Приложение А (справочное). Характеристики эффективности медицинских изделий ИВД

Приложение А
(справочное)

Характеристики эффективности медицинских изделий ИВД

А.1 Общие положения

А.1.1 Современные тенденции в метрологии

Руководство ИСО/МЭК 99:1993 [Международный словарь основных и общих терминов по метрологии (VIM)] подверглось серьезному пересмотру, отменено и заменено на Руководство ИСО/МЭК 99:2007. Метрология, наука об измерениях и их применении, включает измерения в лабораторной медицине и смежных областях. VIM (Руководство ИСО/МЭК 99) был расширен для рассмотрения измерений в этих областях, а также для включения понятий, относящихся к метрологической прослеживаемости, неопределенности измерений и качественным свойствам (предмет методик качественных исследований).

Руководство ИСО/МЭК 99:2007 отражает развитие подхода к измерениям от "подхода погрешности" (также называемого "подходом истинного значения"), традиционно используемого в клинической химии, к современному подходу, основанному на неопределенности результатов измерений. Ниже приведена информация из введения к Руководству ИСО/МЭК 99:2007.

При "подходе погрешности" измеряемая величина может быть описана единственным истинным значением, которое соответствует определению измеряемой величины. Целью измерения является нахождение оценки истинного значения, насколько возможно близкой к этому единственному истинному значению. Отклонение от истинного значения складывается из систематических и случайных погрешностей. Эти два вида погрешностей, которые, как предполагается, всегда можно выделить, должны обрабатываться по-разному. Невозможно вывести правила относительно того, как следует объединять эти составляющие для получения суммарной погрешности любого данного результата измерения; обычно получают только оценку этой погрешности. Как правило, оценивают верхний предел абсолютного значения суммарной погрешности, иногда ошибочно называемый "неопределенностью".

При "подходе неопределенности" целью измерения не является как можно более точное определение истинного значения. Скорее, информация, полученная в результате измерения, позволяет только приписать измеряемой величине интервал обоснованных значений. Дополнительная существенная информация может уменьшить размеры интервала значений, которые с достаточным основанием можно приписать измеряемой величине. Тем не менее, даже самое точное измерение не может уменьшить этот интервал до единственного значения ввиду того, что описание измеряемой величины всегда ограничено. Рассматриваемый интервал может быть представлен одним из своих значений, называемым "измеренным значением величины".

Подход к неопределенности подробно изложен в GUM (Руководство ИСО/МЭК 98 заменено на Руководство ИСО/МЭК 98-3:2008), которое фокусируется на математической обработке неопределенности измерения через подробную модель измерения в предположении, что измеряемая величина может быть охарактеризована, по существу, уникальным значением. GUM сохранило концепцию "истинного значения" для описания цели измерения, хотя прилагательное "истинный" считается избыточным. В данном приложении понятие и термин "истинное значение" также сохранены по причине их широкого использования. Более того, Руководство ИСО/МЭК 98-3:2008 содержит руководство по подходу к определению неопределенности в случае единичного показания калиброванного оборудования - ситуация, часто встречающаяся в лабораторной медицине.

Ориентация на измерения с однократными показаниями особенно актуальна для лабораторной медицины, поскольку позволяет исследовать, изменяются ли величины во времени, демонстрируя совместимость результатов измерений. Руководство ИСО/МЭК 98-3:2008 рассматривает также случаи, когда дефинициальные неопределенности не являются пренебрежимо малыми, что также встречается при калибровке медицинских изделий ИВД. Достоверность результатов измерений в значительной степени зависит от метрологических свойств прибора, которые определяются его калибровкой. Интервал значений, приписываемых измеряемой величине, в этом случае является интервалом значений эталонов, которые привели бы к тем же показаниям прибора.

При обновлении VIM было принято за данность, что не существует фундаментальных различий в основных принципах измерений, независимо от того, проводят ли измерения в физике, химии, лабораторной медицине, биологии или инженерии. Руководство ИСО/МЭК 99 также пытается удовлетворить концептуальные потребности измерений в таких областях, как биохимия, пищевые технологии, криминалистика и молекулярная биология. Хотя некоторые метрологические концепции и термины, используемые в лабораторной медицине, находятся на переходном этапе, а рабочие характеристики определяются более четко и последовательно, предполагается, что подход к оценке систематической и случайной погрешности будет сосуществовать с более новым подходом к неопределенности в течение некоторого времени. См. ИСО 14971.

А.1.2 Руководство по маркировке медицинских изделий ИВД

Изменения в подходах и терминологии измерений могут создать дилемму для изготовителей медицинских изделий ИВД. Традиционные термины и определения все еще используются медицинскими лабораториями во многих частях мира и даже могут быть предписаны законом или постановлением. Кроме того, для медицинских изделий ИВД для самотестирования технические принципы должны быть объяснены в известных терминах, подходящих для непрофессионалов.

Поскольку основной принцип маркировки требует предоставления технической информации в терминах, которые могут быть понятны предполагаемым пользователям, индустрия медицинских изделий ИВД не может в одностороннем порядке принимать новые термины и определения ради гармонизации с другими отраслями. Изменения требуют консенсуса не только между лабораториями, регулирующими органами и изготовителями, но и врачами, которые в конечном итоге используют результаты ИВД-исследований. Новые термины необходимо вводить осторожно и систематически, и в конечном итоге каждый изготовитель должен сам определить соответствующую маркировку и принять необходимые меры для минимизации рисков, сопровождающих ее изменение. Для достижения полного консенсуса и внедрения может потребоваться значительный переходный период.

В настоящем приложении вводятся термины и понятия из "подхода неопределенности", а термины и понятия из традиционного "подхода погрешности" сохраняются, поскольку последний подход все еще широко используется в лабораторной медицине. Во избежание путаницы некоторые известные термины были исключены, и их дальнейшее использование в маркировке медицинских изделий ИВД не рекомендуется.

Изготовители медицинских изделий ИВД для самотестирования сталкиваются с особой проблемой при попытке описать аналитические характеристики в терминах, понятных неквалифицированным пользователям. Хотя профессиональным пользователям может потребоваться понимание метрологических концепций и оценка эксплуатационных характеристик, эта информация менее важна для непрофессиональных пользователей, чем информация о том, что изделие работает неправильно. Использование упрощенных терминов для информирования непрофессиональных пользователей об ожидаемых характеристиках работы изделия приветствуется, но конкретные рекомендации выходят за рамки данного приложения.

Информация в настоящем приложении и определения в 3.2 приведены для того, чтобы помочь изготовителям в описании эксплуатационных характеристик их медицинских изделий ИВД, одновременно способствуя достижению цели гармонизации информации, предоставленной изготовителем. Информация, используемая в данном приложении, была получена на основе следующих документов: (1) ИСО 5725-1, который описывает единую концепцию точности (правильности и прецизионности) результатов измерений; (2) ИСО 3534-1:2006 и ИСО 3534-2:2006, терминологические стандарты статистической обработки данных; (3) Руководства ИСО/МЭК 99:2007, которое представляет собой консенсус ведущих международных организаций в области метрологии, включая лабораторную медицину; (4) МЭК 60050 (все части), Международный электротехнический словарь, IEV; (5) ИСО 704; (6) ИСО 1087-1; (7) ИСО 10241-2; (8) IUPAC-IFCC Glossary of Terms in Quantities, Units and Symbols used in Physical Chemistry [66] и другие терминологические сборники IUPAC, References [32], [52], [62], [67] и различные руководящие документы IMDRF и нормативные документы членов IMDRF.

А.2 Технические характеристики

А.2.1 Общие положения

В следующих пунктах раскрываются взаимосвязи между техническими характеристиками медицинских изделий ИВД и обсуждается влияние изменений в метрологической терминологии на использование конкретных характеристик эффективности в инструкциях по применению. Настоящий стандарт предназначен для того, чтобы помочь изготовителям медицинских изделий ИВД решить, какие термины следует применять при описании рабочих характеристик изделий.

А.2.2 Правильность измерений

Правильность измерений - это характеристика эффективности, представляющая собой отсутствие систематической погрешности измерения в серии результатов измерений на однородных образцах. Правильность является качественным понятием, но смещение измерения (измеряемая величина, обратная к правильности) может быть оценено. Для оценки смещения требуется подходящий стандартный образец или референтная методика измерения, которая может быть использована для определения референтного (опорного) значения измеряемой величины.

Метрологическая прослеживаемость значений калибратора к референтному (опорному) значению величины является свойством, которое обеспечивает медицинским лабораториям уверенность в том, что правильность измерений соответствует применению по назначению. Заявления о правильности измерений должны сопровождаться отчетом, описывающим метрологическую прослеживаемость значений калибратора.

См. [6] для информации об оценке правильности. См. [15], [48] и [64] для получения информации о метрологической прослеживаемости в лабораторной медицине.

А.2.3 Прецизионность измерений

Прецизионность измерения - это характеристика эффективности, представляющая собой случайную погрешность измерения в серии результатов измерений на однородных образцах. Прецизионность - это качественное понятие. Для ее численного выражения используют термин "непрецизионность", которая представляет собой рассеяние результатов измерений, полученных в установленных условиях и выраженную обычно в виде стандартного отклонения и/или коэффициента вариации. См. [65].

Величина стандартного отклонения результатов измерений зависит от того, какие факторы допускается изменять и тем самым влиять на измерения. Прецизионность может быть определена при двух условиях: повторяемость, когда основные контролируемые факторы остаются постоянными, и воспроизводимость, когда основные контролируемые факторы могут изменяться.

Аналитик/оператор, измерительный прибор, метод измерения, партия реагентов, калибровочный материал, местоположение, условия окружающей среды и время - это факторы, которые могут меняться и вносить вклад в непрецизионность измерения.

Прецизионность между предельными случаями повторяемости и воспроизводимости называют промежуточной прецизионностью измерений. Поскольку стандартное отклонение промежуточной прецизионности зависит от факторов и условий, влияющих на результаты измерений, промежуточная прецизионность является значимой характеристикой только тогда, когда такие факторы и условия указаны.

Эти понятия прецизионности не являются новыми для медицинских лабораторий. Повторяемость обычно называют прецизионностью в рамках исследования или внутрисерийной прецизионностью, а воспроизводимость - межлабораторной воспроизводимостью или межлабораторной прецизионностью. Промежуточную прецизионность оценивают по компонентам дисперсии с помощью статистических методов, таких как анализ дисперсии (ANOVA).

Информация об оценке точности процедуры приведена в [67].

А.2.4 Точность измерения

Точность измерения исторически использовалась в двух различных значениях. Это понятие применялось не только к отдельным результатам измерений, но и к измерительным системам. Такое двойное использование создает двусмысленность и путаницу.

При первом использовании погрешность измерения, связанная с одним результатом измерения, представляет собой разницу между результатом измерения и истинным значением величины, присвоенным образцу. Погрешность измерения включает в себя компонент систематической погрешности измерения, оцениваемый смещением измерения, и компонент случайной погрешности измерения, оцениваемый стандартным отклонением. Таким образом, точность результата измерения представляет собой комбинацию правильности и случайной погрешности измерения, которая включает в себя прецизионность.

При втором использовании погрешность измерения, связанная с измерительной системой, представляет собой разность между средним значением большого числа результатов измерений одного и того же однородного материала и истинным значением, приписанным материалу. Погрешность, связанная со средним результатом измерения, включает только компонент систематической ошибки (смещение), и поэтому она связана с термином "правильность".

Чтобы устранить это непоследовательное использование, термин "точность" должен быть предусмотрен для отдельных результатов измерений. Точность - это качественное понятие, но неточность результата измерения может быть выражена неопределенностью измерения. Дальнейшее обсуждение неопределенности измерений приведено в А.2.5.

В некоторых ограниченных условиях необходимо охарактеризовать технические характеристики измерительной системы с точки зрения ее общей способности выдавать точные результаты. Например, пользователям медицинских изделий ИВД, предназначенных для самотестирования, нужна простая характеристика эффективности для сравнения применимости медицинских изделий ИВД. Термин "точность системы" был заимствован из точности измерительного прибора в Руководство ИСО/МЭК (VIM:1993), 5.18, который был определен как "способность измерительного прибора давать отклики (показания), близкие к истинному значению". Термин "точность системы" используется в ИСО 15197:2013, 3.24, для оценки систем мониторинга глюкозы и в ИСО 17593:2007, 3.38, для оценки систем мониторинга оральной антикоагуляции, и предназначен только для медицинских изделий, предназначенных для самотестирования. Метод оценки точности системы основан на определении неопределенности результатов измерений.

Информация об оценке точности системы самотестирования медицинских изделий ИВД (см. 3.32) приведена в ИСО 15197 и ИСО 17593.

А.2.5 Неопределенность измерений

Современная тенденция среди лабораторий аналитической химии заключается в том, чтобы сообщать значения измеренных величин вместе с оценками их неопределенности измерения. Хотя отчет о неопределенности измерений не является обычной практикой в медицинских лабораториях, ИСО 15189 требует от лабораторий определять и документировать неопределенность результатов измерений, а ИСО 17511 требует от изготовителей медицинских изделий ИВД определять совокупную неопределенность значений результатов измерений и предоставлять эту информацию пользователям по запросу.

Исторически сложилось так, что надежность методик измерений в лабораторной медицине в основном характеризовалась в терминах случайной погрешности измерения и систематической ошибки погрешности, как непрецизионность и смещение, соответственно. Предпосылка, лежащая в основе "подхода неопределенности", заключается в том, что тип погрешности не важен для пользователя результата измерения, поскольку именно суммарный эффект всех погрешностей определяет неточность этого результата. Эту концепцию можно применять при сравнении результатов исследований пациентов с клиническими референтными значениями, такими как биологические референтные интервалы и граничные значения риска, установленные в клинических исследованиях. Однако существуют ситуации, когда случайная погрешность важнее систематической, например, когда текущее значение сравнивают с предыдущим значением у того же пациента, особенно когда измерения выполняет одна и та же лаборатория. Для изделий, включающих мониторинг диагностического маркера на предмет изменений с течением времени, медицинским лабораториям необходимо знать типы ошибок, связанных с их методиками измерений, чтобы понимать, когда наблюдаемое изменение является значительным.

Неопределенность измерения включает все компоненты вариации по всей цепочке прослеживаемости, которые могут повлиять на измерение образца пациента, начиная с неопределенности референтных значений, добавляя неопределенности, присущие процессу приписывания значений калибраторами, поставляемыми с медицинскими изделиями ИВД, и, в конечном итоге, включая неопределенности, вносимые методикой исследования в медицинской лаборатории. Эта концепция является относительно новой в лабораторной медицине, и ее полное внедрение во всем мире, как ожидается, займет годы и потребует значительных образовательных усилий.

Концепция неопределенности измерений описана в Руководство ИСО/МЭК 98-3. См. [56] и [60] для руководства по вычислению неопределенности результатов измерений. В настоящее время разрабатываются руководства по вычислению неопределенности результатов, полученных медицинскими лабораториями для пациентов. См. [42].

А.2.6 Аналитическая специфичность

В лабораторной медицине термин "аналитическая специфичность" используют для описания способности методики измерения обнаруживать или определять только измеряемую величину в присутствии других величин, присутствующих в образце. Полный термин "аналитическая специфичность" является предпочтительным, чтобы избежать путаницы с диагностической специфичностью.

Аналитическую специфичность методики измерения обычно устанавливают в соответствии с перечнем потенциально интерферирующих величин, которые были оценены, с указанием степени наблюдаемых аналитических интерференций при значениях концентрации, имеющих медицинское значение. Несмотря на то, что в Руководстве ИСО/МЭК 99 термин "специфичность" заменен на "селективность", "аналитическая специфичность" сохранена в настоящем стандарте как предпочтительный термин для маркировки ИВД.

Информация об оценке аналитической специфичности и определении влияния мешающих количеств приведена в [37].

А.2.7 Аналитическая чувствительность

В лабораторной медицине "аналитическая чувствительность" используется в двух различных, но связанных между собой значениях:

a) наименьшая разница в концентрации, которая может быть обнаружена с достоверностью;

b) наименьшее количество, которое может быть обнаружено с определенной достоверностью.

Существует международный консенсус, что термин должен быть ограничен первым применением, и что предел обнаружения должен использоваться для повторного применения. См. [27].

Аналитическая чувствительность, при первом использовании, не является релевантной характеристикой для большинства медицинских изделий ИВД и поэтому ее включение в инструкцию по применению не является необходимым. Чтобы избежать путаницы, следует избегать термина "аналитическая чувствительность" в маркировке медицинских изделий ИВД.

Если в маркировке медицинских изделий ИВД используется аналитическая чувствительность, она должна сопровождаться пояснением, что это означает способность методики измерения различать две концентрации измеряемого вещества. Аналитическая чувствительность представлена углом наклона калибровочной кривой в соответствии с определением IUPAC [65].

В некоторых нормативных юрисдикциях до сих пор используют старую терминологию. Например, в общих технических спецификациях (CTS) Европейского союза, опубликованных в соответствии с Директивой 98/79/ЕС, говорится, что "аналитическая чувствительность..." может быть выражена как предел обнаружения: т.е. наименьшее количество целевого маркера, которое может быть точно обнаружено, см. [65]. В данном случае, поскольку аналитическая чувствительность и предел обнаружения рассматриваются как синонимы, изготовители могут использовать предел обнаружения в своей маркировке. Определение предела обнаружения в CTS соответствует определению предела обнаружения в Руководстве ИСО/МЭК 99. Следует обратить внимание, что CTS будут заменены Общими техническими условиями Европейского союза в соответствии с Постановлением 2017/746/EU [54].

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Вместо слов "Постановлением" следует читать "Регламентом"

А.2.8 Предел обнаружения и предел количественного определения

Термин "предел обнаружения" используют для описания наименьшего значения измеряемой величины с использованием методики измерений с определенным уровнем достоверности. Его также называют минимальной обнаруживаемой концентрацией.

Термин "предел количественного определения" используют для описания наименьшего значения измеряемой величины, которое можно измерить с помощью конкретной методики исследования с заданной неопределенностью измерения. Его также называют нижним пределом определения, нижним пределом количественного определения, нижним пределом измерения и функциональной чувствительностью.

Термин "функциональная чувствительность" был первоначально введен для описания наименьшей концентрации тиреотропина, измеренной с точностью, необходимой для его медицинского использования, которая была установлена на уровне 20 % (коэффициент вариации). Этот термин не дает никаких преимуществ по сравнению с пределом количественного определения. Поскольку этот термин представляет устаревшее использование чувствительности, его не рекомендуют использовать в маркировке ИВД.

Информация об оценке предела обнаружения и предела количественного определения приведена в [40].

А.2.9 Линейность измерительной системы

См. определение в 3.2.24.

А.2.10 Характеристики диагностической эффективности

Методики ИВД исследования могут характеризоваться диагностической специфичностью, которая показывает, насколько правильно подобрана группа пациентов для исследований, не имеющих определенного заболевания или состояния, и диагностической чувствительностью, которая показывает насколько эффективно исследование в правильной идентификации пациентов, имеющих определенное заболевание или состояние. Диагностическая специфичность и диагностическая чувствительность зависят от выбора предельного значения величины для исследования.

Методики ИВД исследования могут также характеризоваться их прогностическими значением (ценностью). Положительная прогностическая ценность указывает на эффективность методики исследования в отделении истинно положительных результатов исследования от ложноположительных для данного целевого состояния в данной популяции. Отрицательная прогностическая ценность указывает на эффективность методики исследования для отделения истинных отрицательных результатов исследования от ложных для данного целевого состояния в данной популяции. Прогностическая ценность обычно зависит от распространенности заболевания или состояния в интересующей популяции.

Дополнительная информация о характеристиках диагностической эффективности приведена в [64]. Информация о выборе предельного значения величины и оценке эффективности приведена в [39] и [41].

А.2.11 Интервал и диапазон

Термины "интервал" и "диапазон" используют с конкретными значениями. Следующие примеры, воспроизведенные из Руководства ИСО/МЭК 99:2007, иллюстрируют эти понятия.

Термин "интервал" используют вместе с символом [а, b] для обозначения множества действительных чисел х, для которых а х b, где а и b > а - действительные числа. Термин "интервал" используют для обозначения замкнутого интервала. Символы а и b обозначают конечные точки интервала [а, b].

В примере 1 интервал [- 4, 2] может быть проиллюстрирован следующим образом:

а Конечная точка а = - 4. b Конечная точка b = 2.

Две конечные точки 2 и - 4 интервала [- 4, 2] можно выразить как - 1 3; однако это выражение не обозначает интервал [- 4, 2].

Диапазон интервала [а, b] представляет собой разность b - а и обозначается r[а, b]. В примере 2 диапазон r[- 4, 2] = 2 - (- 4) = 6, как показано ниже.