Приложение А3.12. Тест на чувствительность к сапроптерину

Приложение А3.12

Тест на чувствительность к сапроптерину**

Тестирование потенциальной чувствительности к сапроптерину** и дальнейшее лечение им проводит и контролирует врач, который осуществляет наблюдение пациентов с ГФА. Для более тщательного контроля тест целесообразно проводить в стационаре, возможно дневного пребывания, при удовлетворительной комплаентности пациента - амбулаторно. Перед проведением тестирования у родителей (законных представителей) ребенка, а также у пациентов старше 14 лет берут информированное согласие (приложение А3.13) на проведение данной процедуры, проводится предварительная беседа, в которой разъясняются цели и задачи тестирования, роль родителей и самого пациента в обеспечении и выполнении условий проведения теста.

Важными условиями тестирования являются

- ведение пищевого дневника и стабильная гипофенилаланиновая диета с целью исключения ее влияния на колебания концентрации ФА в крови;

- необходимость тесного взаимодействия с врачом для своевременного сообщения о нежелательных явлениях, интеркуррентных заболеваниях или других событиях, способных повлиять на результат тестирования;

- образцы крови для определения ФА следует собирать непосредственно перед введением сапроптерина**, а затем 2 - 5 проб в течение периода испытаний в одно и то же время дня, желательно натощак;

- измерение ФА в сухих образцах крови проводить одним и тем же методом.

Тестирование может быть проведено с 1 года с целью выявить ВН4-дефицитные формы ГФА, что не исключает повторного проведения теста в более старшем возрасте для определения чувствительности к сапроптерину** у больных с ФАГ-зависимой формой ГФА.

Можно использовать различные схемы тестирования (короткие схемы - 24 час, 48 часов, 7 дней, длительные схемы - от 28 дней и более). Длительность тестирования и кратность взятия крови во время тестирования определяет врач, руководствуясь при этом данными исследований по оптимальному проведению теста [28].

Для получения наиболее информативного результата целесообразно использовать для тестирования максимальную дозировку #сапроптерина** (20 мг/кг) [5 - 7]. Суточная доза рассчитывается индивидуально для каждого пациента в соответствии с инструкцией.

"Короткие" схемы тестирования

Основным критерием эффективности препарата при коротком тестировании является снижение концентрации ФА крови на 30 % и более.

Проведение теста у детей старше 1 года, подростков и взрослых пациентов

Перед проведением тестирования стабилизируют содержание ФА в крови путем поддержания постоянства пищевого рациона в течение 4 - 5 дней до начала теста и в период тестирования. Тестирование начинают на фоне стабильного уровня ФА крови, при этом рассчитывается среднее значение двух показателей ФА, полученных в результате двукратного взятия крови перед началом тестирования. Целесообразно, чтобы среднее значение ФА было не ниже 450 мкмоль/л (7,5 мг/дл), поэтому "короткое" тестирование необходимо проводить в первую очередь у пациентов с повышенным содержанием ФА в крови. При нормальном содержании ФА крови, диета может быть слегка расширена (только при согласии родителей/законных представителей или самого пациента) до получения стабильных значений ФА крови не ниже 450 мкмоль/л (7,5 мг/дл).

В день первого приема препарата натощак берут анализ крови из пальца на фенилаланин, затем ребенок принимает рассчитанную дозу препарата вместе с завтраком или сразу же после завтрака. В течение 2-х (или 7-ми) дней утром в одно и то же время после завтрака (или вместе с едой) ребенок принимает препарат, разведенный в теплой воде в соответствии с инструкцией.

Повторное взятие крови проводят на 3-й (или 8-й) день строго натощак. Ответ на чувствительность к препарату оценивается по степени снижения концентрации ФА в крови больного при соблюдении стабильной гипофенилаланиновой диеты. Пациент считается чувствительным, если разница уровня ФА, полученного по окончании периода оценки ответа на лечение, и исходного уровня ФА перед началом приема препарата составляет 30 % и более.

При снижении уровня ФА более 85 % высока вероятность, что гиперфенилаланинемия у пациента обусловлена недостаточностью тетрагидробиоптерина (ВН4).

Примерные схемы тестирования приведены в таблицах 1 - 2.

Таблица 1

Двухдневная схема тестирования для определения чувствительности к сапроптерину ^*

Процедуры	До теста		Дни тестирования
	I	II	1	2	3	4
Кровь натощак	Х	Х	Х		Х
Прием препарата			+	+
Определение ответа по результатам ФА крови						*

------------------------------

^* - кратность взятия крови может быть увеличена до 3-х раз в сутки по решению врача. Более частый контроль ФА позволяет зафиксировать момент максимального снижения концентрации ФА крови на фоне приема сапроптерина**.

------------------------------

Таблица 2

Семидневная схема тестирования для определения чувствительности к сапроптерину** ¹

------------------------------

¹ - кратность взятия крови может быть увеличена до 3-х раз в сутки по решению врача. Более частый контроль ФА позволяет зафиксировать момент максимального снижения концентрации ФА крови на фоне приема сапроптерина**.

------------------------------

Процедуры	До теста		Дни тестирования
			7-дневная схема
	I	II	1	2	3	4	5	6	7	8	9
Кровь натощак	Х	Х	Х							Х
Прием препарата			+	+	+	+	+	+	+
Определение ответа по результатам ФА крови						Х					*

После проведения тестирования и получения положительного результата необходимо подтвердить его в ходе длительного наблюдения.

"Длительный" тест

Основным критерием эффективности "длительного" тестирования является повышение толерантности к пищевому фенилаланину. Преимуществом такого тестирования является возможность его проведения на фоне референсных значений ФА крови у пациента (т.е. не выше 360 мкмоль/л). При этом требуется ежедневное ведение пищевого дневника, тщательный контроль диеты, фактического потребления пациентом натурального белка и ФА.

Во время длительного теста на реакцию с сапроптерином** образцы крови для определения концентраций ФА следует собирать по возможности ежедневно, если такой возможности нет, то не реже одного раза в неделю.

Максимальная толерантность к пищевому ФА определяется путем постепенного увеличения потребления ФА (расширение диеты) при сохранении показателей ФА в крови пациента в целевом диапазоне. В соответствии с европейскими рекомендациями по диагностике и лечению ГФА повышение естественной толерантности к белку 100 % по сравнению с исходной (до начала тестирования) при сохранении концентрации ФА крови в пределах терапевтического диапазона после 6 месяцев приема сапроптерина** является доказательством чувствительности пациента к лечению данным препаратом.

В течение пробного лечения и последующей коррекции терапии концентрация ФА в крови не должна превышать целевого значения 6 мг/дл (360 мкмоль/л). При комбинированном использовании гипофенилаланиновой диеты и сапроптерина** контроль за антропометрическими и биохимическими показателями нутритивного статуса должен быть систематическим во избежание развития дефицита основных и минорных пищевых веществ, алиментарно-зависимых состояний.

При необходимости длительная медикаментозная терапия у больных ГФА, отвечающих на лечение сапроптерином** снижением уровня ФА в крови, проводится в комбинации с диетой при использовании аминокислотных смесей, количество которых определяет врач. Пациенты, получающие сапроптерин**, требуют тщательного контроля за состоянием их нутритивного статуса и другими показателями здоровья не реже 1 раза в 6 месяцев.

Тестирование на чувствительность к сапроптерину** во время беременности.

Женщинам с ГФА настоятельно рекомендуется выполнить тест до наступления беременности. Возможность проведения 48-часового теста на чувствительность к сапроптерину** рассматривается в случаях, когда беременная женщина с ГФА не может достичь уровня ФА 360 мкмоль/л в крови с помощью гипофенилаланиновой диеты. Такой подход считается оправданным, так как риск тератогенности высоких концентраций в крови матери превышает риск использования сапроптерина** во время беременности. Если тестирование было проведено ранее (в подростковом возрасте, до беременности и т.д.) и был получен положительный ответ, позволяющий расширить диету женщины с ГФА, препарат назначается ей в период прегравидарной подготовки (за 2 - 3 месяца до планируемого зачатия). После наступления беременности прием препарата продолжается до родов, с коррекцией дозы лекарственного препарата [26, 54].

Медикаментозная терапия при ВН4-дефицитных состояниях с ГФА является патогенетической и назначается после установления диагноза в обязательном порядке без проведения тестирования. Начальная доза сапроптерина** у больных с недостаточностью BH ₄ составляет от 2 до 5 мг/кг массы тела при приеме 1 раз в день. При необходимости доза сапроптерина** может быть увеличена до 20 мг/кг массы тела в день, для достижения оптимального терапевтического эффекта возможен прием препарата 2 - 3 в день.