Приложение A (справочное). Основные принципы исследования химических свойств материалов медицинских изделий

Приложение A
(справочное)

Основные принципы исследования химических свойств материалов медицинских изделий

A.1 Процесс определения химических свойств

Исследование химических свойств материала МИ является процессом получения информации, необходимой для оценки биологического действия МИ, любого токсикологического риска его компонентов или конструкционных материалов, и включает различные действия, в том числе сбор и получение информации:

- для установления композиционного состава и конфигурации МИ;

- идентификации и количественного определения экстрагируемых и/или выщелачиваемых из МИ веществ.

Исследование химических свойств МИ и/или его компонентов и конструкционных материалов является обязательным этапом оценки биологической безопасности данного МИ.

A.2 Применение данных о химических свойствах

Данные о химических свойствах материала способствуют процессу оценки биологической безопасности МИ одним из трех способов, предоставляя:

- информацию о химических свойствах, которая позволяет сравнить исследуемое МИ с применяемыми в клинической практике МИ (для подтверждения эквивалентности);

- основные химические характеристики исследуемого МИ для сравнения с характеристиками, установленными в соответствующем стандарте на материал (для подтверждения соответствия);

- информацию о химических свойствах, служащую основой для оценки токсикологического риска (подтверждения безопасности).

Токсикологические проявления, связанные с применением МИ, допускается оценивать сравнением данного МИ с аналогичным изделием, используемым в клинической практике. В таком случае данные о химических свойствах используют для подтверждения эквивалентности, например:

- между исследуемым образцом (материалы, компонент или МИ) и МИ, применяемым в клинической практике (см. приложение C);

- между МИ, готовым и пригодным к продаже, и прототипом МИ;

- материала, компонента или МИ после изменения технологии обработки, исходного материала, процесса производства или применения.

На некоторые материалы МИ распространяются стандарты, устанавливающие требования к их композиционному составу (например, стандарты серии ISO 5832). Как правило, не требуется проводить исследования химических свойств материала, соответствующего такому стандарту, для подтверждения его токсикологической или биологической безопасности. При этом следует учитывать, что в процессе переработки материала и изготовления МИ может произойти проникновение в него загрязнений или остаточных технологических примесей, которые могут выщелачиваться из МИ и быть причиной проявления токсичности. При оценке готового МИ необходимо учитывать и исследовать такие выщелачиваемые вещества. Кроме того, может потребоваться оценка физических, химических, морфологических и топографических характеристик МИ, изготовленного из данного материала, для определения его общей безопасности.

При разработке нового МИ и отсутствии эквивалентного МИ, используемого в клинической практике, допускается проводить оценку токсичности МИ, обусловленной его применением, включая его компоненты или конструкционные материалы, с помощью алгоритма (процедуры) исследования химических свойств. Такой метод включает сбор, получение (например, формирование профилей экстрагируемых или выщелачиваемых веществ) и интерпретацию данных.

Алгоритм исследований химических свойств МИ (далее - алгоритм) в рамках оценки риска приведен в разделе 5. Алгоритм предусматривает выполнение следующих действий:

a) установление категории контакта МИ с организмом пациента по ISO 10993-1 (на первом этапе исследования химических свойств материалов);

b) оценка информации о химических свойствах МИ (например, достаточность собранной информации; наличие плана исследований методами экстракции, если таковые проводились), которая должна содержать следующие данные:

1) характеристику и длительность клинического воздействия МИ,

2) физическую форму используемых материалов (например, жидкая, гелеобразная, пастообразная, твердая форма или материал биологического происхождения),

3) о клиническом применении материалов.

Следует учитывать, что полученные данные должны быть достаточными для подтверждения биологической безопасности МИ;

c) определение конфигурации МИ путем описания его конструкционных материалов, которое является необходимым первым этапом при подтверждении биосовместимости изделия, так как (a) применение соответствующих конструкционных материалов увеличивает вероятность того, что МИ будет биосовместимым, и (b) наличие данных о конструкционных материалах может быть начальной точкой для установления эквивалентности МИ клинически применяемому изделию по химическим характеристикам.

Для некоторых МИ информация о конфигурации компонентов и композиционном составе материала может быть предоставлена изготовителем МИ как часть спецификации изделия или по запросу. Для других МИ такая информация может быть получена по результатам соответствующего исследования образцов. В любом случае данные о наличии в МИ технологических вспомогательных веществ и добавок [см. таблицу 3, сноски b) и d)] должны быть включены в информацию о композиционном составе материалов МИ;

d) определение композиционного состава конструкционных материалов МИ является необходимым этапом при установлении его биосовместимости, так как (a) данные о составе его отдельных материалов могут служить основой для подтверждения эквивалентности МИ клинически применяемому изделию по химическим характеристикам и (b) химические вещества, содержащиеся в конструкционном материале, могут быть экстрагируемыми и выщелачиваемыми веществами. Информация о композиционном составе материала должна включать:

1) качественные данные, описывающие его состав и устанавливающие, какие химические вещества содержатся в нем, а также количественные данные о концентрации химических составляющих материала. Количественные данные необходимы для оценки биологической безопасности МИ, так как на основе результатов идентификации и определения количеств составляющих конструкционных материалов МИ можно провести исследования токсичности каждой составляющей. Полученные данные предназначены для использования изготовителем МИ для подтверждения результатов оценки биологического действия МИ,

2) данные, приведенные в спецификации материала. Так как некоторые материалы, например полимеры, могут иметь сложные составы, то подробную информацию о составе следует запрашивать у поставщика материала. Кроме того, часть необходимой информации может быть доступна в опубликованной научно-технической литературе по химии (например, в статьях о типичной вариабельности состава или справочниках по возможным исследуемым веществам). При отсутствии таких подробных сведений о материале допускается применять соответствующие аналитические методы для получения данных о его составе;

e) определение способности МИ к высвобождению химических веществ в условиях его клинического применения для учета и оценки потенциального влияния химического состава на безопасность МИ. Любые вещества в материале или добавки, используемые при изготовлении МИ, могут выщелачиваться из него, оказывая таким образом биологическое действие на организм пациента, поэтому необходимо получить информацию о количестве выщелачиваемого вещества из МИ для оценки риска в условиях клинического применения готового МИ. Данную информацию можно получить путем проведения исследований методами экстракции МИ. Следует установить, обосновать и применять соответствующие условия и параметры экстракции для обеспечения того, что любое вещество, которое может экстрагироваться/выщелачиваться из готового МИ при его использовании, будет выделяться в среду экстракции (см. также приложение D). Исследования МИ методами экстракции проводят с целью определения общего количества экстрагируемых веществ, содержащихся в МИ/материале (исчерпывающая экстракция), или общего возможного количества экстрагируемого вещества (преувеличенная или моделируемая экстракция) для выполнения полной оценки токсикологического риска МИ. Исследования методом исчерпывающей экстракции, как правило, проводят с целью получения данных о МИ длительного или долгосрочного контакта; исследования методом преувеличенной экстракции проводят только для МИ долгосрочного контакта при соответствующем обосновании.

Вне зависимости от методов получения экстракта его количественный анализ проводят для сбора данных с целью их применения для оценки токсикологического риска МИ (см. ISO 10993-17).

В зависимости от особенностей и источников собираемой информации для успешного завершения исследований химических свойств МИ в соответствии с настоящим стандартом может потребоваться наличие специалистов со знаниями и опытом в области материаловедения или аналитической химии для получения и проведения анализа необходимых качественных и количественных данных, применяемых для оценки безопасности МИ. Также необходимы знания и опыт в области токсикологии для анализа химических соединений различных типов, которые могут представлять токсикологическую опасность, и для того, чтобы специалисты в области материалов и химии могли планировать соответствующие исследования.

Исследование химических свойств МИ, алгоритм которого представлен в настоящем стандарте, проводят в рамках первоначальной оценки биосовместимости МИ. Следует учитывать, что МИ, находящееся на рынке, является биологически безопасным только до тех пор, пока конструкционные материалы и технология его изготовления остаются неизменными. Необходимо установить контроль за тем, чтобы поставщик материалов не мог вносить изменения в состав материала, поставляемого под конкретным коммерческим наименованием или по договорам о поставках без предварительного уведомления изготовителя МИ. Изготовитель МИ должен оценить и задокументировать последствия любых заявленных изменений для биологической безопасности МИ.

A.3 Порог предельно допустимой концентрации

Важным этапом исследований экстрагируемых/выщелачиваемых веществ является анализ жидкого образца (например, экстракта, гидролизата) для обнаружения, идентификации и количественного определения солюбилизированных (экстрагируемых или выщелачиваемых) веществ. Для токсикологической оценки следует применять аналитические методы, которыми можно обнаруживать, идентифицировать и количественно определять вещества, солюбилизированные в экстракте и потенциально воздействующие на здоровье пациентов, контактирующих с МИ. Следует учитывать, что не все действия по определению химических свойств веществ, например идентификация, могут быть выполнены. При отсутствии достоверных данных об идентификации или достаточной токсикологической информации для исследуемых химических веществ допускается проводить оценку вероятного риска с применением токсикологических порогов. Для веществ, концентрации которых ниже заданного порогового значения, не требуется проводить дополнительное исследование химических свойств, включая идентификацию и количественную оценку. Следует учитывать, что пороговые значения не допускается применять для оценки веществ из групп веществ с установленной высокой токсичностью.

Если пороговое значение выражено дозой вещества, то его не применяют в аналитических методах исследований жидкого образца. При этом допускается преобразовывать такие пороговые значения в значения концентраций соответствующими математическими методами с учетом клинического применения МИ и экспериментальных условий получения жидкого образца. Значение ППДК является тем порогом, при превышении которого химик-аналитик должен предоставить информацию (о концентрации вещества и его идентификации), необходимую для оценки токсикологического риска МИ/материала (например, см. ISO 10993-17). Вещество, содержащееся в жидком образце концентрацией ниже ППДК, относят к веществам, имеющим допустимый токсикологический риск, и его не подвергают дополнительной оценке, т.е. количественной оценке или идентификации.

ППДК не применяют при исследовании МИ специфическими аналитическими методами, в которых анализируемые вещества являются химическими соединениями, данные о токсикологической безопасности которых достаточны для проведения оценки биологического действия МИ по ISO 10993-17.

Рекомендации по определению и применению ППДК приведены в приложении Е.

A.4 Исследование химических свойств в рамках оценки биологического действия медицинских изделий

Основной целью стандартов серии ISO 10993 является обеспечение защиты людей от потенциальных биологических рисков, возникающих при применении МИ. Данную цель достигают путем проведения биологической оценки МИ, которая включает средства получения биологических данных [методы испытаний (исследований)] и их интерпретации в рамках оценки риска.

Как правило, информацию о биосовместимости МИ получают по результатам проведения исследований двух видов: (1) исследований химических свойств с учетом соответствующих токсикологических данных и (2) биологических испытаний. В оценку риска МИ следует включать необходимое сочетание химических и биологических данных, которое может варьироваться в зависимости от особенностей МИ. Если результаты исследований обоих видов сопоставимы и относятся к одной и той же биологической конечной точке, то допускается применять результаты одного из исследований (испытаний) для решения задач в этой конечной точке. При этом, насколько это возможно, рекомендуется применять методы in vitro (см. ISO 10993-2). При получении противоречивых результатов в двух видах исследований in vitro для оценки биосовместимости МИ следует использовать результаты биологических испытаний методами in vivo (при условии соответствующей чувствительности), так как они предназначены непосредственно для биологических систем.

Общую оценку биологического действия МИ методами in vivo можно разделить на две категории исследований: исследования, по результатам которых оценивают системное воздействие МИ на организм человека (т.е. зависящее от распределения в организме человека экстрагируемых или выщелачиваемых веществ), и местные воздействия (т.е. воздействия, происходящие в конкретном месте контакта МИ с организмом человека). Данные о химических свойствах МИ/материалов в наибольшей степени необходимы для методов исследований, применяемых для оценки системных эффектов или конечных точек (например, системной токсичности), чем для методов исследований местного воздействия МИ на организм человека (например, раздражение кожи и имплантация). Конечные точки местного и системного воздействия (например, сенсибилизацию) допускается рассматривать при исследовании химических свойств МИ при наличии надежных и достаточных данных токсикологии.

Обоснование проведения исследований химических свойств МИ/материала вместо биологических испытаний должно быть задокументировано.