Приложение А3.1. Принципы назначения, правила назначения и режим дозирования РР

Приложение А3.1

Принципы назначения, правила назначения и режим дозирования РР

I. До начала терапии бета-адреноблокаторами, ребенок должен пройти кардиологическое обследование для выявления противопоказаний к назначению препарата:

1. подробный сбор семейного анамнеза с целью исключения наследственных форм нарушения ритма;

2. ЭКГ для исключения:

a. полной AV блокады (встречается 1:20000 новорожденных) [111],

b. брадикардии: ЧСС менее 70 в минуту у новорожденных, менее 80 в минуту у детей до 12 месяцев; менее 70 - у детей старше 12 месяцев; эхокардиография;

3. мониторинг АД, ЧСС, ЧДД на протяжении 2-х суток;

4. определение уровня сахара в крови натощак на протяжении 2-х суток.

II. Доза препарата

Инициальная рекомендуемая доза составляет 1 мг/кг/сут. При сегментарных формах инициальная доза должна составлять 0,5 мг/кг/сут. Наращивание дозы должно происходить постепенно в течение 2 - 3-х недель в условиях стационара с обязательным контролем витальных показателей. После достижения лечебной дозы (2,5 - 3 мг/кг/сут.) терапия проводится в амбулаторных условиях.

1 неделя - 1 мг/кг/сут.

2 неделя - 2 мг/кг/сут.

3 неделя - 2,5 - 3 мг/кг/сут.

При резистентности - #РР 3,5 - 4 мг/кг/сут. (вне зарегистрированных показаний) [84].

При рецидиве - возобновить терапию в прежней дозе, соблюдая правила титрования дозы.

Суточная доза должная быть разделена на два - три приема, каждые 12 - 8 часов соответственно (минимальный интервал между дозами - 6 часов). Перерасчет дозы осуществляется 1 раз в месяц с учетом веса ребенка с обязательным клиническим осмотром и контрольным кардиологическим обследованием. При увеличении дозы препарата (период титрования или перерасчета дозы) контроль ЧДД, АД, ЧСС, ЭКГ выполняется за 1 - 2 часа до увеличения дозы и через 1 - 3 часа после приема большей дозы для выявления возможных нарушений ритма (максимальные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы: ЧСС, АД достигается через 1 - 3 часа после приема препарата - это время максимально достигаемой концентрации в крови). При этом наиболее надежным и простым в измерении показателем является ЧСС. Измерение ЧСС производят на протяжении первых 3-х часов после увеличения дозы.

III. Длительность терапии

По данным международных рекомендаций препарат назначают в интервале возраста 35 дней - 5 месяцев (с коррекцией возраста для недоношенных детей). Длительность терапии должна определяться длительностью пролиферативной стадии заболевания и составлять не менее 6 месяцев [1] для поверхностных гемангиом и не менее 12 - 24 месяцев для подкожных/смешанных и сегментарных форм ИГ. Отмена препарата должная производиться медленно (в течение 2 - 3-х недель).

IV. Правила приема РР

Препарат необходимо принимать либо непосредственно во время еды, либо сразу после. Препарат всасывается быстро и в полном объеме. Если ребенок не ест или отмечается рвота, рекомендуется терапию приостановить до восстановления нормального ритма приема пищи (Таблица 1).

Таблица 1. Нормальный ритм кормления [41]

возраст	частота кормления (максимальный интервал)
менее 6 недель	каждые 4 часа
6 недель - 4 месяца	каждые 5 часов
старше 4 месяцев	каждые 6 часов

Если ребенок выплюнул препарат или не получил его в полной дозе (например, при рвоте), не рекомендуется дополнительно давать "недостающую" дозу или увеличивать дозу в следующем приеме! Если очередной прием РР был пропущен (по тем или иным причинам), следующую дозу также увеличивать нельзя. Терапия должна быть продолжена в прежнем режиме.

При развитии интеркуррентных заболеваний, сопровождающихся уменьшением объема питания, отказом от еды, диспептическими явлениями, терапия РР должна быть временно приостановлена [12, 112].

При необходимости проведения исследований, требующих длительного голодания, должна быть назначена адекватная инфузионная терапия растворами декстрозы** [41].

V. Переносимость

Пероральная форма препарата, как правило, хорошо переносится в терапевтических дозах. Тем не менее, необходим контроль за некоторыми показателями:

1. Сердечно-сосудистая система. РР может вызвать нарушение сердечного ритма. Терапия должна быть приостановлена при снижении ЧСС менее 60 в минуту и при АД менее 60/40 мм рт. ст. (таблица 2).

Таблица 2. Минимально допустимые показатели артериального давления и частоты сердечных сокращений (АД/ЧС) [113]

Возраст	Гипотензия, мм. рт. ст.	Брадиаритмия, уд./мин
0 - 3 месяцев	< 65/45	< 100
3 - 6 месяцев	< 70/50	< 90
6 - 12 месяцев	< 80/55	< 80

В данной таблице указаны минимальные цифры ЧСС и АД для каждой возрастной группы. Под брадиаритмией понимают не только снижение ЧСС до тех минимальных цифр, которые указаны в таблице, но и снижение ЧСС на 30 единиц от исходных данных. Как правило, снижение ЧСС и АД (преимущественно диастолическое) имеет асимптомный характер. При развитии брадиаритмии или гипотензии терапия РР должна быть приостановлена. Прием препарата может быть возобновлен после купирования брадикардии/артериальной гипотензии.

2. Гипогликемия

Патофизиология гипогликемии мало изучена, но не исключено, что она связана с гликогенолизом за счет блокирования эндогенных катехоламинов РР. Бета-адреноблокаторы маскируют адренергические симптомы гипогликемии: тахикардию, сердцебиение, повышенное потоотделение. Ситуация может усугубиться в условиях голодания (длительных интервалов между приемами пищи), гипертермии, наличия рвоты или передозировки препарата. Необходимо помнить, что гипогликемия, связанная с приемом РР, может быть представлена исключительно судорогами и комой! Необходимо остановить терапию при снижении сахара в крови менее 40 мг/дл. Терапия может быть возобновлена при восстановлении уровня глюкозы. Гипогликемия развивается при назначении достаточно низких доз - 1,25 - 2 мг/кг/сут., то есть гипогликемия носит доза-независимый характер!

Пациенты, получающие одновременно терапию глюкокортикоидами, имеют больший риск развития гипогликемии, так как надпочечниковая недостаточность, которая развивается при приеме глюкокортикоидов, может приводить к отсутствию ответа на гормон-регулятор - кортизол, и соответственно усугублять риск развития гипогликемии. Такая ситуация возможна и при приеме глюкокортикоидов матерью, кормящей грудным молоком!!! Факторами риска развития гипогликемии также являются недоношенность, инфекционный процесс, трудности со вскармливанием [114].

3. Бронхоспазм

Терапия должна быть остановлена при развитии бронхиолита или бронхита, сопровождающегося одышкой и свистящими хрипами. Параллельно могут быть назначены селективные бета-2-адреномиметики и глюкокортикоиды в ингаляционной форме. Терапия бета-адреноблокаторами возобновляется после разрешения респираторной патологии. Рекомендуется терапию возобновить в дозе 1 мг/кг/сут., которую дают в течение 2-х дней с последующим постепенным наращиванием. При развитии второго эпизода бронхообструкции, терапия бета-адреноблокаторами должна быть отменена.

VI. Потенциальные риски назначения РР

1. PHACE синдром.

Очень мало данных по назначению РР при данном синдроме. Назначая этот препарат, надо помнить о высоком риске снижения перфузии в сосудах головного мозга при условии наличия серьезных цереброваскулярных аномалий, сопровождающихся снижением кровотока или значимым стенозом сосудов, что еще больше может усугублять ишемию. Кроме того, наличие серьезных мальформаций магистральных артерий при данном синдроме также может быть причиной отказа от назначения препарата. Решение о терапии должно быть принято коллегиально с обязательным участием кардиолога.

2. Гиперчувствительность.

У пациентов, склонных к развитию анафилактического шока, особенно на вещества, содержащие йод, лечение бета-адреноблокаторами может привести к усугублению реакции и резистентности к лечению эпинефриом** в стандартных дозах.

3. Общая анестезия.

Бета-адреноблокаторы приводят к уменьшению рефлекторной тахикардии и увеличению риска гипотензии. Необходимо предупреждать врача-анестезиолога о приеме бета-адреноблокаторов. Если оперативное вмешательство/исследования под общей анестезией носит плановый характер, терапия бета-адреноблокаторами должна быть приостановлена за 48 часов до исследования.

4. Гиперкалиемия.

Редкие случаи гиперкалиемии могут возникнуть при лечении РР гигантских или изъязвленных форм гемангиом, которая может быть обусловлена как синдромом лизиса опухоли, так и непосредственно быть проявлением побочного действия РР. Пациентам этой категории необходимо проводить плановое мониторирование электролитов в крови.

5. Псориаз.

Описаны случаи ухудшения течения псориаза при приеме РР. Назначение бета-адреноблокаторов должно быть в данной ситуации очень взвешенным.

6. Печеночная или почечная недостаточность.

90 % препарата связывается в крови с белками. 25 % РР метаболизируется при первичном прохождении через печень с участием цитохрома Р 450, а выводится почками. Время полувыведения составляет приблизительно 3 часа. РР и его метаболиты полностью выводится из организма через 48 часов. Назначение препарата противопоказано при наличии печеночной/ почечной недостаточности.

"Минорные" побочные эффекты могут возникнуть в ходе лечения РР: асимптоматическая гипотензия, снижение ЧСС на 10 ударов в минуту, акроцианоз, нарушения сна, диарея в дебюте лечения, которые не являются противопоказаниям для отмены препарата. Необходимо отметить, что РР не оказывает влияние на развитие репродуктивной системы, нервной и сердечно-сосудистой.

VII. Противопоказания к назначению РР.

Недоношенные дети, у которых скорригированный возраст составляет менее 5 недель (разность между фактическим возрастом ребенка в неделях и недостающими до доношенного срока неделями гестации).

Новорожденные, находящиеся на грудном вскармливании, мать которых получает лекарственные препараты, не совместимые с пропранололом**.

Астма или бронхоспазм в анамнезе.

Атриовентрикулярная блокада II - III степени/нарушения работы синусового узла (включая синоаурикулярную блокаду), синусовая брадикардия.

Феномен Рейно и другие нарушения периферического кровообращения.

Предрасположенность к гипогликемии.

Кардиогенный шок.

Сердечная недостаточность.

Артериальная гипотензия.

Феохромоцитома.

Практически все перечисленные противопоказания редко встречаются у детей до 1 года.