Приложение А3.8. Профилактика и лечение тошноты и рвоты

Приложение А3.8

Профилактика и лечение тошноты и рвоты

Одним из частых клинически значимых побочных эффектов ПХТ является тошнота и рвота. Эти побочные явления приводят не только к ухудшению самочувствия пациента, снижению качества жизни, но и препятствуют применению лекарственных препаратов в пероральной форме, а также приему пищи. Появление новых комбинаций противоопухолевых средств приводит к улучшению результатов терапии онкогематологических больных, однако выраженная тошнота и рвота могут ограничивать применение химиопрепаратов в полных дозах, отрицательно влиять на приверженность больных лечению. В связи с этим контроль тошноты и рвоты играет жизненно важную роль в сопроводительной терапии больных гемобластозами [62, 64, 65, 122 - 125].

Тошнота и рвота развиваются при возбуждении рвотного центра несколькими путями - при воздействии нейротрансмиттеров на его рецепторы, или при поступлении в него импульсов от хеморецепторов триггерной зоны. Химическими веществами, вызывающими активацию рвотного центра, являются дофамин, серотонин, гистамин, ацетилхолин и субстанция Р (нейрокинин-1 - NK-1). Противорвотные препараты избирательно блокируют какой-либо из перечисленных нейротрансмиттеров.

Типы тошноты и рвоты

Острая рвота - развивается в первые 24 ч после ПХТ; отличается высокой интенсивностью; редко сопровождается тошнотой.

Отсроченная рвота - развивается на 2 - 5 сутки после начала ПХТ; менее интенсивна, чем острая; часто сопровождается постоянной тошнотой.

Условно-рефлекторная рвота - развивается как условный рефлекс на ПХТ и/или сопутствующие ей манипуляции и окружающую обстановку; риск ее развития увеличивается с количеством курсов ПХТ; может сохраняться в течение длительного времени после окончания ПХТ.

Неконтролируемая тошнота и рвота - развивается на фоне адекватной антиэметической профилактики и требует дополнительной коррекции.

Рефрактерная рвота - возникает на последующих курсах ПХТ при неэффективности противорвотной профилактики и / или препаратов резерва на предыдущих курсах лечения.

Эметогенный потенциал противоопухолевых препаратов

Эметогенность - это риск развития рвоты у больных, получающих противоопухолевый препарат (в монорежиме, без противорвотной терапии). Выделено 4 градации эметогенного потенциала (см. таблицу А3.8.1) [62, 64, 65, 122 - 125]:

минимальный - развитие рвоты менее чем у 10 % пациентов;

низкий - развитие рвоты у 10 - 30 % пациентов;

средний - развитие рвоты у 30 - 90 % пациентов;

высокий - развитие рвоты более чем у 90 % пациентов.

Таблица А3.8.1. Уровень эметогенности отдельных противоопухолевых препаратов, применяемых при лечении ЛМЗ

Уровень эметогенности	Противоопухолевые препараты для внутривенного введения	Противоопухолевые препараты для перорального приема
Высокий (> 90 %)	Комбинация доксорубицин** + циклофосфамид**
Умеренный (30 - 90 %)	Бендамустин** Доксорубицин** Циклофосфамид** < 1500 мг/м2	Циклофосфамид**
Низкий (10 - 30 %)		Ибрутиниб** Леналидомид**
Минимальный (< 10 %)	Винкристин** Ритуксимаб**	Хлорамбуцил**

Рекомендации экспертов по принципам противорвотного (антиэметогенного) лечения основываются на том, в какую категорию эметогенного потенциала входит противоопухолевый препарат [62, 64, 65, 122 - 125]. Эметогенный потенциал препаратов для внутривенного введения определяется, как правило, для режима однодневного введения, то есть определяется эметогенность разовой дозы. В основу эметогенной классификации таблетированных препаратов положен учет эметогенности полного курса лечения. Эметогенность комбинированного режима ПХТ определяется, как правило, препаратом, обладающим наибольшим эметогенным потенциалом. Это положение является абсолютно верным для режимов, включающих высокоэметогенные цитостатики. Комбинация средне-эметогенных цитостатиков может повышать эметогенность режима в целом.

Противорвотные препараты

Для клинического применения используется 5 групп препаратов, обладающих противорвотным действием [62, 64, 65, 122 - 125]:

Блокаторы серотониновых 5НТ3-рецепторов. Эта группа препаратов включает ондансетрон**, гранисетрон, трописетрон, палоносетрон. Механизм действия препаратов обусловлен способностью селективно блокировать серотониновые 5-HT3-рецепторы, предупреждая возникновение рвотного рефлекса вследствие стимуляции афферентных волокон блуждающего нерва серотонином, выделяющимся из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Антагонисты 5-HT3-рецепторов также угнетают центральные звенья рвотного рефлекса, блокируя 5-HT3-рецепторы дна IV желудочка головного мозга. Препараты назначаются за 30 - 60 минут до ХТ. Необходим мониторинг ЭКГ, электролитов у больных с признаками кардиальных нарушений. Блокаторы 5-НТ3-рецепторов могут удлинять интервал QT, в связи с чем у пациентов с синдромом удлинения QT следует избегать применения 5-НТ3-антагонистов, за исключением палоносетрона, который не оказывает влияния на интервал QT. Палоносетрон - высокоселективный антагонист серотониновых рецепторов, имеющий самый длительный период полувыведения (до 40 часов). Применяется однократно с 1-го дня 1-го цикла при однодневном курсе ПХТ и через день - при многодневном курсе ПХТ.

Таблица А3.8.2. Режим дозирования антагонистов 5-НТЗ-рецепторов

Препарат	Разовая доза, мг	Способ применения
Ондансетрон**	8	в/в
	16	внутрь
	16	суппозитории ректальные
Гранисетрон	3	в/в
	2	внутрь
Трописетрон	5	в/в или внутрь
Палоносетрон	0,25	в/в

Глюкокортикоиды. Если схема ХТ содержит глюкокортикоиды, дополнительного назначения #дексаметазона** с противорвотной целью не требуется. Добавление #дексаметазона** к антагонистам серотониновых рецепторов позволяет уменьшить риск появления острой тошноты и рвоты и предотвращает развитие отсроченной тошноты и рвоты. Кроме того, он обладает самостоятельной противорвотной активностью и может использоваться в монотерапии для профилактики острой рвоты после введения низкоэметогенных цитостатиков. Препарат назначается в дозе 12 мг внутривенно однократно за 30 - 60 минут до ХТ. В случае высокоэметогенной терапии в последующие дни назначается внутрь в дозе 8 мг два раза в сутки, продолжительностью до 5 дней [62, 123, 125].

Антагонисты рецепторов нейрокинина-1 (NK-1) - отдельные препараты из группы "A04AD другие противорвотные препараты". В эту группу препаратов входят апрепитант и фосапрепитант. Апрепитант - селективный высокоаффинный антагонист рецепторов NK-1 центрального механизма действия (за счет связывания с NK1-рецепторами головного мозга). Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, а также повышает противорвотную активность блокаторов серотониновых 5НТ3-рецепторов (например, ондансетрона**) и глюкокортикоидов (дексаметазона**). Антагонисты NK1-рецепторов являются умеренными ингибиторами CYP3A4, что необходимо учитывать при одновременном использовании препаратов, метаболизируемых этой же системой (так, апрепитант снижает эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем, необходимо использовать альтернативные методы контрацепции; апрепитант повышает концентрацию глюкокортикоидов, в связи с чем в комбинации с апрепитантом доза дексаметазона** должна быть снижена приблизительно на 50 %; у пациентов, поручающих варфарин**, необходимо дополнительно контролировать уровень международного нормализованного отношения). Антагонисты NK1-рецепторов применяют в комбинации с глюкокортикоидами и блокаторами серотониновых 5HT3-рецепторов. Апрепитант принимается за час до ХТ, фосапрепитант вводится за 30 минут до ХТ в дозах, представленных в таблице 7.6.3.

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Вместо слов "таблице 7.6.3" следует читать "таблице А3.8.3"

Таблица А3.8.3. Режим дозирования антагонистов NK1-рецепторов

Препарат	Разовая доза, мг	Способ применения / Режим дозирования
Апрепитант	125	Внутрь в 1 день
	80	Внутрь во 2 и 3 дни ПХТ
Фосапрепитант	150	В/в однократно

Блокаторы рецепторов допамина могут использоваться для профилактики тошноты при низкоэметогенной химиотерапии В эту группу входят стимуляторы моторики ЖКТ (метоклопрамид**), алифатические производные фенотиазина (#хлорпромазин** 25 мг внутрь каждые 6 часов [62, 123, 125]), производные бутирофенона (галоперидол** 1 - 2 мг внутрь каждые 4 - 6 часов), производные бензодиазепина (#лоразепам 0,5 - 2 мг внутрь или внутримышечно/внутривенно, разовая доза 50 мкг/кг каждые 4 - 6 часов [62, 123, 125]). Препараты обладают седативными и анксиолитическими свойствами. Метоклопрамид**, широко использовавшийся ранее в высоких дозах для профилактики острой тошноты и рвоты после высоко- и среднеэметогенной ПХТ, в настоящее время применяется реже, так как при сопоставимой эффективности с антагонистами серотониновых рецепторов имеет значительное количество выраженных побочных эффектов. Согласно международным рекомендациям, использование метоклопрамида** допустимо в стандартных дозах для профилактики острой тошноты и рвоты после низкоэметогенной химиотерапии, для профилактики отсроченной рвоты в комбинации с #дексаметазоном**. Режим дозирования - 10 мг 1 - 3 раза в сутки внутривенно или внутрь. Добавление блокаторов рецепторов допамина к схеме противорвотной терапии проводится по показаниям на усмотрение лечащего врача.

Нейролептики (диазепины, оксазепины, тиазепины и оксепины - N05AH по АТХ классификации). Добавление нейролептиков к схеме противорвотной терапии проводится по показаниям на усмотрение лечащего врача (например, при возникновении неконтролируемой тошноты и рвоты - #оланзапин 5 - 10 мг в сутки внутрь [62, 125]).

Принципы профилактики и терапии тошноты и рвоты.

Эксперты Международной ассоциации по поддерживающему лечению в онкологии (MASCC) разработали принципы антиэметической терапии, согласно которым используются следующие алгоритм и методы профилактики тошноты и рвоты [62, 125].

Алгоритм профилактики и терапии тошноты и рвоты:

Определить эметогенный потенциал назначенного режима ХТ.

Назначить профилактическую терапию, исходя из эметогенности режима ХТ, начиная с первого курса.

Назначить лечение в случае развития тошноты и рвоты на фоне профилактической терапии.

В случае развития тошноты и рвоты внести изменения в профилактическую терапию на последующих циклах ХТ.

Критерием эффективности противорвотной терапии является полное отсутствие (полный контроль) рвоты и тошноты в течение 24 часов (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов.

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко-эметогенной ХТ

Профилактика тошноты и рвоты должна начинаться до начала ХТ и проводиться не менее 2 - 3 дней после ее окончания. Антиэметики назначают во все дни ХТ ежедневно (исключение: палоносетрон - через день) на основе эметогенного потенциала цитостатиков, вводимых в тот или иной день. Выбор противорвотной комбинации осуществляется на основе компонента ХТ, обладающего наибольшей эметогенностью. В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, включающая антагонист NK1-рецепторов + блокатор серотониновых 5НТ3-рецепторов + #дексаметазон** (не добавляют при наличии дексаметазона** в схеме ХТ). Дополнительно по показаниям на усмотрение лечащего врача могут применяться производные бензодиазепина (N03AE по АТХ классификации), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (A02BA по АТХ классификации), ингибиторы протонного насоса (A02BC по АТХ классификации). Может быть назначен апрепитант в дозе 125 мг в 1 день и 80 мг в последующие дни [62, 64, 65, 122 - 125].

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при умеренно-эметогенной ХТ

Профилактика тошноты и рвоты должна начинаться до начала ХТ и проводиться при необходимости еще 2 - 3 дня после ее окончания. В настоящее время наиболее эффективной антиэметической комбинацией является комбинация противорвотных препаратов, включающая блокатор серотониновых 5НТ3-рецепторов + дексаметазон**. При некоторых умеренно-эметогенных режимах, включающих карбоплатин**, рекомендовано назначение апрепитанта/ фосапрепитанта в комбинации с блокатором серотониновых 5НТ3-рецепторов и #дексаметазоном** [62, 64, 65, 122 -125].

Профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты при низко-эметогенной и минимально-эметогенной ХТ

Для профилактики тошноты и рвоты при химиотерапии с низкой эметогенностью следует использовать только один из препаратов: #дексаметазон**, блокатор серотониновых 5HT3-рецепторов или метоклопрамид**. При минимально-эметогенной ХТ профилактика тошноты и рвоты не требуется [62, 64, 65, 122 - 125].

Профилактика тошноты и рвоты при лучевой терапии

При облучении верхней половины туловища и конечностей в большинстве случаев антиэметическая терапия не требуется. При необходимости назначения антиэметиков эметогенный потенциал определяется по максимально эметогенному воздействию (по зоне лучевой нагрузки или по лекарственному препарату, в случае сочетания лучевой терапии и ХТ) и с учетом зоны облучения. Антиэметики (в основном блокаторы серотониновых 5HT3-рецепторов) чаще применяют неинвазивным путем (перорально, ректально) за 30 - 60 мин до облучения. При недостаточной эффективности блокаторов серотониновых 5НТ3-рецепторов в монотерапии возможно присоединение глюкокортикоидов [62, 64, 65, 122 - 125].

Терапия неконтролируемой тошноты и рвоты

При возникновении неконтролируемой тошноты и рвоты, несмотря на плановое назначение стандартной для эметогенности данного режима ХТ антиэметической схемы, необходимо исключить причины, не связанные с непосредственным назначением цитостатиков (патология ЖКТ, электролитные нарушения, гипергликемия, уремия, метастазы в головной мозг, побочное действие опиоидных анальгетиков, психофизиологические причины). В случае их исключения необходимо перевести пациента на схему профилактики с низко-эметогенного потенциала на умеренно-эметогенный и с умеренно-эметогенного на высоко-эметогенный. При возникновении неконтролируемой тошноты и рвоты на фоне стандартных противорвотных схем (без использования апрепитанта или фосапрепитанта) необходимо при последующих курсах ввести в противорвотный режим апрепитант или фосапрепитант [62, 64, 65, 122 - 125].

Развитие неконтролируемой или рефрактерной рвоты может развиться у пациентов с так называемым сверхбыстрым метаболическим фенотипом (ускоренный метаболизм антагонистов 5-НТЗ-рецепторов в печени). В таком случае целесообразна смена 5-НТЗ-блокатора на другой антиэметик данного класса препаратов.

Кроме того, следует выполнять ряд общих принципов профилактики и лечения тошноты и рвоты:

Назначать антиэметики строго по часам, а не при появлении тошноты или рвоты.

Оценивать предпочтительный путь введения препаратов (парентерально, в ректальных суппозиториях, или внутрь).

Осуществлять адекватную гидратацию и коррекцию электролитов.

Добавлять при диспепсии блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонного насоса.

При возникновении неконтролируемой тошноты и рвоты на фоне трехкомпонентной противорвотной схемы стандартного подхода нет, следует рассмотреть добавление препаратов иного класса из группы резерва [62, 125]:

производные бензодиазепина (например, #лоразепам по 0,5 - 2 мг каждые 4 - 6 ч);

#метоклопрамид** по 20 мг каждые 6 ч);

алифатические производные фенотиазина (например #хлорпромазин** 25 мг 4 раза в сутки);

производные бутирофенона (например, галоперидол** 1 - 2 мг каждые 4 - 6 ч).

Возможно также использование альтернативного варианта профилактики тошноты и рвоты [125]:

#оланзапин 5 - 10 мг в сутки внутрь с 1 по 3 дни;

палоносетрон 0,25 мг в/в за 60 минут до ХТ в 1 день однократно;

#дексаметазон** 20 мг в/в за 30 минут до ХТ в 1 день.

Профилактика и терапия условно-рефлекторной рвоты

Для профилактики и лечения условно-рефлекторной тошноты и рвоты, в первую очередь, важна оптимальная профилактика тошноты и рвоты в каждом цикле ХТ. Также, с учетом психогенного механизма, применяют производные бензодиазепина (например, #лоразепам по 0,5 - 2 мг на ночь накануне и утром перед ХТ), и нефармакологические методы - психотерапия, гипноз, системная десенсибилизация [62, 64, 65, 122 - 125].