Приложение А3.8. Лекарственные препараты, используемые для патогенетического лечения туберкулеза

Приложение А3.8

Лекарственные препараты, используемые для патогенетического лечения туберкулеза

МНН	Разовая, суточная доза	Курсовой прием	Показания
Интерферон гамма человеческий рекомбинантный**	П/к, в/м: 500 тыс. МЕ - 1 р/с е/дн или через день.	Курс лечения - 1 - 3 месяца. Возможно повторить через 1 - 2 месяца.	В интенсивную фазу лечения с целью ускорения рассасывания инфильтративных изменений, заживление деструкций при туберкулезе с выраженным экссудативным типом воспаления, а также в фазу продолжения при сохранении деструктивных изменений, независимо от сопутствующих заболеваний, за исключением аутоиммунных заболеваний.
Преднизолон**	Внутрь: начальная доза 20 - 30 мг/сут. В течение 5 - 7 дней. Лечение прекращают медленно, постепенно снижая дозу по 5 мг в течение 7 - 10 дней.	Курс лечения зависит от исходной дозы и длительности применения каждой дозы.	Независимо от клинической формы заболевания и сопутствующей патологии в интенсивную фазу после двух недель приема противотуберкулезных препаратов соответствующего режима при: - тяжелом течении туберкулезного процесса; - выраженном интоксикационном синдроме; - преобладании экссудативного воспаления; - наличии плеврита, перикардита, асцита и их сочетании (полисерозита); - туберкулезе ЦНС, милиарном туберкулезе, - сочетании указанных состояний.
Таурактант**	Ингаляции: 25 мг - 1 р/с, первые 2 недель по 5 р/нед, затем 6 недель - 3 р/нед.	Курс - 8 недель (28 ингаляций)	Распространенный инфильтративный или диссеминированный туберкулез легких независимо от лекарственной чувствительности МБТ, с формированием крупных (более 4 см) и/или множественных (более 2-х) деструкций, казеозной пневмонии.
Глутамил-Цистеинил Глицин динатрия**	В/м: 60 мг - 1 раз/с - 10 дней е/дн, затем 60 мг - 1 р/с через день - 20 дней.	Курс 20 инъекций, возможен повторный курс ч/з 1 - 6 мес.	В интенсивную фазу как адъювант при изониазид-устойчивом и МЛУ-туберкулезе, при развитии гепатотоксических реакций на противотуберкулезные препараты.

Хирургическое лечение

В планировании лечения впервые выявленного больного туберкулезом органов дыхания должен принимать участие торакальный хирург вне зависимости от наличия у пациента МБТ в мокроте и результатов теста лекарственной чувствительности МБТ.

Консультации торакального хирурга также необходимо проводить после проведения контроля эффективности этиотропной химиотерапии при отсутствии положительной клинико-рентгенологической динамики, в случае сохранения бактериовыделения, деструкции в легочной ткани, выявлении жидкости в плевральной полости или перикарде.

Перед завершением курса этиотропной химиотерапии все пациенты с большими туберкулезными изменениями (фокусы более 1 см, полости деструкции легочной ткани, каверны, ателектазы части или всего легкого, участки цирроза) должны консультироваться торакальным хирургом.

Наиболее благоприятный период для выполнения операции по поводу туберкулеза органов дыхания наступает после курса этиотропной химиотерапии длительностью не менее 2 - 4 мес, при прекращении бактериовыделения и достижении стабилизации специфического процесса.

Основным видом операций по поводу туберкулеза являются резекции легких различного объема, что определяется протяженностью основного поражения и обсеменения легочной ткани. Резекции легких большого объема (доля + сегмент), особенно проведенные на фоне продолжающегося бактериовыделения, должны дополняться одномоментной или отсроченной торакопластикой с целью уменьшения риска послеоперационных осложнений и рецидивов туберкулеза. Проведение торакопластики показано также при резекциях легких меньшего объема, в случаях обсеменения оставшихся сегментов оперированного легкого.

Перед операцией необходимо исключить специфическое поражение крупных бронхов, а при его наличии отложить резекционные методы лечения до стихания активности специфического процесса в крупных бронхах.

Лечение плеврита (эмпиемы) туберкулезной этиологии (при отсутствии специфического поражения легочной ткани) начинается с проведения плевральных пункций до полного удаления экссудата. При отсутствии эффекта от пункционного лечения в течение 14 суток производится дренирование плевральной полости. Продолжающееся накопление экссудата через 60 суток после дренирования на фоне проводимой специфической терапии представляет показания к хирургическому лечению - видеоторакоскопической плеврэктомии или открытой операции. В случаях, когда туберкулезная эмпиема осложняет диссеминированный, инфильтративный туберкулез, казеозную пневмонию или фиброзно-кавернозный туберкулез проведение плеврэктомии производится в более поздние сроки (после рассасывания или существенного уменьшения инфильтративных изменений, прекращения бактериовыделения - как правило, через 4 - 6 месяцев от начала лечения). Развитие эмпиемы плевры с бронхиальным свищом представляет показания к дренированию плевральной полости и проведению активной аспирации. Неэффективность дренирования на протяжении 5 - 7 суток требует проведения поисковой окклюзии дренирующего деструкцию бронха и последующей клапанной бронхоблокации. В отдельных случаях используется поролоновая бронхоблокация.

Все диагностические и лечебные операции по поводу туберкулеза легких, плевры, лимфатических узлов должны заканчиваться молекулярно-генетическими исследованиями удаленных патологических образований с целью обнаружения ДНК МБТ, выявления ЛУ МБТ, а также посевом материала ускоренным методом на жидких средах и на плотных средах и патоморфологическим исследованием с целью выявления ЛУ МБТ, оценки активности туберкулезной инфекции и последующей возможной коррекции режима химиотерапии.

Торакопластика, операция экстраплеврального пневмолиза и экстраплевральной пломбировки применяются в случаях значительного двустороннего деструктивного поражения (как правило, верхнедолевого), когда резекция легких нецелесообразна или невозможна из-за низких функциональных резервов. Наилучшие результаты этих операций обеспечиваются после достижения стабилизации туберкулезного процесса. Вместе с тем, они могут выполняться и при прогрессировании туберкулеза в качестве меры по стабилизации процесса, если других перспектив для закрытия полостей нет.

Эффективность операции торакопластики существенно возрастает при ее дополнении клапанной бронхоблокацией.

Хирургическое лечение туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией проводится по общим для больных туберкулезом показаниям.

Оптимальной является ситуация, когда обеспечивается проведение антиретровирусной терапии со стабилизацией клеточного ответа не менее 100 кл/мкл, подавлением вирусной нагрузки. Определяющим эффективность операции в таких случаях является отказ пациентов от злоупотребления алкоголем и наркотиками, приверженность к лечению, что обеспечивает завершение интенсивной фазы и фазы продолжения химиотерапии в послеоперационном периоде. Проведение антиретровирусной терапии обеспечивает хорошие непосредственные и отдаленные результаты лечения.

Хирургические вмешательства с последующим гистологическим исследованием, несмотря на сопутствующие риски, являются золотым стандартом диагностики, обеспечивают наибольшую чувствительность и специфичность и обеспечивают возможность проведения хирургического лечения одновременно с верификацией диагноза.

Хирургическая верификация УГТ может проводиться различными методами в зависимости от локализации:

трансректальная биопсия простаты;

ТУР-биопсия простаты;

пункция полостных образований простаты;

"холодная", ТУР-биопсия мочевого пузыря;

уретероскопия с биопсией мочеточника ("холодная" биопсия, ТУР-биопсия, браш-биопсия);

пункция полостных образований почки;

резекционные методики (предпочтительно люмбоскопические, лапароскопические);

диагностическая нефрэктомия по показаниям (предпочтительно люмбоскопическая, лапароскопическая);

люмбоскопия, биопсия почки;

пункция брюшной полости через задний свод влагалища с исследованием пунктата с применением комплекса микробиологических и молекулярно-генетических

диагностическое выскабливание полости матки и цервикального канала;

диагностическая лапароскопия;

гистероскопия с прицельной биопсией.

Хирургические лечение 3, 4 стадии нефротуберкулеза (деструктивные формы) проводится с использованием люмбоскопического (предпочтительно), лапароскопического доступа (при отсутствии противопоказаний).

При хирургическом лечении туберкулезного эпидидимоорхита нецелесообразно использовать паллиативные методики - вскрытие и дренирование абсцесса; необходимо изменить объем хирургического лечения в пользу радикальности операции - эпидидимэктомия, орхэктомия.

Хирургическое лечение туберкулеза женских половых органов проводится на фоне специфической терапии до и после операции.

Показаниями к операции является:

резистентность к специфической противотуберкулезной терапии или ее непереносимость;

объемные образования придатков матки (казеома, пиосальпинкс, пиовар), часто не позволяющие исключить опухолевое поражение яичников и маточных труб;

наличие свищей;

последствия туберкулеза женских половых органов (трубное бесплодие, выраженный спаечный процесс малого таза, стойкий болевой синдром);

сочетание туберкулеза гениталий с опухолями матки, яичников.

Показания к хирургическому лечению отдельных форм костно-суставного туберкулеза:

туберкулезный спондилит: абсцессы, деструкция и секвестры позвонков, нестабильность позвоночника, болевой синдром, неврологические нарушения, свищи, деформация позвоночного столба.

туберкулезный коксит, туберкулезный гонит: абсцесс, ограничения движения в суставе, деструкция головки бедренной кости и вертлужной впадины, свищи, контрактура и анкилоз сустава, болевой синдром.

туберкулез прочих костей: болевой синдром, абсцесс, деструкция костей, свищи, контрактура и анкилоз сустава.

Виды операций при:

туберкулезном спондилите: абсцессотомия, некрсеквестрэктомия, фистуллоэктомия, декомпрессия спинного мозга, спондилодез;

туберкулезе суставов: некрсеквестрэктомия, артротомия, артродез сустава. Установка артикулирующего спейсера, эндопротезирование сустава.

туберкулезе прочих костей: остеотомия при туберкулезе трубчатых костей, некрсеквестрэктомия, абсцессотомия костей, костная пластика, пластика полостей миофасциальным лоскутом и местными тканями, остеосинтез при патологических переломах костей, корригирующая остеотомия, удлинение и/или укорочение костей, закрытие мягкотканных дефектов.

При активном костно-суставном туберкулезе производятся дренирующие и санационные операции с одновременным проведением курса химиотерапии в соответствии со спектром ЛУ МБТ. Развитие нарастающей неврологической симптоматики при туберкулезном спондилите представляет показания к срочным оперативным вмешательствам, целью которых является декомпрессия спинного мозга и восстановление опорной функции позвоночника.

Реконструктивно-восстановительные операции, операции по эндопротезированию суставов должны выполняться на фоне стабилизации туберкулезного процесса не ранее, чем через 2 месяца после санационных операций и начала курса химиотерапии.

Операции по поводу последствий костно-суставного туберкулеза не требуют предварительного курса химиотерапии.

У больных генерализованным туберкулезом с поражением легких решение о сроке проведения операции по поводу костно-суставного туберкулеза принимается индивидуально, в зависимости от динамики легочного процесса, рассасывания инфильтративных изменений, закрытия полостей деструкции и прекращения бактериовыделения и, как правило, не ранее 4 месяцев от начала лечения у больных лекарственно чувствительным туберкулезом и 6 месяцев у больных туберкулезом с МЛУ МБТ. В ряде случаев (при развитии нарастающей неврологической симптоматики) при генерализованном туберкулезе хирургическое лечение производится в более ранние сроки.

Диагностика и хирургическое лечение костно-суставного туберкулеза у больных с ВИЧ-инфекцией должна проводиться по общим для больных костно-суставным туберкулезом принципам и показаниям. Оптимальным является проведение хирургического лечения на фоне АРТ, подавленной вирусной нагрузки и более 100 CD4+ лимфоцитов в 1 мкл.

Пациентам с подозрением на абдоминальный туберкулез показано:

бактериологическое исследование кала на МБТ (микроскопия двукратно, посев на жидкие питательные среды, посев на плотные питательные среды с определением лекарственной устойчивости МБТ к противотуберкулезным препаратам);

УЗИ органов брюшной полости;

эзофагогастродуоденоскопия (с биопсией патологических образований и последующим гистологическим исследованием биоптата);

колоноскопия (с биопсией патологических образований и последующим гистологическим исследованием биоптата);

спиральная компьютерная томография с внутривенным болюсным контрастированием.

При отсутствии верифицированного бактериологическими и молекулярно-генетическими методами диагноза и сохраняющемся подозрении на туберкулез органов брюшной полости показана диагностическая лапароскопия с биопсией внутрибрюшных лимфатических узлов, сальника, брюшины с последующим гистологическим исследованием. Взятый при лапароскопии материал в обязательном порядке должен быть подвергнут молекулярно-генетическому и микробиологическому (культуральному) исследованию (посев на жидкие питательные среды, посев на плотные питательные среды с определением ЛУ МБТ).

Абдоминальный туберкулез, осложненный перфорацией кишки (желудка) с развитием перитонита, острой кишечной непроходимостью, формированием абсцессов брыжейки, межпетельных абсцессов, а также инфильтративно-язвенное поражение кишечника являются абсолютными показаниями к экстренному хирургическому лечению.

При проведении операций по поводу кишечной непроходимости отдается предпочтение наложению межкишечных анастомозов.

Асцит-перитонит является формой специфического поражения брюшины, которая должна лечиться консервативно.

При выявлении у пациентов периферической лимфаденопатии и подозрении на туберкулез периферических лимфатических узлов показано выполнение УЗИ периферических лимфатических узлов с последующей биопсией и гистологической верификацией. Материал лимфатического узла должен также подвергаться молекулярно-биологическому микробиологическому (культуральному) исследованию (посев на жидкие питательные среды, посев на плотные питательные среды с определением ЛУ МБТ).

Пункционная биопсия периферических лимфатических узлов малоинформативна при сохраненной ультразвуковой структуре. При выявлении жидкостного компонента в структуре лимфатического узла возможно проведение пункционной биопсии с последующим бактериологическим исследованием отделяемого на МБТ (микроскопическое исследование, МГМ, микробиологическое (культуральное) исследование). Получение гноя при пункционной биопсии представляет показания к хирургическому лечению в объеме вскрытия и дренирования аденофлегмоны с последующими ежедневными перевязками. Длительность заживления ран в таких случаях определяется общим состоянием пациента, спектром ЛУ МБТ и может достигать 3 - 4 месяцев. Прекращение бактериовыделения из раны является основанием для наложения вторичных швов.

Диагностика и хирургическое лечение абдоминального туберкулеза и туберкулеза периферических лимфатических узлов у больных с ВИЧ-инфекцией проводится по общим для больных лимфоабдоминальным туберкулезом показаниям. Оптимальным является плановое хирургическое лечение на фоне АРВТ и подавленной вирусной нагрузки при уровне CD4+ лимфоцитов более 100 клеток в 1 мкл. Экстренные хирургические вмешательства у больных лимфоабдоминальным туберкулезом производятся без учета АРТ, CD4+ лимфоцитов и вирусной нагрузки.

Лечение туберкулеза в особых ситуациях

Диагностика туберкулеза в период беременности проводится в соответствии с общими принципами диагностики этого заболевания.

Лабораторная этиологическая диагностика туберкулеза при беременности выполняется в соответствии со стандартным алгоритмом, а лучевое исследование при наличии веских аргументов в пользу туберкулеза проводится на любом сроке беременности с обязательным экранированием области таза. Иммунологические методы не имеют самостоятельного значения для диагностики туберкулеза в период беременности, в том числе у женщин, инфицированных ВИЧ, поскольку не обладают достаточной информативностью. Вместе с тем они могут быть использованы в клинической практике вследствие определенных ограничений по применению некоторых инструментальных диагностических методов в период беременности.

Беременные с установленным диагнозом туберкулеза должны состоять на диспансерном учете в женской консультации по месту жительства под наблюдением участкового акушера-гинеколога, а для женщин с положительным ВИЧ-статусом необходимо наблюдение врача-инфекциониста. Одновременно женщина состоит на диспансерном учете в противотуберкулезном диспансере под наблюдением участкового фтизиатра. Тактика ведения беременности обсуждается акушером-гинекологом совместно с фтизиатром и (при необходимости) инфекционистом.

Лечение туберкулеза в период беременности и послеродовом периоде основывается на общих принципах и проводится в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Беременность не является противопоказанием для лечения активного туберкулеза любой локализации, более того, отсутствие адекватной противотуберкулезной терапии способно ухудшить прогноз для матери и ребенка.

Поскольку назначение противотуберкулезных препаратов в I триместре беременности является неблагоприятным для плода, при ограниченных формах туберкулеза без распада и бактериовыделения начало противотуберкулезной терапии целесообразно отложить до его окончания I триместра. При распространенных, остропрогрессирующих, деструктивных и/или осложненных формах туберкулеза, а также в случаях сочетания туберкулеза с тяжелой соматической патологией лечение следует начинать сразу после установления диагноза вне зависимости от срока беременности. При развитии туберкулеза у беременной, инфицированной ВИЧ, противотуберкулезную терапию следует начинать как можно раньше из-за высокого риска прогрессирования туберкулеза в отсутствие лечения.

Решение о лечении туберкулеза у беременной принимается врачебной комиссией на основании оценки тяжести туберкулезного процесса и предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для плода.

Для лечения туберкулеза при беременности назначаются пероральные препараты, разрешенные к применению в этот период [146].

Безопасность противотуберкулезных препаратов во время беременности.

Препарат	Степень безопасности	Примечание
H	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
R	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
Rb	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
Rpt	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
Z	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
E	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
Sm	небезопасен	препарат небезопасен, существует риск, который может быть оправдан только в конкретной клинической ситуации
Lfx и Mfx	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
Bq	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
Lzd	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
Cs и Trd	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
Cfz	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
Dlm	небезопасен	противопоказан при беременности, грудном вскармливании (тератогенность, высокие концентрации в грудном молоке)
Imp	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
Mp	предположительно безопасен	испытания на животных не показали неблагоприятных воздействий, клинических исследований с участием людей не проводилось
Am и Km	небезопасны	препарат небезопасен, существует риск, который может быть оправдан только в конкретной клинической ситуации
Cm	не определена	препарат может быть использован в период беременности, если польза от его применения превышает возможный риск
Eto и Pto	не определена	препарат может быть использован в период беременности, если польза от его применения превышает возможный риск
PAS	не определена	испытания на животных показали некоторые неблагоприятные воздействия, клинических исследований с участием людей не проводилось, однако польза применения препарата выше возможного риска во время беременности
Трр	небезопасен	противопоказан при беременности, грудном вскармливании
Амоксициллин + [Клавулановая кислота]**	предположительно безопасен	испытания на животных не показали неблагоприятных воздействий, клинических исследований с участием людей не проводилось

В схемах лечения туберкулеза в период беременности не должны применяться следующие препараты: деламанид**, аминогликозиды, протионамид** (этионамид**) [149] и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат**.

При необходимости оптимизации режима лечения туберкулеза в соответствии со сведениями о лекарственной чувствительности возбудителя, препараты, которые были противопоказаны во время беременности (включая аминогликозиды), будут назначены после родоразрешения.

План ведения родов составляется совместно врачом-фтизиатром и акушером-гинекологом, а у ВИЧ-инфицированных женщин - с врачом-инфекционистом.

Родильница, больная активным туберкулезом, должна быть переведена в туберкулезный стационар для лечения и наблюдения в послеродовом периоде. В течение 1 - 2 суток после родов родильнице необходимо выполнить рентгенологическое исследование органов грудной клетки для определения дальнейшей лечебной тактики.

Шкала установления диагноза "Туберкулез"

Степень	Диагноз	Описание
		Жалобы	Анамнез	Объективное обследование	Иммунодиагностика	Рентгенологические признаки	Микробиологические и молекулярно-генетические исследования			Гистологическое исследование
							микроскопическое	культуральное	молекулярно-генетические
0	отсутствует	+	+	+	-	-	-	-	-	-
1	вероятный	+	+	+	+	-	-	-	-	-
2	установленный	+	+	+	+	+	-	-	-	-
3	верифицированный	+	+	+	+	+	+	+	+	+

"+" - наличие признака, "-" - отсутствие признака

0 - Диагноз отсутствует;

1 - Диагноз считается вероятным - имеются клинические признаки, подозрительные на туберкулез, и положительная проба с аллергеном туберкулезным рекомбинантным или другие положительные результаты исследования уровня интерферона-гамма на антигены Mycobacterium tuberculosis complex в крови;

2 - Диагноз считается установленным - имеются клинико-рентгенологические признаки заболевания, но отсутствует бактериовыделение и гистологическое подтверждение диагноза;

3 - Диагноз считается верифицированным - наряду с клинико-лабораторными и рентгенологическими признаками туберкулеза идентифицированы МБТ любым микробиологическим и молекулярно-генетическим методом и/или получены результаты гистологического исследования, указывающие на наличие туберкулезной гранулемы в пораженном органе.