Приложение E (справочное). Определение порога предельно допустимой концентрации и его применение

Приложение E
(справочное)

Определение порога предельно допустимой концентрации и его применение

E.1 Общие положения

Аналитические методы, используемые для скрининга экстракта на наличие экстрагированных веществ, предназначены:

a) для обнаружения экстрагируемых веществ;

b) различения экстрагируемых веществ таким образом, чтобы каждое экстрагируемое вещество предоставляло уникальный отклик;

c) получения идентификационных данных о конкретном экстрагируемом веществе;

d) определения концентрации экстрагируемого вещества.

При применении методов хроматографии для скрининга экстрактов на экстрагируемые органические вещества следует учитывать, что данные методы являются более эффективными для обнаружения экстрагируемых веществ и менее эффективными для точной идентификации или количественной оценки экстрагируемых веществ.

При исследовании экстрагируемого вещества необходимо учитывать опасность для организма пациента, которую экстрагируемое вещество может представлять в качестве выщелачиваемого вещества. Если экстрагируемое вещество невозможно идентифицировать, то оценку токсикологического риска по ISO 10993-17 не проводят. Также, если количественная оценка экстрагируемого вещества выполнена недостаточно точно, то результаты любой оценки токсикологического риска будут недостоверными.

В настоящем приложении приведены рекомендации по применению количественной оценки для исследования экстрагируемых из МИ/материалов веществ, основываясь на ППДК.

Пороговые значения, такие как уровень ПТО, устанавливают дозу выщелачиваемого вещества (и других потенциально токсичных компонентов) из МИ, т.е. то количество, менее которого вещество не является токсичным для организма пациента независимо от своих свойств. Следует учитывать, что высокотоксичные вещества (например, группа особо опасных веществ) необходимо исключить из исследований с применением ПТО, в том числе до применения ППДК, так как их содержание в МИ не допускается (см. ISO 10993-17). Также следует выполнить оценку любых компонентов конкретного МИ по отдельности независимо от ППДК.

Выщелачиваемые вещества, содержащиеся в МИ в количестве менее значения ПТО, соответственно считают безопасными, поэтому их дополнительную оценку (идентификацию и количественную оценку) проводить не требуется. Пороговые значения (например, ПТО) с учетом факторов неопределенности аналитического метода являются предельными значениями для обоснования необходимости проведения идентификации, так как вещества, доза которых соответствует пороговому значению или превышает его, следует идентифицировать для оценки их безопасности. Вещества, доза которых менее порогового значения, считают безопасными с допустимо низким токсикологическим риском без проведения их идентификации.

Методы исследований с использованием пороговых значений допускается применять к экстрагируемым веществам в том случае, если экстрагируемые вещества предназначены для определения наихудшего профиля выщелачиваемых веществ из МИ.

При применении пороговых значений требуется преобразовать пороговое значение, основанное на ПТО, в пороговое значение, основанное на ППДК, так как, выполнив такое преобразование, можно будет оценить токсикологический риск экстрагируемого вещества на основе его концентрации.

Таким аналитическим порогом для оценки токсикологического риска экстрагируемых или выщелачиваемых веществ является ППДК. Следует провести идентификацию и количественную оценку экстрагируемых веществ, концентрация которых превышает значения ППДК, в качестве предварительной оценки их токсикологического риска, так как данные экстрагируемые вещества, возможно, могут быть токсичными. Идентификацию или количественную оценку экстрагируемых веществ, концентрация которых не превышает значения ППДК, для оценки их токсикологического риска не проводят.

Допустимая суточная доза (ДСД) вещества - наименьшая доза, оказывающая выраженный негативный эффект на организм человека, установлена для отдельных металлов [19], при этом пороговое значение на основе дозы - порога допустимой дозы (ПДД), применимой ко всем металлам, не установлен. В связи с этим ППДК применим только к экстрагируемым или выщелачиваемым органическим веществам.

Взаимосвязь между ППДК и аналитическими пределами, такими как предел обнаружения (LOD) и LOQ, заключается в следующем. В связи с тем, что ППДК является порогом, для которого требуется выполнить идентификацию и количественную оценку вещества, ответственного за отклик, аналитический отклик должен быть различим на фоне аналитического шума (обнаружения) до идентификации исходного химического соединения. Значение ППДК должно превышать или быть равным LOD, иначе если ППДК будет менее LOD, то аналитическим методом невозможно будет получить отклик при необходимых уровнях концентрации соответствующих химических соединений. Если LOD невозможно определить для соединений, обнаруженных во время процесса скрининга, то допускается применять LOD для исследования одного или более соответствующих модельных веществ или внутренних стандартов, а также для всех химических соединений, для исследования которых данный метод является подходящим. Если одной из целей аналитического исследования является количественная оценка, то значение ППДК должно превышать или быть равным LOQ. Результаты полуколичественного анализа концентрации, полученные при скрининге, могут не соответствовать требованиям достоверности и точности LOQ, и в этом случае значение ППДК будет менее определенного значения LOQ. Результаты определения концентрации вещества менее установленного LOQ могут быть недостаточно точными для подтверждения обоснованности оценки токсикологического риска МИ/материала. Следует учитывать, что ППДК является порогом, для которого требуется выполнить идентификацию таким образом, чтобы полученные результаты содержали более сложную и/или расширенную информацию, чем результаты количественной оценки (т.е. количество вещества определяют, как правило, при концентрациях, значения которых менее значений, необходимых для идентификации). В таком случае значение ППДК может быть более значения LOQ, но при этом все равно будет невозможно идентифицировать исследуемый компонент в образце при данном значении ППДК.

E.2 Определение порога предельно допустимой концентрации

Для преобразования ПТО в ППДК требуется наличие данных:

- о частоте и длительности клинического применения МИ;

- параметрах и условиях экстракции, использованных для формирования профиля экстрагируемых веществ;

- неопределенности аналитического метода.

По длительности клинического применения МИ определяют фактическое значение, используемое для порога, основанного на дозе (например, поэтапный ПТО, основанный на длительности применения МИ) [18], при этом по частоте клинического применения МИ устанавливают значение клинического воздействия. ППДК, мкг/см ³, вычисляют по формуле

,

(E.1)

где A - число МИ, экстрагированных для получения экстракта;

B - объем экстракта, см ³;

C - клиническое воздействие МИ (число МИ, воздействующих на пациента в течение суток в условиях стандартной клинической практики);

ПДД - например, ПТО или порог относительной безопасности ПОБ, мкг/сут (при выборе конкретного порога, необходимого для оценки риска МИ, требуется проконсультироваться с токсикологом);

ФН - фактор неопределенности, который рекомендуется применять для учета аналитической неопределенности методов скрининга, используемых для расчета концентраций экстрагируемых веществ в экстракте (в E.3 приведены рекомендации по определению соответствующего значения ФН).

Обработку экстракта (например, любые этапы разбавления или концентрирования) следует учитывать при расчете аналитической концентрации и соответственно корректировать значения ППДК при вычислении.

Примеры определения ППДК в различных условиях экстракции приведены для иллюстрации в E.4, но не являются обязательными для применения. В примерах использованы различные значения данных, необходимых для расчета ППДК (например, ФН).

Примечание - При вычислении ППДК имплантатов долгосрочного контакта по формуле (E.1) рекомендуется учитывать данные и кинетические свойства исследуемых компонентов.

E.3 Определение фактора неопределенности

Количественную оценку профиля экстрагируемых веществ выполняют разными методами, которые различаются по уровню достоверности расчетной и полученной концентрации. Значение ФН может значительно варьироваться в зависимости от применяемого метода количественной оценки. Например, в некоторых случаях при проведении количественной оценки используют внутренний стандарт для нормализации откликов, полученных для всех значимых исследуемых веществ, и определения концентрации каждого исследуемого вещества, допуская предположение о том, что исследуемые вещества реагируют одинаково между собой и по отношению к внутреннему стандарту. В зависимости от обоснованности данного предположения полученные таким образом результаты оценки концентрации химических веществ могут иметь значительно различающиеся неопределенность и точность. Если предположение верно и реакции постоянны, то результаты оценки концентрации всех исследуемых веществ будут точными. Если предположение неверно и реакции сильно различаются, то результаты оценки концентрации исследуемых веществ будут неточными.

В других случаях уровень неопределенности может быть низким. Например, если результаты количественной оценки получены за счет применения подтвержденных стандартов, используемых в аналитических методах, валидация которых выполнена в установленном порядке, то полученные результаты оценки концентраций химических веществ будут точными. Если количественную оценку выполняют с применением внутреннего стандарта (при условии, что предположение, указанное выше, верно и реакции постоянны), то результаты оценки концентраций всех исследуемых веществ также будут достаточно точными для оценки токсикологического риска МИ.

Другими методами количественной оценки можно получить значения концентраций, уровень неопределенности которых ниже, чем уровень неопределенности результатов определения концентраций, полученных с использованием внутреннего стандарта, и выше, чем уровень неопределенности результатов определения концентраций, полученных с использованием калибровочной кривой, сгенерированной с применением эталонного стандарта. Например, относительная чувствительность может быть получена для экстрагируемых веществ, если она представляет собой отношение отклика экстрагируемого вещества к отклику внутреннего стандарта при равных концентрациях экстрагируемого вещества и внутреннего стандарта. При проведении количественной оценки рекомендуется применять относительные коэффициенты отклика вследствие отличия откликов экстрагируемых веществ от откликов внутренних стандартов.

Точность и неопределенность полученных результатов оценки концентраций экстрагируемых веществ могут варьироваться, поэтому при вычислении ППДК добавляют ФН для учета аналитической неопределенности, возникающей из-за переменной точности. Использование ФН - это тот же принцип, который применяют при вычислении конечного ППДК из расчетного ППДК (например, см. [45]). ФН применяют для корректировки ППДК до более низкого значения, тем самым обеспечивая выявление и регистрацию химических веществ со слабым откликом, концентрации которых соответствуют или превышают значение ППДК.

Если известно, что аналитическая неопределенность является приемлемо низкой, то допускается применять значение ФН, равное единице. Примерами таких случаев являются методы (валидация которых выполнена для целевых экстрагируемых веществ) с сопоставимыми коэффициентами отклика между ожидаемыми экстрагируемыми веществами и применяемыми внутренними стандартами. В других случаях значение коэффициента неопределенности зависит от применяемых аналитических методов, в которых используют ППДК. Например, применено значение ФН, равное 2 (см. [39], [45]), как подходящее значение для скрининга экстрактов на наличие полулетучих экстрагируемых веществ с помощью ГХ-ПИД или ГХ-МС, так как аналитическая чувствительность ПИД МС для экстрагируемых веществ постоянна от экстрагируемых веществ к экстрагируемым. Чувствительность других альтернативных методов, используемых для скрининга экстрагируемых веществ, таких как ВЭЖХ-МС (который, как правило, применяют для исследования нелетучих экстрагируемых веществ), может быть выше, учитывая наличие значительных различий в реакциях экстрагируемых веществ. При этом общие рекомендации по применению конкретных значений ФН в данных методах отсутствуют.

Одним из подходов к установлению и обоснованию конкретного значения ФН является статистический анализ базы данных коэффициентов отклика, специфичных для рассматриваемого аналитического метода, и совокупности экстрагируемых веществ, для исследования которых применим этот метод. В одном из возможных подходов значение ФН связано с относительным стандартным отклонением коэффициентов отклика в соответствии с формулой (E.2)

,

(E.2)

где RSD - это относительное стандартное отклонение коэффициентов отклика от референтной базы данных.

Формулу (E.2) применяют, предполагая более или менее нормальное распределение коэффициентов отклика, при этом такое распределение наблюдают не во всех методах хроматографии. Базу данных коэффициентов отклика, используемую для вычисления ФН в соответствии с формулой (E.2), следует описать и просмотреть, чтобы установить, является ли полученное значение ФН достаточно объективным для надлежащего выявления в образце исследуемых веществ с низким коэффициентом отклика. В отдельных случаях допускается применять альтернативные способы установления ФН с соответствующим обоснованием.

Формула (E.2) эквивалентна формуле, предложенной PQRI и Jordi (см. [41] и [46]).

Если разброс коэффициентов отклика достаточно большой по сравнению со средним коэффициентом отклика (например, std = 0,9 X среднее значение), то разброс коэффициентов отклика настолько значителен, что научная обоснованность рассчитанного значения ФН становится недостоверной. Например, если можно вычислить ФН, и при этом он будет равен 10 или более, то применяемый метод количественной оценки является неточным и, следовательно, не подходит для целей оценки токсикологического риска МИ. Также следует учитывать, что использование большого значения ФН может привести к получению настолько малого скорректированного значения ППДК, что его невозможно будет определить указанным аналитическим методом. В этих случаях, даже при возможности определения скорректированного значения ППДК, проводить исследования методом с применением ППДК нецелесообразно. Такие методы необходимо доработать с учетом их применения для целей количественной оценки и оценки токсикологического риска МИ.

Если стандартное отклонение более или равно среднему значению (т.е. RSD > 1), то ФН не может быть вычислен, так как результатом является либо бесконечность, либо отрицательное число. Таким образом, аналитический метод с таким большим разбросом коэффициентов отклика не подходит для целей оценки токсикологического риска.

Если невозможно установить различия в коэффициентах отклика среди экстрагируемых веществ или если установлено, что различия достаточно значимые, то значение ФН может быть настолько большим (например, значение ФН, равное 10 или более), при этом значение ППДК становится настолько низким, что применение ППДК становится нецелесообразным (например, в аналитических методах LOD или LOQ больше, чем ППДК). В таком случае ППДК применять не следует. При этом может потребоваться проведение идентификации и количественной оценки всех химических соединений, связанных с наблюдаемыми аналитическими откликами, полученными методами скрининга, так как все аналитические отклики могут превышать значения ППДК. В этом случае рекомендуется рассмотреть возможность оптимизации метода для уменьшения разброса коэффициентов отклика.

Скрининг экстрагируемых веществ, как правило, проводят с использованием ортогональных и дополнительных аналитических методов, например, ГХ-МС и ЖХ-МС. Рекомендуется применять несколько аналитических методов для уменьшения разброса коэффициентов отклика и определения необходимого значения ФН, которое затем используют во всех дополнительных методах (см. [56] и [57]).

В любом случае использование ФН и значение используемого ФН всегда должны быть обоснованы. (Amd.1:2022)

E.4 Примеры определения порога предельно допустимой концентрации химических веществ

Пример A

МИ кратковременного контакта (например, баллонный катетер), при лечении используют одно МИ не более 1 сут. При исследовании одного МИ методом экстракции применен экстрагент объемом 9,0 см ³. Полученный экстракт не был разбавлен или концентрирован. В качестве аналитического метода применен метод ГХ-ПИД; следовательно, ФН равен 2. В данном случае значение ПДД для исследуемого МИ установлено равным значению ПТО для потенциально мутагенных примесей в соответствии с руководством ICH M7 ^* (см. [18]), и ПДД = ПТО = 120 мкг/сут (длительность воздействия - 24 ч).

------------------------------

^*_{Руководство ICH M7 по оценке и контролю ДНК-реактивных (мутагенных) примесей в фармацевтических препаратах для ограничения потенциального канцерогенного риска. ICH M7 - Рабочая группа Международного совета по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для человека.}

------------------------------

- A = 1 МИ;

- B = 9,0 см ³;

- C = 1 МИ/сут;

- ФН = 2

и значение ППДК вычислено по формуле (E.1):

ППДК (мкг/см ³) = {120 мкг/сут  [1 МИ/(1 МИ/сут  9,0 см ³)]}:2;

ППДК (мкг/см ³) = 6,6 мкг/см ³.

Пример B

МИ длительного контакта, используемое в терапии в течение 7 сут. Для лечения пациента применяют по два изделия каждый день. Для экстрагирования четырех МИ применен экстрагент объемом 100 см ³. Полученный экстракт не был разбавлен или концентрирован. В аналитическом методе применено программное обеспечение с базой данных коэффициентов отклика химических веществ, с помощью которой определены исследуемые экстрагируемые вещества. В данном случае:

- ПДД = ПТО = 120 мкг/сут (значение ПТО для потенциально мутагенных примесей установлено в соответствии с руководством ICH M7, длительность воздействия < 1 мес),

- А = 4 МИ;

- В = 100 см ³;

- С = 2 МИ/сут;

- ФН = 1

и значение ППДК вычислено по формуле (E.1):

ППДК (мкг/см ³) = {120 мкг/сут  [4 МИ/(2 МИ/сут  100 см ³)]}:1;

ППДК (мкг/см ³) = 2,4 мкг/см ³.

Пример C.1

Имплантируемое МИ долгосрочного контакта (например, сердечно-сосудистый стент). Для лечения пациента применяют одно МИ. Так как это МИ долгосрочного контакта, то исследование проведено методом исчерпывающей экстракции. Для экстрагирования 20 МИ применен экстрагент объемом 33,3 см ³. Исчерпывающая экстракция проведена последовательно в два этапа, т.е. количество экстрагируемых веществ в экстракте на втором этапе было менее 10 % от количества экстрагируемых веществ, измеренного на первом этапе экстракции. Полученный экстракт не был разбавлен или концентрирован. В аналитическом методе применено программное обеспечение с базой данных коэффициентов отклика химических веществ, с помощью которой установлено, что полученное RSD составляет 25 % при значении ФН, равном 2.

Пример C.2

В данном примере основной трудностью является определение соответствующего ПДД. Для имплантируемого МИ долгосрочного контакта предполагается выщелачивание всех экстрагируемых веществ, содержащихся в МИ, в течение всего периода контакта МИ/пациент, поэтому исследование проведено методом исчерпывающей экстракции. Независимо от кинетики выщелачивания (как указано далее) и с учетом потенциальной мутагенности экстрагируемых из МИ веществ для исследования установлено значение ПДД, равное 120 мкг/сут.

После проведения исследования МИ методом исчерпывающей экстракции обнаружено мутагенное вещество количеством 120 мкг/сут, что соответствует результату исследования одного МИ (количество выщелачиваемого вещества составляет 120 мкг/МИ), пример которого приведен выше:

- если вещество количеством 120 мкг/МИ выщелачивается за 1 сут, то количество выщелачиваемого вещества составляет 120 кг/сут, что соответствует значению ПТО, установленному для МИ данной категории контакта согласно руководству ICH M7;

- если вещество количеством 120 мкг/МИ выщелачивается за 31 сут (1 мес), то количество выщелачиваемого вещества составляет 120/31 = 3,9 мкг/сут, что менее значения ПТО, равного 20 мкг/сут, установленного для МИ данной категории контакта согласно руководству ICH M7;

- если вещество количеством 120 мкг/МИ выщелачивается за 365 сут (1 год), то количество выщелачиваемого вещества составляет 120/365 = 0,33 мкг/сут, что менее значения ПТО, равного 10 мкг/сут, установленного для МИ данной категории контакта согласно руководству ICH M7;

- если вещество количеством 120 мкг/МИ выщелачивается за 3 650 сут (10 лет), то количество выщелачиваемого вещества составляет 120/3 650 = 0,033 мкг/сут, что менее значения ПТО, равного 1,5 мкг/сут, установленного для МИ данной категории контакта согласно руководству ICH M7.

Если вещество количеством 20 мкг/сут выщелачивается за 31 сут, то воздействующая на организм пациента доза вещества составляет 620 мкг, если вещество количеством 10 мкг/сут выщелачивается за 365 сут, то воздействующая на организм пациента доза вещества составляет 3650 мкг, если вещество количеством 1,5 мкг/сут выщелачивается за 3650 сут, то воздействующая на организм пациента доза вещества составляет 5 475 мкг. Таким образом, каждый из этих методов определения значения ПДД является приемлемым. (Amd.1:2022)

В данном случае вычисление значения ППДК выполнено следующим образом:

- ПДД = ПТО = 120 мкг/сут, данное значение ПДД "распределено" на два этапа экстракции; таким образом значение ПДД на каждом этапе экстракции составляет 120 мкг/сут: 2 экстракта = 60 мкг/сут);

- A = 20 МИ;

- B = 33,3 см ³;

- C = 1 МИ/сут;

- ФН = 2

и значение ППДК вычислено по формуле (E.1):

ППДК (мкг/см ³) = {60 мкг/сут  [20 МИ/(1 МИ/сут  33,3 см ³)]}:2;

ППДК (мкг/см ³) = 18 мкг/см ³.

Пример C.3

МИ подвергнуто исчерпывающей экстракции для скрининга с целью выявления в нем токсичных химических веществ, оказывающих негативное воздействие на организм пациента. Количество вещества 1,5 мкг/сут без модификации является наиболее приемлемой дозой для исследования с целью идентификации/количественной оценки всех токсичных химических веществ, содержащихся в/на МИ и оценки токсикологического риска МИ. В данном методе ожидаемое значение ПДД соответствует значению ПТО, равному 1,5 мкг/сут, при этом значение ППДК вычисляют следующим образом:

- ПДД = ПТО = 1,5 мкг/сут (данное значение "распределено" на два этапа экстракции; таким образом, значение ПДД на каждом этапе экстракции составляет 1,5 мкг/сут: 2 экстракта = 0,75 мкг/сут);

- A = 20 МИ;

- B = 33,3 см ³;

- C = 1 МИ/сут;

- ФН = 2

и значение ППДК вычислено по формуле (E.1):

ППДК (мкг/см ³) = {0,75 мкг/сут  [20 МИ/(1 МИ/сут  33,3 см ³)]}:2;

ППДК (мкг/см ³) = 0,23 мкг/см ³.

Примечание - Данные, полученные при исследовании фактической кинетики высвобождения из МИ выщелачиваемых веществ, необходимы для установления приемлемого значения ПДД. Если при исследовании фактической кинетики высвобождения из МИ выщелачиваемых веществ установлено, что воздействие экстрагируемых веществ на пациента составляет менее 10 лет, то на основе результатов этих исследований будет установлено более высокое значение ПДД (см. ISO/TS 21726).

E.5 Применение порога предельно допустимой концентрации

Выполнив преобразование ПДД в ППДК, можно сделать вывод о необходимости идентификации и определении количества конкретного экстрагируемого из МИ вещества. При этом с помощью аналитических методов не получают значения концентраций, а регистрируют отклики конкретных химических веществ в относительных единицах, которые далее преобразовывают в значения концентраций. Например, результатом хроматографического анализа образца является хроматограмма, на которой экстрагируемые вещества изображены в виде пиков (см. рисунок E.1). В данном случае пик A соответствует исследуемому веществу, содержащемуся в образце, концентрация которого соответствует значению ППДК. Таким образом, на хроматограмме можно обозначить значение ППДК в виде горизонтальной линии, используя вершину пика A как точку отсчета. Химические вещества, соответствующие пикам, вершины которых выше данной линии (например, пик B), содержатся в образце в количествах, превышающих значение ППДК, поэтому такие вещества идентифицируют и сведения о них регистрируют в отчете для дальнейшего проведения оценки токсикологического риска МИ. Химические вещества, соответствующие пикам, вершины которых ниже данной линии (например, пик C), содержатся в образце в количествах, не превышающих значение ППДК, поэтому такие вещества не подлежат идентификации для оценки токсикологического риска МИ.

Рисунок E.1 - Пример применения ППДК в хроматографическом анализе

На рисунке E.1 приведен пример применения ППДК для сравнения высоты пика, при этом ППДК можно использовать для сравнения площади пика, так как при исследовании отдельных экстрагируемых веществ этот способ их идентификации и количественного определения может быть более подходящим. Данные пример и рисунок относятся к хроматографическому анализу, при этом применение ППДК для исследования экстрагируемых из МИ веществ используют во многих аналитических методах.

E.6 Применение порога предельно допустимой концентрации при исследовании химических веществ из групп опасных соединений

Термин "группа опасных соединений" применяют к группам химических веществ, обладающих такой высокой биологической активностью, что их воздействие в концентрациях менее значения ПТО будет представлять значительный риск для пациента, включая канцерогенный риск, но не ограничиваясь им. Сведения о группах опасных соединений приведены в ISO/TS 21726. Некоторые красители также могут представлять потенциальный риск для организма человека, поэтому их следует исключить из исследований с применением ППДК (см. [42] и ISO 10993-17).

Экстрагируемые вещества концентрацией менее значения ППДК считают токсикологически безопасными, при этом данное правило не применимо к химическим веществам, относящимся к группам опасных соединений, так как такие группы веществ в концентрациях менее ППДК представляют риск для организма человека. ППДК является как порогом идентификации, так и порогом количественной оценки выщелачиваемых и экстрагируемых из МИ веществ, поэтому не рекомендуется использовать методы с применением ППДК для исследований групп опасных соединений. Если химическое вещество концентрацией менее значения ППДК точно не идентифицировано, т.е. не установлена его молекулярная структура для проведения оценки токсикологического риска, то невозможно определить, относится ли это вещество к группе опасных соединений. Разработано несколько методов с применением ППДК для исследований групп потенциально опасных соединений, но использовать их для оценки токсикологического риска МИ нецелесообразно. Не рекомендуется принимать решение о неиспользовании методов с применением ППДК для исследования экстрагируемых или выщелачиваемых веществ, если они предположительно относятся к группе опасных соединений. В этом случае необходимо провести исследование, применив ППДК к полученным аналитическим откликам, или выявить наличие или отсутствие в материале МИ химических веществ из группы опасных соединений. Решение о возможности проведения исследований материала МИ методами с применением ППДК необходимо принимать с учетом следующих рекомендаций:

- если представлены данные исследований или данные о композиционном составе материала МИ, на основе которых можно предположить наличие в материале МИ химических веществ из группы опасных соединений, то необходимо либо установить отсутствие таких соединений путем сбора информации и соответствующих подтверждающих документов, либо выполнить скрининг экстрактов с целью выявления наличия или отсутствия в материале МИ химических веществ из групп опасных соединений. При отсутствии в материале МИ химических веществ из групп опасных соединений определяют профиль экстрагируемых или выщелачиваемых веществ методами с применением ППДК для получения соответствующих аналитических откликов. При наличии в материале МИ химических веществ из групп опасных соединений ППДК применяют только к полученным аналитическим откликам веществ, которые не относятся к группам опасных соединений. Полученные аналитические отклики оценивают с целью подтверждения безопасности вещества на основе данных о его концентрации в материале МИ и данных его токсикологической безопасности;

- если отсутствуют данные исследований или данные о композиционном составе материала, подтверждающие наличие в нем химических веществ из групп опасных соединений, то при исследовании допускается применять ППДК к аналитическим откликам всех химических веществ.