Приложение А3.1. Протоколы лечения ОЛЛ у пациентов до 18 лет

Приложение А3.1

Протоколы лечения ОЛЛ у пациентов до 18 лет

А3.1.1. Основные положения и схемы терапии протокола российской исследовательской группы ALL-MB 2015 [44].

В исследовании ALL-MB 2015 вместо понятия "группа риска" используется термин "терапевтическая группа". Терапевтическая группа определяется предварительно перед началом терапии и окончательно определяется после получения результатов генетического исследования. Повторно каждый пациент оценивается на 36 день терапии (для ОЛЛ из В-клеток-предшественников), на 15 и 36 день (для Т-ОЛЛ) и, в случае плохого ответа на лечение, переводится в одну из групп высокого риска.

Протокол для конкретной терапевтической группы должны получать только те пациенты, у которых известны все инициальные данные и проведены все необходимые обследования. Если информация по какому-либо пункту отсутствует (например, не проведено иммунофенотипирование, первичная спинномозговая (люмбальная) пункция и т.д.), пациент не может быть отнесен к определенной терапевтической группе, и терапевтический план для него устанавливается индивидуально руководителем исследования совместно с врачами клиники.

Стратификация на терапевтические группы в исследовании ALL-MB 2015

Критерии стратификации на терапевтические группы

Все пациенты изначально стратифицируются в зависимости от иммунофенотипа бластных клеток на ОЛЛ из В-клеток-предшественников и Т-ОЛЛ. Пациенты с наличием Ph-позитивного ОЛЛ (t(9;22); BCR-ABL1) выделяются в отдельную группу (группа F).

Среди пациентов с ОЛЛ из В-клеток-предшественников выделяются:

Пациенты с t(12;21) любого возраста и независимо от наличия/отсутствия любых других критериев, выделяются отдельно. В зависимости от наличия или отсутствия дополнительных клинических критериев они делятся на 2 группы: группу "1221-SR" (пациенты "стандартного риска") и группу "1221-IR" (пациенты "промежуточного риска")

Группа "1221-SR": инициальное количество лейкоцитов < 30 x 10 ⁹/л и размеры селезенки < 4 см, статус ЦНС I/II. Группа "1221-IR": инициальное количество лейкоцитов 30 x 10 ⁹/л и/или размеры селезенки 4 см и/или статус ЦНС III (достаточно одного критерия).

В терапевтическую группу D независимо от возраста выделяются пациенты с инициальным лейкоцитозом 100 x 10 ⁹/л (группа "D1") и/или наличием t(4;11) независимо от инициального лейкоцитоза (группа "D2"). При этом пациенты с инициальным лейкоцитозом 100 x 10 ⁹/л и t(12;21) в группу "D1" не включаются.

Среди остальных пациентов проводится стратификация в зависимости от возраста: пациенты младше 15 лет получают терапию в зависимости от наличия или отсутствия дополнительных критериев: группа "А" - пациенты "стандартного риска" и группа "В" - пациенты "промежуточного риска". Группа "А": инициальное количество лейкоцитов < 30 x 10 ⁹/л и размеры селезенки < 4 см, статус ЦНС I/II. Группа "В": инициальное количество лейкоцитов 30 x 10 ⁹/л и/или размеры селезенки 4 см и/или статус ЦНС III (достаточно одного критерия).

Пациенты старше 15-ти лет выделяются в отдельную терапевтическую группу "С".

Пациенты с ОЛЛ из В-клеток-предшественников всех терапевтических групп ("А", "В", "С", "D1", "D2", "1221-SR", "1221-IR") при отсутствии ремиссии на 36 день терапии переводятся в группу высокого риска (группа "E").

Пациенты с Т-ОЛЛ независимо от возраста разделяются на 3 терапевтические группы (низкого, промежуточного и высокого риска). Стратификация производится на основании экспрессии CD1a и Т-клеточных рецепторов (TCR - T cell receptor) на бластных клетках и ответа на 8, 15 и 36 день терапии. Для каждой группы ("T-LR", "T-IR", "T-HR") предусмотрена своя линия терапии.

Группа "Т-LR": "CD1a+, TCR-" при инициальном лейкоцитозе < 500 x 10 ⁹/л и при условии хорошего ответа на 8 (< 1000 бластных клеток/мкл ПК) и 15 (< 30 % в КМ) дни терапии и достижения ремиссии на 36 день терапии. При наличии на 8 день терапии 1000 бластных клеток в мкл ПК пациенты переводятся в группу T-IR.

Группа "Т-IR": "D1a+, TCR+" или "CD1a-, TCR-" при условии хорошего ответа на 15 день терапии (< 30 % в КМ) и достижения ремиссии на 36 день терапии.

Пациенты групп T-LR и T-IR при плохом ответе на 15 день ( 30 % в КМ) или не достижении ремиссии на 36 день терапии переводятся в группу высокого риска (T-HR).

Пациенты с вариантом экспрессии "CD1a-, TCR+" изначально относятся к группе T-HR.

Терапевтические планы

Пациенты групп "А", "В", "1221-SR", "1221-IR" получают индукцию, три консолидации и поддерживающую терапию. Пациенты группы "В" в возрасте 10 лет и старше получают дополнительно краниальное облучение в дозе 12 Гр.

Терапия группы "1221-SR" практически не отличается от таковой в группе "А", а "1221-IR" - от таковой в группе "В". Единственным отличием является то, что никто из пациентов группы "1221" не получает краниальное облучение.

Пациенты группы "С" после индукции получают 6 консолидаций с общим количеством 36 введений аспарагиназы**, но в дозе 5 000 ЕД (таким образом, кумулятивная доза аспарагиназы** соответствует таковой для пациентов промежуточного риска исследований ALL-MB 2002 и ALL-MB 2008), и поддерживающую терапию. Пациенты этой группы при отсутствии инициального поражения ЦНС не облучаются.

Пациенты группы "D1" получают индукцию, три консолидации, краниальное облучение в дозе 12 Гр и поддерживающую терапию. Пациентам этой группы ПЭГ-аспарагиназа вводится на 5-е сутки индукции (а не на 3-и, учитывая, как правило, большую массу опухоли).

Терапия в группе "D2" аналогична таковой в группе "D1", но с дополнительным включением введений #бортезомиба** в реиндукциях.

Пациенты групп "T-LR" и "T-IR" получают индукцию, три консолидации и поддерживающую терапию. Пациенты этих групп при отсутствии инициального поражения ЦНС не облучаются. Пациенты группы "T-IR" получают дополнительную 2-ю фазу индукционной терапии (Protocol 1b).

Пациенты группы "F" получают индукцию, три консолидации, краниальное облучение в дозе 12 Гр и поддерживающую терапию. Начиная с 15 дня индукции, в течение всей терапии (включая поддерживающую) и как минимум еще 3 года после ее окончания, пациенты постоянно получают #иматиниб** в дозе 300 мг/м ²/сут, если в процессе мониторирования молекулярного ответа не возникнет необходимости в увеличении дозы иматиниба или в смене препарата на другой ингибитор тирозинкиназы.

Все пациенты групп "A", "B", "C", "1221", "T-LR", "T-IR" при наличии инициального поражения ЦНС (ЦНС III) получают терапию согласно протоколу для соответствующей терапевтической группы с дополнительным проведением краниального облучения в дозе 12 Гр.

Пациенты групп "E" и "T-HR" (пациенты высокого риска) по окончании индукции получают блоки ПХТ "F1" и "F2". Далее, в зависимости от статуса ремиссии и иммунологической принадлежности бластных клеток (не-Т-ОЛЛ/Т-ОЛЛ), различные блоки интенсивной химиотерапии. В случае рефрактерности к стандартным курсам высокодозной ПХТ в качестве 2-й линии терапии могут применяться неларабин** или клофарабин. В ряде случаев пациентам группы "Е" может быть предложена терапия препаратом блинатумумаб**, представляющим из себя моноклональное биспецифическое антитело анти-CD19. Всем пациентам групп "E" и "T-HR" (пациенты высокого риска) после достижения ремиссии в рамках химиотерапии высокого риска в максимально короткие сроки облигатно показана аллогенная ТКМ любого типа (в зависимости от доступности доноров и от технических возможностей). Поэтому всем пациентам этих групп HLA-типирование и инициация поиска HLA-совместимого донора должны проводиться сразу после стратификации пациентов в эту терапевтическую группу.

Схемы терапии

Индукция Дексаметазон** - 6 мг/м ²/сут per os в 2 приема (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов. Дни с 1-го по 28-й. Полная суточная доза достигается постепенно в зависимости от инициальной массы опухоли. С 29 дня терапии начинается снижение дозы дексаметазона: 29 - 31 дни - 3 мг/м ², 32 - 34 дни - 1,5 мг/м ², 35 - 36 дни - 0,75 мг/м ²; далее дексаметазон отменяется полностью.

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22, 29 и 36-ой дни.

Даунорубицин** - 45 мг/м ² в/в кап. на 8 и 22 день терапии. У пациентов групп "А" и "1221-SR" введение на 22-ой день осуществляется только при обнаружении более 10 % бластных клеток в костном мозге на 15-ый день лечения.

#Иматиниб** - пациенты группы "F" с 15 дня индукции в дозе 300 мг/м ²/сут per os.

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках в 0/1, 8, 15, 22, 29 и 36-ой дни лечения.

Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста:

Возраст	Метотрексат** (мг)	Цитарабин** (мг)	Преднизолон** (мг)
Менее 1 года	6	20	4
От 1 года до 2 лет	8	30	6
От 2 лет до 3 лет	10	40	8
Старше 3 лет	12	50	10

Консолидация 1

Меркаптопурин** - 50 мг/м ² в день per os ежедневно (7 - 12 неделя); в группе "Т-IR" - 12 - 17 неделя

#Метотрексат** - 30 мг/м ² внутримышечно 1 раз в неделю (7 - 12 неделя); в группе "Т-IR" - 12 - 17 неделя

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови.

Аспарагиназа** - внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (7 - 12 неделя; в группе "Т-IR" - 12 - 17 неделя); в дозе 5 000 Ед/м ² в группах "А", "С", "1221-SR", в дозе 10 000 Ед/м ² в группах "В", "D1", "D2", "F", "1221-IR", "Т-LR", "Т-IR"

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках на 7, 9, 11 и 13 неделе; в группе "Т-IR" - 12, 14, 16 и 18 неделя

Дексаметазон** - 6 мг/м ²/сут per os в 2 приема (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней - недели 13 - 14; в группе "Т-IR" - 18 - 19 неделя

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 85, 92 день (13, 14 неделя); в группе "Т-IR" - на 124, 131 день (18, 19 неделя)

Даунорубицин** - 30 мг/м ² в/в кап. Дважды в группах "В", "D1", "D2", "F", "1221-IR", "Т-LR" - на 44 и 65 дни (недели 7, 10), "Т-IR" - на 79 и 93 дни (недели 12, 14); и один раз в группе "С" - на 85 день (13 неделя).

#Иматиниб** - пациенты группы "F" постоянно в течение всей консолидации получают в дозе 300 мг/м ²/сут per os

#Бортезомиб** - пациенты группы "D2" в дозе 1,3 мг/м ² в/в болюсно за 3 - 5 сек с последующим промыванием катетера физиологическим раствором на 85, 89, 92, 96-й дни (13, 14 неделя).

Консолидация 2

Меркаптопурин** - 50 мг/м ² в день per os ежедневно (15 - 20 неделя); в группе "Т-IR" - 20 - 25 неделя

Метотрексат** - 30 мг/м ² внутримышечно 1 раз в неделю (15 - 20 неделя); в группе "Т-IR" - 20 - 25 неделя

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови.

Аспарагиназа** - внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (15 - 20 неделя; в группе "Т-IR" - 20 - 25 неделя); в дозе 5 000 Ед/м ² в группах "А", "С", "1221-SR", в дозе 10 000 Ед/м ² в группах "В", "D1", "D2", "F", "1221-IR", "Т-LR", "Т-IR"

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках - однократно на 141 день (21 неделя) в группах "A", "B (те, кому планируется облучение)", "D1", "D2", "F", "1221-SR"; 4 введения в группах "B (не получающие лучевую терапию)", "1221-IR", "С", "Т-LR" на 15, 17, 19 и 21 неделе; в группе "Т-IR" - на 20, 22, 24 и 26 неделе.

Дексаметазон** - 6 мг/м ²/сут per os в 2 приема (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней - недели 21 - 22; в группе "Т-IR" - 26 - 27 неделя

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 141, 148 день (21, 22 неделя); в группе "Т-IR" - на 180, 187 день (26, 27 неделя)

Даунорубицин** - 30 мг/м ² в/в кап. Дважды в группах "В", "D1", "D2", "F", "1221-IR", "Т-LR" - на 98 и 121 день (недели 15, 18), "Т-IR" - на 135 и 156 дни (недели 20, 23); и один раз в группе "С" - на 141 день (21 неделя).

#Иматиниб** - пациенты группы "F" постоянно в течение всей консолидации получают в дозе 300 мг/м ²/сут per os

#Бортезомиб** - пациенты группы "D2" в дозе 1,3 мг/м ² в/в болюсно за 3 - 5 сек с последующим промыванием катетера физиологическим раствором на 141, 145, 148, 152-й дни (21, 22 неделя).

Консолидация 3

Меркаптопурин** - 50 мг/м ² в день per os ежедневно (23 - 28 неделя); в группе "Т-IR" - 28 - 33 неделя

Метотрексат** - 30 мг/м ² внутримышечно 1 раз в неделю (23 - 28 неделя); в группе "Т-IR" - 28 - 33 неделя

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови.

Аспарагиназа** - внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (23 - 28 неделя; в группе "Т-IR" - 28 - 33 неделя); в дозе 5 000 Ед/м ² в группах "А", "С", "1221-SR", в дозе 10 000 Ед/м ² в группах "В", "D1", "D2", "F", "1221-IR", "Т-LR", "Т-IR"

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках - однократно на 197 день (29 неделя) в группах "A", "B (те, кому планируется облучение)", "D1", "D2", "F", "1221-SR"; 4 введения в группах "B (не получающие лучевую терапию)", "1221-IR", "С", "Т-LR" и "Т-IR" на 23, 25, 27 и 29 неделе; в группе "Т-IR" - на 28, 30, 32 и 34 неделе

Дексаметазон** - 6 мг/м ²/сут per os в 2 приема (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней - недели 29 - 30; в группе "Т-IR" - 34 - 35 неделя

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 197, 204 день (29, 30 неделя); в группе "Т-IR" - на 232, 239 день (34, 35 неделя)

Даунорубицин** - 30 мг/м ² в/в кап. Однократно в группах "В", "D1", "D2", "F", "1221-IR", "Т-LR" - на 163 день (24 неделя); в группах "С" и "Т-IR" - на 197 день (29 неделя).

#Иматиниб** - пациенты группы "F" постоянно в течение всей консолидации получают в дозе 300 мг/м ²/сут per os

#Бортезомиб** - пациенты группы "D2" в дозе 1,3 мг/м ² в/в болюсно за 3 - 5 сек с последующим промыванием катетера физиологическим раствором на 197, 201, 204, 208-й дни (29, 30 неделя).

Консолидация 4 (только пациенты группы "С")

Меркаптопурин** - 50 мг/м ² в день per os ежедневно (31 - 36 неделя)

Метотрексат** - 30 мг/м ² внутримышечно 1 раз в неделю (31 - 36 неделя)

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови.

Аспарагиназа** - внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (31 - 36 неделя); в дозе 5 000 Ед/м ²

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках - однократно на 253-й день (37 неделя).

Дексаметазон** - 6 мг/м ²/сут per os в 2 приема (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней - недели 37 - 38.

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 253, 260 дни (37, 38 неделя)

Даунорубицин** - 30 мг/м ² в/в кап. Однократно на 253 день (37 неделя).

Консолидация 5 (только пациенты группы "С")

Меркаптопурин** - 50 мг/м ² в день per os ежедневно (39 - 44 неделя)

Метотрексат** - 30 мг/м ² внутримышечно 1 раз в неделю (39 - 44 неделя)

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови.

Аспарагиназа** - внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (39 - 44 неделя); в дозе 5 000 Ед/м ²

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках - однократно на 309-й день (45 неделя).

Дексаметазон** - 6 мг/м ²/сут per os в 2 приема (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней - недели 45 - 46.

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 309, 316 дни (45, 46 неделя)

Даунорубицин** - 30 мг/м ² в/в кап. Однократно на 309 день (45 неделя).

Консолидация 6 (только пациенты группы "С")

Меркаптопурин** - 50 мг/м ² в день per os ежедневно (47 - 52 неделя)

Метотрексат** - 30 мг/м ² внутримышечно 1 раз в неделю (47 - 52 неделя)

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови.

Аспарагиназа** - внутримышечно 1 раз в неделю ровно через сутки после введения метотрексата, (47 - 52 неделя); в дозе 5 000 Ед/м ²

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках - однократно на 365-й день (53 неделя).

Дексаметазон** - 6 мг/м ²/сут per os в 2 приема (введения) в день с интервалом соответственно в 12 часов на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней - недели 53 - 54

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 365, 372 день (53, 54 неделя)

Вторая фаза индукции (протокол Ib) (только пациенты группы "T-IR")

Циклофосфамид** - в дозе 1000 мг/м ², в/в кап. за 1 час, в дни 43 и 71.

Месна** - 400 мг/м ² внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата.

Цитарабин** - в дозе 75 мг/м ²/сут, вводится внутривенно струйно, в дни 45, 46, 47, 48; 52, 53, 54, 55; 59, 60, 61, 62 и 66, 67, 68, 69 (четыре 4-х-дневных блока).

Меркаптопурин** - в дозе 60 мг/м ²/сут, per os, с 43 по 71 день (всего 28 дней; 4 недели)

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках на 52 и 66-ой день.

Терапия пациентов высокого риска (группы "Е" и "T-HR")

Блок F1 - F2

Метилпреднизолон** - 80 мг/м ²/сут, per/os или в/в в три приема; дни 1 - 5; 11 - 15

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1, 6 и 11.

Метотрексат** - 5 000 мг/м ² в/в за 24 часа в день 1.

1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут

9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.

Фолинат кальция** - 15 мг/м ² в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы фолината кальция** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

Цитарабин** - 2 000 мг/м ² в/в в виде 3-х часовой инфузии на 11-й и 12-й дни. 4 введения с интервалом в 12 часов

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках; дни 1 и 15.

Блок HR-1

Метилпреднизолон** - 80 мг/м ²/сут, per/os или в/в в три приема; дни 1 - 5

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1 и 6.

Метотрексат** - 5 000 мг/м ² в/в за 24 часа в день 1.

1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут

9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.

Кальция фолинат ** - 15 мг/м ² в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы кальция фолината** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

Циклофосфамид** - 200 мг/м ² в/в капельно за 1 час; дни 2 - 4. 5 введений с интервалом в 12 часов

Месна** - 70 мг/м ² внутривенно перед инфузией циклофосфана, а также на 4 и 8 час после введения препарата

Цитарабин** - 2 000 мг/м ² в/в в виде 3-х часовой инфузии на 5-й день. 2 введения с интервалом в 12 часов

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках; в 1-й день.

Блок HR-2

Метилпреднизолон** - 80 мг/м ²/сут, per/os или в/в в три приема; дни 1 - 5

Метотрексат** - 5 000 мг/м ² в/в за 24 часа в день 1.

1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут

9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.

Фолинат кальция** - 15 мг/м ² в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы фолината кальция** в зависимости от концентрации метотрексата** в крови

Пэгаспаргаза - 1 000 Ед/м ² в/в капельно за 2 часа; на 6-й день.

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках; в 1-й день.

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная разовая доза 2 мг) в/в в дни 1 и 6.

Ифосфамид** - 800 мг/м ², в/в в течение 1 часа, дни 2 - 4. 5 введений с интервалом в 12 часов.

Месна** - 400 мг/м ² внутривенно перед инфузией ифосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата.

Даунорубицин - 30 мг/м ², в/в кап. за 24 часа, день 5.

Блок HR-5

Метилпреднизолон** - 80 мг/м ²/сут, per/os или в/в в три приема; дни 1 - 3

Клофарабин - 52 мг/м ² (для пациентов младше 30 лет) в/в кап. за 2 часа, дни 1 - 5

Циклофосфамид** - 300 мг/м ² в/в кап. за 1 час; дни 1 - 5. 5 введений с интервалом в 24 часа

Месна** - 100 мг/м ² внутривенно перед инфузией циклофосфана, а также на 4 и 8 час после введения препарата.

Этопозид** - 100 мг/м ², дни 3 - 5, в/в кап. за 2 часа. 3 введения с интервалом в 24 часа.

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках; в 1-й день.

Блок HR-6

Метилпреднизолон** - 80 мг/м ²/сут, per/os или в/в в три приема; дни 1 - 5

Неларабин** - 1 400 мг/м ² в/в кап. за 1 час; дни 1, 3, 5.

Цитарабин - 300 мг/м в/в за 3 часа, дни 3 - 5. 6 введений с интервалом в 12 часов

Циклофосфамид** - 200 мг/м ² в/в капельно за 1 час; дни 1 - 5. 5 введений с интервалом в 24 часа.

Месна** - 70 мг/м ² внутривенно перед инфузией циклофосфана, а также на 4 и 8 час после введения препарата.

Пэгаспаргаза - 1 000 Ед/м ² в/в капельно за 2 часа; на 6-й день.

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках; на 6-й день.

Блок HR-7

Дексаметазон** - 6 мг/м ²/сут, per/os или в/в в два приема; дни 1 - 5

Клофарабин - 52 мг/м ² (для пациентов младше 30 лет) в/в кап. за 2 часа, дни 1 - 5

Цитарабин** - 1000 мг/м ² в/в в виде 3-х часовой инфузии, дни 1 - 5. 5 введений с интервалом в 24 часа

Идарубицин** - 8 мг/м ², в/в кап. за 6 часов, дни 3 - 5

Краниальное облучение

Рекомендации по лучевой терапии - см. раздел 3.2 данных рекомендаций.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия начинается на 31 неделе протокола для пациентов терапевтических групп "А", "В", "D1", "D2", "F", "1221-SR", "1221-IR", "T-LR". У пациентов группы "C" она начинается на 55 неделе терапии. У пациентов группы "T-IR" - на 36 неделе.

Поддерживающая терапия продолжается до достижения общей длительности лечения 2 года. Она состоит из 6-ти недельных курсов Меркаптопурин**+Метотрексат**, с последующей 2-х недельной реиндукцией "Дексаметазон** + Винкристин**" с одним интратекальным введением 3-х препаратов (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**). Интратекальная терапия проводится только на 1-м году терапии.

Меркаптопурин** - 50 мг/м ² в день per os ежедневно

Метотрексат** - 30 мг/м ² внутримышечно 1 раз в неделю.

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови.

Дексаметазон** - per os ежедневно на протяжении 10 дней с последующей быстрой отменой в течение 3-х дней. Суточная доза препарата распределяется на 2 приема с интервалом 12 часов.

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. 1 раз в неделю (в 1-й и 8-й дни реиндукции).

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках на 37, 45 и 53 неделе (вместе с первым введением винкристина на каждой реиндукции). Далее интратекальная терапия не проводится. Интратекальная терапия после лучевой терапии проводится двумя препаратами (цитарабин**, преднизолон**)

А3.1.2. Основные положения и схемы терапии протокола немецкой исследовательской группы ALL IC - BFM 2002.

Критерии стратификации на терапевтические группы

Группа стандартного риска

Хороший ответ на фор-фазу преднизолоном (< 1000 бластных клеток/мкл крови на 8 день терапии)

Возраст 1 года и < 6 лет

Инициальное количество лейкоцитов < 20 х 10 ⁹/л

< 25 % бластных клеток в костном мозге на 15 день терапии

Достижение ремиссии на 33 день терапии

Все критерии обязательны

Группа промежуточного риска

Хороший ответ на фор-фазу преднизолоном (< 1000 бластных клеток/мкл крови на 8 день терапии)

Возраст < 1 года или 6 лет и/или инициальное количество лейкоцитов 20 х 10 ⁹/л

< 25 % бластных клеток в костном мозге на 15 день терапии

Достижение ремиссии на 33 день терапии

и/или

Критерии группы стандартного риска + 25 % бластных клеток в костном мозге на 15 день + достижение ремиссии на 33 день терапии

Группа высокого риска

Плохой ответ на фор-фазу преднизолоном ( 1000 бластных клеток/мкл крови на 8 день терапии)

Критерии группы промежуточного риска + 25 % бластных клеток в костном мозге на 15 день терапии

Нет ремиссии на 33 день терапии

Наличие t(9;22)

Наличие t(4;11)

Достаточно одного критерия

Терапевтические планы

Пациенты групп стандартного и промежуточного риска получают Протокол I, протокол М, Протокол II и поддерживающую терапию. Краниальное облучение проводится только пациентам с Т-ОЛЛ.

Пациенты группы высокого риска получают Протокол I, затем 6 блоков интенсивной высокодозной химиотерапии, Протокол II, краниальное облучение и поддерживающую терапию.

Схемы терапии

Протокол I

Преднизолон** - 60 мг/м ²/сут per os. Дни с 1-го по 28-й. Полная суточная доза достигается постепенно в зависимости от инициальной массы опухоли. С 29 дня терапии начинается снижение дозы преднизолона до полной отмены за 9 дней.

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22, и 29-й дни.

Даунорубицин** - 30 мг/м ² в/в кап. за 1 час на 8, 15, 22 и 29-й день терапии. У пациентов с ВП-ОЛЛ группы стандартного риска введения на 22 и 29-й день не проводятся.

Аспарагиназа** - в/в кап. за 1 час в дозе 5 000 Ед/м ² на 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30 и 33-й день.

Циклофосфамид** - в дозе 1000 мг/м ², в/в кап. за 1 час, в дни 36 и 64.

Месна** - 400 мг/м ² внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 3, 6 и 9 час после введения препарата.

Цитарабин** - в дозе 75 мг/м ²/сут, вводится внутривенно струйно, в дни 38, 39, 40, 41, 45, 46, 47, 48, 52, 53, 54, 55 и 59, 60, 61, 62 (четыре 4-х-дневных блока).

Меркаптопурин** - в дозе 60 мг/м ²/сут, per os, с 36 по 63 день (всего 28 дней; 4 недели)

Интратекально (метотрексат**) - в возрастных дозировках на 1, 12, 33, 45 и 59-й дни. У пациентов со статусом ЦНС 2 и 3 проводится два дополнительных введения на 18 и 27 день [102].

Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста [103]:

Возраст	< 1 года	1 < 2 лет	2 < 3 лет	3 лет
Метотрексат** (мг)	6	8	10	12

Протокол М

Меркаптопурин** - в дозе 25 мг/м ²/сут, per os, с 1 по 56 день.

Метотрексат** - в/в кап. за 24 часа в дни 8, 22, 36 и 50 в дозе 2 000 мг/м ² (пациенты с ВП-ОЛЛ) или в дозе 5 000 мг/м ² (пациенты с Т-ОЛЛ)

1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут

9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.

Фолинат кальция** - 15 мг/м ² в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы лейковорина в зависимости от концентрации метотрексата в крови

Интратекально (метотрексат**) - в возрастных дозировках на 8, 22, 36 и 50-й дни.

Протокол II

Дексаметазон** - 10 мг/м ²/сут per os. Дни с 1-го по 21-й. С 22 дня терапии начинается снижение дозы дексаетазона до полной отмены за 9 дней.

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр. на 8, 15, 22, и 29-й дни.

Доксорубицин** - 30 мг/м ² в/в кап. за 1 час на 8, 15, 22 и 29-й день терапии.

Аспарагиназа** - в/в кап. за 1 час в дозе 10 000 Ед/м ² на 8, 11, 15 и 18-й день.

Циклофосфамид** - в дозе 1000 мг/м ², в/в кап. за 1 час, на 36 день.

Месна** - 400 мг/м ² внутривенно перед инфузией циклофосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата.

Цитарабин** - в дозе 75 мг/м ²/сут, вводится внутривенно струйно, в дни 38, 39, 40, 41 и 45, 46, 47, 48 (два 4-х-дневных блока).

Меркаптопурин** - в дозе 60 мг/м ²/сут, per os, с 36 по 49 день (всего 14 дней; 2 недели) [104]

Интратекально (метотрексат**) - в возрастных дозировках на 38 и 45-й дни. У пациентов со статусом ЦНС3 проводится два дополнительных введения на 1 и 18 день.

Терапия пациентов высокого риска

Блок HR-1

Дексаметазон** - 20 мг/м ²/сут, per/os; дни 1 - 5

Винкристин** - 1,5 мг/м ² (максимальная доза 2 мг) в/в стр.; дни 1 и 6.

Метотрексат** - 5 000 мг/м ² в/в за 24 часа в день 1.

1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут

9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.

Фолинат кальция** - 15 мг/м ² в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы лейковорина в зависимости от концентрации метотрексата в крови

Циклофосфамид** - 200 мг/м ² в/в капельно за 1 час; дни 2 - 4. 5 введений с интервалом в 12 часов

Месна** - 70 мг/м ² внутривенно перед инфузией циклофосфана, а также на 4 и 8 час после введения препарата

Цитарабин** - 2 000 мг/м ² в/в в виде 3-х часовой инфузии на 5-й день. 2 введения с интервалом в 12 часов

Аспарагиназа** - 25 000 Ед/м ² в/в капельно за 2 часа; дни 6 и 11.

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках; в 1-й день.

Дозирование препаратов для интратекальной терапии в зависимости от возраста:

Возраст	Метотрексат** (мг)	Цитарабин** (мг)	Преднизолон** (мг)
Менее 1 года	6	20	4
От 1 года до 2 лет	8	30	6
От 2 лет до 3 лет	10	30	8
Старше 3 лет	12	30	10

Блок HR-2

Дексаметазон** - 20 мг/м ²/сут, per/os; дни 1 - 5

Метотрексат** - 5 000 мг/м ² в/в за 24 часа в день 1.

1/10 общей дозы, как нагрузочную дозу в/в кап. за 30 минут

9/10 общей дозы в виде длительной внутривенной инфузии за 23,5 часа.

Фолинат кальция** - 15 мг/м ² в/в на 42-ой, 48-ой и 54-ый часы инфузии метотрексата**

Увеличение количества введений и дозы лейковорина в зависимости от концентрации метотрексата в крови

Аспарагиназа** - 25 000 Ед/м ² в/в капельно за 2 часа; дни 6 и 11.

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках; в 1-й день. У пациентов со статусом ЦНС3 проводится дополнительное введение на 5 день.

Виндезин - 3 мг/м ² (максимальная разовая доза 5 мг) в/в в дни 1 и 6.

Ифосфамид** - 800 мг/м ², в/в в течение 1 часа, дни 2 - 4. 5 введений с интервалом в 12 часов.

Месна** - 400 мг/м ² внутривенно перед инфузией ифосфамида, а также на 4 и 8 час после введения препарата.

Даунорубицин - 30 мг/м ², в/в кап. за 24 часа, день 5.

Блок HR-3

Дексаметазон** - 20 мг/м ²/сут, per/os; дни 1 - 5

Цитарабин** - 2 000 мг/м ² в/в в виде 3-х часовой инфузии на 1-й и 2-й дни. 4 введения с интервалом в 12 часов

Аспарагиназа** - 25 000 Ед/м ² в/в капельно за 2 часа; дни 6 и 11.

Этопозид** - 100 мг/м ², дни 3 - 5, в/в кап. за 1 час. 5 введений с интервалом в 12 часов.

Интратекально (метотрексат**, цитарабин**, преднизолон**) - в возрастных дозировках; день 5.

Краниальное облучение

Рекомендации по лучевой терапии - см. раздел 3.2 данных рекомендаций.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия начинается через 2 недели после окончания интенсивной терапии и продолжается до достижения общей длительности лечения 2 года (104 недели).

Меркаптопурин** - 50 мг/м ² в день per os ежедневно

Метотрексат** - 20 мг/м ² per os 1 раз в неделю.

Доза меркаптопурина** и метотрексата** корригируется в зависимости от лейкоцитов крови.