Приложение В. Информация для пациента

Приложение В

Информация для пациента

Что такое недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (НМКК)?

Недостаточность 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (НМКК) - редкое наследственное нарушение обмена аминокислот, связанное с дефектами (мутациями) в генах MCCC1 или MCCC2.

Гены представляют собой последовательность ДНК и в них записаны инструкции по "приготовлению" белков или РНК (рибонуклеиновая кислота). Гены находятся в хромосомах. У человека 23 пары хромосом. Одну из хромосом с соответствующим набором генов он наследует от матери, вторую - от отца.

Когда в генах MCCC1 или MCCC2 происходит мутация, они больше не могут служить "инструкцией" для создания фермента МКК. В норме фермент МКК играет важную роль в переработке лейцина - аминокислоты, которая входит в состав многих белков. Таким образом, у пациентов с НМКК получившийся фермент функционирует неправильно или же вовсе не производится в организме. Когда пациенты с НМКК едят пищу богатую белком, в крови накапливается много лейцина и он превращается в опасные токсичные вещества, которые наносят вред организму.

Как проявляется НМКК?

Тяжесть заболевания очень варьирует от бессимптомной формы до жизнеугрожающего состояния. Большинство детей, у которых были выявлены биохимические и молекулярно-генетические изменения, остаются бессимптомными и не нуждаются в терапии. Однако у единичных детей могут наблюдаться симптомы, напоминающие отравление (интоксикацию): частые срыгивания, рвота, отказ от еды, мышечная слабость, вялость, судороги, повышенная сонливость. У них могут возникать "метаболические кризы", которые развиваются обычно в возрасте от 2 месяцев до 3 - 5 лет. Кризы обычно провоцируются такими неблагоприятными факторами, как вирусные и бактериальные инфекции, стрессовые ситуации, травмы, хирургические вмешательства, эмоциональные и физические нагрузки. Предвестниками криза является снижение эмоционального тонуса, вялость, сонливость. Далее ребенок отказывается от еды, может быть рвота, возможен подъем температуры, особенно при дебюте инфекционного заболевания, судороги.

Неотложное лечение очень важно, так как существует высокий риск неврологических осложнений.

Как наследуется НМКК?

НМКК наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что оба родителя являются носителями и, передают ребенку две копии измененного гена. Носитель наследует только одну "поврежденную" копию: либо от отца, либо от матери. Носители не болеют и никаких признаков болезни у них нет. Риск рождения ребенка с НМКК в семье, где оба родителя являются носителями "поломанного" гена, составляет 25 % на каждую беременность (рис. 1В). Заболевание проявляется только в случае наличия двух копий поврежденного гена (гена с мутацией). Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой.

Братья и сестры ребенка с НМКК могут также иметь это заболевание, даже если у них на момент диагностики членов семьи не было симптомов. В данном случае необходимо провести диагностику, чтобы как можно раньше начать терапию и избежать осложнений. Также они могут быть носителями, как их родители. Что касается других членов семьи, то им важно сообщить, что они могут быть носителями. Это значит, что и у них есть риск рождения ребенка с данным заболеванием.

Все семьи с НМКК должны обязательно пройти медико-генетическое консультирование и получить полную информацию от врача-генетика о риске повторного проявления данного заболевания в семье, обсудить со специалистом все вопросы, связанные с наследованием заболевания. В России медико-генетические консультации работают в каждом регионе.

Рисунок 1В. Схема наследования недостаточности 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (НМКК). При наличии двух копий "больного" гена ("r"), унаследованных от обоих родителей-носителей, риск рождения ребенка с НМКК составляет 25 % ("rr").

Как устанавливается диагноз НМКК?

Первичную диагностику заболевания проводит врач-педиатр. На основании клинических симптомов врач может заподозрить диагноз и отправить пациента на лабораторное обследование. Методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) в крови определяют уровень таких соединений как карнитин, ацилкарнитины и аминокислоты, с помощью метода газовой хроматографии с масс-спектрометрией (ГХ/МС) - уровень органических кислот мочи. При НМКК наблюдается повышение в крови концентрации 3-гидроксиизовалерилкарнитина (С5ОН), часто повышены соотношение С5ОН/С3 и иногда уровень 3-метилкротонилкарнитина (С5:1). В моче выявляют повышение концентрации 3-метилкротонилглицина и 3-гидроксиизовалериановой кислоты. Пациентам с выявленными биохимическими изменениями, характерными для НМКК, для подтверждения диагноза проводят молекулярно-генетическое исследование с целью выявления мутаций в генах MCCC1 или MCCC2.

Как лечат пациентов с НМКК?

Основные принципом терапии в тех случаях, когда имеются однозначные клинически симптомы, указывающие на НМКК, является назначение лекарственных препаратов, содержащих левокарнитин, если у пациентов наблюдается низкий уровень свободного карнитина. Левокарнитин - это безопасное и натуральное вещество, которое помогает клеткам вырабатывать энергию. По показаниям также назначают противоэпилептические препараты.

При наличии клинических симптомов, метаболических кризов пациенты с НМКК должны придерживаться диеты, состоящей из продуктов с низким содержанием лейцина. Врач составит план питания, содержащий необходимое количество белка, питательных веществ и энергии. Этого плана питания следует придерживаться на протяжении всей жизни. Врач-генетик и врач-диетолог помогут рассчитать диету, правильно вводить прикорм и научат основным правилам диетотерапии. Крайне важно соблюдать все рекомендации врачей, чтобы избежать развития метаболических кризов.

Как лечат пациентов в период метаболического криза?

Дома при первых признаках заболевания, особенно когда у ребенка снижен аппетит (например, при простуде, гриппоподобных симптомах, вирусных инфекциях, любых заболеваниях, сопряженных с температурой > 37 °C, тонзиллите, гастроэнтерите), следует начать терапию по предотвращению развития криза. Если родители не уверены в появлении у ребенка первых признаков приближающегося заболевания (бледность, сонливость, раздражительность, потеря аппетита, лихорадка, головная боль, ломота и общая боль, кашель, боль в горле или ушах), то в качестве меры предосторожности ребенку следует дать выпить раствор полимера глюкозы - мальтодекстрина - один раз.

Самыми ранними признаками обычно являются незначительные изменения в поведении, которые обычно легко замечают родители. Если ребенок относительно здоров и у него нет рвоты, а только слабость и небольшая сонливость, можно поить его через рот раствором полимера глюкозы частыми дробными порциями (таблица 1В). Точный рецепт/концентрация полимера глюкозы, рекомендованная для каждого ребенка отличается, нужно узнать у лечащего врача что именно подходит вашему ребенку. Некоторым детям не нравится вкус полимера глюкозы, и они предпочитают напитки, которые продаются в супермаркетах, но концентрации углеводов в таких напитках ниже. Покупаемые напитки нужно применять с осторожностью. Низкокалорийные напитки, напитки без добавления сахара содержат очень мало или вовсе не содержат углеводов, поэтому их не следует использовать.

С появлением первых признаков метаболического криза, не дожидаясь прихода врача, следует прекратить прием белка (на 24, максимум на 48 часов), увеличить дозу перорального (через рот) левокарнитина до 50 - 100 мг/кг/сутки и в 2 раза дозу глицина**. Затем в течение 1 - 2 часов нужно регулярно оценивать клиническое состояние ребенка. Если у ребенка постоянная рвота и ему не становится лучше, родителям следует незамедлительно обратиться в больницу для обследования. Врачам скорой помощи необходимо передать выписку с заключением и рекомендациями врача по терапии в период метаболического криза. Родителям нужно взять с собой в больницу всю информацию об использованных растворах и желательно сами растворы.

Таблица 1В. Объем мальтодекстрина при развитии метаболического криза (European registry and network for intoxication type metabolic diseases (E-IMD) 2014).

Возраст (лет)	Мальтодекстрин (%)	Ккал/100 мл	Объем (мл) в день перорально
До 0,5	10	40	Минимально 150 мл/кг
0,5 - 1	12	48	120 мл/кг
1 - 2	15	60	100 мл/кг
2 - 6	20	80	1200 - 1500 мл в сутки
6 - 10	20	80	1500 - 2000 мл в сутки
Старше 10	25	100	2000 - 2500 мл в сутки

Какой нужно проводить мониторинг для пациентов с НМКК?

Необходим мультидисциплинарный подход к наблюдению и лечению пациентов с НМКК специалистами разных профилей с целью обеспечения комплексной терапии и своевременной ее коррекции при необходимости. Для пациентов с НМКК необходимы регулярные обследования. В таблице 2В приведен примерный перечень и регулярность исследований, однако точный план обследования согласовывается индивидуально со своим лечащим врачом.

Таблица 2В. Регулярность обследований при недостаточности 3-метилкротонил-КоА карбоксилазы (НМКК)

Исследование	Интервал
Коррекция диетотерапии (проводят врачи-генетики или врачи-диетологи)	Не реже 1 р/мес. на 1 году жизни, далее 1 р/3 мес. или по показаниям до 3 лет
Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости	В среднем, 1 - 2 раз в год
Проведение электроэнцефалографии (ЭЭГ)	В среднем, 1 - 2 раз в год
Проведение биохимического анализа крови общетерапевтического	Каждые 6 месяцев пациентам до 6 лет, каждые 6 - 12 месяцев пациентам старше 6 лет. Но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза - не реже 1 раза в 7 - 10 дней.
Общий (клинический) анализ крови	Не реже 1 - 2 раза в год
Исследование уровня свободного карнитина и ацилкарнитинов в крови, комплексное определение содержания органических кислот в моче, комплексное определение содержания органических кислот в моче методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС), комплекс исследований для диагностики органических ацидурий, исследование аминокислот и метаболитов в моче	Каждые 6 месяцев пациентам до 6 лет, каждые 6 - 12 месяцев пациентам старше 6 лет. Но в период инфекционных заболеваний, при угрозе метаболического криза - не реже 1 раза в 7 - 10 дней частота исследований в динамике зависит от возраста: чаще у детей до 1 года (ежемесячно) и детей раннего и дошкольного возраста.
Кардиологическое обследование (консультация врача-кардиолога/врача-детского кардиолога, ЭКГ, ЭХО-КГ)	Не реже 1 - 2 раза в год

Как пациенты получают лечение в Российской Федерации?

Поскольку как правило НМКК не имеет клинических проявления, то НМКК не входит в перечень редких (орфанных) заболеваний, не включено в программу расширенного неонатального скрининга. Для детей с клиническими проявлениями болезни после установления диагноза терапия назначается в соответствии с клиническими рекомендациями.

Как могут помогать родные и близкие?

Не забывайте: от семьи также зависит успех лечения. Нужно соблюдать рекомендации, ни при каких условиях не допускать "срывов" в диетотерапии, следует уделять внимание реабилитации и плановым обследованиям. Все члены семьи должны знать, что ребенок нуждается в особом питании и близкие родственники должны освоить навыки расчета диеты. Родители пациента с НМКК, а в дальнейшем и сам пациент, должны быть обучены правилам организации терапии в межприступный период и в период угрозы метаболического криза.

У ребенка при себе всегда должна находиться памятка с указанием неотложных мероприятий в период начинающегося метаболического криза.