Клинические рекомендации "Гемангиома инфантильная" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2023 г.)

Клинические рекомендации
"Гемангиома инфантильная"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2023 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: D18.0

Год утверждения (частота пересмотра): 2023

Возрастная категория: Дети

Пересмотр не позднее: 2025

ID: 769

Разработчик клинической рекомендации:

Национальное общество детских гематологов, онкологов

Общероссийская общественная организация "Российская ассоциация детских хирургов"

Всероссийская общественная организация "Ассоциация детских кардиологов России"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

АФП - -фетопротеин

ВГ - врожденная гемангиома

ИГ - инфантильная гемангиома

КГЭ - капошиформная гемангиоэндотелиома

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

РДС - респираторный дистресс синдром

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦДК - цветное дуплексное картирование

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

GLUT1 (Glucose transporter 1) - белок, транспортирующий глюкозу

FGFa/FGFb (Fibroblastes Growth Factors) - фактор роста фибробластов a/b

HIF-1 (hypoxia-inducible factor) - фактор, индуцируемый гипоксией

IH-MAG (Infantile Hemangioma - Minimal or Arrested Growth Hemangioma) - абортивными ИГ, или ретикулярными ИГ

ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) - интернациональное сообщество по изучению сосудистых опухолей

LUMBAR (Lower Body hemangioma, Urogenital anomalies, Ulceration, Myelopathy, Bony deformities, Anorectal malformations, Arterial anomalies, and Renal anomalies)

MMPs (Matrix Metalloproteinases) - матриксные металлопротеиназы

NICH (Non Involutive Congenital Heamangioma) - неинволютирующая врожденная гемангиома

PCNA (proliferating cell nuclear antigen) - ядерный антиген пролиферирующих клеток

PHACE (Posterior fosse abnormalities/Hemangioma/Arteries anomalies/Coarctation aortic/Eyes troubles/Sternal malformations)

PICH (Partly Involutive Congenital Hemangioma) - частично инволютирующая врожденная гемангиома

PELVIS (Perineal angioma, External genital malformation, Lipomyelomeningocel, Vesicorenal abnormalities, Imperforate anus, Skin tag)

PP (propranolol) - пропранолол в лекарственной форме "раствор для приема внутрь"

RICH (Rapidly Involutive Congenital Hemangioma) - быстроинволютирующая врожденная гемангиома

SACRAL (Spinal dysraphism, Anogenital, Cutaneous, Renal and urologic malformation, Angioma Lombosacral)

TGF/ (transforming growth factor /) - трансформирующий фактор роста /

TIMP (Tissue inhibitor of metalloproteinase) - тканевой ингибитор металлопротеиназ

TNF (tumor necrosis factor) - фактор некроза опухоли

TSH-like factor (Thyroid-stimulating hormone-like factor) - ТТГ-подобный фактор-тиротропин

tPA (tissue plasminogen activator) - тканевой активатор плазминогена

uPA (urokinase plasminogen activator) - урокиназный активатор плазминогена

VEGF (vascular endothelial growth factor) - эндотелиальный сосудистый фактор роста

VEGFR1/R2 (Vascular Endothelial Growth Facteur Receptor) - рецептор 1/2 эндотелиального сосудистого фактора роста

WT1 (Wilms tumor gene 1) - опухолевый белок Вильмса

Термины и определения

Новые и узконаправленные профессиональные термины в настоящих клинических рекомендациях не используются.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболевании или состоянии)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Инфантильная гемангиома (ИГ) - это доброкачественное сосудистое новообразование, в основе которой лежит аномальная пролиферация эндотелиальных клеток с нарушенной архитектоникой кровеносных сосудов [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология

Этиология остается до конца неизвестной. Существуют несколько обсуждаемых гипотез (плацентарная, мутация гена, задействованного в пролиферации эндотелиальных клеток), но совершенно очевидно, что гипоксия как антенатальная, так и перинатальная, является принципиальной гипотезой возникновения ИГ [2]. На это указывают и большая часть предрасполагающих факторов [3 - 5]:

- антенатальная гипоксия;

- многоплодная беременность;

- осложненная беременность (преэклампсия, патология плаценты/отслойка плаценты);

- вес при рождении менее 1500 грамм/недоношенность (частота встречаемости ИГ - 25 %) [6];

- амниоцентез/хориоцентез;

- женский пол;

- европеоидная раса;

- пожилой возраст матери [6].

Патофизиология

Считается, что ИГ имеет эмбриональное происхождение, образуясь из мезодермы. В норме формирование сосудистой системы в коже заканчивается на последних неделях гестации. Если это созревание не завершено к рождению, некоторые сосуды остаются под действием стимулирующих факторов, что приводит к их чрезмерной пролиферации и формированию сосудистой образования.

В основе формирования ИГ лежит нарушение ангиогенеза, обусловленное дисбалансом между ангиогенными и антиангионными факторами.

Ангиогенез представляет сложно регулируемый процесс, который заключается в ремоделировании (пучкование, объединение, регресс незрелых сосудов) первичного сосудистого сплетения в новые капилляры из предшествующих как в физиологических условиях, так и при патологическом процессе под действием множества стимулирующих и ингибирующих факторов [7].

Три последовательных барьера стоят на пути формирования новых сосудов: базальная мембрана, перициты, соединительнотканные клетки, которые окружают сосуд, и межклеточный матрикс. Для формирования нового сосуда необходимо разрушение этих барьеров путем активации ферментов системы фибринолиза и стимуляции эндотелиальных клеток циркулирующими или локально активными факторами: uPA (urokinase plasminogen activator) и tPA (tissue plasminogen activator). Эти ферменты активируют в свою очередь матриксные металлопротеиназы (MMPs), разрушающие межклеточный матрикс. MMPs способствуют "отслоению" перицитов, лизированию базальной мембраны и освобождению в экстрацеллюлярном матриксе пространства для экспансии нового сосуда. Активированные эндотелиальные клетки мигрируют из "материнского" сосуда и пролиферируют в сформированной нише экстрацеллюлярного матрикса (Рисунок 1).

Рисунок 1. Схематическое изображение различных этапов ангиогенеза

1, 2, 3: активация эндотелиальных клеток под действием стимулирующих факторов, разрушение базальной мембраны с последующей протрузией эндотелиальных клеток.

4: миграция эндотелиальных клеток, пролиферация и формирование капиллярной "почки".

5: созревание эндотелиальных клеток с формированием просвета в капиллярной "почке", восстановление базальной мембраны. Образование сосудистой сетки.

В качестве главных факторов, стимулирующих ангиогенез, можно выделить два:

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor / эндотелиальный сосудистый фактор роста) - мощный специфический фактор роста эндотелиальных клеток, обладающий митогенной и ангиогенной активностью, способный стимулировать образование капилляров. Он фиксируется на специфических рецепторах (VEGFR-1, VEGFR-2), расположенных на эндотелиальных клетках и их предшественниках, приводя к пролиферации и фенотипической трансформации эндотелиальных клеток, выработке протеолитических ферментов, что в совокупности способствует формированию новых сосудов [8]. В условиях гипоксии повышается концентрация и экспрессия VEGF за счет повышения транскрипции фактора HIF-1 (hypoxia-inducible factor). Активная форма последнего индуцирует транскрипцию гена VEGF. Кроме того, в условиях гипоксии секреция VEGF увеличивается под действием интерлейкинов и TGF (Trasforming Gtowth Factor). Все эти факторы способствуют пролиферации эндотелиальных клеток, секреции протеинкиназ (металлопротеиназы), которые необходимы для реорганизации внеклеточного матрикса, координации дифференцировки клеток сосудов и ангиогенеза [8].

FGFa/FGFb (Fibroblastes Growth Factors / фактор роста фибробластов) - это аутокринный фактор роста. Он обладает высокой митогенной активностью в отношении большого спектра клеток мезодермального и нейроэктодермального происхождения, к которым, в том числе, относят эндотелиальные клетки, гладкомышечные и фибробласты. bFGF участвует во всех этапах неоангиогенеза (рисунок 2), включая эмбриональный период формирования сосудов, способствуя дифференцировке ангиобластов мезодермы в эндотелиальные клетки. Кроме того, FGF был выделен из многих тканей, включая опухолевые [8] и эндотелиальные клетки пролиферирующих сосудистых новообразований.

Рисунок 2. FGF регуляция ангиогенеза [9]

Сформированная таким образом гемангиома проходит три стадии: пролиферации, стабилизации и инволюции, которые регулируются ангиогенными факторами и факторами, ингибирующими ангиогенез (интерферон , ангиостатин, тромбоспондин; TIMP [Tissue inhibitor of Metalloproteinas] - ингибитор неоваскулогенеза) [10]. Фаза инволюции характеризуется повышенной экспрессией маркера зрелости эндотелиальных клеток - ICAM-1 (экспрессируется в пролиферирующих эндотелиальных клетках и представляет собой молекулу межклеточной адгезии). Регресс реализуется путем апоптоза (эндотелиальные и стромальные клетки экспрессируют маркеры апоптоза - протеолитические ферменты - каспазу 3).

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Самой частой из всех форм сосудистой патологии является ИГ.

Частота встречаемости составляет 5 - 10 % [11] у детей 1-го года жизни и 30 % у недоношенных детей с весом менее 1800 грамм. ИГ чаще встречаются у девочек европейской расы (2,5 - 4:1) [12]. У недоношенных детей соотношение девочки: мальчики меньше - 1,4:1, но это соотношение значимо увеличивается при осложненных и сегментарных формах ИГ и составляет 9:1 [13].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

D18.0 - гемангиома любой локализации.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

В настоящее время интернациональным сообществом по изучению сосудистых опухолей ISSVA (International Society for the Study of Vascular Anomalies) введено понятие "сосудистые аномалии". Все сосудистые аномалии разделены на две большие группы: сосудистые опухоли и сосудистые мальформации [14] (Таблица 1).

Таблица 1. Сосудистые аномалии, классификация ISSVA

Сосудистые аномалии
	Сосудистые мальформации
	простые	комбинированные	Аномалии крупных магистральных сосудов	Ассоциированные с другими аномалиями (синдромы)
Локально агрессивные Злокачественные	Капиллярная Лимфатическая Венозная Артериовенозная мальформация Артериовенозная фистула	CVM, CLM LMV, CLMV CAVM CLAVM* другие	лимфатические венозные артериальные	- Klippel-Trenaunay - Parkes-Weber - Servelle-Martorell - Sturge-Weber - Maffuccii - CLOVES - Proteus - Bannayan-Riley-Ruvalcaba - Макроцефалия - CM - Микроцефалия - CM
			Аномалии - отхождения - хода - кол-ва - протяженности - диаметра - наличие шунтов - персистенция эмбриональных сосудов

Сосудистые опухоли с гистологической точки зрения характеризуются пролиферацией эндотелиальных клеток. По биологическому поведению сосудистые опухоли подразделяют на доброкачественные (гемангиомы), локально агрессивные/промежуточной степени злокачественности (гемангиоэндотелиомы, за исключением эпителиоидной и др.) и злокачественные (эпителиоидная гемангиоэндотелиома и ангиосаркома и др.) (таблица 2).

Таблица 2. Сосудистые опухоли, классификация ISSVA

Доброкачественные опухоли

Врожденные гемангиомы

RICH

NICH

PICH

"Пучковая" ангиома (Tufted ангиома)

Веретеноклеточная гемангиома

Эпителиоидная гемангиома

Пиогенная гранулема

Другие

Локально агрессивные сосудистые опухоли (промежуточная степень злокачественности)

Капошиформная гемангиоэндотелиома

Ретиформная гемангиоэндотелиома

Папиллярная интралимфатическая ангноэндотелиома, опухоль Dabska

Композитная гемагиоэндотелиома

Саркома Калоши

Другие

Злокачественные сосудистые опухоли

Ангиосаркома

Эпителиодная гемангиоэндотелиома

Другие

ИГ относится согласно современной классификации к доброкачественным опухолям.

Три гистологические фазы (Рисунок 3 А, В, С, D) следуют одна за другой, соответствуя "жизненному" циклу гемангиомы [15].

1 фаза. Гистологически опухоль высокой клеточности и соответствует клинической фазе пролиферации. Определяется незрелая сосудистая ткань, состоящая преимущественно из компактно расположенных эндотелиальных клеток, занимающих практически всю площадь опухоли, формирующих едва различимые сосудистые полости, для визуализации которых может потребоваться использование дополнительных методов исследования (Рисунок 3 А, В). Стромальные клетки всегда содержат объемное ядро, определяется высокая митотическая активность. Обнаруживается большое количество мастоцитов. Может выявляться периневральная инвазия.

2 фаза. Опухоль становится более дифференцированной и соответствует клинической стадии стабилизации. Гистологически опухоль имеет дольчатое строение, состоит из четко дифференцированных капилляров с хорошо определяемым просветом, выстланным уплощенным эндотелием (Рисунок 3 С). Дольки центрированы артериолами и дренирующими венулами. На этой стадии стромальные клетки не определяются.

3 фаза. Соответствует регрессу. Объем сосудистой пролиферации прогрессивно уменьшается, ткань опухоли замещается волокнистой соединительной и жировой тканью (Рисунок 3 D), среди которых определяются редкие отдельно расположенные капилляры [13].

Рисунок 3 (А, В, С, D). Гистологическая картина на разных стадиях развития ИГ

А: Пролиферативная фаза. Компактно расположенные мелкие сосуды, не имеющие просветов, построенные из эндотелиальных и клеток другого дифференцировочного ряда (окраска гематоксилином и эозином (Г-Э), увеличение микроскопа х 100).

B: Экспрессия GLUT1 в эндотелии (иммуногистохимическое исследование с антителами к GLUT1, ув. х100).

C: Начало инволюция (фаза плато). Капилляры с тонкой стенкой и хорошо видимым просветом сосудов (Г-Э, ув. х100).

D: Изменения после завершения инволюции. Редкие структуры зрелых резидуальных сосудов среди волокнистой соединительной и жировой ткани (Г-Э, ув. х100).

Иммуногистохимическое исследование

Эндотелиальные клетки составляют преимущественное большинство и имеют фенотип, общий с эндотелиальными клетками плаценты (Fc gamma, merosin, Ag Lewis Y, GLUT1). Самым надежным специфическим маркером, позволяющим провести дифференциальный диагноз с любой другой сосудистой аномалией, является GLUT1 (Glucose transporter 1) - белок, транспортирующий глюкозу 1 типа (Рисунок 3В), который экспрессируется в 100 % случаев ИГ на любой стадии эволюции и не выявляется при другой сосудистой патологии [10]. В то же время, как и при любой капиллярной пролиферации, ИГ WT1 (Wilms tumor gene 1) позитивна.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ИГ имеет плотноэластическую консистенцию, не пульсирует, безболезненна (за исключением случаев, сопровождающихся изъязвлением или периневральной инфильтрацией). Цвет кожи в месте локализации опухоли варьирует в зависимости от типа ИГ.

Клинические формы:

Фокальная форма, самая частая. Представлена в виде единичного фокуса.

Сегментарная форма соответствует определенному анатомическому сегменту/дерматому. С этой формой чаще всего ассоциированы синдромальные варианты ИГ.

Мультифокальные - редкие формы. При наличии более 1, но менее 5 очагов говорят о гемангиоматозе; при наличии множественных мелких (несколько миллиметров в диаметре) гемангиом речь идет о милиарном гемангиоматозе, который ассоциируется с висцеральными поражениями (чаще всего речь идет о поражении печени).

Типы ИГ в зависимости от глубины поражения кожи и подлежащих тканей:

1. Поверхностная (кожная) ИГ (50 - 60 %). Ангиома бугристая, ярко-красная, с четкими краями, выступающая над здоровой кожей, с шероховатой (зернистой) поверхностью (в литературе называют туберозной ангиомой или "клубничной" ангиомой). По форме она может быть локальной (фокальной или сегментарной) или диффузной.

2. Подкожная ИГ (15 %) представляет собой опухолевидное образование с четкими границами. Кожа над опухолью от обычной окраски до разной степени синюшности, может быть окружена поверхностной расширенной венозной сетью. Располагается подкожная гемангиома в глубоких слоях дермы и гиподерме. Гемангиома имеет плотноэластическую консистенцию, слегка теплая на ощупь, но безболезненная и не пульсирующая.

3. Смешанная гемангиома (25 - 35 %) имеет две составляющие: поверхностную бугристую и более глубокую - подкожную, которая выходит за границы первой, образуя синюшный ареол [16]. Занимает всю дерму и гиподерму. Как правило, смешанная ИГ представлена в виде единичного фокуса, но бывают и множественные. В последнем случае они могут сочетаться с висцеральным поражением [17].

4. Помимо описанных 3-х классических типов ИГ, выделяют еще 4-ю, атипичную ИГ. Речь идет о наличии с рождения "образования" на коже, которое напоминает изменения, предшествующие развитию ИГ, так называемые инициальные изменения: слегка возвышающееся эритематозное пятно с тоненькими телеангиэктазиями. Особенностью является практически полное отсутствие пролиферативной фазы (менее 25 % от общей площади поверхности поражения подвергается пролиферации). Эти гемангиомы называют IH-MAG (Minimal or Arrested Growth Hemangioma), или абортивными ИГ, или ретикулярными ИГ (Классификация ISSVA 2014). Большинство таких ИГ локализуются на коже нижних конечностей. Пораженная конечность отечная с инфильтрацией подлежащих тканей. Этот тип ИГ чаще сопровождается локальными осложнениями в виде изъязвления и может ассоциироваться с аномалиями мочеполовой системы, а также с сердечной недостаточностью [18].

Размеры

Размеры очень вариабельны: от точечных до гигантских. 80 % ИГ имеют небольшие размеры, менее 3 см в диаметре и носят изолированный характер [19]. Что касается гигантских форм, то выделяют 2 вида: располагающиеся поверхностно или пролиферирующие на поверхности и в объеме. Размеры могут быть настолько значимыми, что это приводит к изменениям анатомических границ, особенно при локализации в скуловой области и в области околоушной слюнной железы.

Локализация

Топография самая разнообразная, но чаще всего ИГ локализуются в области головы и шеи: 40 % и 20 % соответственно [5]. 76 % фокальных форм на лице располагаются на выступающих участках, 60 % из которых - по центральной линии лица [20]. Самые частые - это локализованные формы, лишь 24 % - сегментарные. Выделяют 4 зоны расположения, согласно условным сегментам (S1 - S4) (рисунок 4).

Рисунок 4. Сегментарное деление головы [21]

Некоторые виды локализаций могут указывать на наличие осложнений, при этом сегментарные формы в 11 раз чаще ассоциированы с осложнениями, в частности с изъязвлением и развитием мальформаций [13, 22]:

S1/S4 - риск развития мальформаций головного мозга приблизительно в % случаях [23];

S2/S3 - риск сердечно-сосудистых аномалий и поражения верхних дыхательных путей [23].

Эволюция

ИГ представляет собой "динамическую опухоль", то есть она имеет определенную кинетику, претерпевая три фазы развития: фазу роста, стабилизации и регресса, которым соответствует аналогичная гистологическая фаза.

Обычно в 70 % случаях ИГ при рождении отсутствуют и начинают проявляться лишь через несколько дней/недель после рождения [24, 25]. Необходимо отметить, что подкожные формы могут быть клинически выявлены лишь к возрасту 2 - 3 месяцев [24]. Инициальные проявления могут быть представлены в 1/3 случаев локальными изменениями кожи в виде бледного пятна, похожего на гамартому, либо в виде бледно-розового пятна/капиллярной сетки, которые в течение последующих нескольких недель/месяцев прогрессивно растут (фаза ранней и быстрой пролиферации сменяется фазой поздней и медленной пролиферации), принимая вид классической гемангиомы.

Фаза пролиферации завершается обычно к 6 - 8 месяцам для поверхностных форм, или может продлиться до 9 - 12 месяцев для подкожных и смешанных форм ИГ [25]. В 80 % случаев ИГ удваивает свой размер, достигая, как правило, финального объема к возрасту 5 месяцев [25], в 5 % случаев размер утраивается. И в очень редких случаях (менее 5 %) смешанные ИГ достигают гигантских размеров, а пролиферативная фаза может длиться до 24 месяцев [22].

Приблизительно с возраста 8 - 9 месяцев начинается фаза стабилизации, которая длится от 12 до 36 месяцев. В этот период завершается рост ИГ и начинается медленная спонтанная инволюция, которая клинически манифестирует с центрального просветления у кожных гемангиом и "оседания" мягких тканей при подкожных формах. Иногда фаза роста и регресса может протекать параллельно. В 60 % ИГ полностью регрессирует к 4 годам, в 76 % - к 7 годам [24], оставляя после себя резидуальный "дряблый карман" (Рисунок 5).

Рисунок 5. Стереотипные этапы эволюции

Средний возраст завершения фазы инволюции - 3,5 года [26]. Необходимо отметить, что подкожные формы имеют более медленную инволюцию, чем поверхностные (кожные). Они могут регрессировать не полностью, оставляя после себя фиброзно-жировую ткань. Иногда кожа может стать дряблой из-за потери эластических волокон или развить изменения по типу телеангиэктазий.

Эти особенности течения гемангиом оправдывают позицию наблюдения при условии, если гемангиома не сопровождается осложнениями.

Осложнения

Несмотря на спонтанный регресс, наблюдающийся в 90 % случаях, некоторые виды локализаций могут приводить к развитию осложнений и требовать медицинского вмешательства либо могут указывать на возможность системных проявлений [24] (рисунок 6 a, b, c).

Рисунок 6. Схематичное изображение ИГ, ассоциированных с возможными осложнениями [27]

1. ИГ, приводящие к локальным осложнениям (некроз/изъязвление/вторичное инфицирование/ кровотечение)/ функциональным расстройствам.

Локальные осложнения являются самыми частыми по данным одного из крупных исследований [5] и происходят в пролиферативную фазу [24].

Спонтанное изъязвление (с возможным вторичным инфицированием) является самым частым осложнением ИГ. Частота встречаемости составляет 16 % [28] и обычно возникает в фазе роста/ пролиферации (средний возраст 2 - 4 месяца) [29]. Изъязвление может привести к кровотечению и вторичному инфицированию, а также к функциональным расстройствам. Изъязвление всегда сопровождается выраженным болевым синдромом. В последующем изъязвленные участки могут оставлять после себя рубцовые изменения. Подкожные формы не склонны к изъязвлению.

При поверхностных и смешанных типах ИГ может развиться некроз, который бывает спонтанным или спровоцированным лечением (криотерапия, склеротерапия, радиотерапия - данные виды лечения в настоящее время не являются приоритетными). Некроз манифестирует с появления черной корки, ускоряет процесс инволюции и оставляет после себя заметный рубец. Причина спонтанно возникающего некроза до конца не известна, но некоторые авторы предполагают, что при больших гемангиомах в стадии пролиферации может отмечаться недостаточный кровоток, необходимый для питания опухоли. Некоторые цитокины могут быть задействованы, как например, фактор некроза опухоли (TNF).

Факторами риска развития локальных осложнений являются большой размер сосудистой опухоли, его кожные характеристики и топография (естественные складки, верхняя губа, шея) (рисунок 6 а), а также локализация на границе со слизистыми.

Гемангиомы особых локализаций [13]:

Пальпебральная. Окклюзия глаза с риском развития страбизма (в 1/3 случаев), астигматизма или амблиопии пораженного глаза. Последнее осложнение является самым грозным и развивается в 43 - 60 % случаях [30]. Внутриорбитальное и ретроорбитальное распространение ИГ могут привести к дислокации глазного яблока, инфильтрации глазодвигательных мышц и к сдавлению зрительного нерва со вторичной его атрофией. В редких случаях периорбитальное расположение ИГ может сочетаться с ИГ радужной оболочки.

Лабиальная. Чаще всего отмечается поражение верхней губы (70 %), а также перибукальная локализация. Изъязвления, повышенное слюнотечение, расстройство сосания, а также структурные нарушения со стороны формирования челюсти и зубов могут наблюдаться, особенно при распространенных формах [13]. При локализации в области нижней губы (25 %) ИГ может приводить к снижению мышечной силы нижней губы и в 30 % развитию язв [31], а в 30 % случаях может развиться поражение подглоточного пространства. При таких локализациях необходим обязательный осмотр ЛОР врача, а также проведение дополнительных исследований.

Назальная. Угроза повреждения и деформации нижележащих хрящевых структур в результате некроза, вторичное инфицирование; обтурация воздухоносных путей. Отдельно выделяют ангиому "Сирано" - гемангиома кончика носа. Это форма подкожная. Если гемангиома смешанная, то она может быть причиной некроза хряща (кончика и крыльев носа), приводя к необратимой деформации.

Аурикулярная. Закрытие наружного слухового прохода, некроз хрящей ушной раковины, вторичное инфицирование, деформация ушной раковины, потеря слуха.

Околоушная область. Клинически представлена унилатеральным поражением в виде небольшой опухолевой массы при рождении, которая очень быстро увеличивается в размере. Опухоль флюктуирующая, подвижная, безболезненная. Она располагается внутри железы, не выходя за пределы капсулы и не затрагивая ни подлежащие ткани, ни кожу. Эта локализация может приводить к поражению лицевого нерва. Инволюция начинается позже, чем обычно, с возраста 18 месяцев с полным исчезновением к 6 - 8 годам.

Перинеальная. Поражение этой области встречается редко, менее чем в 10 % случаях, но характеризуется очень высоким риском развития некроза, изъязвления и суперинфекции. Изъязвление отмечается в 80 % случаев при достижении ИГ более 5 см2 и лишь в 10 %, если площадь поражения не превышает 2 см2. Клинически они могут быть представлены двумя основными формами: в виде опухоли, четко ограниченные, либо поверхностные, но распространенные. Кроме того, данная локализация может сопровождаться различными мальформациями (аногенитальными, урологическими, кожными), включая отсутствие малых половых губ, атрофию больших половых губ, атрезию ануса, наличие липом. Аномалии развития органов промежности может сопровождаться нарушениями микции и дефекации. Данные аномалии могут потребовать хирургической коррекции после купирования проявлений гемангиомы.

Сакральная. Может сочетаться с интраспинальным распространением, что проявляется снижением мышечной силы в ногах, везико-уринарными расстройствами, а также отмечается частая ассоциация со spina bifida.

Околососковая область. ИГ с локализацией в области молочной железы, приводит к нарушению развития молочных желез, асимметрии грудной клетки и молочных желез.

Область стопы/кисти. Нарушение походки/нарушения в хватательных движениях рук.

2. ИГ, сопровождающиеся нарушением витальных функций.

Эти осложнения редки, но о них надо обязательно помнить!

Респираторный дистресс синдром (РДС). Может наблюдаться при локализации сосудистой опухоли в области верхних дыхательных путей, в частности в подглоточном пространстве. Такую локализацию необходимо исключать при наличии гемангиомы в шейно-лицевой области (передняя поверхность шеи, нижняя губа, подбородок), в области сегмента S3. Осложнение наблюдается в 1/3 случаев [32, 33].

Сердечная недостаточность. Может развиться при экстенсивных формах ИГ, а также при поражении печени. Вовлечение в патологический процесс печени может быть как изолированным, так и сочетаться с поражением кожи [34]. Все эти формы ИГ усиливают обратный венозный возврат крови, увеличивая преднагрузку на правые отделы сердца.

Желудочно-кишечное кровотечение. В редких случаях массивное желудочно-кишечное кровотечение может осложнить течение ИГ при ее локализации на слизистых желудочно-кишечного тракта [35].

3. ИГ, сопровождающиеся структурными и висцеральными аномалиями.

Структурные и висцеральные аномалии встречаются, при так называемых, сегментарных ИГ, которые требуют особого внимания, так как представляют собой не только эстетическую проблему, но и могут скрывать грубые функциональные изменения со стороны других органов и систем.

Два больших синдрома, недавно описанных, ассоциированы с различными висцеральными аномалиями (Таблица 3).

Таблица 3. Синдромы, ассоциированные с сегментарными гемангиомами

Синдром LUMBAR/PELVIS/SACRAL	LUMBAR: Lower Body hemangioma, Urogenital anomalies, Ulceration, Myelopathy, Bony deformities, Anorectal malformations, Arterial anomalies, and Renal anomalies/ PELVIS: Perineal angioma, External genital malformation, Lipomyelomeningocel, Vesicorenal abnormalities, Imperforate anus, Skin tag/ SACRAL: Spinal dysraphism, Anogenital, Cutaneous, Renal and urologic malformation, Angioma Lombosacral
Синдром PHACE/PHACES	Posterior fosse abnormalities, Hemangioma, Arteries anomalies, Coarctation aortic, Eyes troubles/Sternal malformations

Синдромы LUMBAR/PELVIS/SACRAL ассоциируется наличием огромной гемангиомы пояснично и/или крестцовой, и/или перинеальной области с ано-генито-везико-ренальными и спинальными аномалиями [36].

Синдром PHACE/PHACES ассоциируется с гигантской гемангиомой лица, неврологическими, кардиоваскулярными и окулярными аномалиями [4] (Рисунок 7). Частота встречаемости составляет 2,3 % от всех гемангиом и 20 % от гемангиом, локализованных в области лица со значимым преобладанием девочек (9:1). В литературе описано около 300 случаев [37].

Рисунок 7. Основные локусы поражения внутренних органов и систем при РНАСЕ синдрома

Определенные клинические проявления относят к большим или малым критериям заболевания (см. Приложение Б, таблица 5) [38]. Их совокупность позволяет установить диагноз PHACE/PHACES синдром (таблица 6) [38].

ГАРАНТ:

Нумерация таблицы приводится в соответствии с источником

Таблица 6. Критерии диагноза РНАСЕ синдрома [38]

"Очевидный" РНАСЕ
Гемангиома головы более 5 см в диаметре + 1 большой или 2 малых критерия		Гемангиомы шеи, верхней части туловища или туловища и проксимальных отделов верхних конечностей + 2 больших критерия
"Возможный" РНАСЕ
Гемангиома головы более 5 см в диаметре + 1 малый критерий	Гемангиомы шеи, верхней части туловища или туловища и проксимальных отделов верхних конечностей + 1 большой или 2 малых критерия	Отсутствие гемангиомы + два больших критерия.

4. ИГ, сопровождающиеся висцеральными поражениями.

Сочетание ИГ с висцеральным поражением возможно в трех случаях:

при наличии множественных гемангиом (более 5).

при наличии ИГ с локализацией в области промежности.

при наличии ИГ с локализацией в сакральной области.

Наиболее частым висцеральным органом, который вовлекается в патологический процесс, является печень. Поражение печени необходимо исключать при:

наличие более 5 гемангиом на коже или

при диссеминированном, милиарном гемангиоматозе.

Образования в печени при ИГ представлены либо мультифокальными формами, либо диффузной [34].

Они могут сопровождаться не только сердечно-сосудистой недостаточностью (см. выше) и абдоминальным компартмент-синдромом, которые чаще встречается при диффузных формах [39], но и тяжелой приобретенной гипофункцией щитовидной железы, связанной с повышенной активностью йодтиронин дейодиназы 3 типа (фермент, разрушающий тироксин) и/ или секрецией ТТГ-подобного фактора-тиротропина (TSH-like factor) [40]. Гипотиреоз наблюдается всегда при диффузных формах и в 21,4 % случаях при мультифокальном поражении [39]. Гипофункция щитовидной железы регрессирует параллельно инволюции гемангиом в печени [41]. Встречается также сочетание ИГ печени с тяжелой тромбоцитопенией, которая также разрешается параллельно регрессии гемангиом. Инволюция гемангиом печени происходит параллельно инволюции гемангиом на коже.

ГАРАНТ:

Нумерация пунктов приводится в соответствии с источником

V. Остаточные проявления ИГ.

В своем исходе ИГ в 55 - 65 % случаях могут привести к значимым локальным изменениям мягких тканей [26, 42]:

телеангиэктазии (84,3 %).

фиброзно-жировые изменения (47,1 %).

атрофия кожи (32,6 %).

рубцовые изменения.

Чаще всего вторичные рубцовые изменения наблюдаются при смешанных формах ИГ. Факторами риска также является объем поверхностной части ИГ (ИГ лица размерами более 2 см либо более 1 см у пациента в возрасте до 3-х месяцев; ИГ волосистой части головы размерами более 2 см) [27] и характеристики ее рельефа (бугристая поверхность по типу "булыжной мостовой") [24, 26], а также локализация (ИГ лица с локализацией в области носа и губ).

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Диагноз ИГ в большинстве случаях не требует дополнительных методов исследования, а устанавливается преимущественно на данных анамнеза и клинических характеристиках опухоли [43]. Дополнительные методы исследования (КТ/МРТ и др.), включая осмотр узкими специалистами (врач-кардиолог, врач-оториноларинголог, врач-офтальмолог, врач-невролог, врач-детский хирург), необходимы при подозрении:

- на вовлечение в патологический процесс внутренних органов;

- на сдавление жизненно важных органов;

- при сегментарных формах ИГ.

В сомнительных случаях для подтверждения диагноза показана биопсия образования с обязательным иммуногистохимическим исследованием, которые позволяют в 100 % случаях достоверно установить диагноз [43].

2.1 Жалобы и анамнез

У всех пациентов с подозрением на ИГ рекомендуется сбор жалоб и анамнеза [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при установлении диагноза ИГ одним из важных составляющих является анамнез заболевания и характер жалоб. При сборе анамнеза необходимо обратить внимание на особенности течения беременности и родов, установить время появления сосудистого образования и скорость его роста. Обратить внимание на наличие жалоб, указывающих на боль, беспокойство ребенка, функциональные расстройства (нарушение дыхания, трудности при вскармливании, неврологические отклонения).

2.2 Физикальное обследование

У всех пациентов с подозрением на ИГ рекомендуется провести общий физикальный осмотр [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: при осмотре пациента необходимо дать четкое описание характера сосудистого образования, а также провести полный клинический осмотр ребенка, оценив все органы и системы.

При описании сосудистого образования учитывают следующие параметры:

размер

цвет

плотность

боль

четкость краев и спаянность с окружающими тканями

наличие воспалительного компонента

определение локальной температуры.

Особое внимание надо уделить количеству образований, их локализации и распространенности: некоторые локализации и характер распространенности требуют дополнительных лабораторных и инструментальных методов обследования.

Выявление какой-либо патологии при общеклиническом осмотре органов и систем, требует дополнительной консультации узких специалистов, а также проведения дополнительных инструментальных методов обследования.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Пациентам с подозрением на ИГ и с диагностированной ИГ до начала метрономной терапии и после ее завершения рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа крови для оценки общего состояния пациента и возможности проведения лекарственного лечения [44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ с поражением печени рекомендуется выполнение биохимического анализа крови общетерапевтический с определением следующих параметров: АЛТ, АСТ, креатинин (1 раз в месяц), исследование уровня калия в крови (2 раза в месяц) для оценки общего состояния пациента и возможности проведения лекарственного лечения [44, 45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ перед началом терапии пропранололом в лекарственной форме "раствор для приема внутрь (РР) рекомендуется выполнение биохимического анализа крови общетерапевтический с определением следующих параметров: АЛТ, ACT, общий билирубин/ прямой билирубин для оценки общего состояния пациента и возможности проведения лекарственного лечения [44, 46, 47].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ с низкой массой тела, недоношенностью, трудностями со вскармливанием, с эпизодами гипогликемии в анамнезе перед началом терапии РР, а также пациентам, получающим комбинированную терапию #преднизолоном** и РР рекомендуется исследование уровня глюкозы натощак [48, 49].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с мультифокальным/диффузным гемангиоматозом печени или с РНАСЕ синдромом рекомендуется исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ), свободного трийодтиронина (СТ3) и свободного тироксина (СТ4) в крови для выявления дисфункции щитовидной железы [37, 50].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Пациентам с подозрением на ИГ с локализацией на слизистых желудочно-кишечного тракта рекомендуется исследование кала на скрытую кровь для исключения латентного желудочно-кишечного кровотечения [35, 51 - 53].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с синдромом LUMBAR/PELVIS/SACRAL рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа мочи с целью уточнения вовлечения мочевыводящей системы в патологический процесс [27, 54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ с изъязвлениями рекомендуется выполнение микробиологического (культурального) исследования раневого отделяемого на аэробные и факультативно-анаэробные микроорганизмы для подбора релевантной антибактериальной терапии [27, 29, 55].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Инструментальные исследования, такие как УЗИ/УЗ ДГ, МРТ с контрастным усилением (КУ)/КТ с КУ пораженной области являются дополнительными и применяются для подтверждения диагноза или выступают в качестве дообследования при осложненных формах, в частности, сопровождающихся нарушением витальных функций; гемангиоматозе или ИГ, сопряженных с возможными структурными и висцеральными аномалиями (сегментарные формы).

Пациентам с ИГ рекомендуется ультразвуковое исследование (УЗИ) в следующих ситуациях:

при фокальной форме ИГ подкожного типа - ультразвуковое исследование мягких тканей (одна анатомическая зона) [56, 57];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

при PHACE синдроме - ультразвуковое исследование щитовидной железы и паращитовидных желез [37, 58 - 60];

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

при наличии множественных гемангиом на коже (5 и более) - ультразвуковое исследование печени [61, 62];

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

при диссеминированном/милиарном гемангиоматозе - ультразвуковое исследование печени [63, 64];

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

при LUMBAR/PELVIS/SACRAE синдроме - ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование органов малого таза (комплексное) [27, 54, 65].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ рекомендуется регистрация электрокардиограммы до назначения терапии РР, а также после достижения терапевтической дозы и в ходе лечения РР (1 раз в месяц) [49, 66, 67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Пациентам с ИГ рекомендуется выполнение эхокардиографии до назначения бета-адреноблокаторов, а также в процессе терапии 1 раз в 3 месяца, для исключения органической патологии сердца и определения сократительной функции миокарда [13, 27, 37, 67 - 70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Пациентам с PHACE синдромом рекомендуется выполнение прицельной рентгенографии органов грудной клетки с целью исключения срединных аномалий грудной клетки (дефекты грудины) [37, 38, 67].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Пациентам с ИГ рекомендуется выполнение магнитно-резонансной томографии с контрастным усилением (МРТ с КУ) или компьютерной томографии с контрастным усилением (КТ с КУ) пораженного участка в следующих ситуациях [71 - 73]:

при фокальной форме ИГ подкожного типа в сомнительной клинической ситуации (не подтвержденной УЗИ/УЗ ДГ) для верификации диагноза [61, 71];

при фокальной форме ИГ подкожного типа при локализации в области мягких тканей лица и шеи с целью определения степени возможного распространения патологического процесса вглубь мягких тканей шеи/средостения и соответственно возможного сужения/обтурации верхних дыхательных путей [61, 71];

при фокальной форме ИГ "особых" локализаций, а именно пальпебральной, лабиальной, назальной, аурикулярной, околоушной, перинеальной, сакральной с целью определения области распространения образования и глубины [13];

при сегментарных формах ИГ [61, 71];

при мультифокальной и диффузных формах поражения печени [63];

при наличии объемных гигантских образований/очагов висцерального поражения через 6 месяцев от начала терапии бета-адреноблокатором, через 12 месяцев - при необходимости [27];

пациентам, получающим метрономную терапию - через 2 - 3 курса метрономной терапии для определения эффективности данной терапии и принятия решения о возможности ее отмены. Если терапию решено продолжить в связи с недостаточным сокращением объема опухоли, повторная визуализация проводится после проведения двух дополнительных курсов МТ [74, 75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с синдромальными формами ИГ рекомендуется выполнение МРТ с КУ и/или КТ с КУ [76]:

при PHACE синдроме [76] (см. Таблица 4; раздел 7.3);

при синдроме LUMBAR/PELVIS/SACRAL [6, 76]: органы брюшной полости/малого таза/ спинного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ с PHACE синдромом, с подозрением на вовлечение задней черепной ямки или других аномалий ЦНС рекомендуется выполнение компьютерно-томографической ангиографии сосудов головного мозга [77, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Пациентам с ИГ с PHACE синдромом, с подозрением на аномалии сердечно-сосудистой системы рекомендуется выполнение компьютерно-томографической ангиографии аорты [79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Пациентам с ИГ с PHACE синдромом рекомендуется выполнение электроэнцефалографии для уточнения/исключения неврологических осложнений [38, 78].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ при подозрении на сужение верхних дыхательных путей рекомендуется ларингоскопия под общей анестезией [76, 80, 81].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Пациентам с ИГ при подозрении на желудочно-кишечное кровотечение рекомендуется фиброгастродуоденоскопия под общей анестезией [27, 82].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

2.5 Иные диагностические исследования

Пациентам с подозрением на ИГ в исключительных случаях при невозможности постановки диагноза на основании клинических и инструментальных данных рекомендованы выполнение биопсии образования, патолого-анатомического исследования биопсийного (операционного) материала, в том числе с применением иммуногистохимических методов для верификации диагноза [27, 83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Пациентам с ИГ при наличии PHACE синдрома, при висцеральных формах ИГ с поражением печени (для исключения сердечной недостаточности), а также во всех случаях перед назначением бета-адреноблокаторов (для исключения противопоказаний к их назначению) рекомендуется консультация врача-кардиолога [13, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ при локализации в области орбиты рекомендуется консультация врача-офтальмолога, выполнение офтальмоскопии [13, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ при локализации в области передней поверхности шеи, нижней губы, подбородка рекомендуется консультация врача-оториноларинголога [76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ при сегментарных формах, а также при наличии неврологической симптоматики рекомендуется консультация врача-невролога [13, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ с синдромом LUMBAR/PELVIS/SACRAL рекомендуется консультация врача-уролога и (у женщин) врача-акушера-гинеколога [13, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Пациентам с ИГ при развитии вторичного гипотиреоза, а также всем пациентам с РНАСЕ синдромом рекомендуется консультация врача-эндокринолога [13, 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Лекарственное лечение

Пациентам с ИГ рекомендуется начало лекарственной терапии в следующих ситуациях [12, 13, 27, 84]:

- ИГ, сопровождающиеся/угрожаемые нарушением витальных функций:

ИГ подглоточной локализации,

ИГ гигантских размеров/ИГ печени (риск сердечной недостаточности),

ИГ ЦНС (риск компрессии),

ИГ желудочно-кишечного тракта (риск кровотечений),

сегментарные формы;

- ИГ, сопровождающиеся/угрожаемые риском функциональных нарушений/косметических дефектов:

ИГ орбиты или века (риск амблиопии),

ИГ слухового прохода (снижение слуха),

ИГ губы,

ИГ носа,

ИГ перинеальной области вблизи естественных отверстий;

- ИГ, сопровождающиеся изъязвлением, вторичным инфицированием, кровотечением и болевым синдромом.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: большинство пациентов с ИГ не требуют активного вмешательства, в 85 % случаев опухоль подвергается спонтанной регрессии.

Пациентам с ИГ, которым показано начало лекарственной терапии, рекомендуется в качестве терапии первой линии пропранолол в лекарственной форме "раствор для приема внутрь" (РР) [85 - 87].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: принципы назначения, правила назначения и режим дозирования РР - см. приложение А3.1 данных рекомендаций.

Пациентам с ИГ, у которых необходимо достичь максимально быстрого сокращения объема образования (ИГ, сопровождающиеся наличием или угрожаемые по развитию витальных осложнений) рекомендуется назначение терапии II линии с применением одной из следующих комбинаций:

РР + #винкристин** 0,05 мг/кг (1 мг/м2) с кратностью 1 раз в неделю (длительность 6 - 10 недель до достижения безопасных размеров опухоли) [13, 63, 84, 88].

РР + метрономная терапия #винбластином** (в/в струйно 1 мг/м2 3 раза в неделю, суммарно 6 введений) и #циклофосфамидом** (в/в струйно или внутрь 50 мг/м2/сут. за два введения ежедневно в течение 14 дней), 2 - 6 циклов в зависимости от объемов опухоли и скорости ее сокращения [74, 75, 84, 89].

РР + #преднизолон** в пероральной форме [90] в дозе 2 - 3 мг/кг/сут. в течение 2-х месяцев с последующим постепенным снижением с учетом длительности периода пролиферативной фазы заболевания [13, 84, 91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: некоторые формы и локализации (как это было сказано выше) могут приводить к серьезным осложнениям, иногда с нарушением витальных функций (сердечная недостаточность, компартмент-синдром, сдавление верхних дыхательных путей, прорастание в спинномозговой канал с развитием/угрозой развития миелопатии), а также к серьезным косметическим дефектам, требующим последующего коррекционного лечения (пластическая хирургия, лазерная терапия). Для предотвращения этих осложнений, необходимо немедленное и достаточно интенсивное начало терапии с целью достижения максимально быстрого сокращения объема образования. К таким ситуациям относятся [13]:

ИГ, сопряженные с нарушением витальных функций;

ИГ с вовлечением внутренних органов (печень, ЖКТ);

ИГ, осложненные разрушением подлежащих тканей;

ИГ, осложненные некрозом, изъязвлением, вторичным инфицированием;

ИГ, сопровождающиеся структурными и висцеральными аномалиями (PHACE или LUMBAR/PELVIS/SACRAL синдромы).

При проведении монотерапии бета-адреноблокаторами невозможно достичь быстрого сокращения образования, особенно при гигантских формах с высокой скоростью пролиферации. Время, затраченное на достижение лечебной дозы и появления первых признаков сокращения опухоли, может оказаться значимым - 4 - 6 недель (титрование дозы 7 - 14 дней + 2 - 5 недель до появления первых значимых признаков сокращения образования) и привести к тяжелым, жизнеугрожающим или серьезным локальным осложнениям (например, необходимость постановки трахеостомической трубки).

Кроме того, существуют резистентные формы ИГ, под которыми подразумевается продолженный рост опухоли или отсутствие сокращения при проведении терапии РР в дозе 3 мг/кг/сут. на протяжении 5 недель.

Комбинированная терапия #преднизолоном** и РР может увеличить риск развития гипогликемии [92].

Пациентам с ИГ при наличии противопоказаний к назначению РР, включая тяжелую патологию сосудов головного мозга при PHACE синдроме, рекомендуется применение одной из следующих схем лечения:

#винкристин** 0,05 мг/кг (1 мг/м2) с кратностью 1 раз в неделю (длительность 6 - 10 недель до достижения безопасных размеров опухоли) [13, 63, 84, 88].

метрономная терапия #винбластином** (в/в струйно 1 мг/м2 3 раза в неделю, суммарно 6 введений) и #циклофосфамидом** (в/в струйно или внутрь 50 мг/м2/сут. за два введения ежедневно в течение 14 дней), 2 - 6 циклов в зависимости от объемов опухоли и скорости ее сокращения [74, 75, 84].

#преднизолон** в пероральной форме в дозе 2 - 3 мг/кг/сут.; длительность терапии не менее 2-х месяцев (определяется скоростью сокращения образования до достижения безопасных для развития витальных осложнений размеров) с последующим постепенным снижением с учетом длительности периода пролиферативной фазы заболевания [84].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: длительная терапия #преднизолоном** сопряжена развитием тяжелых осложнений, такие как: вторичная артериальная гипертензия, нарушения всех видов обмена веществ, задержка физического развития, гастроэзофагеальный рефлюкс, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия, надпочечниковую недостаточность, риск развития тяжелых инфекций, включая пневмоцистную пневмонию (в качестве профилактики развития данного осложнения показан прием ко-тримоксазола [сульфаметоксазол + триметоприм]**), CMV инфекцию.

3.2 Хирургические методы лечения

Пациентам с ИГ рекомендуется применение хирургических методов в следующих ситуациях [63, 84]:

рано развившийся некроз мягких тканей;

грубые функциональные расстройства (органы зрения и слуха);

персистенция резидуального объема после спонтанной инволюции;

деформация анатомических структур;

хирургическая коррекция мальформаций со стороны внутренних органов при наличии синдромальных форм ИГ.

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

3.3 Иные методы лечения

Пациентам с наличием/течением бронхообструктивного синдрома, тяжелыми расстройствами сна, рекомендуется назначение #атенолола** в дозе 1 мг/кг 1 раз в день (начальная доза 0,5 мг/кг/сут.) [93 - 96].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: правила назначения препарата аналогичны таковым неселективными бета-адреноблокаторами. В настоящее время нет крупных рандомизированных исследований, подтверждающих эффективность #атенолола**, сопоставимую с РР, при лечении ИГ.

Пациентам с единичными поверхностными ИГ не более 2 см в диаметре рекомендуется назначение #тимолола** в лекарственной форме "капли глазные" в дозе не более 2 капель 2 раза в сутки местно [49, 97 - 99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарии: местная терапия #тимололом** может иметь системное действие. Препарат всасывается через кожу. Лишь 15 - 20 % дозы метаболизируется при первичном прохождении через печень (в основном при участии фермента Р450), что может приводить к созданию определенной концентрации препарата в сыворотке крови, и биодоступность его не всегда может быть достоверно определена. Препарат показал свою эффективность при лечении ИГ в дозе менее, чем 0,2 мг/кг/сут., разделенной на две аппликации. Но местная терапия бета-адреноблокаторами доношенных детей требует дополнительных рандомизированных исследований (кратность назначения препарата? длительность терапии?). Данная терапия не должна назначаться у недоношенных пациентов ввиду невозможности прогнозирования побочных эффектов. Препарат противопоказан при наличии локальных осложнений (язв, некрозов, вторичного инфицирования).

Пациентам с поверхностными ИГ со стойкими резидуальными явлениями в фазе инволюции рекомендуется лазерное лечение [49, 8, 100 - 102].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: импульсный лазер на красителе (PDL, длина волны 595 нм) применяется для лечения пострезидуальных изменений кожи в постинволюционной стадии ИГ. Лечение очень болезненно и должно проводиться только под общей анестезией. Возможно развитие пигментации или депигментации кожи в месте воздействия лазера.

4. Медицинская реабилитация, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации

Реабилитационных мероприятий для данного заболевания не разработано.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Пациентам с неосложненными формами ИГ рекомендуется наблюдение в динамике: повторные осмотры с интервалом в неделях, равным возрасту пациента в месяцах (интервал наблюдения в неделях = возраст в месяцах) [55].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: для таких пациентов показана тактика "активного наблюдения". Оцениваются динамика всех параметров ИГ (размер и скорость увеличения, цвет, появление новых элементов, вторичные изменения), а также возможные риски развития осложнений.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для госпитализации в медицинскую организацию:

1. Наличие диагноза ИГ с высоким риском осложнений (см. выше).

2. В дебюте терапии РР (инициация терапии, подбор дозы препарата).

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. при осложненных формах - купирование осложнений.

2. подбор системной лекарственной терапии и перевод на амбулаторное ведение.

Амбулаторное ведение пациента:

В ходе лечения РР показано ведение пациента в амбулаторном режиме с целью коррекции дозы препарата на долженствующий вес ребенка (1 раз в месяц) с проведением контрольных обследований.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

7.1. Дифференциальная диагностика ИГ

1. Другие сосудистые опухоли

Врожденная гемангиома (ВГ) [103]

Термин "Врожденные гемангиомы" объединяет сосудистые опухоли, которые относятся к доброкачественным сосудистым новообразованиям, возникающим внутриутробно, и к моменту рождения ребенка уже полностью сформированы. В отличие от ИГ они не подвергаются пролиферативному процессу в постнатальном периоде. Выделяют три субтипа в зависимости от степени регресса опухоли:

1. RICH - Rapidly involuting congenital hemangioma.

2. NICH - Non involuting congenital hemangioma.

3. PICH - Partially involuting congenital hemangioma.

Из всех субтипов чаще всего встречается RICH. Сразу после рождения начинается этап инволюции, завершающийся обычно к 6 - 18 месяцам [104]. Локализуется она с одинаковой частотой на конечностях (вблизи крупных суставов) и в области головы/шеи (лоб, височная область, щечная, волосистая часть головы), преимущественно в околоушной области; крайне редко - на туловище. Опухоль развивается подкожно. Обычно она представлена в виде массивного образования, выступающего над поверхностью, и имеет несколько сантиметров в диаметре. При пальпации, как правило, многоузловая, умеренно плотная, местами разной консистенции, теплая на ощупь [105]. Кожа над образованием тонкая, легко ранимая. Опухоль может быть бледная или иметь синюшно-фиолетовый цвет с перифокальным "Halo", представленным кожей обычного цвета. На ее поверхности могут просматриваться телеангиэктазии, радиально расположенные, или она может быть "усыпана" в центре гладкими красными узлами.

Капошиформная гемангиоэндотелиома (КГЭ)

Очень редкая сосудистая опухоль (0,07 на 100 000) [106 - 108]. Она может выявляться с рождения и быть незаметной с постепенным увеличением в течение первых месяцев жизни. Это сосудистое образование, которое характеризуется гигантскими размерами с преимущественной локализацией на конечностях, в области верхнего плечевого пояса и шеи. Относится к опухолям с промежуточной степенью злокачественности, т.е. обладает локально инфильтративным ростом, но без способности к метастазированию. Характерно увеличение регионарных лимфатических узлов. Образования представлены ярко-красным пятном, слегка возвышающимся, горячим и плотным при пальпации с выраженным инфильтративным компонентом, представляя единое целое с подлежащими тканями. Иногда на поверхности отмечается гипертрихоз и гипергидроз. Опухоль может сопровождаться болевым синдромом, который возникает при кровоизлиянии в ткань опухоли или сдавлении сосудисто-нервного пучка. В настоящее время известно, что КГЭ является основной причиной развития феномена (синдрома) Казабаха-Мерритт: тромбоцитопении и коагулопатии потребления с угрозой кровотечения и кровоизлияния, приводя к летальности в 30 % случаев.

"Пучковая" ангиома (ПА)

Врожденная или приобретенная (всегда до 5-тилетнего возраста) [109], больше имеющая хроническое течение и медленно прогрессирующая. Клинически опухоль представлена либо инфильтрирующим подлежащие ткани красным пятном, плохо отграниченным; либо представлена многочисленными с разной степенью интенсивности красными папулами. Может сопровождаться болезненностью при пальпации, иногда достаточно выраженной. Может отмечаться локальный гипертрихоз и/или гипергидроз. Описаны случаи спонтанного регресса. Иногда при локализации опухоли на конечностях происходит инфильтрация и склерозирование кожи. Склеротические изменения могут затрагивать подлежащие мышцы и суставы с развитием тяжелых функциональных расстройств. С гистологической точки зрения ПА считается "малой" формой КГЭ. Реже, чем КГЭ, может осложниться развитием СКМ.

2. Сосудистые мальформации

Венозные мальформации, в частности, синдром Бина (диссеминированный венозный ангиоматоз Бина). В большинстве случаев образования выявляются уже при рождении/в младенчестве. Представлены единичными или диссеминированными папулезными элементами сине-голубого/фиолетового цвета плотноэластической консистенции, легко сжимаемые при пальпации. Может отмечаться болевой синдром. Локализация самая разнообразная: кожа (типично поражение подушечек пальцев рук и ног), мышцы, слизистая желудочно-кишечного тракта (типично поражение тонкой кишки), паренхиматозные органы. Одним из основных клинических симптомов этого заболевания являются острые или хронические кровотечения из множественных венозных мальформаций, локализованных в желудочно-кишечном тракте, которые неизбежно приводят к анемии [110].

Лимфатическая мальформация

Клинически представлены мягкотканным "образованием/образованиями", как правило, с неизмененной кожей над ними, мягкоэластической консистенции, б/б, легко сжимаемыми и подвижными. Возможно увеличение регионарных лимфоузлов. Неправильно сформированные лимфатические сосуды, образующие микро/макрокистозные/смешанные полости могут иметь самую разнообразную локализацию по отношению как к покровным тканям, так и по отношению к внутренним органам, порой прорастая в полости и затрагивая костную систему. При подкожной локализации могут визуально не отличаться от подкожного типа ИГ.

Капиллярная мальформация

Самая частая сосудистая мальформация - плоская ангиома ("Винное" пятно, "пламенеющий" невус) - 25 - 40 % новорожденных. Выявляется с рождения в виде красно-фиолетового пятна, располагаясь преимущественно на лице (особенно область лба), шее, но могут быть затронуты любые участки, включая слизистые. Как правило, склонны к регрессу еще в детском возрасте. Однако некоторые могут персистировать с образованием иногда на их фоне красных узловых элементов. При особых локализациях капиллярная мальформация может указывать на наличие системной патологии (синдром Sturge-Weber, синдром Klippel-Trenaunay, синдром Parkes-Weber, некоторые виды факоматоза).

1. Другие заболевания (дифференциальный диагноз с милиарным гемангиоматозом) [63]

Инфантильный миофиброматоз

Это фиброваскулярная опухоль. Может быть представлена в форме единичного узлового элемента или иметь мультифокальную форму. Кожа в области узлов красного цвета с фиолетовым оттенком, иногда с телеангиэктазиями на поверхности. При солитарных формах, образование может спонтанно регрессировать. При мультифокальных формах, которые могут напоминать милиарный гемангиоматоз, возможно поражение висцеральных органов.

Моноцитарный и миеломоноцитарный лейкоз

Редко встречается у новорожденных. Изменения на коже представлены плотными папулезно-узловыми элементами с локализацией в дерме и гиподерме, иногда с геморрагическим компонентом и некрозом.

Неонатальный лангергансоклеточный гистиоцитоз Хашимота-Прицкера (Hashimoto-Pritzker)

Клиническая картина полиморфна: с рождения выявляются множественные папулезно-нодулезные элементы темно-красного цвета с преимущественной локализацией на коже верхней половины туловища. Обычно эти элементы сочетаются с везикуло-пустулезными. В течение нескольких недель подвергаются инволюции.

Синдром "черничного пирога" (Blueberry muffin baby)

Множественные узловые элементы темно-синевого цвета, которые выявляются с рождения, обычно связаны с течением инфекции (TORCH синдром) или ассоциированы со злокачественными заболеваниями, такими как, например, лейкоз.

Псевдоангиоматоз

Редкое заболевание, которое в большинстве случаев возникает в контексте с инфекционным эпизодом. Элементы на коже представлены мономорфными милиарными макуло-папулезными элементами красного цвета, асимптомными, склонными к полному разрешению в течение от 2-х дней до 3-х недель. Излюбленная локализация - щеки и конечности.

В сомнительных случаях показана биопсия образования. Основным отличительным критерием будет являться положительная реакция с GLUT-1 при проведении иммуногистохимического исследования.

7.2. Факторы риска

К факторам риска относят:

1. ИГ особых локализаций.

2. сегментарные формы.

3. поражение висцеральных органов.

7.3 Клинические критерии и необходимые исследования при PHACE/PHACES синдроме.

ГАРАНТ:

Нумерация таблицы приводится в соответствии с источником

Таблица 4. Возможные клинические проявления и объем исследований при РНАСЕ синдроме [37]

Тип аномалии	Описание	Обследования
Задняя черепная ямка/другие аномалии ЦНС	аномалия Денди-Уокера аномалии развития полушарий и/или червя мозжечка арахноидальная киста	Магнитно-резонансная томография головного мозга / Магнитно-резонансная ангиография (одна область) КТ-ангиография
Гемангиома	сегментарная гемангиома лица S1 + S4 или S3 в % случаях (гемифациальная, возможно билатеральная) другие возможные локусы: орбита, гортань, подглоточное пространство, гемисфера ЦНС, внутреннее ухо, хориоидальная оболочка орбиты, менингеальная оболочка	Магнитно-резонансная томография мягких тканей с контрастированием Ларингоскопия УЗИ органов брюшной полости
Аномалии артериальных сосудов	аномалии интракраниальных сосудов (вертебральная, внутренняя/ наружная сонная артерия); стенозы церебральных сосудов, аномалии развития (агенезия, гипоплазия, аберрантные сосуды, персистенция эмбриональных сосудов, аневризмы, коллатеральные сосуды, аномалия Мойя-Мойя) аномалии экстракраниальных сосудов (подключичная, аорта и т.д.)	Магнитно-резонансная томография головного мозга с контрастированием / Магнитно-резонансная ангиография (одна область) Ангио-томоденситомерия шейно-грудного отдела Эхо-КГ
Аномалии сердечно-сосудистой системы	коарктация аорты. врожденные мальформации (артериальный проток, атрезия трикуспидального клапана, тетрада Фалло, дефекты межпредсердной/ межжелудочковой перегородок, стеноз легочного ствола)	Эхо-КГ УЗ ДГ сосудов шеи КТ-ангиография
Аномалии глазного яблока	колобома, микрофтальмия, гипоплазия оптического нерва, глаукома и др.	Офтальмоскопия Магнитно-резонансная томография глазниц с контрастированием
Срединные аномалии грудной клетки и брюшной стенки	дефекты грудины (воронкообразная грудь, расщелина грудины) аномалия белой линии живота	рентгенография УЗИ
Другие значимые аномалии	гипопитуитаризм; гипотиреоз	эндокринный статус

Таблица 5. Большие и малые диагностические критерии РНАСЕ синдрома [38]

Системы/органы	Большие критерии	Малые критерии
Артериальные аномалии	аномалии большой церебральной или цервикальной артерии дисплазия крупных церебральных артерий артериальный стеноз или окклюзия с/или без Мойя-Мойя коллатералий отсутствие или среднетяжелая гипоплазия больших церебральных или цервикальных артерий аберрантная природа или ход больших церебральных или цервикальных артерий, исключая частые варианты дуги такие, как "бычья дуга" персистирущий коротидно-вертебробазилярный анастомоз	аневризма одной из церебральных артерий
Структурные аномалии головного мозга	аномалии задней черепной ямки комплекс Денди-Уокера другие гипоплазии/дисплазии среднего и/или заднего мозга	аномалии средней линии мозга мальформация кортикального развития
Кардиоваскулярные	аномалии дуги аорты коарктация аорты дисплазия аневризма аберрантная природа подключичной артерии с/или без сосудистого кольца	дефект МЖП правосторонняя дуга аорта/ двойная дуга аорты системные венозные аномалии
Окулярные	аномалии заднего сегмента персистирующий гиперпластический первичный витриус персистирующие фетальные сосуды сосудистые аномалии сетчатки аномалии диска по типу "вьюнка" гипоплазия зрительного нерва перипапиллярная стафилома	аномалии переднего сегмента микрофтальмия склерокорнеа колобома катаракта
Вентральные/Срединные структуры	срединные аномалии грудной клетки и брюшной стенки - дефекты грудины - воронкообразная грудь - расщелина грудины - аномалия белой линии живота	эктопический тиреоидный гипопитуитаризм срединная стернальная папула/ гамартома

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения (да/нет)
1.	Пациенту с подозрением на ИГ выполнены сбор жалоб и анамнеза, общий физикальный осмотр	Да/нет
2.	Пациенту с подозрением на ИГ выполнен общий (клинический) анализ крови	Да/нет
3.	Пациенту с ИГ перед началом терапии пропранололом** выполнена электрокардиография	Да/нет
4.	Пациенту с ИГ с PHACE синдромом и/или с поражением печени выполнена эхокардиография перед назначением бета-адреноблокаторов	Да/нет
5.	Пациенту с ИГ с синдромом PHACE выполнены исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ), свободного трийодтиронина (СТ3) и свободного тироксина (СТ4) в крови	Да/нет
6.	Пациенту с ИГ с синдромом PHACE выполнена рентгенография органов грудной клетки в прямой и боковой проекции	Да/нет
7.	Пациенту с ИГ с синдромом PHACE выполнены магнитно-резонансная томография мягких тканей с контрастированием или компьютерная томография мягких тканей с контрастированием	Да/нет
8.	Пациенту с ИГ с синдромом РНАСЕ выполнена электроэнцефалография	Да/нет
9.	Пациенту с ИГ с синдромом LUMBAR/PELVIS/SACRAL выполнен общий (клинический) анализ мочи	Да/нет
10.	Пациенту с ИГ с синдромом LUMBAR/PELVIS/SACRAL выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное), ультразвуковое исследование органов малого таза (комплексное)	Да/нет
11.	Пациенту с ИГ с синдромом LUMBAR/PELVIS/SACRAL выполнена МРТ с контрастным усилением или КТ с контрастным усилением органов брюшной полости/малого таза/ спинного мозга	Да/нет
12.	Пациенту с ИГ, которому показано начало лекарственной терапии, при отсутствии противопоказаний назначен РР	Да/нет

Список литературы

1. Leaute-Labreze С., Harper J.I., Hoeger Р.Н. Infantile haemangioma // The Lancet. Lancet, 2017. Vol. 390, N 10089. P. 85 - 94.

2. Darrow D.H.D.H. et al. Diagnosis and management of infantile Hemangioma // Pediatrics. Pediatrics, 2015. Vol. 136, N 4. P. e1060 - e1104.

3. Drolet B.A., Swanson E.A., Frieden I.J. Infantile Hemangiomas: An Emerging Health Issue Linked to an Increased Rate of Low Birth Weight Infants // J. Pediatr. J Pediatr, 2008. Vol. 153, N 5.

4. Frieden I.J. et al. Infantile hemangiomas: Current knowledge, future directions. Proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas // Pediatric Dermatology. Pediatr Dermatol, 2005. Vol. 22, N 5. P. 383 - 406.

5. Haggstrom A.N. et al. Prospective study of infantile hemangiomas: Clinical characteristics predicting complications and treatment // Pediatrics. Pediatrics, 2006. Vol. 118. N 3. P. 882 - 887.

6. Leaute-Labreze C. Hemangiomes infantiles: Actualites dans le traitement // Archives de Pediatrie. Arch Pediatr, 2013. Vol. 20, N 5. P. 517 - 522.

7. Enjolras O. Angiomes // Revue du Praticien. Rev Prat, 2003. Vol. 53, N 8. P. 899 - 905.

8. Stefan D. et al. Angiogenese: de la physiologie a la therapeutique. // Reanium Urgences. 2000. Vol. 9. P. 534 - 544.

9. Presta M. et al. Fibroblast growth factor/fibroblast growth factor receptor system in angiogenesis // Cytokine Growth Factor Rev. Cytokine Growth Factor Rev, 2005. Vol. 16, N 2 SPEC. ISS. P. 159 - 178.

10. Leaute-Labreze C., Taieb A. Efficacite des betabioquants dans les hemangiomes capillaries infantiles: signification physiopathologique et cons6quences therapeutiques // Ann. Dermatol. Venereol. Ann Dennatol Venereol, 2008. Vol. 135, N 12. P. 860 - 862.

11. Wassef M. et al. Vascular tumours and malformations, classification, pathology and imaging // Ann. Chir. Plast. Esthet. Elsevier Masson SAS, 2006. Vol. 51, N 4 - 5. P. 263 - 281.

12. Drolet B.A. et al. Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma: report of a consensus conference // Pediatrics. Pediatrics, 2013. Vol. 131, N 1. P. 128 - 140.

13. Leaute-Labreze C., Sans-Martin V. Infantile hemangioma // Press. Medicale. Elsevier Masson SAS, 2010. Vol. 39, N 4. P. 499 - 510.

14. Enjolras O., Mulliken J.B. Vascular tumors and vascular malformations (new issues) // Adv. Dermatol. 1997. Vol. 13. P. 375 - 423.

15. Wechsler J. et al. Pathologic cutanee tumorale. P. 697.

16. Casanova D. et al. Les hemangiomes cutanes: aspects cliniques // Ann Chir. Plast. Esthet. Elsevier Masson SAS, 2006. Vol. 4 - 5, N 5. P. 287 - 292.

17. Philandrianos C. et al. Diagnosis and management of vascular anomalies // Ann Chir. Plast. Esthet. Elsevier Masson SAS, 2011. Vol. 56, N 3. P. 241 - 253.

18. Bianchi A. et al. Congenital ulcerated lip hemangioma treated with a cleft lip technique // Cleft Palate-Craniofacial J. Cleft Palate Craniofac J, 2017. Vol. 54, N 2. P. 231 - 234.

19. Nakayama H. CLINICAL AND HISTOLOGICAL STUDIES OF THE CLASSIFICATION AND THE NATURAL COURSE OF THE STRAWBERRY MARK // J. Dermatol. John Wiley & Sons, Ltd, 1981. Vol. 8, N 4. P. 277 - 291.

20. Waner M. et al. The nonrandom distribution of facial hemangiomas // Arch. Dermatol. Arch Dermatol, 2003. Vol. 139, N 7. P. 869 - 875.

21. Haggstrom A.N. et al. Risk for РНАСЕ syndrome in infants with large facial hemangiomas // Pediatrics. Pediatrics, 2010. Vol. 126, N 2.

22. Chiller K.G., Passaro D., Frieden I.J. Hemangiomas of infancy: Clinical characteristics, morphologic subtypes, and their relationship to race, ethnicity, and sex // Arch. Dermatol. Arch Dermatol, 2002. Vol. 138, N 12. P. 1567 - 1576.

23. Metiy D.W. et al. The many faces of РНАСЕ syndrome // J. Pediatr. J Pediatr, 2001. Vol. 139, N 1. P. 117 - 123.

24. Leaute-Labreze C., Prey S., Ezzedine K. Infantile haemangioma: Pail I. Pathophysiology, epidemiology, clinical features, life cycle and associated structural abnormalities // J. Eur. Acad. Dermatology Venereol. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2011. Vol. 25, N 11. P. 1245 - 1253.

25. Chang L.C. et al. Growth characteristics of infantile hemangiomas: implications for management //Pediatrics. Pediatrics, 2008. Vol. 122, N 2. P. 360 - 367.

26. Baselga E. et al. Risk Factors for Degree and Type of Sequelae After Involution of Untreated Hemangiomas of Infancy // JAMA dermatology. JAMA Dermatol, 2016. Vol. 152, N 11. P. 1239 - 1243.

27. Krowchuk D.P. et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Infantile Hemangiomas // Pediatrics. 2019. Vol. 143, N 1.

28. Haggstrom A.N. et al. Patterns of infantile hemangiomas: new clues to hemangioma pathogenesis and embryonic facial development // Pediatrics. Pediatrics, 2006. Vol. 117, N 3. P. 698 - 703.

29. Chamlin S.L. et al. Multicenter prospective study of ulcerated hemangiomas // J. Pediatr. J Pediatr, 2007. Vol. 151, N 6.

30. Dubois J. et al. Orbit and eyelid hemangiomas: Is there a relationship between location and ocular problems? // J. Am. Acad. Dermatol. 2006. Vol. 55, N 4. P. 614 - 619.

31. Holland K.E., Drolet B.A. Infantile Hemangioma // Pediatric Clinics of North America. Pediatr Clin North Am, 2010. Vol. 57, N 5. P. 1069 - 1083.

32. Rahbar R. et al. The biology and management of subglottic hemangioma; past, present, future // Laryngoscope. Laryngoscope, 2004. Vol. 114, N 11. P. 1880 - 1891.

33. Badi A.N. et al. Histopathologic and immunophenotypic profile of subglottic hemangioma: Multicenter study // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2009. Vol. 73, N 9. P. 1187 - 1191.

34. Christison-Lagay E.R. et al. Hepatic hemangiomas: subtype classification and development of a clinical practice algorithm and registry // J. Pediatr. Surg. J Pediatr Surg, 2007. Vol. 42, N 1. P. 62 - 68.

35. Levy A.D. et al. Gastrointestinal hemangiomas: Imaging findings with pathologic correlation in pediatric and adult patients // Am. J. Roentgenol. AJR Am J Roentgenol, 2001. Vol. 177, N 5. P. 1073 - 1081.

36. Константинова H.K. et al. Случай успешного лечения редкой патологии - LUMBAR синдрома // Педиатрия. 2020. Vol. 99, N 4. Р. 279 - 282.

37. Rotter A. et al. РНАСЕ syndrome: clinical manifestations, diagnostic criteria, andmanagement // An. Bras. Dermatol. Sociedade Brasileira de Dennatologia, 2018. Vol. 93, N 3. P. 405.

38. Garzon M.C. et al. РНАСЕ Syndrome: Consensus-Derived Diagnosis and Care Recommendations //J. Pediatr. J Pediatr, 2016. Vol. 178. P. 24 - 33.e2.

39. Kulungowski A.M. et al. Lessons from a liver hemangioma registry: Subtype classification // J. Pediatr. Surg. J Pediatr Surg, 2012. Vol. 47, N 1. P. 165 - 170.

40. Huang S.A. et al. Severe hypothyroidism caused by type 3 iodothyronine deiodinase in infantile hemangiomas // N. Engl. J. Med. N Engl J Med, 2000. Vol. 343, N 3. P. 185 - 189.

41. Konrad D., Ellis G., Perlman K. Spontaneous Regression of Severe Acquired Infantile Hypothyroidism Associated with Multiple Liver Hemangiomas // Pediatrics. Pediatrics, 2003. Vol. 112, N 6 I. P. 1424 - 1426.

42. Bauland C.G. et al. Untreated hemangiomas: growth pattern and residual lesions // Plast. Reconstr. Surg. Plast Reconstr Surg, 2011. Vol. 127, N 4. P. 1643 - 1648.

43. Maruani A. Angiomes // Pediatre. 6e edition. 2011. P. 252 - 255.

44. lacobas I. et al. Guidance Document for Hepatic Hemangioma (Infantile and Congenital) Evaluation and Monitoring // J. Pediatr. J Pediatr, 2018. Vol. 203. P. 294 - 300.e2.

45. Grant A.M. et al. Rethinking Blood Testing in Pediatric Cancer Patients: A Quality Improvement Approach // Pediatr. Qual. Saf. Wolters Kluwer Health, 2022. Vol. 7, N 3. P. e552.

46. Babiak-Choroszczak L. et al. Safety assessment during initiation and maintenance of propranolol therapy for infantile hemangiomas // Adv. Clin. Exp. Med. Adv Clin Exp Med, 2019. Vol. 28, N 3. P. 381 - 390.

47. Ainipully A.M. et al. Oral Propranolol in Infantile Hemangiomas: Analysis of Factors that Affect the Outcome // J. Indian Assoc. Pediatr. Surg. Wolters Kluwer - Medknow Publications, 2019. Vol. 24, N 3. P. 170.

48. Sethuraman G., Yenamandra V, Gupta V. Management of infantile hemangiomas: current trends // J. Cutan. Aesthet. Surg. J Cutan Aesthet Surg, 2014. Vol. 7, N 2. P. 75.

49. Sebaratnam D.F. et al. Infantile hemangioma. Part 2: Management // J. Am. Acad. Dermatol. J Am Acad Dermatol, 2021. Vol. 85, N 6. P. 1395 - 1404.

50. Bongsebandhu-Phubhakdi C., Tempark T, Supomsilpchai V. Endocrine manifestations of РНАСЕ syndrome // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. J Pediatr Endocrinol Metab, 2019. Vol. 32, N 8. P. 797 - 802.

51. Kaur K., Adamski J.J. Fecal Occult Blood Test // StatPearls. StatPearls Publishing, 2022.

52. EIHassan N.O. et al. A Preterm Infant with Abdominal Distension and Bloody Stools // J. Pediatr. J Pediatr, 2019. Vol. 205. P. 289 - 289.el.

53. Ameen N.N. Gastrointestinal and mesenteric hemangioma; a rare case presentation // J. Sulaimani Med. Coll. 2018. Vol. 8, N 2. P. 127 - 129.

54. Bourrat E. et al. PELVIS/SACRAL syndrome avec hemangiome livedoide et bride amniotique // Ann. Dermatol. Venereol. Elsevier Masson, 2008. Vol. 135, N 12. P. 855 - 859.

55. Nijmegen R. Consensus document for the treatment of infantile haemangiomas. 2017. 20 p.

56. Elajmi A. et al. Prise en charge des anomalies vasculaires chez 1'enfant // Ann. Chir. Plast. Esthetique. Elsevier Masson, 2016. Vol. 61, N 5. P. 480 - 497.

57. Ding A.A. et al. Role of ultrasound in diagnosis and differential diagnosis of deep infantile hemangioma and venous malformation // J. Vase, surgery. Venous Lymphat. Disord. J Vase Surg Venous Lymphat Disord, 2019. Vol. 7, N 5. P. 715 - 723.

58. Delmotte N. et al. Mise au point sur le traitement de I'hemangiome du nourrisson par beta-bloquant // Therapies. Elsevier, 2012. Vol. 67, N 3. P. 257 - 265.

59. Carinci S. et al. A case of congenital hypothyroidism in РНАСЕ syndrome // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. J Pediatr Endocrinol Metab, 2012. Vol. 25, N 5 - 6. P. 603 - 605.

60. Bongsebandhu-Phubhakdi C. et al. A case of РНАСЕ syndrome with growth hormone deficiency and abnormal thyroid functions // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. J Pediatr Endocrinol Metab, 2019. Vol. 32, N 11.

61. Eschard C. Hemangiomes infantiles: quand explorer et actualites therapeutiques // Ann. Dermatol. Venereol. Elsevier Masson, 2015. Vol. 142, N 8 - 9. P. 476 - 482.

62. Horii K.A. et al. Prospective study of the frequency of hepatic hemangiomas in infants with multiple cutaneous infantile hemangiomas // Pediatr. Dermatol. Pediatr Dennatol, 2011. Vol. 28, N 3. P. 245 - 253.

63. Lacoste A., Leaute-Labreze C. Formation medicale continue Clinique Hemangiomatose miliaire // Ann Dennatol Venereol. 2007. Vol. 134. P. 694 - 702.

64. Canty K.M. et al. Multiple cutaneous and hepatic hemangiomas in infants // South. Med. J. South Med J, 2014. Vol. 107, N 3. P. 159 - 164.

65. Luu J., Cotton C.H. Hemangioma Genetics and Associated Syndromes // Dennatol. Clin. Dennatol Clin, 2022. Vol. 40, N 4. P. 393 - 400.

66. Raphael M.F. et al. Is cardiovascular evaluation necessary prior to and during beta-blocker therapy for infantile hemangiomas? A cohort study // J. Am. Acad. Dennatol. J Am Acad Dennatol, 2015. Vol. 72, N 3. P. 465 - 472.

67. Cushing S.L. et al. Initial experience with a multidisciplinary strategy for initiation of propranolol therapy for infantile hemangiomas // Otolaiyngol. Head. Neck Surg. Otolaryngol Head Neck Surg, 2011. Vol. 144, N 1. P. 78 - 84.

68. Frongia G. et al. Cardiac diagnostics before oral propranolol therapy in infantile hemangioma: retrospective evaluation of 234 infants // World J. Pediatr. World J Pediatr, 2018. Vol. 14, N 3. P. 254 - 258.

69. Zimmermann A.P. et al. Propranolol therapy for infantile haemangiomas: review of the literature // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2010. Vol. 74, N 4. P. 338 - 342.

70. Kassarjian A. et al. Infantile hepatic hemangiomas: clinical and imaging findings and their correlation with therapy // AJR. Am. J. Roentgenol. AJR Am J Roentgenol, 2004. Vol. 182, N 3. P. 785 - 795.

71. Kitami M. Diffusion-weighted imaging as a routine MRI protocol for the evaluation of "infantile hemangioma" // Clin. Imaging. Clin Imaging, 2017. Vol. 46. P. 121.

72. Park H.J. et al. Ultrasound and MRI findings as predictors of propranolol therapy response in patients with infantile hemangioma // PLoS One. PLoS One, 2021. Vol. 16, N 3.

73. Шептий О.В., Круглова Л.С. Младенческая гемангиома: классификация, клиническая картина и методы коррекции // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2016. Vol. 19, N 3. P. 178 - 183.

74. Хачатрян Л.A. et al. Терапия детей с синдромом Казабаха-Мерритт // Педиатрия. 2018. Vol. 97, N 4. Р. 125 - 134.

75. Хачатрян Л.А., Николаева Д.М., Щербаков А.П. Когда болезнь выходит за пределы кожи - изменения на коже могут быть признаком системного заболевания // Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020. Vol. 19, N 3. Р. 95 - 104.

76. Rodriguez Bandera A.I. et al. Infantile hemangioma. Part 1: Epidemiology, pathogenesis, clinical presentation and assessment // J. Am. Acad. Dermatol. J Am Acad Dennatol, 2021. Vol. 85, N 6. P. 1379 - 1392.

77. Hess C.P et al. Cervical and intracranial arterial anomalies in 70 patients with PHACE syndrome // AJNR. Am. J. Neuroradiol. AJNR Am J Neuroradiol, 2010. Vol. 31, N 10. P. 1980 - 1986.

78. Heyer G.L. et al. The cerebral vasculopathy of PHACES syndrome // Stroke. Stroke, 2008. Vol. 39, N 2. P. 308 - 316.

79. Prada F. et al. Complex Aortic Coarctation and PHACE Syndrome // Rev. Espanola Cardiol. (English Ed. Elsevier, 2010. Vol. 63, N 11. P. 1367 - 1370.

80. Buckmiller L., Dyamenahalli U., Richter G.T Propranolol for airway hemangiomas: case report of novel treatment // Laryngoscope. Laryngoscope, 2009. Vol. 119, N 10. P. 2051 - 2054.

81. Kveton J.F., Pillsbury H.C. Conservative Treatment of Infantile Subglottic Hemangioma With Corticosteroids // Arch. Otolaryngol. American Medical Association, 1982. Vol. 108, N 2. P. 117 - 119.

82. Drolet B.A. et al. Gastrointestinal bleeding in infantile hemangioma: a complication of segmental, rather than multifocal, infantile hemangiomas // J. Pediatr. J Pediatr, 2012. Vol. 160, N 6.

83. Hoomweg M.J. et al. Malignant differential diagnosis in children referred for infantile hemangioma // Ann. Plast. Surg. Ann Plast Surg, 2015. Vol. 74, N 1. P. 43 - 46.

84. Хачатрян Л.А., Николаева Д.М. Современная терапия инфантильных гемангиом // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2021. Vol. 20, N 2. Р. 156 - 167.

85. Hoeger РН.Р.Н. et al. Treatment of infantile haemangiomas: recommendations of a European expert group // Eur. J. Pediatr. Eur J Pediatr, 2015. Vol. 174, N 7. P. 855 - 865.

86. Marqueling A.L. et al. Propranolol and infantile hemangiomas four years later: a systematic review // Pediatr. Dennatol. Pediatr Dennatol, 2013. Vol. 30, N 2. P. 182 - 191.

87. Liu X. et al. Effectiveness and Safety of Oral Propranolol versus Other Treatments for Infantile Hemangiomas: A Meta-Analysis // PLoS One. Public Library of Science, 2015. Vol. 10, N 9.

88. Enjolras О. et al. [Vincristine treatment for function- and life-threatening infantile hemangioma] // Arch. Pediatr. Arch Pediatr, 2004. Vol. 11, N 2. P. 99 - 107.

89. Хачатрян Л.A. et al. Новые подходы к решению старой проблемы // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022. Vol. 21, N 1. Р. 122 - 135.

90. Lie Е., Puttgen К.В. Corticosteroids as an adjunct to propranolol for infantile haemangiomas complicated by recalcitrant ulceration // Br. J. Dermatol. Br J Dennatol, 2017. Vol. 176, N 4. P. 1064 - 1067.

91. Boon L.M. et al. Medical treatment of juvenile hemangiomas // Ann. Chir. Plast. Esthet. Ann Chir Plast Esthet, 2006. Vol. 51, N 4 - 5. P. 310 - 320.

92. Breur J.M.P.J.J.M. et al. Hypoglycemia as a result of propranolol during treatment of infantile hemangioma: a case report // Pediatr. Dermatol. Pediatr Dermatol, 2011. Vol. 28, N 2. P. 169 - 171.

93. Raphael M.F. et al. Atenolol: a promising alternative to propranolol for the treatment of hemangiomas // J. Am. Acad. Dennatol. J Am Acad Dermatol, 2011. Vol. 65, N 2. P. 420 - 421.

94. Abarzua-Araya A. et al. Atenolol versus propranolol for the treatment of infantile hemangiomas: a randomized controlled study // J. Am. Acad. Dennatol. J Am Acad Dennatol, 2014. Vol. 70, N 6. P. 1045 - 1049.

95. Ji Y. et al. Oral atenolol therapy for proliferating infantile hemangioma: A prospective study // Medicine (Baltimore). Medicine (Baltimore), 2016. Vol. 95, N 24.

96. De Graaf M. et al. Treatment of infantile haemangiomas with atenolol: comparison with a historical propranolol group // J. Plast. Reconstr. Aesthet. Surg. J Plast Reconstr Aesthet Surg, 2013. Vol. 66, N 12. P. 1732 - 1740.

97. Puttgen K. et al. Topical Timolol Maleate Treatment of Infantile Hemangiomas // Pediatrics. 2016. Vol. 138, N 3.

98. Chan H. et al. RCT of timolol maleate gel for superficial infantile hemangiomas in 5- to 24-week-olds // Pediatrics. Pediatrics, 2013. Vol. 131, N 6.

99. Borok J. et al. Safety and efficacy of topical timolol treatment of infantile haemangioma: a prospective trial // Br. J. Dennatol. Br J Dennatol, 2018. Vol. 178, N 1. P. e51 - e52.

100. Hartmann F. et al. Nd:YAG and pulsed dye laser therapy in infantile haemangiomas: a retrospective analysis of 271 treated haemangiomas in 149 children // J. Eur. Acad. Dennatol. Venereol. J Eur Acad Dennatol Venereol, 2017. Vol. 31, N 8. P. 1372 - 1379.

101. Zhong S.X. et al. Infantile Hemangioma: Clinical Characteristics and Efficacy of Treatment with the Long-Pulsed 1,064-nm Neodymium-Doped Yttrium Aluminum Garnet Laser in 794 Chinese Patients // Pediatr. Dennatol. Pediatr Dennatol, 2015. Vol. 32, N 4. P. 495 - 500.

102. Chinnadurai S., Sathe N.A., Surawicz T. Laser treatment of infantile hemangioma: A systematic review // Lasers Surg. Med. Lasers Surg Med, 2016. Vol. 48, N 3. P. 221 - 233.

103. Enjolras O., Picard A., Soupre V. Congenital haemangiomas and other rare infantile vascular tumours // Ann. Chir. Plast. Esthet. Elsevier Masson SAS, 2006. Vol. 51, N 4 - 5. P. 339 - 346.

104. Berenguer B. et al. Rapidly involuting congenital hemangioma: clinical and histopathologic features // Pediatr. Dev. Pathol. Pediatr Dev Pathol, 2003. Vol. 6, N 6. P. 495 - 510.

105. North PE. et al. Congenital nonprogressive hemangioma: a distinct clinicopathologic entity unlike infantile hemangioma // Arch. Dermatol. Arch Dermatol, 2001. Vol. 137, N 12. P. 1607 - 1620.

106. Rodriguez V. et al. Kasabach-merritt phenomenon: case series and retrospective review of the mayo clinic experience // J. Pediatr. Hematol. Oncol. J Pediatr Hematol Oncol, 2009. Vol. 31, N 7. P. 522 - 526.

107. Ryan C. et al. Kasabach-Merritt phenomenon: a single centre experience // Eur. J. Haematol. Eur J Haematol, 2010. Vol. 84, N 2. P. 97 - 104.

108. Croteau S.E. et al. Kaposifonn hemangioendothelioma: atypical features and risks of Kasabach-Merritt phenomenon in 107 referrals // J. Pediatr. J Pediatr, 2013. Vol. 162, N 1. P. 142 - 147.

109. Satter E.K., Graham B.S., Gibbs N.F. Congenital tufted angioma // Pediatr. Dermatol. Pediatr Dermatol, 2002. Vol. 19, N 5. P. 445 - 447.

110. Хачатрян Л.А., Клецкая И.С., Орехова E.B. Синдромальная венозная мальформация - диссеминированный венозный ангиоматоз Бинаю // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019. Vol. 18, N 3. Р. 78 - 87.

111. Starkey Е., Shahidullah Н. Propranolol for infantile haemangiomas: A review // Archives of Disease in Childhood. Arch Dis Child, 2011. Vol. 96, N 9. P. 890 - 893.

112. Biesbroeck L., Brandling-Bennett H.A. Propranolol for infantile haemangiomas: review of report of a consensus conference // Arch. Dis. Child. Educ. Pract. Ed. Arch Dis Child Educ Pract Ed, 2014. Vol. 99, N 3. P. 95 - 97.

113. Thaivalappil S. et al. Propranolol-Mediated Attenuation of MMP-9 Excretion in Infants With Hemangiomas // JAMA Otolaryngol. Neck Surg. American Medical Association, 2013. Vol. 139, N 10. P. 1026 - 1031.

114. Greenberger S., Bischoff J. Infantile hemangioma-mechanism(s) of drug action on a vascular tumor// Cold Spring Harb. Perspect. Med. Cold Spring Harb Perspect Med, 2011. Vol. 1, N 1.