, рассмотреть позитронно-эмиссионную томографию для верификации первичного очага	1. Цитология 2. Маркеры опухолей (РЭА > 5 нг/мл или CYFRA 21-1 > 100 нг/мл)	Рассмотреть биопсию перикарда
Подозрение на вирусный перикардит	1. Поиск генома ПЦР лучше серологии для большинства вирусов 2. Рассмотреть серологию HCV и ВИЧ		Поиск генома ПЦР специфических агентов (энтеровирусов, аденовирусов, парвовируса В19, вируса герпеса 6-го типа, Эпштейна-Барр)	Консультация врача-инфекциониста, если тесты положительны
Подозрение на бактериальный перикардит	1. Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность до назначения  антибиотиков, если возможно. 2. Определение суммарных антител к коксиелле Бернета (Coxiella burnetii) в крови, если подозрение на Ку-лихорадку 3. Определение суммарных антител к возбудителям иксодовых клещевых боррелиозов группы Borrelia burgdorferi sensu lato в крови, если болезнь Лайма	КТ органов грудной клетки	1. Микробиологическое (культуральное) исследование крови на стерильность 2. Исследование уровня глюкозы в крови	Рассмотреть биопсию перикарда

Признаки выпота в плевральную полость по данным инструментальных методов исследования

Метод	ЭхоКГ	КТ грудной клетки	МРТ грудной клетки
Выпот в полость перикарда	1. Накопление жидкости в сумке перикарда и/или синусах. 2. Эхопрозрачное пространство в перикарде во время всего сердечного цикла. 3. Распространенная жидкость. 4. Полуколичественная оценка тяжести выпота.	1. Накопление жидкости в сумке перикарда и/ или синусах. 2. Толщина перикарда > 4 мм, рассматриваемая как патологическое количество жидкости, позволяет запечатлеть фокальный выпот и точно определить количество жидкости. 3. Природа жидкости определяется по плотности в единицах Хоунсфельда (HU): простой выпот - 0-20 HU; белковый /геморрагический - > 20 HU; при очень высоких HU, возможно попадание контраста в перикард (например, при диссекции аорты) при хилоперикарде отрицательные значения HU; пневмоперикардиум - листки перикарда нормальной толщины. 3. КТ сердца может быть частью развернутого обследования, включая грудную клетку и живот	1. Накопление жидкости в сумке перикарда и/или синусах. 2. Толщина перикарда > 4 мм, рассматриваемая как патологическое количество жидкости - позволяет запечатлеть фокальный выпот и точно оценить количество жидкости. 3. Комбинирование последовательностей с разным "взвешиванием" дает информацию о природе выпота. 4. Позволяет оценить остальные части сердца; характеристика миокарда (отек, инфаркт, воспаление, фиброз); функция миокарда/клапанов; паттерны втекания 5. Может быть связано с тампонадой.

Основные параметры для определения при исследовании перикардиального выпота

Метод	Анализ
Общая биохимия	Уровень белка > 30 г/л, отношение белка выпот/ сыворотка > 0,5, ЛДГ > 200 МЕ/л, отношение выпот/ сыворотка > 0,6a, клетки крови
Цитология	Цитология (качество исследования выше, если больше количество жидкости, она центрифугирована и анализ выполнен быстро)
Полимеразная цепная реакция	На туберкулез
Микробиология	Культура микобактерий, аэробные и анаэробные культуры
Вирусологическое исследование	По показания, специфические тесты

ЭхоКГ при перикардите

Рисунок 2. Оценка допплеровского спектра при констриктивном перикардите Наблюдается классический рестриктивный характер трансмитрального кровотока (А). Вариабельность трансмитрального кровотока в зависимости от фаз дыхания со снижением пика Е при первом после вдоха сокращении сердца (B). Вариабельность транстрикуспидального кровотока в зависимости от фаз дыхания с увеличением амплитуды пика E при первом после выдоха сокращении сердца (С). Exp - выдох; Insp - вдох; MV - трансмитральный кровоток; TV - транстрикуспидальный кровоток. Адаптировано по Xu B, Harb SC, Klein AL.

Рисунок 3. Феномен "annulus reversus", выявляемый при тканевой допплерографии, свидетельствует о выраженной констрикции. При этом ранняя диастолическая скорость движения медиальной части митрального кольца (14 см/с; А) выше, чем ранняя диастолическая скорость движения латеральной части митрального кольца (11 см/с; В). При анализе деформации ЛЖ с помощью технологии "speckle tracking" в двумерном режиме (C и D), пиковая систолическая деформация базальных и средних переднебоковых сегментов стенки ЛЖ снижена, в то время как в других сегментах ЛЖ она остается нормальной. Адаптировано по Xu B, Harb SC, Klein AL.

Рисунок 4. Утолщение перикарда более 3 мм при трансторакальной ЭхоКГ.

Рисунок 5. Смещение межжелудочковой перегородки в сторону левого желудочка на вдохе (стрелка вверх), в сторону правого желудочка на выдохе (стрелка вниз).

Рисунок 6. Допплеровская визуализация тканей: средняя скорость (е') септальной части митрального кольца 12 см/сек (А), латеральной части - 8 см/сек (Б).

Рисунок 7. Импульсно-волновая допплер-ЭхоКГ: изменение трансмитрального (А) и транстрикуспидального (Б) кровотока в зависимости от фазы дыхания (объяснение в тексте). Ei - скорость кровотока на вдохе, Ee - скорость кровотока на выдохе.

Рисунок 8. Периферический кровоток при констриктивном перикардите в печеночной вене (А) и в верхней полой вене (Б). DRi/DRe - диастолический обратный кровоток на вдохе/выдохе, Si/Di - систолический/диастолический кровоток на вдохе, Sе/Dе - систолический/диастолический кровоток на выдохе.

Рисунок 9. Эхокардиографическая оценка выпота в перикарде при легочной гипертензии. Признаком легочной гипертензии является значительное повышение систолического давления в правом желудочке (А). При трансторакальном эхокардиографическом исследовании в парастернальной позиции по длинной оси (B) и в парастернальной позиции по короткой оси (C) визуализируется значительный перикардиальный выпот. Однако при наличии правожелудочковой гипертрофии и легочной гипертензии эхокардиографические особенности тампонады, такие как значительное сжатие камер (B и С), отсутствуют. Нижняя полая вена также не расширена и спадается более чем на 50 % при форсированном вдохе, что предполагает нормальное давление в правом предсердии (D).

Лучевые методы исследования при перикарде

Рисунок 10. В боковой проекции: тень сердца без патологического процесса (А) и обызыствленный перикард при констриктивном перикардите (Б).

Рисунок 11. Обызвествление перикарда по всему периметру сердца.

Рисунок 12 Утолщение листков перикарда (стрелки) при констриктивном перикардите, больше выраженное в латерально-базальной и нижней частях правого и левого желудочка на Т1-взвешенной спин-эхо МРТ в осевой (А) и короткой осевой проекции изображения. Утолщенные участки имеют неправильную форму. Звездочкой отмечено сдавление смежных полостей справа.

Рисунок 13 Констриктивный перикардит с кальцификацией в осевой проекции на Т1-взвешенном спин-эхо МРТ до (А) и после (Б) введения гадолиния, кино-МРТ в конце диастолы (В) и в конце систолы (Г). Малоинтенсивный сигнал от утолщенных листков перикарда (стрелки). Отсутствует усиление сигнала после введение гадолиния (Б). На кино-МРТ утолщенный перикард имеет жесткую, неподвижную структуру, в то время как миокард сохранил свою подвижность (В, Г).

ЭКГ при перикардите

Рисунок 14. ЭКГ больного острым перикардитом

Дозировки и схемы снижения доз препаратов для лечения острого перикардита [1, 6]

Препарат	Стартовая дозировка	Продолжительность приема препарата	Снижение дозы
#Ацетилсалициловая кислота**	750 - 1000 мг каждые 8 ч	1 - 2 недели Длительность определяется симптоматикой и уровнем СРБ	Снижать дозу по 250 - 500 мг каждые 1 - 2 нед.
#Ибупрофен**	600 мг каждые 8 ч	1 - 2 недели Длительность определяется симптоматикой и уровнем СРБ	Снижать дозу по 200 - 400 мг каждые 1 - 2 нед.
#Безвременника осеннего семян экстракт (источник алкалоида Колхицина) добавляется к #АСК** или #ибупрофену**. для улучшения ответа на терапию и предотвращения рецидива	0,5 мг один раз в день (масса < 70 кг) или два раза в день (> 70 кг)	3 месяца Длительность определяется симптоматикой и уровнем СРБ	Снижать дозу по 0,5 мг через день при весе пациента < 70 кг или перейти на прием 0,5 мг один раз в день при весе пациента более 70 кг
#азатиоприн**	1,5 - 3 мг/кг/день	Если в течение 3 месяцев клинический эффект не достигнут, то азатиоприн следует отменить. Длительность определяется симптоматикой и уровнем СРБ	Поддерживающая доза может колебаться от менее чем 1 мг/кг/день до 3 мг/кг/день и определяется заболеванием, индивидуальным ответом пациента и гематологической переносимостью

Дозировки и схемы снижения доз препаратов для лечения рецидивирующего перикардита

Дозировки и схемы снижения доз препаратов для лечения рецидивирующего перикардита [1, 6, 173].

Препарат	Стартовые дозы	Длительность терапии	Темпы снижения	Класс рекомендаций
#Ацетилсалициловая кислота**	1,5 - 4,0 г /сутки	недели/месяцы	Каждые 1 - 2 нед по 250 - 500 мг	IA УУР A УДД 1
#Ибупрофен**	1200 - 2400 мг/сутки	недели/месяцы	Каждые 1 - 2 нед по 200 - 400 мг	IA УУР A УДД 1
#Индометацин	75 - 150 мг/сутки	недели/месяцы	Каждые 1 - 2 нед по 25 мг	IA УУР A УДД 1
#Безвременника осеннего семян экстракт	0,5 мг (< 70 кг) или 0,5 мг х 2 раза ( 70 кг)	Не менее 6 мес	Необязательно, но возможно 0,5 мг ч/день (< 70 кг) или 0,5 мг один раз ( 70 кг) в последние недели	IA УУР A УДД 1

Темпы снижения дозы глюкокортикоидов при рецидивирующем перикардите

Исходная доза	Темпы снижения
Более 25 мг/сутки	5 мг в течение 1 - 2 недель
15 - 25 мг/сутки	2,5 мг в течение 2 - 4 недель
< 15 мг/сутки	1,25 - 2,5 мг в течение 2 - 6 недель

Альтернативная терапия рецидивирующего и хронического перикардита

Альтернативная терапия рецидивирующего и хронического перикардита [4].

Препарат	Дозы
#Азатиоприн**	Постепенное увеличение с 1 мг/кг/сутки веса до 2 - 3 мг/кг/сутки на несколько месяцев
#Иммуноглобулин человека нормальный**  (Иммуноглобулин G) для в/в	400 - 500 мг в/в в день в течение 5 дней
#Анакинра**	С 1 - 2 мг/кг/ день до 100 мг/сутки в течение нескольких месяцев

Лечение констриктивного перикардита

Лечение констриктивного перикардита (адаптировано из Imazio et al. [93]).

Перикардит	Лечение
Преходящий констриктивный	Противовоспалительная терапия в течение 2 - 3 месяцев
Экссудативно-констриктивный	проведение перикардиоцентеза после консервативного лечения хирургическое лечение при отсутствии эффекта
Констриктивный	перикардэктомия симптоматическая терапия

Режим дозирования при введении в перикардиальный дренаж

Название препарата	Режим дозирования для введения в перикардиальный дренаж	Источник
#Доксициклин**	500 - 1000 мг развести в 10 - 20 мл натрия хлорида**	Maher EA et al. [294]
#Цисплатин**	10 мг развести в 10 - 20 мл натрия хлорида**, вводить ежедневно. Курсовая доза 50 мг	Darocha S et al. [282]
#Тиотепа	15 мг препарата + 30 мг #гидрокортизона** вводить в 1-3-5-й день после дренирования	Martinoni A et al. [293]
#Митомицин**	8 мг развести в 10 мл натрия хлорида**	Lee LN et al. [292]
#Блеомицин**	10 мг развести в 20 мл натрия хлорида**, болюсно вводить в течение 5 минут	Numico G et al. [280]
#Карбоплатин**	150 мг развести в 20 мл натрия хлорида	Kotake M et al. [257]