Клинические рекомендации "Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы (дефицит бета-кетотиолазы, дефицит Т2)" (утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.) (документ не вступил в силу)

Клинические рекомендации
"Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы (дефицит бета-кетотиолазы, дефицит Т2)"
(утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: E71.1

Возрастная группа: Дети и взрослые

Год утверждения: 2024

Разработчик клинической рекомендации:

Ассоциация медицинских генетиков

Союз педиатров России

Список сокращений

2МАА-КоА - 2-метилацетоацетил-КоА;

2М3ГБ-КоА - 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА;

3ГБ - 3-гидроксибутират;

3ГБ-дегидрогеназа - 3-гидроксибутиратдегидрогеназа;

AcAc - ацетоацетат;

C5:1 - 3-метилкротонилкарнитин;

C5OH - 3-гидроксиизовалерилкарнитин;

HbA1c - гликированный гемоглобин;

SCOT (succinyl-CoA:3-ketoacid CoA transferase) - сукцинил-КоА 3-кетоацил-КоА-трансфераза (сукцинил КоА:3-оксокислотная КоА-трансфераза);

АА-КоА - ацетоацетил-кофермента А;

ГМГ-КоА - 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА;

МАТ - митохондриальная ацетоацетил-кофермент А тиолаза (Т2);

мГМГ-КоА-синтаза - митохондриальная ГМГ-КоА-синтаза;

НМАТ - недостаточность митохондриальной ацетоацетил-кофермент А тиолазы (Т2);

Т1 - митохондриальная 3-кетоацил-КоА-тиолаза;

ТМС - тандемная масс-спектрометрия.

Термины и определения

Метаболический криз - критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма с накоплением токсичных производных и проявляющееся остро возникшей энцефалопатией, приступами рвоты, судорогами.

Неонатальный скрининг - проведение массового обследования новорожденных детей на наиболее распространенные врожденные и наследственные заболевания в целях предотвращения развития тяжелых форм заболеваний до развития клинических симптомов и своевременного лечения.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА-тиолазы (недостаточность МАТ, недостаточность бета-кетотиолазы, дефицит Т2, OMIM 203750) - прогрессирующее наследственное заболевание обмена веществ, в основе которого лежит дефект гена ACAT1, связанного с нарушением метаболизма изолейцина и кетоновых тел. Заболевание характеризуется эпизодами кетоацидоза с накоплением метаболитов изолейцина, обнаруживаемых при количественном и качественном анализе органических кислот мочи (2-метил-3-гидроксибутират (2М3ГБ), 2-метилацетоацетат, тиглилглицин), а также повышением концентрации ацилкарнитинов в крови (3-гидроксиизовалерилкарнитин (C5OH) и 3-метилкротонилкарнитин (C5:1)) с гипогликемией или без нее [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Недостаточность МАТ (НМАТ) - это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением катаболизма изолейцина и утилизации кетоновых тел, что предрасполагает к возникновению эпизодов кетоацидоза [2]. Заболевание было впервые описано в 1971 году у 6-летнего мальчика с эпизодами метаболического ацидоза и повышенным содержанием -метилацетоацетата и -метил--гидроксибутирата в моче [3]. Характерные лабораторные данные включают выраженную кетонурию и повышенную экскрецию с мочой промежуточных продуктов катаболизма изолейцина, таких как 2-метил-3-гидроксибутират (2М3ГБ), тиглилглицин и 2-метилацетоацетат [2]. Известны случаи НМАТ с острым кетоацидозом и "метаболическим инсультом" [1]. Выявление патогенных вариантов гена ACAT1 по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз НМАТ на молекулярно-генетическом уровне [4].

Метаболизм кетоновых тел начинается в гепатоцитах с бета-окисления жирных кислот и образованием ацетил-КоА и ацетоацетил-кофермента А (АА-КоА). МАТ - фермент митохондриальной матрицы - преобразовывает ацетил-КоА в АА-КоА и наоборот. Митохондриальная ГМГ-КоА-синтаза (мГМГ-КоА-синтаза) катализирует реакцию образования 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА (ГМГ-КоА) из ацетил-КоА и АА-КоА. ГМГ-КоА под воздействием ГМГ-КоА-лиазы превращается в ацетоацетат (AcAc), который частично восстанавливается до 3-гидроксибутирата (3ГБ) за счет активности 3-гидроксибутиратдегидрогеназы (3ГБ-дегидрогеназы) (рис. 1). Кетоновые тела AcAc и 3ГБ в отсутствии глюкозы являются важными источниками энергии для внепеченочных органов, в частности для мозга в периоды недостаточного энергоснабжения. Далее AcAc и 3ГБ переносятся во внепеченочные ткани через кровоток, где 3ГБ превращается обратно в AcAc. Сукцинил-КоА 3-кетоацил-КоА-трансфераза (SCOT) превращает AcAc в AcAc-KoA, который затем снова расщепляется ферментом МАТ и образуется ацетил-КоА (рис. 1).

В катаболизме изолейцина фермент МАТ отвечает за превращение 2-метилацетоацетил-КоА (2МАА-КоА) в ацетил-КоА и пропионил-КоА. Реакции превращение тиглил-КоА в 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА (2М3ГБ-КоА) и превращение 2М3ГБ-КоА в 2МАА-КоА являются обратимыми. Последняя реакция катализируется 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА-дегидрогеназой. При НМАТ происходит накопление 2МАА-КоА, 2М3ГБ-КоА и тиглил-КоА (рис. 1).

Митохондриальная 3-кетоацил-КоА-тиолаза (Т1) компенсирует НМАТ в кетогенезе, поэтому НМАТ приводит в основном к кетозу.

Заболевание возникает в результате мутаций в гене ACAT1, кодирующем фермент МАТ. Ген картирован на длинном плече 11 хромосомы (11q22.3-23.1) и состоит из 12 экзонов, охватывающих приблизительно 27 кб. На сегодняшний день известно по меньшей мере о 105 мутациях в гене ACAT1, большинство которых являются миссенс-мутациями [5]. Так, к примеру, в китайской популяции преобладают патогенные варианты c.622C>T (p. R208*), c.1006-1G>C и c.1124A>G (p. N375S) [6], а в индийской - вариант c.578T>G (p. Met193Arg) [7]. Во Вьетнаме превалирует патогенный вариант c.622C>T (p.Arg208*) [8, 9].

В настоящее время гено-фенотипическая корреляция НМАТ не установлена [10].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Частота НМАТ в мире составляет приблизительно 1 на 1 миллион новорожденных [11]. Во Вьетнаме частота заболевания в период с 2005 по 2016 гг. составила 1:190,000 новорожденных [8], а в Китае по результатам неонатального скрининга 16 миллионов новорожденных частота НМАТ составила 1 на 1 миллион [6]. Частота встречаемости НМАТ в Российской Федерации не установлена.

Рисунок 1. Обзор метаболизма кетоновых тел и катаболизм изолейцина

Т2 (МАТ) участвует в катаболизме изолейцина, кетогенезе в печени и кетолизе во внепеченочных тканях. КоА = кофермент А, 2М3ГБ = 2-метил-3-гидроксибутират, 2М3ГБ-КоА = 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА, 2М3ГБ-дегидрогеназа = 2-метил-3-гидроксибутират дегидрогеназа, 2М-ацетоацетат = 2-метилацетоацетат, 2М-ацетоацетил-КоА = 2-метилацетоацетат-КоА, 3ГБ = 3-гидроксибутират, 3ГБ-дегидрогеназа = 3-гидроксибутиратдегидрогеназа, ГМГ-КоА = 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА, ГМГ-КоА-лиаза = 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-лиаза, мГМГ-КоА-синтаза = митохондриальная ГМГ-КоА-синтаза, С-КоА:3-кетоацил-КоА-трансфераза = сукцинил-КоА 3-кетоацил-КоА-трансфераза (SCOT), Т1 = митохондриальная 3-кетоацил-КоА-тиолаза, Т2 = митохондриальная ацетоацетил-КоА-тиолаза (МАТ).

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

Согласно МКБ-10, НМАТ относится к классу IV - Болезням эндокринной системы, расстройству питания и нарушению обмена веществ.

МКБ-10: E71.1 - Другие виды нарушения обмена аминокислот с разветвленной цепью.

МКБ-11: 5C50.DY - Другие виды нарушений обмена аминокислот с разветвленной цепью.

OMIM: 203750.

ORPHA code: 134.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Классификация отсутствует.

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Возраст начала НМАТ варьирует от 2 дней до 8 лет. У 80 % пациентов заболевание манифестирует в первые два года жизни. Частота манифестации в неонатальном периоде низкая и не превышает 3,5 % [4].

НМАТ характеризуется изменением спектра органических кислот в моче в виде повышения концентрации 2М3ГБ, 2-метилацетоацетата и тиглилглицина, а также повышением концентрации ацилкарнитинов крови (C5OH, C5:1). У подавляющего числа пациентов заболевание дебютирует остро с развитием метаболической декомпенсации (криза), тяжелого кетоацидоза, рвоты, обезвоживания, гипотонии, дыхательной недостаточности, судорог и летаргии. В редких случаях заболевание дебютирует с прогрессирующими неврологическими симптомами, такими как мышечная гипотония, судороги, задержка моторного развития, различные гиперкинезы (хорея, миоклонус), атаксия и параплегия [5, 12, 13 - 16].

Метаболический криз обычно характеризуется тяжелым метаболическим ацидозом (рН < 7,0), кетозом, нарушением сознания и комой. Частота эпизодов уменьшается с возрастом и между ними заболевание обычно протекает бессимптомно. Приступы кетоацидоза часто вызваны стрессом: голоданием, острыми заболеваниями (например, гастроэнтерит, респираторные заболевания), лихорадкой, инфекцией и вакцинацией [17]. Во время кетоацидотических кризов при НМАТ изменяется уровень глюкозы в крови, варьируя от 0,6 до 23,3 ммоль/л. Как правило, гипогликемия при кетоацидотических приступах встречается редко [18]. Известен случай генетически подтвержденного НМАТ с множественными эпизодами гипокетотической гипогликемии в неонатальном и детском возрасте [18]. В Японии был также зафиксирован случай кетоацидотического криза при НМАТ без повышения уровня C5OH и C5:1 [19].

У пациентов с НМАТ также может отмечаться умеренная гипераммониемия и повышение печеночных трансаминаз [4]. У некоторых пациентов наблюдается снижение свободного карнитина в плазме крови [15, 20]. В исследовании пациентов с НМАТ разной этнической принадлежности [4] у 19,6 % наблюдалась задержка развития (40/204) часто в сочетании с неврологическими нарушениями. Двигательные нарушения встречались в 6,3 % случаев (13/204), и включали нарушение мышечного тонуса, хореоатетоз и миоклонические гиперкинезы. Эпилептические судороги вне кризов встречаются достаточно редко [4] и связаны с перенесенным метаболическим кризом. У единичных пациентов возможно развитие кардиомиопатии [21].

При проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга обнаруживают повышение Т2 сигнала в области базальных ганглиев с поражением бледного шара, скорлупы, чечевицеобразного и хвостатого ядер и черной субстанции. У пациентов с НМАТ наблюдается поражение наружной и внутренней капсулы, корковая и подкорковая атрофия больших полушарий, вовлечение среднего мозга, а также рассеянные очаги в перивентрикулярном и подкорковом белом веществе головного мозга [4].

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний), медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Критерии установления диагноза и состояния.

Критерием установления диагноза НМАТ является определение повышенной концентрации уровня 2М3ГБ, тиглилглицина и 2-метилацетоацетата при количественном и качественном анализе органических кислот мочи, а также повышение концентрации ацилкарнитинов крови (C5OH, C5:1).

Диагноз устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа). Выявление патогенных и вероятно-патогенных вариантов гена ACAT1 по результатам ДНК-диагностики позволяет подтвердить диагноз на молекулярно-генетическом уровне.

2.1 Жалобы и анамнез

При сборе анамнеза и жалоб необходимо обратить внимание на следующие жалобы и анамнестические события:

- отягощенный семейный анамнез (сходные симптомы у родных братьев и сестер пробанда, близкородственный брак);

- манифестация заболевания от 2 дней до 8 лет;

- остановка/задержка/утрата ранее приобретенных психомоторных навыков;

- вялость, слабость;

- угнетение сознания от сонливости до комы;

- судорожные приступы;

- нарушения вскармливания, рвота;

- дыхательные нарушения.

Жалобы и анамнез также описаны в разделе "Клиническая картина".

2.2 Физикальное обследование

При осмотре необходимо обратить внимание на основные клинические проявления НМАТ:

- мышечная гипотония ("синдром вялого ребенка");

- отставание психомоторного развития;

- гепатомегалия;

- судорожные приступы.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Обращаем внимание, что, согласно требованиям к разработке клинических рекомендаций, к каждому тезису-рекомендации необходимо указывать силу рекомендаций и доказательную базу в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств (УДД) и уровня убедительности рекомендаций (УУР). Для многих тезисов УУР и УДД будет низким по причине отсутствия посвященных им клинических исследований высокого дизайна. Невзирая на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения.

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза НМАТ включают количественный и качественный анализ органических кислот мочи, определение ацилкарнитинов крови и молекулярно-генетические исследования гена ACAT1. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

Рекомендуется комплексное определение содержания органических кислот в моче пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [15, 34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Профили органических кислот в моче при НМАТ характеризуются повышенной экскрецией тиглилглицина, 2М3ГБ и 2-метилацетоацетата как при кетоацидотических кризах, так и в межприступный период.

Рекомендовано: комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью подтверждения диагноза биохимическими методами и дифференциальной диагностики с другими наследственными нарушениями обмена веществ [6, 15, 34]

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Характерным маркером НМАТ являются высокие концентрации C5:1 и C5OH. У некоторых пациентов отмечают снижение свободного карнитина [15, 20]. Нормальный уровень данных метаболитов, однако, не позволяет исключить НМАТ: ложноотрицательные результаты при проведении неонатального скрининга неоднократно были зафиксированы в разных лабораториях, которые используют разные отрезные точки. Более того, известен случай кетоацидотического криза при НМАТ с нормальным уровнем C5OH и C5:1 в крови [19]. Алгоритм скрининга при НМАТ приведен в приложении Б.

Рекомендовано: молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене ACAT1 (Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) всем пациентам с биохимическими изменениями, характерными для НМАТ, с целью подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне [8, 34].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Большинство мутаций у пациентов с НМАТ могут быть обнаружены с помощью секвенирования по Сэнгеру всех экзонов и прилегающих к ним участков интронов гена ACAT1, но в небольшом проценте случаев мутацию с применением стандартных методов обнаружить не удается. На сегодняшний день известно по меньшей мере о 105 мутациях в гене ACAT1, большинство которых являются миссенс-мутациями [5]. Так, например, в китайской популяции преобладают патогенные варианты: с. 622С>Т (p.Arg208Ter), c.1006-1G>C и c.1124A>G (p.Asn375Ser) [6], в индийской - вариант c.578T>G (p.Met193Arg) [7], а во Вьетнаме превалирует патогенный вариант c.622C>T (p.Arg208Ter) [8, 9].

Рекомендуется исследование уровня водородных ионов (рН) крови; исследование уровня буферных веществ в крови; обнаружение кетоновых тел в моче пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза [8, 11, 33].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований. Основным биохимическим маркером при НМАТ является высокая концентрация кетоновых тел. В период кетоацидотических кризов концентрация кетоновых тел в крови у пациентов с НМАТ превышает 7 ммоль/л [11].

Рекомендовано исследование уровня глюкозы, аммиака, молочной кислоты в крови пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, и при подозрении на метаболический ацидоз с целью диагностики и своевременной коррекции терапии [4, 15, 24, 33, 34].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: у пациентов с НМАТ может отмечаться умеренная гипераммониемия [4]. Концентрации молочной кислоты (лактата) следует измерять во время первых метаболических кризов у недиагностированных пациентов, чтобы исключить врожденный лактатацидоз [11]. Уровень глюкозы в крови обычно в пределах нормы, но в отдельных случаях может наблюдаться гипогликемия (< 2,5 ммоль/л) или гипергликемия (> 7,8 ммоль/л). Так, уровень глюкозы в крови во время кетоацидотических кризов у пациентов с НМАТ варьирует от 0,6 до 23,3 ммоль/л [18].

Рекомендуется анализ крови биохимический общетерапевтический всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью выявления поражения печени [4, 25 - 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: проводят исследование уровня альбумина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; исследование уровня железа сыворотки крови; определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови. У пациентов с НМАТ наблюдается повышение активности трансаминаз [4].

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Рекомендуется компьютерная томография головного мозга и/или магнитно-резонансная томография головного мозга пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью оценки состояния головного мозга и дифференциальной диагностики с другими наследственными заболеваниями [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: при проведении компьютерной томографии/магнитно-резонансной томографии головного мозга выявляют повышение Т2 сигнала в области базальных ганглиев с поражением бледного шара, скорлупы, чечевицеобразного и хвостатого ядер и черной субстанции. Также наблюдаются поражение наружной и внутренней капсулы, корковая и подкорковая атрофия больших полушарий, вовлечение среднего мозга, а также рассеянные очаги в перивентрикулярном и подкорковом белом веществе головного мозга [4]. Следует отметить, что данные нарушения не являются высокоспецифичными и могут наблюдаться при других заболеваниях. Наркоз проводится по показаниям.

Рекомендуется электроэнцефалография пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью своевременной диагностики эпилепсии и контроля лечения [4, 28, 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Эпилептические судороги вне кризов встречаются достаточно редко [4] и связаны с перенесенным метаболическим кризом. Исследования проводят во время диагностики и при диспансерном наблюдении, при необходимости.

Рекомендуется регистрация электрокардиограммы пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, с целью диагностики кардиомиопатии и нарушений ритма сердца [18, 21, 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: В литературе известны редкие случаи развития кардиомиопатии у пациентов с НМАТ [21].

2.5 Иные диагностические исследования

Для наблюдения пациентов с установленным диагнозом НМАТ необходим мультидисциплинарный подход ввиду того, что данное заболевание характеризуется поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. Показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-кардиолога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), а также врачей других специальностей пациентам с НМАТ, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам с клиническими признаками НМАТ и с установленным диагнозом НМАТ с целью определения тактики ДНК-диагностики, интерпретации полученных результатов, проведения медико-генетического консультирования семье, а также назначения диетотерапии (и далее ее коррекции, при необходимости) [12, 17].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: консультация врача-генетика на этапе диагностики необходима для определения тактики ДНК-диагностики, корректной интерпретации результатов молекулярно-генетических исследований, определения генетических рисков в семье. Интервалы между визитами в случае необходимости назначения/коррекции диетотерапии должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диеты.

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-педиатра первичный и повторный, при необходимости, всем пациентам с НМАТ с целью назначения диетотерапии (и далее ее коррекции при необходимости), а также симптоматического лечения, при необходимости [12, 17].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Интервалы между визитами должны определяться индивидуально с учетом возраста, тяжести заболевания, стабильности обмена веществ и соблюдения диетотерапии.

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный всем пациентам с клиническими признаками, характерными для НМАТ, при подозрении или наличии неврологических нарушений с целью своевременной диагностики и лечения выявленной патологии [4, 5].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: В редких случаях НМАТ дебютирует с прогрессирующими неврологическими симптомами, такими как мышечная гипотония, судороги, задержка моторного развития, различные гиперкинезы (хорея, миоклонус), атаксия и параплегия [5, 12, 13 - 16]. Шкала Альберта моторного развития младенцев приведена в приложении Г1.

Рекомендовано: прием (тестирование, консультация) медицинского психолога, врача физической и реабилитационной медицины или врача, выполняющего его функцию (специалиста по медицинской реабилитации: врача по лечебной физкультуре и др.) первичный и повторный; разработка индивидуальной программы дефектологической реабилитации; разработка индивидуальной программы логопедической реабилитации пациентам с НМАТ и их семьям с целью оказания психолого-педагогической поддержки [29, 30].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Пациентам необходимо тестирование по утвержденным методикам для определения интеллектуального развития. Психологическая помощь пациентам может потребовать курс занятий в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и семьи.

Услуги логопеда:

Медико-логопедическое исследование при дисфагии;

Медико-логопедическое исследование при афазии;

Медико-логопедическое исследование при дизартрии;

Медико-логопедическая процедура при дисфагии;

Медико-логопедическая процедура при афазии;

Медико-логопедическая процедура при дизартрии;

Медико-логопедическая тонально-ритмическая процедура;

Медико-логопедическая процедура с использованием интерактивных информационных технологий.

Дифференциальная диагностика.

При кетозе в сочетании с гипогликемией следует проводить дифференциальную диагностику с состояниями, сопровождающимися кетотической гипогликемией, - эндокринными нарушениями (например, дефицит глюкокортикоидов, дефицит гормона роста) и наследственными нарушениями обмена углеводов (например, дефицит гликогенсинтазы, гликогенозы) [15]. Тяжесть кетоацидоза при НМАТ довольно выраженная, что позволяет отличить это расстройство от других причин кетотической гипогликемии. При сочетании кетоацидоза с гипергликемией следует включать в дифференциальную диагностику сахарный диабет и органические ацидемии. При дефиците SCOT (OMIM: 245050) могут наблюдаться кетоацидотические атаки, имитирующие НМАТ. В отличии от НМАТ, для SCOT характерна неонатальная манифестация (50 % случаев), постоянный кетоз (даже постпрандиально) и отсутствие характерного для НМАТ профиля органических кислот. При сочетании кетоацидоза с гипераммониемией проводится дифференциальная диагностика с органическими ацидемиями [11].

Пациентам мужского пола также проводится дифференциальная диагностика с дефицитом 2-метил-3-гидроксибутирил-КоА-дегидрогеназы (дефицит 2М3ГБ-КоА дегидрогеназы, OMIM 300438) - редким X-сцепленным нейродегенеративным заболеванием, вызванным патогенными вариантами в гене HSD17B10. Классическая инфантильная форма данного заболевания характеризуется прогрессирующим поражением нервной системы с ретинопатией и кардиомиопатией. Поскольку при дефиците 2М3ГБ-КоА дегидрогеназы задействован тот же метаболический путь катаболизма изолейцина, что и при НМАТ, при анализе ацилкарнитинов у пациентов с этим заболеванием также наблюдается повышение концентрации C5:1 и C5-OH в крови и повышение концентрации 2М3ГБ и тиглилглицина в моче. Единственным отличием является отсутствие 2MAcAc в моче, но иногда из-за его нестабильности он не выявляется даже при НМАТ [11].

Алгоритм дифференциальной диагностики НМАТ с другими заболеваниями, для которых характерен кетоацидотический криз, приведен на рис. 2Б в приложении Б.

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

Основные принципы терапии при НМАТ направлены на предотвращение метаболической декомпенсации (метаболического криза), снижение образования токсичных органических кислот, предупреждении развития токсического поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением при этом процессов нормального роста и развития детей.

Основными компонентами лечения пациентов с НМАТ является диетотерапия. По показаниям назначают противоэпилептические препараты и другие виды симптоматической терапии.

3.1 Патогенетическое лечение

Рекомендуется назначение диетотерапии с ограниченным содержанием белков (0,5 - 1 г/кг/сутки) и жиров, а также избегать длительного голодания пациентам с НМАТ с целью проведения патогенетического лечения [15, 31, 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: кетогенная диета противопоказана.

Рекомендуется увеличить потребление углеводов, а при повышении кетоновых тел в моче проводить инфузии декстрозы** (B05CX другие ирригационные растворы) пациентам с НМАТ, у которых развилась лихорадка и/или рвота, с целью патогенетического лечения и предотвращения метаболического криза [31, 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Рекомендуется назначение A16AA01 Левокарнитин пациентам с НМАТ, имеющим недостаток свободного карнитина, с целью предотвращения вторичного дефицита карнитина [15, 31, 34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: начальная доза A16AA01 Левокарнитина в дозировке 50 - 200 мг/кг/сутки, дальнейшая корректировка дозы в зависимости от уровня свободного карнитина. Необходимо регулярное исследование уровня свободного карнитина в крови (комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии).

3.1.1 Лечение пациентов в период метаболического криза

При угрозе или в случае развития метаболического криза лечение должно начинаться незамедлительно. Лечебные мероприятия направлены на прекращение образования и накопления токсичных органических соединений и выведение их из организма. Тактика лечения детей в период криза включает коррекцию метаболического ацидоза и водно-электролитных нарушений, а также энергетическую поддержку. При угрозе или в случае развития метаболического криза необходима экстренная госпитализация с целью незамедлительного проведения интенсивной терапии и предотвращения жизнеугрожающих осложнений.

Лечение метаболического криза проводится в отделении реанимации интенсивной терапии врачом-анестезиологом-реаниматологом, а также другими врачами-специалистами (врач-невролог, врач-нефролог, врач-гастроэнтеролог и др.). В период кризов необходимо введение декстрозы** (В05СХ другие ирригационные растворы) внутривенно даже при нормальном уровне глюкозы для поддержания ее концентрации на верхней границе нормы, что позволяет подавлять кетогенез. При снижении уровня рН (< 7,1) проводят болюсное введение натрия гидрокарбоната** (B05XA растворы электролитов) (1 ммоль/кг в течение 10 минут) с последующей непрерывной инфузией. При этом следует проводить мониторинг кислотно-основного состояния и электролитов, чтобы избежать гипернатриемии и гипокалиемии. В тяжелых случаях может потребоваться перитонеальный диализ или искусственная вентиляция легких.

3.2 Симптоматическое лечение

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-невролога первичный и повторный пациентам с диагнозом НМАТ при наличии показаний с целью проведения симптоматической терапии [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: не реже 1 раза в 6 месяцев. В редких случаях НМАТ дебютирует с прогрессирующими неврологическими симптомами, такими как мышечная гипотония, судороги, задержка моторного развития, различные гиперкинезы (хорея, миоклонус), атаксия и параплегия [5, 12, 13 - 16].

3.3 Хирургическое лечение

Не применимо.

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Специфической реабилитации пациентам с НМАТ не требуется. В круг реабилитационных мероприятий пациентам с НМАТ могут быть включены занятия психологом/нейропсихологом, логопедом-дефектологом, отдых в специализированных санаториях, а также социальная адаптация с участием специалистов и социальных работников, курсы массажа.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

5.1 Профилактика

Пациентам с НМАТ следует проводить профилактическую вакцинацию в соответствии с национальным календарем профилактических прививок, включая вакцинацию против гриппа и ротавирусной инфекции, с соблюдением возрастных ограничений препаратов группы J07Вацин# на фоне строгого выполнения лечебных назначений с целью формирования эффективного иммунного ответа и предотвращения развития метаболических кризов. Вакцинацию целесообразно проводить под контролем специалистов, имеющих опыт работы с пациентами с метаболическими болезнями. В поствакцинальном периоде следует пристально наблюдать за привитыми с повторным измерением температуры тела. При диагностировании лихорадки > 38,0 °C необходимо незамедлительное назначение жаропонижающей терапии (парацетамол** или ибупрофен**).

В литературе описан случай кетоацидотического криза после вакцинации у ребенка с НМАТ [17].

Рекомендовано: прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный, при необходимости, пациенту с диагнозом НМАТ или его официальным представителям с целью проведения медико-генетического консультирования [12].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: семьям с детьми с установленным диагнозом НМАТ необходимо пройти медико-генетическое консультирование с целью определения генетического риска. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях, при НМАТ для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25 %. Пренатальная диагностика заболеваний, которые поддаются эффективной терапии, возможна, но этически сомнительна. Решение о ее проведении должно быть принято после подробного обсуждения с семьей всех рисков.

5.2 Диспансерное наблюдение

Ежегодно пациенты с установленным диагнозом НМАТ должны проходить углубленную диспансеризацию. Для наблюдения пациентов необходимо применение мультидисциплинарного подхода ввиду того, что данные заболевания характеризуются поражением многих органов и систем, что в свою очередь диктует необходимость совместного ведения пациента специалистами разных профилей. С целью обеспечения комплексной терапии и своевременной ее коррекции при необходимости показаны первичные и повторные консультации врача-генетика, врача-офтальмолога, врача-невролога, врача-гастроэнтеролога, врача-кардиолога, врача-педиатра/врача-терапевта/врача общей практики (семейного врача), а также врачей других специальностей пациентам с НМАТ, имеющим нарушения функций соответствующих органов и систем.

Пациенты с симптоматической эпилепсией нуждаются в наблюдении врача-невролога с опытом работы с пациентами с эпилепсией.

Также осуществляются необходимые реабилитационные мероприятия. Родители должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза. У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.

Рекомендовано: анализ крови биохимический общетерапевтический пациентам с диагнозом НМАТ с целью выявления поражения печени [25 - 27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Биохимический анализ крови контролируется не реже 1 раза в год. Проводят исследование уровня альбумина, общего белка, общего билирубина, свободного и связанного билирубина, мочевины, креатинина, калия, натрия в крови; исследование уровня железа сыворотки крови; определение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, гамма-глютамилтрансферазы в крови.

Рекомендовано: комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии пациентам с диагнозом НМАТ с целью контроля лечения [6, 15, 34].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Уровни С5ОН, С5:1 в крови в результате лечения должны быть приближены к референсным возрастным значениям.

Рекомендовано: комплексное определение содержания органических кислот в моче пациентам с диагнозом НМАТ с целью своевременного выявления метаболических нарушений и предотвращения развития метаболического криза [6, 15, 34].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Кратность проведения анализов зависит от состояния пациента, не реже 1 раза в год.

Рекомендовано: исследование уровня водородных ионов (рН) крови; исследование уровня буферных веществ в крови; обнаружение кетоновых тел в моче пациентам с диагнозом НМАТ с целью своевременной коррекции терапии при подозрении на развитие метаболического криза [8, 34].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Лабораторными предвестниками развития метаболического криза являются тенденция к метаболическому ацидозу с дефицитом оснований. Основным биохимическим маркером при НМАТ является высокая концентрация кетоновых тел. В период кетоацидотических кризов концентрация кетоновых тел в крови у пациентов с НМАТ превышает 7 ммоль/л [11].

Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога пациентам с диагнозом НМАТ с целью мониторинга состояния и своевременного выявления патологии нервной системы [4].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Шкала Альберта моторного развития младенцев приведена в приложении Г1. Оценка проводится 1 раз в 6 месяцев.

Рекомендовано: диспансерный прием (осмотр, консультация) врача-невролога, врача-генетика, врача-педиатра, прием (осмотр, консультация) врача-диетолога первичный и повторный (при необходимости) пациентам с диагнозом НМАТ с целью назначения диетотерапии (и далее ее коррекции при необходимости) и назначения патогенетической терапии (и далее ее коррекции при необходимости) [4, 12, 17, 32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Прием не реже 4 раз в год во время коррекции диетотерапии. Частота осмотра специалиста индивидуальна после подбора диетотерапии. Как правило, после 8 лет посещение специалиста происходит реже в связи с метаболической компенсацией.

6. Организация оказания медицинской помощи

Показания для плановой госпитализации в медицинскую организацию:

1. Проведение диагностики и лечения, требующие продолжительного (дневное или круглосуточное пребывание) медицинского наблюдения и мониторинга клинико-лабораторных показателей;

2. Необходимость проведения различных видов экспертиз или обследования в медицинской организации при невозможности проведения их в амбулаторных условиях (в том числе оформление заключения федерального консилиума/врачебной комиссии).

Показания для экстренной госпитализации в медицинскую организацию:

1. Острые угрожающие для жизни и развития осложнений состояния, требующие неотложного лечения, в том числе интенсивной терапии, а также круглосуточного медицинского наблюдения и проведения специальных видов обследования и лечения.

Показания к выписке пациента из медицинской организации:

1. Отсутствие угрозы для жизни пациента и угрозы развития осложнений, требующих неотложного лечения по завершении диагностических мероприятий.

2. Стабилизация состояния и основных клинико-лабораторных показателей патологического процесса, отсутствие необходимости в продолжительном медицинском наблюдении (дневное или круглосуточное пребывание);

3. Выполнен план обследования и лечения пациента, даны рекомендации по дальнейшему наблюдению и лечению.

4. Необходимость перевода пациента в другое медицинское учреждение или учреждение социального обеспечения.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Прогноз состояния и уровня психического развития пациента зависит от тяжести заболевания, а также сроков начала специализированной терапии.

При своевременной коррекции и профилактике метаболических кризов, соблюдении и строгом контроле патогенетической терапии и симптоматического лечения прогноз для жизни благоприятный. У большого числа пациентов неврологические проявления не развиваются даже после метаболического криза.

Одним из важнейших подходов к ранней диагностике НМАТ является скрининг новорожденных.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения
1.	Проведено комплексное определение содержания органических кислот в моче	да/нет
2.	Проведено комплексное определение концентрации на аминокислоты и ацилкарнитины в крови методом тандемной масс-спектрометрии	да/нет
3.	Проведено молекулярно-генетическое исследование мутаций в гене ACAT1 (Комплекс исследований для диагностики органических ацидурий) при установлении диагноза	да/нет
4.	Проведен прием (осмотр, консультация) врача-генетика первичный и повторный	да/нет
5	Проведено исследование уровня глюкозы, аммиака, молочной кислоты в крови	да/нет

Список литературы

1. Wojcik MH, Wierenga KJ, Rodan LH, Sahai I, Ferdinandusse S, Genetti CA, Towne MC, Peake RW, James PM, Beggs AH, Brownstein CA. Beta-ketothiolase deficiency presenting with metabolic stroke after a normal newborn screen in two individuals. InJIMD Reports, Volume 39 2017 Jul 20 (pp. 45-54). Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg.

2. Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей. М. 2005; 364.

3. Daum RS, Mamer OA, Lamm PH, Scriver CR. A "new" disorder of isoleucine catabolism. The Lancet. 1971 Dec 11;298(7737):1289-90.

4. Grunert SC, Sass JO. 2-methylacetoacetyl-coenzyme A thiolase (beta-ketothiolase) deficiency: one disease-two pathways. Orphanet journal of rare diseases. 2020 Dec; 15:1-7.

5. Abdelkreem E, Harijan RK, Yamaguchi S, Wierenga RK, Fukao T. Mutation update on ACAT1 variants associated with mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase (T2) deficiency. Human mutation. 2019 Oct;40(10):1641-63.

6. Lin Y, Yang Z, Yang C, Hu H, He H, Niu T, Liu M, Wang D, Sun Y, Shen Y, Li X. C4OH is a potential newborn screening marker - a multicenter retrospective study of patients with beta-ketothiolase deficiency in China. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2021 Dec;16:1-9.

7. Abdelkreem E, Akella RR, Dave U, Sane S, Otsuka H, Sasai H, Aoyama Y, Nakama M, Ohnishi H, Mahmoud S, Abd El Aal M. Clinical and mutational characterizations of ten indian patients with beta-ketothiolase deficiency. JIMD Reports, Volume 35. 2017:59-65.

8. Nguyen KN, Abdelkreem E, Colombo R, Hasegawa Y, Can NT, Bui TP, Le HT, Tran MT, Nguyen HT, Trinh HT, Aoyama Y. Characterization and outcome of 41 patients with betaketothiolase deficiency: 10 years' experience of a medical center in northern Vietnam. Journal ofinherited metabolic disease. 2017 May;40(3):395-401.

9. Fukao T, Nguyen HT, Nguyen NT, Vu DC, Can NT, Van Pham AT, Nguyen KN, Kobayashi H, Hasegawa Y, Bui TP, Niezen-Koning KE. A common mutation, R208X, identified in Vietnamese patients with mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase (T2) deficiency. Mol GenetMetab. 2010 May;100(1):37 - 41.

10. Fukao T, Yamaguchi S, Orii T, Hashimoto T. Molecular basis of -ketothiolase deficiency: Mutations and polymorphisms in the human mitochondrial acetoacetyl-coenzyme a thiolase gene. Human Mutation. 1995;5(2):113-20.

11. Abdelkreem E, Otsuka H, Sasai H, Aoyama Y, Hori T, Aal MA, Mahmoud S, Fukao T. Beta-ketothiolase deficiency: resolving challenges in diagnosis. Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening. 2019 May 30;4.

12. Vakili R, Hashemian S. A novel mutation of beta-ketothiolase deficiency: the first report from Iran and review of literature. Iranian Journal of Child Neurology. 2018;12(3):113.

13. Buhas D, Bernard G, Fukao T, Decarie JC, Chouinard S, Mitchell GA. A treatable new cause of chorea: Beta-ketothiolase deficiency. Movement Disorders. 2013 Jul; 28(8):1054-6.

14. Yalicinkaya C, Apaydin H, Ozekmekgi S, Gibson KM. Delayed-onset dystonia associated with 3-oxothiolase deficiency. Movement Disorders: Official Journal of the Movement Disorder Society. 2001 Mar;16(2):372-5.

15. Fukao T. Beta-ketothiolase deficiency. Orphanet encyclopedia. 2004 Sep.

16. Grunert SC, Schmitt RN, Schlatter SM, Gemperle-Britschgi C, Balci MC, Berg V, Coker M, Das AM, Demirkol M, Derks TG, Gokgay G. Clinical presentation and outcome in a series of 32 patients with 2-methylacetoacetyl-coenzyme A thiolase (MAT) deficiency. Molecular genetics and metabolism. 2017 Sep 1;122(1-2):67-75.

17. Mao S, Yang L, Yin X, Yang J, Huang X. Ketoacidotic crisis after vaccination in a girl with beta-ketothiolase deficiency: a case report. Transl Pediatr. 2021 Feb;10(2):459-463. doi: 10.21037/tp-20-265. PMID: 33708533; PMCID: PMC7944172.

18. Alijanpour M, Sasai H, Abdelkreem E, Ago Y, Soleimani S, Moslemi L, Yamaguchi S, Rezapour M, Hakimi MT, Matsumoto H, Fukao T. Beta-ketothiolase deficiency: A case with unusual presentation of nonketotic hypoglycemic episodes due to coexistent probable secondary carnitine deficiency. JIMD reports. 2019 Mar;46(1):23-7.

19. Sarafoglou K, Matern D, Redlinger-Grosse K, Bentler K, Gaviglio A, Harding CO, Rinaldo P. Siblings with mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency not identified by newborn screening. Pediatrics. 2011 Jul;128(1):e246-50.

20. Henry CG, Strauss AW, Keating JP, Hillman RE. Congestive cardiomyopathy associated with beta-ketothiolase deficiency. J Pediatr. 1981;99:754 - 7.

21. Fukao, T., Maruyama, S., Ohura, T., Hasegawa, Y., Toyoshima, M., Haapalainen, A.M., Kuwada, N., Imamura, M., Yuasa, I., Wierenga, R.K. and Yamaguchi, S., 2012. Three Japanese patients with beta-ketothiolase deficiency who share a mutation, c. 431A>C (H144P) in ACAT1: subtle abnormality in urinary organic acid analysis and blood acylcarnitine analysis using tandem mass spectrometry. JIMD Reports-Case and Research Reports, 2011/3, pp.107-115.

22. Pandey R, Singh PM, Garg R, Darlong V, Punj J. Perioperative concerns in a betaketothiolase-deficient child. Journal of Anesthesia. 2015 Aug; 29:647-#.

23. Vijayakumary T, Kavinda D. Unexplained Tachypneoa and Severe Metabolic Acidosis in a Three-Month-Old Child: A Rare Presentation of Beta-Ketothiolose Deficiency. Cureus. 2022;14(2).

24. Kilic-Yildirim G, Durmus-Aydogdu S, Ceylaner S, Sass J. Beta-ketothiolase deficiency: An unusual cause of recurrent ketoacidosis. Turkish Journal of Pediatrics. 2017;59(4).

25. Baker PR. Pathophysiology of Inherited Metabolic Diseases. In Nutrition Management of Inherited Metabolic Diseases: Lessons from Metabolic University 2022 Jun 15 (pp. 33 - 43). Cham: Springer International Publishing.

26. Prietsch V, Lindner M, Zschocke J, Nyhan WL, Hoffmann GF. Emergency management of inherited metabolic diseases. Journal of inherited metabolic disease. 2002 Nov;25(7):531-46.

27. del Pilar Chantada-Vazquez M, Bravo SB, Barbosa-Gouveia S, Alvarez JV, Couce ML. Proteomics in Inherited Metabolic Disorders. International Journal of Molecular Sciences. 2022 Dec 1;23(23):14744.

28. Ozand PT, Rashed M, Gascon GG, Al Odaib A, Shums A, Nester M, Brismar J. 3-Ketothiolase deficiency: a review and four new patients with neurologic symptoms. Brain andDevelopment. 1994 Nov 1;16:38-45.

29. Reynolds E, Blanchard S, Jalazo E, Chakraborty P, Bailey Jr DB. Newborn Screening Conditions: Early Intervention and Probability of Developmental Delay. Journal of Developmental & Behavioral Pediatrics. 2022 May 13:10-97.

30. Alliance G. Understanding genetics: a district of Columbia guide for patients and health professionals.

31. Arica V, Arica SG, Dag H, Onur H, Obut O, Gulbayzar S. Beta-ketothiolase deficiency brought with lethargy: case report. Human & experimental toxicology. 2011 Oct;30(10):1724-7.

32. Анисимова И.В. и др. Методические рекомендации "Метод получения сухого пятна крови на тест-бланк для проведения клинико-лабораторных исследований". 2022:34.

33. Fukao T, Scriver CR, Kondo N; t2 Collaborative Working Group. The clinical phenotype and outcome of mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency (beta-ketothiolase or T2 deficiency) in 26 enzymatically proved and mutation-defined patients. Mol Genet Metab. 2001;72(2):109-114. doi: 10.1006/mgme.2000.3113

34. Abdelkreem E, Otsuka H, Sasai H, et al. Beta-Ketothiolase Deficiency: Resolving Challenges in Diagnosis. Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening. 2016;4. doi: 10.1177/2326409816636644