Методические указания МУК 4.1.3836-23 "Методика измерений массовой концентрации (2,3-дигидро-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1н-пиразол-4-ил)-n-метиламиномета нсульфоната натрия (метамизол натрия, анальгин) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии" (утв. Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека 18 января 2023 г.)

Методические указания МУК 4.1.3836-23
"Методика измерений массовой концентрации (2,3-дигидро-1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-1н-пиразол-4-ил)-n-метиламинометансульфоната натрия (метамизол натрия, анальгин) в воздухе рабочей зоны методом спектрофотометрии"
(утв. Федеральной службой по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека 18 января 2023 г.)

взамен МУК 4.1.1477-76

Свидетельство о государственной метрологической аттестации N 205-21/RA.RU.311787/2019.

I. Общие положения и область применения

1.1. Настоящие методические указания (далее - МУК) устанавливают порядок применения спектрофотометрического метода для измерений массовой концентрации метамизола натрия в воздухе рабочей зоны в диапазоне массовых концентраций 0,25 - 1,5 мг/м ³.

1.2. МУК предназначены для органов и организаций Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, а также могут быть использованы организациями, осуществляющими исследования в области качества и безопасности воздуха рабочей зоны по измерению массовых концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны.

1.3. МУК носят рекомендательный характер.

II. Физико-химические и токсикологические свойства

2.1. Физико-химические свойства метамизола натрия.

Эмпирическая формула: C ₁₃H ₁₆N ₃NaO ₄S.

Молекулярная масса: 333,34.

Регистрационный номер CAS: 68-89-3.

Метамизол натрия (анальгин) - белый или почти белый с едва заметным желтоватым оттенком кристаллический порошок с температурой плавления плюс 187 °C. Легко растворим в воде, 0,1 н растворе соляной кислоты, умеренно растворим в спирте этиловом 96 %, практически нерастворим в эфире, хлороформе, ацетоне, чувствителен к действию света и влаги.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

2.2. Токсикологические свойства:

- производное пиразолона, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство;

- обладает кумулятивными свойствами и общетоксическим действием;

- может вызывать аллергические реакции и нарушения кроветворения.

III. Метрологические характеристики

3.1. При соблюдении всех регламентированных условий и проведении анализа в точном соответствии с данной методикой при выполнении измерений массовой концентрации метамизола натрия метрологические характеристики не превышают значений, представленных в табл. 1 (при доверительной вероятности Р = 0,95).

Таблица 1

Метрологические характеристики методики

Диапазон измерений массовой концентрации метамизола натрия, мг/м 3	Показатель точности (границы относительной погрешности), , % при Р = 0,95	Показатель повторяемости (относительное среднеквадратическое отклонение повторяемости),  r, %	Показатель воспроизводимости (относительное среднеквадратическое отклонение воспроизводимости),  R, %	Предел повторяемости, r, %, P = 0,95, n = 2	Критическая разность для результатов анализа, полученных в двух лабораториях, CD 0,95, % (n 1 = n 2 = 2)
От 0,25 до 1,5 вкл.	20	3	6	8	16

IV. Метод измерений

4.1. Измерение массовой концентрации метамизола натрия выполняют методом спектрофотометрии. Метод основан на способности растворов метамизола натрия в 0,1 н растворе соляной кислоты поглощать УФ-излучение и измерении относительной оптической плотности полученных растворов.

Измерение проводят при длине волны 258 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на аналитические аэрозольные фильтры.

Минимально определяемое содержание метамизола натрия в анализируемом объеме пробы - 60,0 мкг.

Нижний предел измерений массовой концентрации метамизола натрия в воздухе - 0,25 мг/м ³ (при отборе 240 дм ³ воздуха).

Метод специфичен в условиях производства лекарственных препаратов, содержащих метамизол натрия. Измерению не мешают пирамидон, фенацетин и вспомогательные вещества: крахмал картофельный, тальк, сахароза, кальция стеарат.

V. Средства измерений, реактивы, вспомогательные устройства и материалы

5.1. Средства измерений

Спектрофотометр. Диапазон измерений (54000 - 11000) см -1, воспроизводимость волновых чисел ( 1,5) %
Весы лабораторные с наибольшим пределом взвешивания 200 г, диапазон взвешивания по шкале 1 - 100 мг, цена деления шкалы 1 мг, погрешность взвешивания по шкале 0,2 мг	ГОСТ OIML R 76-1
Аспирационное устройство двухканальное с диапазоном расхода 2,0 - 20 дм 3/мин и пределом допустимой погрешности 5 %	ТУ 4215-000-11696625
Колбы мерные, 2-50-2, 2-100-2, 2-1000-2	ГОСТ 1770
Пипетки 1-1-2-1, 1-1-2-5, 1-2-2-10	ГОСТ 29227
Пробирки мерные с пришлифованными пробками, П-2-10-14/23 ХС	ГОСТ 1770

Примечание. Допускается использование средств измерений с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

5.2. Реактивы

Метамизол натрия с содержанием основного вещества не менее 99,0 %	НД ЛСР-004121/240918
Кислота соляная, 0,1 н водный раствор, фиксанал	ТУ 6-09-2540
Вода дистиллированная	ГОСТ Р 58144

Примечание. Допускается использование реактивов с более высокой квалификацией.

5.3. Вспомогательные устройства и материалы

Аналитические аэрозольные фильтры гидрофобные на основе перхлорвинила с площадью рабочей поверхности 10 см 2	ТУ 95-1892
Фильтродержатели	ТУ 95-1021
Фильтры бумажные обеззоленные средней плотности	ТУ 6-09-1678
Бюксы стеклянные, СН-50/30	ГОСТ 25336
Палочки стеклянные	ГОСТ 25336
Воронки химические	ГОСТ 25336
Кюветы кварцевые с толщиной оптического слоя 10 мм
Шкаф сушильный	ТУ 61-1-721

Примечание. Допускается использование оборудования, вспомогательных устройств и материалов с аналогичными или лучшими техническими характеристиками.

VI. Требования безопасности

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работы с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.007, ГОСТ 12.1.005.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться требования противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004. Должны быть в наличии средства пожаротушения по ГОСТ 12.4.009. Необходимо провести обучение работающих правилам безопасности труда согласно ГОСТ 12.0.004.

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019 и инструкцией по эксплуатации прибора.

6.4. Помещение лаборатории должно быть оборудовано приточно-вытяжной вентиляцией. Содержание вредных веществ в воздухе не должно превышать гигиенических нормативов ¹.

------------------------------

¹Таблицы 2.1, 2.2 СанПиН 1.2.3685-21 "Гигиенические нормативы и требования к обеспечению безопасности и/или безвредности для человека факторов среды обитания", утвержденных постановлением Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 N 2 (зарегистрировано в Минюсте России 29.01.2021 регистрационный N 62296).

------------------------------

VII. Квалификация оператора

7.1. Измерения в соответствии с настоящей методикой может выполнять специалист, имеющий опыт работы на спектрофотометре, освоивший данную методику и подтвердивший экспериментально соответствие получаемых результатов нормативам контроля погрешности измерений.

VIII. Условия измерений

8.1. Условия приготовления растворов и подготовки проб к анализу:

- температура воздуха	(20 5) °C;
- атмосферное давление	84 - 106 кПа;
- относительная влажность воздуха, не более	80 %.

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

IX. Подготовка к выполнению измерений

9.1. Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, отбор проб воздуха.

Приготовление растворов

9.2. Приготовление основного раствора метамизола натрия с массовой концентрацией 1000 мкг/см ³: основной раствор метамизола натрия с массовой концентрацией 1000 мкг/см ³ готовят растворением (0,1000 0,0002) г метамизола натрия в 0,1 н растворе соляной кислоты в мерной колбе вместимостью 100 см ³. Раствор используется свежеприготовленным.

9.3. Приготовление рабочего раствора метамизола натрия N 1 с массовой концентрацией 200 мкг/см ³: рабочий раствор метамизола натрия N 1 с массовой концентрацией 200 мкг/см ³ готовят разбавлением 10,0 см ³ основного раствора метамизола натрия в 0,1 н растворе соляной кислоты в мерной колбе вместимостью 50 см ³. Раствор используется свежеприготовленным.

9.4. Приготовление 0,1 н водного раствора соляной кислоты из фиксанала: с ампулы, содержащей стандарт-титр соляной кислоты 0,1 н, удаляют надпись, ополаскивают дистиллированной водой. В химическую воронку помещают боек с крестовидным утолщением коротким острым концом вверх. Воронку с бойком вставляют в мерную колбу вместимостью 1000 см ³, затем дно ампулы разбивают осторожным ударом об острый конец бойка, после чего вторым бойком пробивают верхнее углубление ампулы. Содержимое ампулы тщательно вымывают в мерную колбу струей дистиллированной воды и доводят объем раствора дистиллированной воды до метки. Колбу закрывают пробкой и раствор хорошо перемешивают. При количественном перенесении содержимого ампулы в мерную колбу и разбавлении его до 1000 см ³ получают точно 0,1 н раствор соляной кислоты. Срок хранения раствора 1 месяц.

Подготовка спектрофотометра

9.5. Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

Установление градуировочной характеристики

9.6. Градуировочную характеристику, выражающую зависимость относительной оптической плотности раствора от содержания метамизола натрия в анализируемом объеме градуировочных растворов, устанавливают по шести сериям измерений по шести концентрациям вещества в каждой серии и контрольного раствора N 0 согласно табл. 2.

Таблица 2

Растворы для установления градуировочной характеристики при определении метамизола натрия

N градуировочного раствора	Объем основного раствора с концентрацией метамизола натрия 1000 мкг/см 3, см 3	Объем рабочего раствора N 1 с концентрацией метамизола натрия 200 мкг/см 3, см 3	Содержание метамизола натрия на фильтре, мкг	Массовая концентрация метамизола натрия в градуировочном растворе, мкг/см 3	Содержание метамизола натрия в анализируемом объеме градуировочного раствора, мкг
0 *	0,00	0,0	0,0	0,0	0,00
1	0,00	0,3	60,0	6,0	60,0
2	0,00	0,4	80,0	8,0	80,0
3	0,12	0,0	120,0	12,0	120,0
4	0,20	0,0	200,0	20,0	200,0
5	0,26	0,0	260,0	26,0	260,0
6	0,36	0,0	360,0	36,0	360,0
Примечание: * - контрольный раствор. Градуировочные растворы используют свежеприготовленные

На аэрозольные фильтры, помещенные в бюксы, пипеткой вместимостью 1 см ³ наносят основной раствор метамизола натрия с массовой концентрацией 1000 мкг/см ³ и рабочий раствор метамизола натрия N 1 с массовой концентрацией 200 мкг/см ³ в соответствии с табл. 2. Фильтры подсушивают при комнатной температуре и с помощью пипетки вместимостью 5,0 см ³, приливают по 5,0 см ³ 0,1 н раствора соляной кислоты и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтры тщательно отжимают, растворы сливают в мерные пробирки вместимостью 10 см ³. Фильтры повторно обрабатывают 5,0 см ³ 0,1 н раствора соляной кислоты и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем фильтры тщательно отжимают и удаляют. Растворы сливают в те же пробирки и доводят объем до 10,0 см ³ 0,1 н раствором соляной кислоты. Аналогично обрабатывается чистый аналитический аэрозольный фильтр (контрольный раствор N 0, табл. 2).

Относительную оптическую плотность градуировочных растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 258 нм по отношению к контрольному раствору, не содержащему метамизол натрия (табл. 2, раствор N 0).

Строят градуировочную характеристику: на ось ординат наносят средние значения относительных оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им величины содержания метамизола натрия (а, мкг).

Устанавливают содержание метамизола натрия (а, мкг), в анализируемом объеме пробы по градуировочной характеристике (п. 9.6).

Контроль стабильности градуировочной характеристики

9.7. Контроль стабильности градуировочной характеристики проводят не реже 1 раза в три месяца, а также при смене реактивов или изменении условий анализа (после ремонта и поверки прибора). Стабильность результатов измерений контролируют перед проведением измерений, анализируя один из градуировочных растворов. Один раз в год градуировочную характеристику устанавливают заново.

Для контроля стабильности используют вновь приготовленные градуировочные растворы с массовой концентрацией метамизола натрия по п. 9.6 (соответствующих началу, середине и концу диапазона измерений) и анализируют в точном соответствии с методикой.

Градуировочную характеристику считают стабильной, если для каждого контрольного образца выполняется условие:

, где

(1)

D _изм, D _гр - значение относительной оптической плотности метамизола натрия в образце для контроля, измеренное и найденное по градуировочной характеристике;

К _гр - норматив контроля, К _гр = 0,5·, где:

- границы относительной погрешности, % (табл. 1).

Если условие стабильности не выполняется только для одного образца, то выполняют повторное измерение относительной оптической плотности этого образца с целью исключения результата, содержащего грубую ошибку.

Если градуировочная характеристика не стабильна, условие (1) не выполняется для двух или более образцов градуировочных растворов, выясняют причины нестабильности и повторяют контроль стабильности с использованием других образцов (табл. 2) для установления градуировочной характеристики, предусмотренных методикой. При повторном обнаружении нестабильности градуировочной характеристики ее устанавливают заново.

Отбор проб воздуха

9.8. Отбор проб проводят в соответствии с ГОСТ 12.1.005 и приложением 9 к Р 2.2.2006-05.

Одновременно отбирают две пробы. При отборе проб фиксируется температура воздуха и атмосферное давление.

Воздух с объемным расходом 20 дм ³/мин аспирируют через аналитический аэрозольный фильтр с площадью рабочей поверхности 10 см ², помещенный в фильтродержатель, снабженный металлической сеткой. Для определения массовой концентрации метамизола натрия на уровне 0,25 мг/м ³ отбирают не менее 240 дм ³ воздуха в течение 12 минут. Срок хранения отобранных проб в бюксах 1 сутки в холодильнике при температуре от плюс 2 до плюс 8 °C.

X. Выполнение измерений

10.1. Аэрозольный фильтр с отобранной пробой помещают в бюкс и с помощью пипетки вместимостью 5 см ³ приливают 5,0 см ³ 0,1 н раствора соляной кислоты, периодически помешивая при этом стеклянной палочкой в течение 15 минут для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают, раствор сливают в мерную пробирку вместимостью 10 см ³. Фильтр повторно обрабатывают 5,0 см ³ 0,1 н раствора соляной кислоты и оставляют на 15 минут, периодически помешивая стеклянной палочкой, затем тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через бумажный фильтр в мерную пробирку с пришлифованной пробкой вместимостью 10 см ³. Объем раствора доводят до 10 см ³ 0,1 н раствором соляной кислоты.

Относительную оптическую плотность полученной анализируемой пробы измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 258 нм по отношению к контрольному раствору, полученному при обработке чистого аэрозольного фильтра.

Устанавливают содержание метамизола натрия (а, мкг), в анализируемом объеме пробы по градуировочной характеристике (п. 9.6).

Примечание. Фильтрование растворов проб проводится для удаления нерастворимых в 0,1 н растворе соляной кислоты вспомогательных веществ, входящих в состав лекарственных форм, содержащих метамизол натрия.

XI. Вычисление результатов измерений

11.1. Массовую концентрацию метамизола натрия в воздухе рабочей зоны С, мг/м ³, вычисляют по формуле:

, где

(2)

а - содержание вещества в анализируемом объеме раствора пробы, найденное по градуировочной характеристике, мкг;

V ₂₀ - объем воздуха, отобранный для анализа, приведенный к условиям в соответствии с ГОСТ 8.395 при температуре 293 °К (плюс 20 °C) и атмосферном давлении 101,33 кПа (760 мм. рт. ст.), дм ³ (приложение 1 к настоящим методическим указаниям).

За результат измерений принимают среднее арифметическое результатов двух параллельных определений, если выполняется условие приемлемости:

, где

(3)

С ₁, С ₂ - результаты параллельных определений массовой концентрации метамизола натрия в воздухе рабочей зоны, мг/м ³;

r - значение предела повторяемости, % (табл. 1).

Если условие (3) не выполняется, выясняют причины превышения предела повторяемости, устраняют их и повторяют выполнение измерений в соответствии с требованиями методики измерений.

XII. Оформление результатов измерений

12.1. Результат количественного химического анализа представляют в виде:

, при Р = 0,95, где

- среднее арифметическое значение результатов и определений, признанных приемлемыми, мг/м ³;

- границы относительной погрешности измерений, % (табл. 1).

Если полученный результат измерений ниже нижней (выше верхней) границы диапазона измерений, то производят следующую запись в журнале: "массовая концентрация метамизола натрия менее 0,25 мг/м ³ (более 1,5 мг/м ³)".

XIII. Контроль результатов измерений

13.1. Проверку приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости проводят:

а) при возникновении спорных ситуаций между двумя лабораториями;

б) при проверке совместимости результатов измерений, полученных при сравнительных испытаниях (при проведении аккредитации лабораторий и инспекционного контроля).

Для проведения проверки приемлемости результатов измерений в условиях воспроизводимости каждая лаборатория использует пробы, оставленные на хранение.

Приемлемость результатов измерений, полученных в двух лабораториях оценивают сравнением разности этих результатов с критической разностью CD _0,95 по формуле:

, где

(4)

C _ср1, С _ср2 - средние значения массовой концентрации метамизола натрия, полученные в первой и второй лабораториях, мг/м ³;

CD _0,95 - значение критической разности, % (табл. 1).

Если критическая разность не превышена, то приемлемы оба результата измерений, проводимых двумя лабораториями, и в качестве окончательного результата используют их среднеарифметическое значение. Если критическая разность превышена, то выполняют процедуры, изложенные в п. 5.3.3 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

При разногласиях руководствуются п. 5.3.4. ГОСТ Р ИСО 5725-6.

Контроль качества результатов измерений при реализации методики в лаборатории

13.2. Контроль качества результатов измерений в лаборатории при реализации методики осуществляют по ГОСТ Р ИСО 5725-6, используя контроль стабильности среднеквадратического (стандартного) отклонения повторяемости п. 6.2.2 ГОСТ Р ИСО 5725-6 и показатель правильности по п. 6.2.4 ГОСТ Р ИСО 5725-6.

Рекомендуется устанавливать контролируемый период так, чтобы количество результатов контрольных измерений было от 20 до 30.

При неудовлетворительных результатах контроля, например, при превышении предела действия или регулярном превышении предела предупреждения, выясняют причины этих отклонений, в том числе проводят смену реактивов, проверяют работу оператора.