Приложение В. Информация для пациента

Приложение В

Информация для пациента

Почему возникает заболевание?

Недостаточность митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы (НМАТ) - редкое наследственное заболевание, связанное с дефектами (мутациями) в гене АСАТ1. Ген находится на 11 хромосоме. Когда в гене ACAT1 происходит мутация, он больше не может служить "инструкцией" для создания фермента МАТ. Таким образом, получившийся фермент функционирует неправильно или же вовсе не производится в организме. НМАТ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что у ребенка болезнь проявляется только в том случае, если оба родителя являются носителями болезни и, хотя сами они не болеют, передают ребенку две копии "поврежденного" гена (гена с мутацией). Носитель болезни наследует только одну "поврежденную" копию: либо от отца, либо от матери. Носители не болеют и никаких признаков болезни у них нет. Риск рождения ребенка с НМАТ в семье, где оба родителя являются носителями "поломанного" гена, составляет 25 % на каждую беременность (рис. 1В). Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой.

Рисунок 1В. Схема наследования недостаточности митохондриальной ацетоацетил-КоА тиолазы (НМАТ). При наличии двух копий "больного" гена ("r"), унаследованных от обоих родителей-носителей, риск рождения ребенка с НМАТ составляет 25 % ("rr").

Что нарушается в метаболизме при НМАТ?

Фермент МАТ играет важную роль в расщеплении белков и жиров в рационе. В частности, МАТ отвечает за переработку изолейцина - аминокислоты, которая входит в состав многих белков. МАТ также перерабатывает кетоны, которые образуются при расщеплении жиров. Если мутация в гене ACAT1 снижает или устраняет активность этого фермента, организм не в состоянии правильно перерабатывать изолейцин и кетоны. В результате могут накапливаться вредные соединения, которые приводят к тому, что кровь становится слишком кислой (кетоацидоз), что ухудшает функцию тканей в особенности центральной нервной системы. Кетоацидоз - патологическое жизнеугрожающее состояние организма, требующее немедленного врачебного вмешательства.

Как проявляется НМАТ?

Возраст дебюта НМАТ варьирует от двух дней до восьми лет. В большинстве случаев (80 %) заболевание проявляется в возрасте до двух лет.

Заболевание характеризуется эпизодами кетоацидоза (изменение кислотно-щелочного баланса в организме вследствие интенсивного синтеза (производства) кетоновых тел), проявляющимися рвотой, нарушением дыхания, слабостью, сонливостью, которые возникают в младенчестве и обычно прекращаются в подростковом возрасте. Кетоацидоз может привести к коме и летальному исходу при отсутствии лечения. Тем не менее, при своевременной диагностике и соответствующем лечении прогноз для пациентов с НМАТ носит благоприятный характер. Обычно заболевание дебютирует в форме приступа кетоацидоза (кетоацидотического криза), чаще всего вызванного стрессом, голоданием, острыми заболеваниями и/или инфекциями (например, гастроэнтеритом) и в редких случаях повышенным потреблением белка с пищей. О кетоацидозе обычно сигнализирует фруктовый запах изо рта. У ряда пациентов после тяжелых эпизодов развиваются неврологические последствия (например, задержка развития). Редко у пациентов наблюдаются признаки метаболической энцефалопатии (нарушения речи, быстрые, порывистые движения (хорея). В перерывах между эпизодами симптомы у пациентов обычно отсутствуют.

Как устанавливается диагноз?

Первичную диагностику заболевания проводит врач-педиатр. Диагноз ставится на основании клинической картины, анализа мочи (наблюдается высокий уровень 2-метил-3-гидроксимасляной кислоты, 2-метилацетоуксусной кислоты, тиглилглицина и 2-бутанона) и КТ головного мозга. Исследование на НМАТ проводится в рамках ряда программ скрининга новорожденных с помощью тандемной масс-спектрометрии (ТМС) - стандартной методики скрининга новорожденных. Программы скрининга новорожденных доступны в некоторых странах, включая Российскую Федерацию. Для подтверждения диагноза необходимо проведение молекулярно-генетического анализа гена ACAT1.

Как лечат пациентов с НМАТ?

Основные принципы терапии при НМАТ направлены на предотвращение кетоацидоза. Во время кетоацидотического криза врач вводит внутривенно растворы электролитов и раствор декстрозы**. Иногда назначают препараты, содержащие левокарнитин, если у пациентов наблюдается низкий уровень свободного карнитина. Пациентам рекомендуют избегать длительного голодания и жирной (кетогенной) диеты, а также ограничить потребления белка (1,5 - 2 г/кг/сутки).

Как лечат пациентов в период метаболического криза?

Дома при первых признаках заболевания, особенно когда у ребенка снижен аппетит (например, при простуде, гриппоподобных симптомах, вирусных инфекциях, любых заболеваниях, сопряженных с температурой > 37 °C, тонзиллите, гастроэнтерите), следует начать терапию по предотвращению развития криза. Если родители не уверены в появлении у ребенка первых признаков приближающегося заболевания (бледность, сонливость, раздражительность, потеря аппетита, лихорадка, головная боль, ломота и общая боль, кашель, боль в горле или ушах), то в качестве меры предосторожности ребенку следует дать выпить раствор полимера глюкозы - мальтодекстрина - один раз.

Самыми ранними признаками обычно являются незначительные изменения в поведении, которые обычно легко замечают родители. Если ребенок относительно здоров и у него нет рвоты, а только слабость и небольшая сонливость, можно поить его через рот раствором полимера глюкозы частыми дробными порциями (таблица 1В). Точный рецепт/концентрация полимера глюкозы, рекомендованная для каждого ребенка отличается, нужно узнать у лечащего врача что именно подходит вашему ребенку. Некоторым детям не нравится вкус полимера глюкозы, и они предпочитают напитки, которые продаются в супермаркетах, но концентрации углеводов в таких напитках ниже. Покупаемые напитки нужно применять с осторожностью. Низкокалорийные напитки, напитки без добавления сахара содержат очень мало или вовсе не содержат углеводов, поэтому их не следует использовать.

С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует прекратить прием белка (на 24, максимум на 48 часов), увеличить дозу перорального (через рот) левокарнитина до 50 - 100 мг/кг/сутки и в 2 раза дозу глицина**. Затем в течение 1 - 2 часов нужно регулярно оценивать клиническое состояние ребенка. Если у ребенка постоянная рвота и ему не становится лучше, родителям следует незамедлительно обратиться в больницу для обследования. Врачам скорой помощи необходимо передать выписку с заключением и рекомендациями врача по терапии в период метаболического криза. Родителям нужно взять с собой в больницу всю информацию об использованных растворах и желательно сами растворы.

Таблица 1В. Объем мальтодекстрина при развитии метаболического криза (European registry and network for intoxication type metabolic diseases (E-IMD) 2014)

Возраст (лет)	Мальтодекстрин (%)	Ккал/100 мл	Объем (мл) в день перорально
До 0,5	10	40	Минимально 150 мл/кг
0,5 - 1	12	48	120 мл/кг
1 - 2	15	60	100 мл/кг
2 - 6	20	80	1200 - 1500 мл в сутки
6 - 10	20	80	1500 - 2000 мл в сутки
Старше 10	25	100	2000 - 2500 мл в сутки

Какой нужно проводить мониторинг для пациентов с НМАТ?

Необходим мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с НМКК специалистами разных профилей с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной ее коррекции при необходимости. Для пациентов с НМАТ необходимы регулярные обследования. В таблице 2В приведен примерный перечень и регулярность исследований, однако точный план обследования согласовывается индивидуально со своим лечащим врачом.

Таблица 2В. Регулярность обследований у пациентов с НМАТ

Исследование	Интервал
Коррекция диетотерапии (проводят врачи-генетики или врачи-диетологи)	Не реже 1 р/мес на 1 году жизни, далее 1 р/3 мес или по показаниям до 3 лет
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости	В среднем, 1 - 2 раз в год
Проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ)	В среднем, 1 - 2 раз в год
Проведение биохимического анализа крови общетерапевтического	Каждые 6 месяцев пациентам до 6 лет, каждые 6 - 12 месяцев пациентам старше 6 лет. Но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза - не реже 1 раза в 7 - 10 дней.
Общий (клинический) анализ крови	Не реже 1 - 2 раза в год
Исследование уровня свободного карнитина и ацилкарнитинов в крови, комплексное определение содержания органических кислот в моче, комплексное определение содержания органических кислот в моче методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), комплекс исследований для диагностики органических ацидурий, исследование аминокислот и метаболитов в моче	Каждые 6 месяцев пациентам до 6 лет, каждые 6 - 12 месяцев пациентам старше 6 лет. Но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза - не реже 1 раза в 7 - 10 дней частота исследований в динамике зависит от возраста: чаще у детей до 1 года (ежемесячно) и детей раннего и дошкольного возраста.
Кардиологическое обследование (консультация врача-кардиолога/врача-детского кардиолога, ЭКГ, ЭХО-КГ)	Не реже 1 - 2 раза в год

Как пациенты получают лечение в Российской Федерации?

НМКК относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ и входит в перечень редких (орфанных) заболеваний, лечение которых проводится за счет средств регионального бюджета. После установления диагноза необходимо включение пациента в региональный сегмент регистра по жизнеугрожающим редким (орфанным) заболеваниям, с целью дальнейшего обеспечения необходимым лечебным питанием и лекарственными препаратами. В разных регионах за ведение регистра отвечают разные специалисты, но чаще всего это врачи-генетики, поэтому после установления диагноза обязательно нужно обратиться к региональному врачу-генетику.

Как могут помогать родные и близкие?

Не забывайте: от семьи также зависит успех лечения. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не допускать "срывов" в диетотерапии, следует уделять внимание реабилитации и плановым обследованиям. Все члены семьи должны знать, что ребенок нуждается в особом питании и близкие родственники должны освоить навыки расчета диеты. Родители пациента с НМКК, а в дальнейшем и сам пациент, должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.