Клинические рекомендации "Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2022 г.)

Клинические рекомендации
"Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2022 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: К71

Возрастная категория группа: взрослые

Разработчик клинической рекомендации:

Российское научное медицинское общество терапевтов (РНМОТ)

Научное общество гастроэнтерологов России (НОГР)

Одобрены:

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации, 2022 г.

Список сокращений

АИГ - аутоиммунный гепатит

АЛТ - аланинаминотрансфераза

ACT - аспарагинаминотрансфераза

АЯА - антиядерные антитела

БАД - биологически активные добавки

ВГЕ - вирусный гепатит Е

ВГН - верхняя граница нормы

ГКС - глюкокортикостероиды

ИЛПП - идиосинкразическое лекарственное поражение печени

ЛИПП - лекарственно-индуцированные поражения печени

ЛП - лекарственный препарат

ЛПП - лекарственное поражение печени

ЛС - лекарственное средство

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

ОПН - острая печеночная недостаточность

ПСХ - первичный склерозирующий холангит

ПХТ - полихимиотерапия

ФДД - фитопрепараты и/или диетические добавки

ФНО-альфа - фактор некроза опухоли альфа

ФП - фитопрепараты

FDA - агентство США по санитарному надзору за качеством медикаментов

ХЗП - хронические заболевания печени

ЦМВ - цитомегаловирус

ВПГ - вирус простого герпеса

ВЭБ - вирус Эпштейна-Барр

ЩФ - щелочная фосфатаза

Термины и определения

Острое ЛПП - изменение уровня АЛТ и ЩФ, развившееся в течение менее 3 месяцев от начала приема ЛП.

Хроническое ЛПП - стойкое повреждение печени, сохраняющееся более чем через 1 год после начала приема ЛПП.

Персистирующее ЛПП - сохранение изменений в показателях состояния печени более 3 месяцев при гепатоцеллюлярном и более 6 мес. при холестатическом ЛПП.

Идиосинкразическое ЛПП - гепатотоксичность проявляется лишь у отдельных - восприимчивых лиц, реакция имеет менее выраженную зависимость от дозировки и в большей степени различается по длительности латентного периода, манифестации и течению.

Латентный период - время от начала приема лекарственного средства (либо ФДД) до развития ЛПП.

Период вымывания, разрешение либо проба с отменой препарата - время от развития ЛПП до возврата уровня ферментов и/или билирубина к исходным цифрам.

Проба с повторным назначением препарата - повторное назначение лекарственного средства либо ФДД пациенту, у которого уже развивалось ЛПП в ответ на данное средство.

Закон Хая - суть - эмпирическая закономерность, согласно которой у пациента есть высокий риск летального ЛПП, если ЛП вызывает печеночно-клеточную, а не холестатическую желтуху. Закон Хая состоит из трех частей:

a) 3-х - или более кратное превышении ВГН АЛТ или ACT;

b) более чем в 2 раза превышен верхний предел нормы общего билирубина сыворотки, без застоя желчи (определяется как менее чем двукратное превышение ВГН ЩФ);

c) отсутствие других причин подобной комбинации повышенных аминотрансфераз и общего билирубина сыворотки: вирусного гепатита, алкоголизма, ишемии, ранее выявленного заболевания печени или иного лекарства, способного вызвать наблюдаемое поражение.

Значение R - отношение АЛТ/ВГН или ЩФ/ВГН. Применяется для определения типа гепатотоксического повреждения: гепатоцеллюлярный (R > 5), смешанный (R = 2 - 5) и холестатический (R < 2).

RUCAM - метод оценки достоверности причинно-следственной связи при ЛПП компании RousselUclaf, в котором используется система оценки, учитывающая клинические данные, имеющиеся литературные данные по гепатотоксичности подозреваемого лекарственного средства и пробу с повторным назначением препарата.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1. Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Лекарственное поражение печени (ЛПП) относится к повреждению печени, вызванному всеми типами отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств (включая небольшие химические молекулы, биологические агенты, фитопрепараты (ФП), диетические добавки и биологические добавки к пище добавки (БАДы)), развившееся в период в среднем от 5 до 90 дней от начала приема [1, 2]. В англоязычной литературе для обозначения таких заболеваний используется термин "drug-induced liver injury", в русскоязычной литературе - "лекарственные поражения печени".

1.2. Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Наиболее хорошо изученные вещества, вызывающие ЛПП, представлены в таблице 1.

Таблица 1. Лекарственные препараты с высоким риском развития ЛПП и варианты повреждения печени [3]

Наименования лекарственного средства/группы по ATX	Характерный тип повреждения печени и его особенности
Противомикробные препараты системного действия
Амоксициллин + клавулановая кислота**	Холестатический, однако, возможен и гепатоцеллюлярный; развитие ЛПП часто выявляется после отмены ЛП
Изониазид**	Острое гепатоцеллюлярное повреждение по типу острого вирусного гепатита
Ко-тримоксазол [Сульфаметоксазол + Триметоприм]**	Холестатический, однако возможен и гепатоцеллюлярный; часто имеет иммуноаллергические черты (например, повышение температуры тела, сыпь, эозинофилия)
Моксифлоксацин**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ, лактатдегидрогеназы, гамма-глутамилтрансферазы
Кларитромицин**	Гепатоцеллюлярный, холестатический гепатит
Джозамицин**	Печеночная дисфункция, желтуха
Нитрофурантоин	Гепатоцеллюлярный, часто имеет сходство с идиопатическим аутоиммунным гепатитом
Миноциклин	Гепатоцеллюлярный, часто имеет сходство с аутоиммунным гепатитом
Тетрациклин	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT)
Клиндамицин**, Линкомицин	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), гипербилирубинемия
Метронидазол**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), развитие холестатического и смешанного гепатита, гепатоцеллюлярное ЛПП
Рифампицин**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), гипербилирубинемия
Рифабутин**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ
Тигециклин**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), гипербилирубинемия
Противогрибковые препараты системного действия
Флуконазол**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ, гипербилирубинемия, холестаз, желтуха, гепатоцеллюлярный некроз
Вориконазол**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ, лактатдегидрогеназы, гамма-глутамилтрансферазы, гипербилирубинемия
Каспофунгин**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ, гипербилирубинемия
Итраконазол	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), гипербилирубинемия
Противовирусные препараты системного действия
Зидовудин**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), гипербилирубинемия, стеатоз с гепатомегалией
Диданозин**	Стеатоз, гепатомегалия
Атазанавир**	Холестаз, желтуха
Дарунавир**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), стеатоз печени, гепатомегалия
Невирапин**	Гепатит, желтуха
Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы
Циклоспорин**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), гипербилирубинемия
Гемцитабин**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ, лактатдегидрогеназы, гамма-глутамилтрансферазы, гипербилирубинемия
Меркаптопурин**	Внутрипеченочный холестаз, гепатотоксичность
Доцетаксел**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ, гипербилирубинемия
Тамоксифен**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT)
Препараты для лечения сахарного диабета
Гликлазид**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ
Глибенкламид**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), внутрипеченочный холестаз
Антигистаминные средства системного действия
Дезлоратадин	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), гипербилирубинемия
Гиполипидемические средства
Фибраты	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), образование желчных камней
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (Статины)	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT)
Иммуностимуляторы
интерферон бета-1a**, интерферон бета-1b**	Гепатоцеллюлярный тип повреждения
Интерферон альфа**	Гепатоцеллюлярный, сходный с аутоиммунным гепатитом
Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа)	Гепатоцеллюлярный, может иметь черты аутоиммунного гепатита
Азатиоприн**	Холестатический либо гепатоцеллюлярный тип, однако может проявляться и портальной гипертензией (веноокклюзионная болезнь печени, узловая регенеративная гиперплазия)
Лекарственные растительные препараты, БАДы
Экстракт зеленого чая (катехин)	Гепатоцеллюлярный
Анаболические стероиды	Холестатический
Пирролизидиновые алкалоиды (содержатся в некоторых чаях)	Синдром синусоидальной обструкции/веноокклюзионная болезнь печени
Препараты для заместительной гормональной терапии (Половые гормоны и модуляторы функции половых органов)
Эстрогены Эстрадиол	Холелитиаз
Гестагены Прогестерон**	Холестатический синдром
Комбинированные препараты (с фиксированным сочетанием): Гестагены и эстрогены, фиксированные комбинации	Холестатический синдром
Противоэпилептические препараты
Фенитоин**	Гепатоцеллюлярный, смешанный либо холестатический, часто имеет иммуноаллергические черты (например, повышение температуры тела, сыпь, эозинофилия - т.н. синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам)
Карбамазепин**	Гепатоцеллюлярный, смешанный либо холестатический, часто имеет иммуноаллергические черты (синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам)
Ламотриджин	Гепатоцеллюлярный, часто имеет иммуноаллергические черты (синдром гиперчувствительности к противоэпилептическим лекарственным средствам)
Вальпроевая кислота**	Гипераммониемия, отклонение от нормы показателей функционального состояния печени (снижение содержания фибриногена, факторов свертывания крови, увеличение концентрации билирубина и повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT) в крови), печеночная недостаточность, в исключительных случаях - со смертельным исходом
Нестероидные противовоспалительные препараты, анальгетики
Парацетамол**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), развитие печеночной недостаточности, некроза печени. Гепатотоксичность появляется при передозировке препарата (прием более 10 г одномоментно), риск усиливается на фоне приема алкоголя
Ибупрофен**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), развитие печеночной недостаточности, гепатитов
Кетопрофен**	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), билирубина
Кеторолак**	Холестатический синдром, гепатит
Целекоксиб	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT)
Нимесулид	Часто - повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), редко - гепатит, холестатический синдром, желтуха
Антигипертензивные средства
Атенолол**, метопролол**	Внутрипеченочный холестаз, гепатит
Эналаприл**	Печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный и холестатический гепатит, холестатический синдром
Метилдопа**	Гепатит, некротический гепатит, холестаз, желтуха
Дилтиазем	Повышение активности ACT, АЛТ, ЛДГ.
Верапамил	Транзиторное повышение трансаминаз (АЛТ, ACT) и ЩФ
Иные
Метотрексат** (для перорального приема)	Жировой гепатоз, фиброз
Аллопуринол**	Гепатоцеллюлярный, либо смешанный. Часто имеет иммуноаллергические черты. При проведении биопсии нередко выявляются гранулемы
Амиодарон** (для перорального приема)	Гепатоцеллюлярный, смешанный, либо холестатический. При биопсии обнаруживают макровезикулярный стеатоз и стеатогепатит
Анаболические стероиды	Холестатический. Может проявляться печеночной пурпурой, узловой регенеративной гиперплазией либо, гепатоцеллюлярной карциномой
Галогенизированные углеводороды (ATX код N01AB)	Гепатоцеллюлярный. Может иметь иммуноаллергические черты, возможна гипертермия
Сульфасалазин**	Смешанный, гепатоцеллюлярный, либо холестатический. Часто имеет иммуноаллергические черты
Ингибиторы протонного насоса	Гепатоцеллюлярный тип повреждения (развивается крайне редко)
Ретиноиды Изотретиноин	Повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT), ЩФ, редко - гепатит, желтуха
Ацетилсалициловая кислота**	Редко - синдром Рейе, повышение активности "печеночных" трансаминаз
Препараты никотиновой кислоты	Повышение ACT, АЛТ, ЛДГ. При длительном применении - жировая дистрофия печени
Антитиреоидные препараты: Тиамазол** Пропилтиоурацил	Холестатическая желтуха, гепатит Гепатоцеллюлярный некроз, транзиторный холестаз

На долю антибактериальных препаратов для системного применения (ATX код J01), противоэпидемических препаратов приходится более 60 % всех ЛПП [3]. Среди нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) лидируют диклофенак** и нимесулид, в группе антибактериальных препаратов системного действия - амоксициллин + клавулановая кислота**[4].

Отдельно необходимо учитывать и факторы, которые могут вызывать предрасположенность к развитию идиосинкразического ЛПП (табл. 2).

Таблица 2. Факторы, предрасполагающие к идиосинкразическому ЛПП [5]

Факторы, связанные с состоянием пациента	Внешние факторы	Факторы, связанные с применением препарата
Возраст	Курение	Суточная дозировка
Пол	Употребление алкоголя	Особенности обмена веществ
Беременность	Инфекционные и воспалительные заболевания	Классовые эффекты и перекрестная сенсибилизация
Истощение		Лекарственные взаимодействия и полипрагмазия
Ожирение
Сахарный диабет
Сопутствующие патологии, включая заболевания печени
ЛПП в анамнезе

Патогенез ЛПП

В связи с большим разнообразием механизмов биотрансформации ЛС патогенез развития ЛПП различен:

a) Прямые гепатотоксические эффекты, обусловленные нарушением реакций окисления и гидроксилирования с образованием активных промежуточных метаболитов. Этот процесс происходит в результате самых различных изменений ферментов семейства цитохромов Р450 (CYP), в том числе генетически детерминированных. В настоящее время индексировано более 1000 изоформ Р450; их номенклатура представлена на сайте http://www.cepalleles.ki.se [5];

b) Нарушение конъюгации метаболитов с глутатионом, сульфатом и глюкуронидом, ассоциированное с блокировкой образования нетоксичных гидрофильных соединений и выведения их в кровь и желчь. На каждом из указанных этапов биотрансформации ЛС возможно подключение субклеточных механизмов воспаления с активацией каспаз, фрагментацией ДНК, повреждением внутренних структур митохондрий и лизосом. В последнем случае развиваются лекарственно-индуцированные липидозы и стеатозы. Этапы образования токсических метаболитов и биотрансформации ИС в гепатоците включают, прямое токсическое действие, повреждение мембраны клетки за счет нарушения сборки актинофибрилл с последующим ее лизисом, нарушение функции транспортеров солей желчных кислот (в частности белка мультилекарственной резистентности) с последующим нарушением экскреции метаболитов ЛС с желчью, активацию иммунной системы с инициированием иммуновоспалительных реакций. Итогом этих нарушений биотрансформации выступает апоптоз клетки [6 - 9];

c) Блокада ферментов дыхательной цепи, приводящая к снижению продукции АТФ, изменению метаболизма жирных кислот и инициированию различных вариантов стеатоза.

Факторы риска развития ЛПП

В отношении некоторых лекарственных препаратов имеются исследования, показавшие наличие факторов риска, которые многократно усиливают риск повреждения печени. Согласно Байковой И.Е. и Никитину И.Г. (2009 г.) выделяют следующие наиболее значимые факторы риска ЛПП (табл. 3)

Таблица 3. Факторы риска лекарственных поражений печени (по Байковой И.Е., Никитину И.Г., 2009 г.) [11]

Фактор	Влияние	Лекарственный препарат
Возраст	Возраст старше 60 лет - увеличение частоты и тяжести	Изониазид**, нитрофурантоин, галотан**
	Дети до 10 лет	Вальпроевая кислота**, Аминосалициловая кислота и аналогичные препараты
Пол	Чаще у женщин, особенно хронический гепатит	Галотан**, миноциклин, нитрофурантоин
	Чаще у мужчин	Амоксициллин + клавулановая кислота**, азатиоприн**
Доза	Уровень в крови напрямую связан с гепатотоксичностью	Парацетамол**, ацетилсалициловая кислота**, некоторые растительные препараты, БАД
	Идиосинкразические реакции, частично зависимые от дозы	Тетрациклин**
	Общая доза, частота и продолжительность приема соотносятся с риском печеночного фиброза	Метотрексат**, витамин А
Анамнез других лекарственных реакций	Случаи перекрестной чувствительности встречаются редко	Изофлуран, галотан**, эритромицин, диклофенак**, ибупрофен**, сульфаниламиды (ATX код А07АВ), Противовоспалительные препараты (ATX код S01ВС)
Другие лекарства	Изониазид**, зидовудин**, низкие пороговые дозы фенитоина**	Взаимодействие с парацетамолом**
	Другие противосудорожные препараты повышают риск гепатотоксичности	Взаимодействие с вальпроевой кислотой** (ATX код N03AG01)
Чрезмерное употребление алкоголя	Более низкие пороговые дозы, плохой прогноз	Парацетамол**
	Повышенный риск повреждения печени, фиброз печени	Изониазид**, метотрексат**
Ожирение	Повышенный риск повреждения печени, фиброз печени	Галотан**, тамоксифен**, Метотрексат**
Голодание	Повышенный риск гепатотоксичности	Парацетамол**
Фоновое заболевание печени	Повышенный риск повреждения печени у лиц с хроническими гепатитами В и С	Противотуберкулезные препараты, Ибупрофен**
Сахарный диабет	Повышенный риск фиброза печени	Метотрексат**
ВИЧ/СПИД	Повышенный риск гиперчувствительности	сульфаниламиды (ATX код А07АВ)
Хроническая болезнь почек	Повышенный риск повреждения печени и фиброз печени	Тетрациклин**, метотрексат**
Трансплантация	Повышенный риск сосудистой токсичности	Азатиоприн**, бусульфан**

1.3. Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Истинная распространенность лекарственных поражений печени остается и, по-видимому, останется неизвестной, однако можно констатировать, что в клинической практике данный диагноз формулируется неоправданно редко. Это обусловлено несколькими факторами, среди которых наиболее важное значение имеют: нежелание пациента сообщать о приеме некоторых препаратов (антидепрессантов, нейролептиков, средств для повышения потенции и др.); нежелание врачей документировать ятрогенные заболевания; неверная трактовка весьма разнообразной симптоматики [11].

Поражения печени, возникающие вследствие применения лекарственных средств, остаются актуальной проблемой медицины и являются основной причиной острой печеночной недостаточности (ОПН) в США и Западной Европе [12]. Во всем мире отмечается рост ЛПП вследствие приема лекарственных растительных препаратов и биологически активных добавок (БАД). Ежегодно в США выполняется около 2 тыс. трансплантаций печени из-за развития ЛПП. Частота ЛПП составляет 1 - 19 случаев на 100 000 населения в год, по другим данным - 3 - 6 % от всех случаев применения ЛС [3, 4]. Во всем мире в структуре пациентов, госпитализируемых с патологией печени, 2 - 5 % составляют пациенты с лекарственной желтухой (холестазом), 10 % - с лекарственным гепатитом [2].

Анализ базы данных ВОЗ, регистрирующей побочные реакции лекарственных средств (ЛС) с 1968 г. (http://www.who-umc.org), позволил выявить существенный рост количества ЛПП, начиная с 1990-х годов [1, 14]. Среди них наиболее частыми причинами летальных исходов у пациентов с ЛПП были прием парацетамола**, лекарственных препаратов, применяемых в лечении ВИЧ-инфекции, противоэпилептических препаратов (вальпроевая кислота**), анальгетиков, антибактериальных препаратов системного действия и противоопухолевых препаратов.

Эти данные согласуются с результатами исследований, проведенных в странах Европы. Так, например, в Испании за последнее десятилетие наиболее частые причины зарегистрированных случаев ЛПП (n = 461) были связаны с приемом амоксициллин+ клавулановая кислота**, аторвастатина** и каптоприла**.

Особого внимания заслуживает существенный за последнее десятилетие рост, преимущественно в странах Азии, количества случаев ЛПП в результате приема средств для похудения и применяющихся в нетрадиционной медицине.

Помимо базы данных ВОЗ, регистрация случаев ЛПП проводится во многих странах мира. Так, в США с 2003 г. учет токсичности ЛС осуществляет FDA (Food and Drug Administration), случаи ЛПП регистрируются в специально созданной базе данных (Drug Induced Liver Injury Network).

Аналогичная база данных существует в Испании и других странах Европы. В России за последние годы также проводится регистрация случаев ЛПП, главным образом врачами, клиническими фармакологами на сайте www.regmed.ru [2].

В 2012 году в США впервые был создан веб-сайт LiverTox (http://www.livertox.nih.gov) (2012) [15], а в 2014 году Американский колледж гастроэнтерологии (ACG) опубликовал первое клиническое руководство, нацеленное на диагностику и ведение пациентов с ЛПП [3]. Сегодня на сайте LiverTox существует информация о более 700 препаратов с гепатотоксическими реакциями. При чем наиболее частой причиной развития ЛПП в Америке является применение таких препаратов, как антибактериальные препараты, ФП и диетические добавки.

В 2014 году Китай также создал веб-сайт НераТох (http://www.hepatox.org), где представлено уже более 400 видов обычных лекарств, способных приводить к ЛПП [16]. Важно заметить, что это относится и к традиционным китайским лекарствам: китайским лекарственным травам и нелетучим веществам, их готовым срезам или подготовленным соединениям, состоящим из нескольких трав и/или не травяных компонентов, произведенных по теорий традиционной китайской медицины) [1].

В Российской Федерации (РФ) острые медикаментозные поражения печени регистрируются у 2,7 % госпитализированных пациентов. Как правило, они связаны с применением противотуберкулезных, антибактериальных препаратов, анальгетиков, гормональных, противоопухолевых, антигипертензивных средств и антиаритмических препаратов [17]. Опубликованные основательные обзоры российских авторов также доказывают необходимость изучения практическим врачом этой сложной патологии.

Особого внимания заслуживают случаи ЛПП, ассоциированные с приемом различных БАДов и средств народной медицины. Их гепатотоксичность обычно недооценивается как пациентами, так и врачами. Между тем частота употребления этих средств населением достаточно высока. Только в США до 50 - 70 % жителей страны принимают добавки для поддержания здоровья, моделирования фигуры или лечения различных заболеваний. Известна гепатотоксичность растений, использующихся в китайской и аюрведической медицине - чистотела, цимицифуги, дубровника, блоховника, составляющих Гербалайфа и многих других. Важное значение имеет взаимодействие между различными фитокомпонентами.

Истинная распространенность и заболеваемость ЛПП, ассоциированных с приемом БАДов, неизвестны. Испанские ученые считают, что до 2 % токсического поражения печени у взрослых и до 5 % у детей обусловлены применением лекарственных трав и БАДов. В американском исследовании DILIN отмечено увеличение доли случаев ЛПП, связанных с БАДами, в период с 2004-го по 2012 г. Они были причиной 16 % всех случаев ЛПП, 1/3 из них была представлена средствами для бодибилдинга, а 1/4 - добавками для снижения веса [18].

Во многих странах Азии и Африки население для лечения в основном использует методы нетрадиционной медицины. Поэтому неудивительно, что, например, в Сингапуре ЛС являются причиной до 71 % ЛПП.

Важно помнить о потенциальной гепатотоксичности этих средств, так как даже в развитых странах разработка БАДов не контролируется так же строго, как фармацевтических препаратов. В частности, для их регистрации не нужны доклинические и клинические испытания безопасности токсикологии, клинические испытания безопасности и эффективности [19, 20].

1.4. Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

К71 - токсическое поражение печени.

Включены:

лекарственная идиосинкразическая (непредсказуемая) болезнь печени;

токсическая (предсказуемая) болезнь печени.

При необходимости идентифицировать токсическое вещество используют дополнительный код внешних причин (класс XX).

Исключены:

алкогольная болезнь печени (К.70);

синдром Бадда-Киари (I82.0);

К71.0 Токсическое поражение печени с холестазом. Холестаз с поражением гепатоцитов. "Чистый" холестаз;

К71.1 Токсическое поражение печени с печеночным некрозом. Печеночная недостаточность (острая) (хроническая), обусловленная лекарственными средствами;

К71.2 Токсическое поражение печени, протекающее по типу острого гепатита;

К71.3 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического персистирующего гепатита;

К71.4 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического лобулярного гепатита;

К71.5 Токсическое поражение печени, протекающее по типу хронического активного гепатита. Токсическое поражение печени, протекающее по типу люпоидного гепатита;

К71.6 Токсическое поражение печени с картиной гепатита, не классифицированное в других рубриках;

К71.7 Токсическое поражение печени с фиброзом и циррозом печени;

К71.8 Токсические поражение печени с картиной других нарушений печени. Токсические поражение печени с: очаговой узелковой гиперплазией, печеночными гранулемами, пелиозом печени, веноокклюзионной болезнью печени;

К71.9 Токсическое поражение печени неуточненное.

1.5. Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Патогенетическая классификация лекарственных поражений печени предусматривает 2 варианта повреждения органа [2]:

a) прямое повреждающее действие (тип А);

b) непрямое повреждающее (идиосинкразическое) действие (тип В).

I. Основные характеристики прямого повреждающего действия (тип А):

дозозависимый эффект - при достижении определенной дозы, препараты оказывают непосредственное повреждающее действие на печень;

эффект воспроизводим и предсказуем;

латентный период короткий;

механизм - непосредственное повреждение клеточных структур.

гистологические изменения - некроз гепатоцитов и/или жировая дистрофия печени.

II. Основные характеристики непрямого повреждающего действия (тип В):

токсический эффект не зависит от дозы;

токсический эффект идиосинкразический - индивидуален, невоспроизводим и непредсказуем, зависит от генетических особенностей пациента;

латентный период от нескольких дней до нескольких месяцев;

механизм: образование гепатотоксических метаболитов в реакциях I или II фазы или индивидуальная гиперчувствительность - идиосинкразия.

Типы поражения печени (клинико-лабораторные варианты ЛПП) [2]

a) Гепатоцеллюлярный - характеризуется повышением активности АЛТ более чем в 2 раза в сравнении с верхней границей нормы (N) или соотношением АЛТ/ЩФ 5. Данную форму ЛПП отличает более тяжелая степень поражения печени по сравнению с холестатической и смешанной формами. Типично острое течение, а сочетание гепатоцеллюлярного типа ЛПП с гипербилирубинемией обусловливает тяжелое повреждение печении и высокую смертность (0,7 - 1,3 случая на 100 тыс. пациентов);

b) Холестатический - типично повышение активности ЩФ > 2N или соотношение АЛТ/ЩФ 2 при хроническом течении;

c) Смешанный - свойственно повышение активности АЛТ > 2N и соотношение 2 < АЛТ/ЩФ и < 5 при хроническом течении.

Морфологические виды ЛПП: стеатоз, гепатит, фиброз, цирроз, сосудистые, опухолевые и комбинированные поражения)

Степени тяжести ЛПП представлены в таблице 4 (исследование DILIN - Drug - Induced Liver Injury Network) [21, 22].

Таблица 4. Степени тяжести ЛПП

Степень	Критерии диагностики
Легкая	Повышение активности АЛТ и/или ЩФ, при этом уровень общего билирубина < 42 мкмоль/л и МНО < 1,5
Умеренная	Повышение активности АЛТ и/или ЩФ, при этом уровень общего билирубина > 42 мкмоль/л и МНО > 1,5
Умеренно тяжелая	Повышение активности АЛТ, ЩФ, уровня общего билирубина или МНО, госпитализация в связи с ЛПП (продление существовавшей госпитализации из-за ЛПП)
Тяжелая	Повышение активности АЛТ и/или ЩФ, уровень общего билирубина > 42 мкмоль/л и есть одно из следующего: - печеночная недостаточность (МНО > 1,5, асцит или энцефалопатия); - отказ другого органа вследствие ЛПП (почек или легких)
Фатальная или трансплантация	Смерть или трансплантация печени

1.6. Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Диапазон клинических проявлений ЛПП разнообразен: от небольшого повышения уровня аминотрансфераз, не сопровождающегося клинической симптоматикой, до молниеносных гепатитов и развития циррозов. Изменения показателей ферментов могут свидетельствовать о гепатоцеллюлярном повреждении печени при повышении уровня аминотрансфераз в качестве преобладающего симптома или о холестатическом повреждении при повышении уровня ЩФ с гипербилирубинемией или без нее.

ЛПП могут напоминать почти все существующие заболевания печени: острый гепатит, стеатогепатит, острую печеночную недостаточность, сосудистые реакции, холестатическое поражение и др. Лекарственные гепатиты, сопровождающиеся желтухой, могут протекать по цитолитическому, холестатическому или смешанному варианту. В ряде случаев развивается псевдохирургическая симптоматика (боли в животе, лихорадка, желтуха, увеличенный желчный пузырь). К ЛП, способным вызвать острую псевдохирургическую симптоматику, относятся противоопухолевые препараты, антидепрессанты, антиаритмические препараты. Фактором, способствующим переходу гепатита в хроническое состояние, является длительный прием ЛП [19].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза

В настоящее время клинический диагноз ЛПП остается диагнозом исключения и может быть установлен после всестороннего анализа "лекарственного" анамнеза у пациента, клинических признаков поражения печени, динамической оценки изменений в биохимических тестах печеночных синдромов, после оценки истинной или идиосинкразической гепатотоксичности данного препарата, если это возможно, а также при исключении других причин поражения печени. При необходимости может быть проведено патолого-анатомическое исследование биопсийного материала печени [1, 3].

Диагностика ЛПП традиционно включает: оценку интервала между началом приема ЛС и развитием поражения печени, клинические признаки, длительность и течение периода восстановления, оценку конкретных факторов риска ЛП, исключение других причин поражения печени, учет предшествующих данных о гепатотоксичности ЛС. [9].

Согласно рекомендациям Международной рабочей группой экспертов, наличие ЛПП можно обсуждать, если на фоне приема препарата (БАДа и пр.) наблюдается:

a) повышение активности АЛТ > 2ВГН;

b) или повышение уровня связанного билирубина > 2ВГН;

c) или сочетание повышения активности ACT, ЩФ и уровня общего билирубина (один из показателей > 2ВГН).

При этом необходимо учитывать наличие существующих заболеваний печени [21].

Шкала RUCAM рекомендуется для использования в качестве полуколичественной системы оценки у пациентов с подозрением на ЛПП для оценки возможного ЛПП при приеме конкретного лекарственного препарата [1, 9, 57, 58, 59].

Уровень убедительности рекомендаций В (Уровень достоверности доказательств 3)

Комментарии: при оценке возможной ЛПП по шкале RUCAM (Приложение Г) величина баллов 9 указывает на то, что корреляция между подозреваемым лекарством (препаратами) и ЛПП "весьма вероятна", 6 - 8 баллов - связь "вероятна", 3 - 5 баллов - "возможна", 1 - 2 балла - связь "маловероятна", а количество баллов 0 означает "исключение" возможности ЛПП при приеме данного ЛП.

С целью дифференциальной диагностики АИГ-подобного ЛПП с аутоиммунным гепатитом (АИГ) рекомендуется тщательно собирать "лекарственный" анамнез у пациента, анализировать аутоиммунные индексы, наблюдать в динамике клинико-лабораторные сдвиги при отмене препарата и реакции на введение стероидов (если показано) и, при необходимости, выполнять патолого-анатомическое исследование биопсийного материала печени для дальнейшей дифференциальной диагностики [1, 9].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

В окончательный диагноз ЛПП рекомендуется включать название участвующего препарата, клинический тип ЛПП, острый или хронический вид ЛПП, показатель RUCAM и степень тяжести ЛПП [1, 3, 9].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Диагностический алгоритм при ЛПП рекомендуется использовать и при подозрении на связанную с ФДД гепатотоксичность. Это означает, что другие причины повреждения печени должны быть исключены посредством тщательного сбора анамнеза, соответствующего лабораторного обследования и визуализирующих исследований гепатобилиарной системы. При исключении других причин на фоне недавнего приема ФДД может быть достоверно установлен диагноз связанной с ФДД гепатотоксичности [1, 3, 9].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

2.1. Жалобы и анамнез

Клинические проявления ЛИИ варьируют от бессимптомного варианта заболевания до тяжелых фульминантных форм с острой печеночной недостаточностью. Основные клинические симптомы при ЛПП также зависят от типа ЛПП (холестатический, гепатоцеллюлярный, смешанный). Это могут быть: утомляемость и слабость, повышение температуры тела; отсутствие аппетита; потеря массы тела, тошнота, рвота, абдоминальная боль; зуд, кожная сыпь; желтуха (изменения цвета кожи и слизистых, кала, мочи); кровотечения.

2.2. Физикальное обследование

Физикальное обследование включает оценку общего состояния, уровня сознания, наличия лихорадки, изменения кожных покровов и слизистых (сыпь, расчесы, желтуха), гепато и спленомегалии, болезненности при пальпации органов, асцита, отеков, геморрагии, признаков хронических заболеваний печени (телеангиэктазии, ксантелазмы и др.), признаков заболеваний других органов.

2.3. Лабораторные диагностические исследования

У лиц с подозрением на ЛПП рекомендуется определение активности АЛТ, ЩФ в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня альбумина в крови в целях установления диагноза [1, 67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

У лиц с подозрением на гепатоцеллюлярное либо смешанное ЛПП рекомендуется исключить острые вирусные гепатиты (А, В, С, Е) с проведением лабораторных диагностических исследований, рекомендованных в соответствующих клинических рекомендациях [1, 3, 9].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

У лиц с подозрением на гепатоцеллюлярное либо смешанное ЛПП рекомендуется исключить аутоиммунный гепатит с проведением следующих исследований [1, 3, 9, 17]:

- определение антител классов IgG в крови;

- определение антител к гладкой мускулатуре, IgG + A + M (Smooth Muscle Antibodies, SMA, ASMA, IgG + A + M) в крови;

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Определение антител класса М (anti-HEV IgM) к вирусу гепатита Е (Hepatitis Е virus) в крови не рекомендовано в связи с неоднозначностью и отсутствием унификации технических параметров существующих в настоящее время коммерческих тестов. Тем не менее, следует рассмотреть возможность проведения данного исследования в случае повышенной клинической настороженности (например, при недавних поездках в эндемичные регионы) [1, 3, 9].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендуется исключение следующих заболеваний с проведением лабораторных диагностических исследований, рекомендованных в соответствующих клинических рекомендациях, при исключении распространенных вирусных гепатитов (А, В, С) либо при наличии клинических признаков, характерных для указанных заболеваний, например атипичного лимфоцитоза, лимфаденопатии:

- острая инфекция, вызванная цитомегаловирусом (ЦМВ);

- острая вирусная инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ);

- острая вирусная инфекция, вызванная вирусом герпеса простого (ВПГ) [1, 3, 9].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

В соответствующих клинических случаях рекомендуется исключить наличие болезни Вильсона-Коновалова и синдрома Бадда-Киари [1, 3, 9].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Выполнение серологических исследований (определение антител к гладкой мускулатуре, IgG + A + M (Smooth Muscle Antibodies, SMA, ASMA, IgG + A + M) в крови) на первичный билиарный цирроз рекомендуется проводить пациентам с отсутствием явных признаков патологии билиарного тракта по результатам визуализирующих исследований органов брюшной полости (ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости, магнитно-резонансной холангиографии (МРХГ), если таковые выполнялись для исключения заболеваний печени и билиарного тракта как возможной причины повышения в крови показателей цитолиза и холестаза [1, 3, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств - 5)

2.4. Инструментальные диагностические исследования

У лиц с подозрением на лекарственный холестаз во всех случаях рекомендуется проводить визуализирующие исследования - УЗИ либо КТ, либо МРТ-органов брюшной полости с целью исключения патологии билиарного тракта и инфильтративных процессов [1, 3, 9].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Проведение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии рекомендуется ограничить случаями, когда рутинные визуализирующие исследования не позволяют исключить наличие конкрементов в общем желчном протоке, ПСХ либо панкреатобилиарные злокачественные процессы [1, 3, 9].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Выполнение биопсии печени с последующим патолого-анатомическим исследованием биопсийного материала печени с целью верификации диагноза рекомендуется в следующих случаях [1, 3, 17]:

- если одной из возможных причин повреждения печени является аутоиммунный гепатит и предполагается проведение иммуносупрессивной терапии [1, 3].

- при продолжающемся повышении уровня ферментов печени либо наличии признаков ухудшения функции печени, несмотря на отмену подозреваемого лекарственного средства [1, 3].

- если максимальный уровень АЛТ не снизился на более чем 50 % через 30 - 60 дней после развития патологии при гепатоцеллюлярном ЛПП, либо если максимальный уровень ЩФ не уменьшился более чем на 50 % через 180 дней после развития патологии при холестатическом ЛПП, несмотря на отмену подозреваемого лекарственного препарата [1, 3].

- если предполагается продолжение приема подозреваемого лекарственного средства либо его повторное назначение [1, 3].

- при сохранении патологического уровня ферментов печени спустя 180 дней после отмены ЛС - для исключения хронического заболевания печени (ХЗП), не связанного с приемом ЛС, и/или диагностики хронического течения ЛПП [1, 3].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

2.5 Иные диагностические исследования

Отсутствуют.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1. Общие рекомендации по терапии ЛПП

Ведение пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести ЛПП возможно в амбулаторных условиях. Госпитализация показана пациентам с тяжелым ЛПП, с признаками печеночно-клеточной недостаточности и выраженной клинической симптоматикой (рвота, обезвоживание, кровотечение, признаки печеночной энцефалопатии) и признаками плохого прогноза (см. Закон Хая). Обо всех случаях тяжелого ЛПП необходимо сообщать в центр трансплантации печени, поскольку своевременное оперативное лечение спасает около 40 % пациентов с ЛПП [9]. В настоящее время изучается применение стволовых клеток у данной категории пациентов [9].

При подозрении на ЛПП, особенно при быстром повышении уровня ферментов печени либо наличии печеночно-клеточной недостаточности (особенно быстро прогрессирующей), рекомендуется незамедлительно отменить подозреваемое (-ые) лекарственное(-ые) средство(-а) [1, 3].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: поводом для отмены "причинного" препарата служит любое повышение активности АЛТ в сочетании с изменением одного из функциональных печеночных показателей: общего билирубина, альбумина, протромбинового времени или - международного нормализованного отношения (МНО).

Крайне не рекомендуется повторно назначать препарат, вероятно вызвавший гепатотоксическое повреждение, особенно в тех случаях, когда первичное повреждение печени было связано со значительным повышением уровня аминотрансфераз (например, > 5ВГН, закон Хая, либо развитие желтухи). Исключением из данной рекомендации могут быть угрожающие жизни состояния при невозможности проведения альтернативного лечения [1, 3].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Пациентам с подозрением на развитие связанной с ФДД гепатотоксичности рекомендуется отменить все ФДД, обладающие подобным действием, и в дальнейшем наблюдать за восстановлением у них функции печени [1, 3].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Рекомендуется отмена или не использование потенциально гепатотоксичного препарата во избежание риска обострения или рецидива основных заболеваний на фоне его приема.

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии. Если "виновный" препарат жизненно необходим пациенту, он должен быть отменен при развитии следующих признаков:

а) АЛТ или ACT сыворотки > 8 ВГН;

б) АЛТ или АСТ > 5 ВГН в течение 2 недель и более;

в) АЛТ или АСТ > 3 ВГН, билирубин > 2 ВГН или МНО >1,5;

г) АЛТ или АСТ > 3 ВГН, цитолиз сопровождается постепенно прогрессирующей слабостью, усталостью, симптомами желудочно-кишечной диспепсии и/или эозинофилией (> 5 %) [1, 3].

Назначение пациентам с ХЗП лекарственных средств, обладающих гепатотоксическим действием, рекомендуется базировать на оценке риска и пользы рассматриваемого вида лечения в каждом конкретном случае [1, 3].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Не рекомендуется комбинировать два или более типа противовоспалительных и гепатопротекторных средства для лечения или профилактики ЛПП в связи с отсутствием доказательной базы по валидизации данных схем при ЛПП [1, 3, 10, 11].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

3.2. Медикаментозное лечение

Ацетилцистеин**

На сегодняшний день FDA одобрено и рекомендовано применение ацетилцистеина** только для лечения ЛПП, вызванных парацетамолом** [1, 3].

При подозрении на ЛПП, вызванный парацетамолом**, рекомендуется начать лечение ацетилцистеином** как можно раньше [56]

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 1)

Комментарии: исходя из степени тяжести ЛПП, #ацетилцистеин** рекомендуется назначать в дозе 50 - 150 мг/кг/день в течение как минимум 3 дней [1, 3].

#Левокарнитин

#Левокарнитин рекомендовано назначать всем пациентам с острой или хронической интоксикацией вальпроевой кислотой** (даже без признаков нарушения ферментативной функции печени по данным биохимического скрининга и без гипераммонемии) в дозе от 100 мг/кг каждые 6 ч до максимальной дозы, составляющей 3000 мг/сут. При лечении пациентов с симптомами гипераммонемии, клиническими и лабораторными маркерами ВК-индуцированного токсического повреждения печени, дозу левокарнитина рекомендуют увеличивать, при этом начальная доза должна составлять 100 мг/кг внутривенно болюсно с дальнейшим повышения ее до максимальной дозы - 6000 мг/сут через инфузомат в течение 30 - 60 мин. А затем препарат дополнительно вводится в дозе 15 мг/кг каждые 4 ч внутривенно медленно в течение 10 - 30 мин, пока не будет наблюдаться клиническое улучшение состояния пациента [62].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: L-Карнитин (природное вещество, родственное витаминам группы В) синтезируется в организме человека в достаточном объёме и присутствует в тканях поперечнополосатых мышц и печени. В исследовании с участием 92 пациентов с тяжелой формой ЛПП, обусловленного вальпроевой кислотой**, показано, что почти половина пациентов, получавших левокарнитин, выжили в сравнении с пациентами, получавшими исключительно поддерживающую интенсивную терапию (их выживаемость составила 10 %).

Глицирризиновая кислота

Применение глицирризиновой кислоты, в том числе в фиксированных комбинациях, не рекомендуется при ЛПП из-за отсутствия доказательств ее эффективности [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: влияние глицирризиновой кислоты на течение ЛПП, хоть и представляет собой большой практический интерес, изучено недостаточно. Большинство работ, посвященных данному аспекту использования экстракта солодки и глицирризиновой кислоты, характеризуются низким качественным уровнем. Например, при изучении вопроса терапии поражений печени противотуберкулезными средствами, которые хорошо известны своей гепатотоксичностью, Liu Q. с соавторами обнаружил всего 4 статьи, посвященные использованию глицирризиновой кислоты при этой патологии, ни одна из которых не отвечала современным требованиям доказательной медицины, что сделало невозможным вывод о его эффективности [23, 24].

Расторопши пятнистой плодов экстракт

Назначение расторопши пятнистой плодов экстракт рекомендовано при ЛПП при применении антипсихотических средств (ATX N05A) и противотуберкулезных препаратов [48, 49] в силу описанных в исследованиях положительных эффектов.

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: имеется ряд исследований эффективности Расторопши пятнистой плодов экстракта при ЛПП, связанных с приемом антипсихотических средств (ATX N05A) и противотуберкулезных препаратов. В исследованиях отмечено, что в среднем было достигнуто достоверное снижение (Р < 0,001) всех зарегистрированных лабораторных показателей. Уже через два месяца это привело к явному улучшению печеночных симптомов и повышению качества жизни.

#Адеметионин**

#Адеметионин** рекомендуется назначить при ЛПП как препарат выбора у онкогематологических пациентов при применении курсов полихимиотерапии с развитием цитолитического и холестатического синдромов (например, капецитабин** + оксалиплатин** + бевацизумаб**), а так же у лиц с иммунносупрессивной терапией и ЛПП (на метотрексате**, циклоспорине**, глюкокортикостероидах), поскольку в ряде клинических исследований показана его эффективность у данной категории пациентов [19, 23, 24].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: адеметионин** зарегистрирован с показанием "внутрипеченочный холестаз" на основании нескольких двойных слепых плацебо-контролируемых РКП, а также открытых исследований с референс-контролем и ряда рандомизированных исследований, демонстрирующих эффекты адеметионина** и при цитолитическом синдроме. Адеметионин** может быть использован у пациентов с ЛПП противоопухолевыми препаратами при наличии цитолитического синдрома [26]. Имеются экспериментальные исследования, свидетельствующие об эффективности - адеметионина** у лабораторных мышей с гепатотоксическим поражением печени в результате введения парацетамола** [2]. В российском многоцентровом проспективном наблюдательном исследовании 105 пациентов с псориазом, получавших иммуносупрессивную терапию (метотрексат**, циклоспорин**, глюкокортикостероиды), показана эффективность адеметионина при ЛПП с холестазом. В качестве инициации гепатопротективной терапии пациенты получали исследуемый препарат парентерально в дозе 400 - 800 мг/сут в течение 2-х недель, а на поддерживающем этапе - 800 - 1600 мг/сут перорально 4 нед. [13, 23]. SantiniD с соавторами исследовали эффективность адеметионина у 50 пациентов с ЛПП химиотерапевтическими средствами. Манзюк Л.В. с соавт. изучали влияние адеметионина на течение ЛПП, вызванных химиотерапевтическими средствами, у 19 пациентов с раками различной локализации. В исследовании Vincenzi В. и Daniele S. 78 пациентов с колоректальным раком дополнительно к основному курсу химиотерапии (капецитабин** + оксалиплатин**) получали бевацизумаб**, а часть пациентов еще и адеметионин** [26].

Рекомендуемая схема назначения адеметионина** 1 этап: 800 мг в сутки внутривенно в течение 2-х недель. 2 этап: 800 - 1600 мг перорально в сутки в 2 этапа в течение 4-х недель (если используется доза 400 мг 1-й таблетке) [17].

Орнитин

Орнитин рекомендован при ЛПП при наличии печеночной энцефалопатии в составе комплексной терапии [27, 63, 64]. Способ применения: Внутрь, после еды, по 1 - 2 пакетику гранулята, предварительно растворенного в 200 мл жидкости, 2 - 3 раза в сутки. Внутривенно, при печеночной энцефалопатии, в зависимости от степени тяжести состояния - до 40 г (8 ампул) в сутки; максимальная скорость инфузии - 5 г/ч. (согласно инструкции к препарату).

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: обладает детоксикационным действием, снижая повышенный уровень аммиака в организме, в частности, при заболеваниях печени. Действие препарата связано с его участием в орнитиновом цикле мочевинообразования (активирует работу цикла, восстанавливая активность ферментов клеток печени - орнитин-карбамоилтрансферазы и карбамоил-фосфатсинтетазы). Способствует выработке инсулина и соматотропного гормона. Улучшает белковый обмен при заболеваниях, требующих парентерального питания. Способствует уменьшению астенического, диспептического и болевого синдромов, а также нормализации повышенной массы тела (при стеатозе и стеатогепатите). Может быть использован при ЛПП в случае наличия у пациентов печеночной энцефалопатии [27]. Ряд работ продемонстрировал его эффективность при отравлении снотворными и седативными средствами (ATX N05C) (например: барбитуратами и их производными (ATX код N05CA) [24].

#Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)**

#УДХК** рекомендуется назначить в составе комплексной терапии при ЛПП с развитием холестатического и смешанного вариантов, развившихся вследствие приема метотрексата**, флутамида**, циклоспорина**, микофеноловой кислоты*, микофенолата мофетила** поскольку в ряде клинических исследований показана ее эффективность у данной категории пациентов [19, 24]. Рекомендуемый режим применения УДХК: 13 - 15 мг/кг в сутки в 2 - 3 приема, возможен длительный многомесячный прием до разрешения явлений повреждения печени [17].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: имеются сообщения об эффективности УДХК** в лечении холестатического и смешанного вариантов ЛПП, развившихся вследствие приема метотрексата**, флутамида** (антиандрогенное противоопухолевое средство), других препаратов. В рекомендациях EASL приводятся данные об эффективности УДХК** в лечении двух третей случаев холестатических ЛПП [28, 29]. При цитолитическом синдроме, развившемся на фоне приема ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), назначение УДХК** приводило к нормализации биохимических проб печени и положительной динамике в структуре печени (уменьшение индекса гистологической активности, нормализация диаметра портальных трактов, уменьшение их фиброза и инфильтрации лимфоцитами, отсутствие перипортальных некрозов, гиперплазии ретикуло-эндотелиальной системы, уменьшение признаков холестаза) по данным патолого-анатомического исследования материала печени [30, 31]. Ряд работ продемонстрировал эффективность УДХК в лечении ЛПП после трансплантации печени и при проведении иммуносупрессивной терапии, однако, необходимы крупные высококачественные исследования [24].

#Фосфолипиды

#Фосфолипиды рекомендуется назначить при ЛПП в составе комбинированной терапии при использовании противотуберкулезных препаратов, ловастатина, поскольку в ряде клинических исследований показана их эффективность у данной категории пациентов [24].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: использование фосфолипидов при ЛПП противотуберкулезными препаратами упоминается в систематическом обзоре Liu Q. с соавт [32]. Статистически значимые отличия между группами пациентов были отмечены только для показателей холестатического, но не гепатоцеллюлярного типа поражения [31]. ЭФЛ уменьшали активность АЛТ, наблюдаемое после длительной терапии ловастатином [24, 33].

Режим дозирования - в дозе 50 мг/6 часов в течение 2 недель [24], при беременности - внутривенно в дозировке 5,0 мл в течение 7 - 10 дней, затем капсулы 300 мг по 2 капсулы 3 раза в день в течение 2 - 3 недель [70].

Инозин + Меглюмин + Метионин + Никотинамид + Янтарная кислота

Инозин + Меглюмин + Метионин + Никотинамид + Янтарная кислота рекомендуется назначить как препарат выбора при ЛПП на фоне применения доцетаксела**, эрлотиниба**, гемцитабина**, иматиниба**, иринотекана**, паклитаксела**, сорафениба**, топотекана, винорелбина** и в целях профилактики развития ЛПП, поскольку в ряде клинических исследований показана их эффективность у данной категории пациентов [24, 65].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: имеются исследования применения Инозин + Меглюмин + Метионин + Никотинамид + Янтарная кислота при ЛПП на фоне противоопухолевой терапии. Согласно клиническим рекомендациям Общества специалистов поддерживающей терапии в онкологии [23] определены препараты, требующие профилактического применения данного препарата на основе янтарной кислоты: доцетаксел**, эрлотиниб**, гемцитабин**, иматиниб**, иринотекан**, паклитаксел**, сорафениб**, топотекан, винорелбин**.

Режим введения при ПХТ в онкологии [65]:

для профилактики ЛПП - #Инозин + Меглюмин + Метионин + Никотинамид + Янтарная кислота 400 мл внутривенно капельно 1 раз в сутки не менее 4 инфузий [65];

для лечения ЛПП - Инозин + Меглюмин + Метионин + Никотинамид + Янтарная кислота 400 мл внутривенно капельно 2 раза в сутки не менее четырех дней после каждого курса ПХТ при различных формах онкопроцесса [9, 23, 65].

Режим введения Инозин + Меглюмин + Метионин + Никотинамид + Янтарная кислота для лечения и Профилактики ЛПП, индуцированных противотуберкулезными препаратами: 400 мл внутривенно 1 раз в сутки в течение 10 дней [9].

#Таурин

#Таурин в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 3х месяцев рекомендуется назначить как препарат выбора как в целях профилактики ЛПП, так и в целях лечения ЛПП на фоне противотуберкулезной терапии, поскольку в ряде клинических исследований показана его эффективность у данной категории пациентов [24, 31, 32, 66].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 2)

Комментарии: Таурин (2-аминоэтансульфоновая кислота) - наиболее распространенная свободная аминокислота в организме человека, играющая важную роль в таких биологических процессах, как конъюгация желчных кислот, поддержание гомеостаза кальция, осморегуляция и стабилизация мембран. Мембраностабилизирующие, антиоксидантные и гепатопротекторные свойства позволяют рассматривать таурин в качестве средства для профилактики и лечения CYP2E1-ассоциированных повреждений печени, в т.ч. при передозировке парацетамола** [34]. Показано, что в дозе 500 мг 2 раза в день в течение месяца таурин может быть использован для профилактики и лечения ЛПП у пациентов, получающих противотуберкулезную терапию [54].

#Лаеннек

#Лаеннек рекомендуется при ЛПП, вызванных противовирусной терапией при хроническом вирусном гепатите В или С, поскольку в ряде клинических исследований показана их эффективность у данной категории пациентов [37, 38, 39, 40].

Уровень убедительности рекомендаций С (Уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: биологически активные вещества и факторы роста, находящиеся в Лаеннеке, стимулируют регенерацию (пролиферацию) гепатоцитов, процессы детоксикации, снижают отложение липидов и холестерина в печеночных клетках, повышают активность тканевого дыхания, активизируют обмен веществ в печени, снижают интенсивность развития соединительной ткани в печени. Имеются работы по изучению применения Лаеннека при лекарственных гепатитах, развившихся при лечении вирусных гепатитов В и С [37, 38, 39]. В парацетамоловой модели острого отравления применение Лаеннека приводило к нормализации уровня креатинина, уменьшению жировой инфильтрации печении повреждения паренхимы, стимуляции регенерации гепатоцитов [41]. Способ применения: в/м по 2 мл в сутки 3 раза в неделю. Для преодоления осложнений на стандартную терапию (лихорадка, мышечная слабость и гематологические осложнения) в\в капельно - 2 раза в неделю 4 мл препарата растворить в 500 мл 5 % раствора декст