Приложение В. Информация для пациента

Приложение В

Информация для пациента

Что такое периодически лихорадочный синдром, обусловленный мутацией гена рецептора I типа фактора некроза опухоли TRAPS синдром?

TRAPS является редким наследственным генетическим заболеванием, которое характеризуется повторяющимися эпизодами повышения температуры тела, мышечными и суставными болями, припуханием суставов, болью в животе, головной болью и кожной сыпью. Частота развития обострений TRAPS колеблется от одного в несколько недель до одного в несколько лет. Длительность приступов составляет от 7 до 20 дней. Симптомы заболевания в разных случаях могут различаться. На поздних стадиях заболевания может отмечаться нарушение функции почек. Подобные случаи можно наблюдать у членов одной и той же семьи.

Как часто встречается это заболевание?

TRAPS считается редким заболеванием и встречается с частотой 1 на 1 000 000 человек и является вторым по частоте наследственным синдромом периодической лихорадки после семейной средиземноморской лихорадки. Подавляющую часть пациентов составляют европейцы, однако в других этнических группах встречается все больше случаев. Во всем мире диагностировано более 1000 случаев TRAPS. Заболевание поражает оба пола в равной степени и начинается, как правило, в детстве, хотя были описаны также пациенты, у которых данное заболевание развилось в зрелом возрасте. Данных в пользу того, что время года или климат влияет на течение болезни, нет.

Каковы причины заболевания?

TRAPS является заболеванием, обусловленным мутацией гена TNFRSF1A. При TRAPS наблюдается атипичная активация иммунитета. Это происходит из-за нарушений в гене рецептора фактора некроза опухоли, участвующего в воспалительном ответе. Точный механизм изменения воспалительного ответа под влиянием мутированного гена до сих пор не установлен. Толчком к развитию приступа заболевания могут служить инфекции, травмы или психологический стресс. Диагноз TRAPS ставится на основании клинической картины и подтверждается методом генетического тестирования.

Является ли это заболевание наследственным?

TRAPS наследуются как аутосомно-доминантное заболевание. Это означает, что болезнь передается одним из родителей, у которого имеется заболевание и который является носителем аномальной копии гена TNFRSF1A. Родители также могут быть носителями мутации, не имея признаков заболевания. Поскольку у каждого человека имеется 2 копии всех наших генов, риск передачи мутировавшей копии гена TNFRSF1A от родителя, который является его носителем, а значит и риск передачи болезни каждому ребенку, составляет 50 %. Следует отметить, что не у всех носителей мутантных генов, даже в семьях, в которых имеются повторные случаи TRAPS, развивается клиническая картина заболевания. Тем не менее, вероятность постановки диагноза TRAPS возрастает, если кто-то из ближайших родственников имеет данное заболевание или является носителем измененного гена. Могут возникать и мутации de novo (новые); в этих случаях ни один из родителей не имеет заболевания и не является носителем мутации в гене TNFRSF1A, но нарушение гена появляется при зачатии. В таком случае риск развития TRAPS у другого ребенка носит случайный характер.

Является ли это заболевание инфекционным?

TRAPS не является инфекционным заболеванием. Эта болезнь может развиваться только у лиц с генетическими нарушениями.

Каковы основные симптомы?

Основными симптомами являются повторяющиеся приступы лихорадки, которые, как правило, длятся две - три недели, но иногда могут продолжаться в течение более или менее длительного времени. Эти эпизоды сопровождаются ознобом и интенсивной болью мышц туловища и верхних конечностей. Типичная сыпь имеет красный цвет, отличается болезненностью и отражает воспаление подлежащего участка кожи и мышц. Большинство пациентов в начале приступа испытывают глубокие спазматические мышечные боли, интенсивность которых постепенно нарастает, и они начинают мигрировать в другие части конечностей, с последующим появлением сыпи. Сыпь также может носить кольцевидный характер с ажурными краями. Часто у больных отмечаются боли в животе разной степени выраженности, сопровождающиеся тошнотой и рвотой. Для TRAPS-синдрома характерны воспаление оболочки, покрывающей переднюю часть глаза (конъюнктивы) или припухлости вокруг глаз, хотя этот симптом может наблюдаться и при других заболеваниях. Описаны также боли в груди, вызванные воспалением плевры (оболочки, окружающей легкие) или перикарда (оболочки, окружающей сердце). Характерной также является жалоба на боль в области мошонки. Часто возникают артралгии в крупных суставах, редко - артриты (асимметричные моно-олигоартриты крупных суставов), тендиниты (единичные случаи). Тип и продолжительность симптомов и обострений заболевания существенно различаются у разных пациентов.

У некоторых пациентов, особенно в зрелом возрасте, болезнь протекает волнообразно и имеет субхроническое течение, характеризующееся вспышками боли в животе, суставными и мышечными болями, глазными проявлениями с повышением температуры тела или без него и стойким повышением лабораторных показателей воспаления. TRAPS сохраняется на протяжении всей жизни, но с возрастом эпизоды заболевания становятся легче и реже. Амилоидоз является наиболее тяжелым долгосрочным осложнением при TRAPS-синдроме, отмечающимся у 10 - 15 % больных. Амилоидоз обусловлен накоплением в ткани циркулирующего вещества, которое вырабатывается во время воспаления и называется сывороточным амилоидом А. Отложение амилоида A в почках приводит к потере большого количества белка с мочой и прогрессированию почечной недостаточности. Риск амилоидоза обусловлен типом мутации: носительство патогенных аллелей, приводящих к замене цистеинового остатка в белковой молекуле - продукте гена, создают наибольший риск.

Одинаково ли проявляется заболевание у всех детей?

Проявления TRAPS-синдрома варьируют от одного пациента к другому в плане продолжительности каждого приступа и длительности бессимптомных периодов. Сочетание основных симптомов также варьирует. Возможно, эти различия отчасти объясняются действием генетических факторов.

ГАРАНТ:

Нумерация пунктов приводится в соответствии с источником

2. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

Как диагностируется данное заболевание?

В первую очередь проводится дифференциальная диагностика для исключения других заболеваний, характеризующихся рецидивирующей лихорадкой, в том числе инфекций, злокачественных новообразований и иных воспалительных хронических заболеваний, включая другие аутовоспалительные заболевания, такие как семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) и дефицит мевалонаткиназы (MKD). Опытный врач заподозрит TRAPS-синдром на основании клинических симптомов, выявленных в ходе объективного осмотра, и семейного анамнеза. Лабораторное обследование включает определение уровня острофазовых маркеров заболевания: СОЭ, С-реактивный белок, сывороточный амилоид-А (SAA), которые существенно повышены. Эти анализы периодически повторяются, когда у ребенка проходят симптомы, чтобы проконтролировать, пришли ли эти показатели в норму. Анализ мочи также имеет целью определить присутствие в ней белка и красных клеток крови. Во время приступов возможны временные изменения. У пациентов с амилоидозом высокие уровни белка в моче присутствуют постоянно. Генетический анализ для выявления мутации в гене TNFRSF1A проводится для окончательного подтверждения диагноза в специализированных генетических лабораториях.

Можно ли лечить или излечить это заболевание?

Полное излечение невозможно, потому что TRAPS-синдром является генетическим заболеванием. TRAPS-синдром - это пожизненное заболевание, хотя интенсивность приступов лихорадки может снижаться с возрастом и может наблюдаться более выраженное хроническое и волнообразное течение. К сожалению, эти изменения не предотвращают возможное развитие амилоидоза.

Каковы методы лечения?

На сегодняшний день не существует методики лечения, которая позволяла бы предотвратить или излечить данное заболевание. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, такие как ибупрофен, напроксен или индометацин) помогают облегчить симптомы. Высокие дозы кортикостероидов часто эффективны, но постоянное применение этих препаратов может привести к серьезным побочным эффектам. Наиболее эффективным средством лечения TRAPS в настоящее время является применение ГИБП-ингибиторов ИЛ-1 (канакинумаб, анакинра). В РФ по показаниям TRAPS зарегистрирован канакинумаб. В ряде исследований было показано, что этот препарат позволяет эффективно контролировать воспалительные проявления при TRAPS, если его вводить посредством подкожной инъекции один раз в 4 недели. Ввиду генетического характера заболевания можно предположить, что фармакологическая блокада ИЛ-1 должна поддерживаться в течение длительного времени, если не всю жизнь.

Специфическая блокада воспалительного цитокина ФНО с помощью растворимого рецептора ФНО (этанерцепт), также является эффективным методом лечения у некоторых пациентов, позволяющим предотвращать приступы лихорадки. Однако в процессе лечения нередко развивается вторичная неэффективность. Препараты на основе моноклональных антител к ФНО (инфликсимаб, адалимумаб и др.) неэффективны и не показаны для применения при данном заболевании. Было показано, что использование моноклональных антител против ФНО иногда вызывает обострение заболевания. В некоторых случаях возможно применение колхицина. Терапия метотрексатом, азатиоприном и другими иммуносупрес