Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3

Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Обследование детей с подозрением на ИТП [1, 2, 12 - 21].

Анамнез:

Акушерский анамнез матери

Семейный анамнез ("семейная ИТП", тромбоцитопения, склонность к образованию синяков, кровоточивость, злокачественные и аутоиммунные заболевания, другие хронические заболевания у родственников)

Предшествующие инфекции, прием медикаментов

Вакцинальный анамнез

Анамнез предшествующих кровотечений

Предшествующие результаты клинического анализа крови с количеством тромбоцитов

Трансфузионный анамнез

Сопутствующие заболевания: ЩЖ, ЖКТ, гепатит, нефрит, васкулит, артралгии, заболевания ЦНС, органов зрения, слуха и другое

Анамнез настоящего заболевания (возможный триггер (инфекции, вакцинации), острота и тяжесть начала заболевания и другое)

Физикальный осмотр:

Геморрагический синдром: кожный, кровоточивость со слизистых оболочек и другое с оценкой тяжести (1 - 4 степень по ВОЗ)

Гепатомегалия/спленомегалия/лимфаденопатия

Лихорадка/симптомы инфекций

Фенотипические особенности/скелетные аномалии, дерматит и др.

Присутствие симптомов других заболеваний

Обязательные лабораторные исследования:

Общий (клинический) анализ крови развернутый

Мазок периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов и ретикулоцитов

Анализ крови биохимический общетерапевтический: билирубин (общий, связанный (конъюгированный) и свободный (неконъюгированный), АСТ, АЛТ, ЛДГ, ГГТП, мочевина, креатинин, глюкоза, сывороточное железо

Коагулограмма (ориентировочное исследование системы гемостаза: АЧТВ, протромбиновое время, фибриноген)

ВИЧ, вирусы гепатита В и C - определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови, определение антигена (HBsAg) вируса гепатита B (Hepatitis B virus) в крови, определение суммарных антител классов М и G (anti-HCV IgG и anti-HCV IgM) к вирусу гепатита C (Hepatitis C virus) в крови и ПЦР-диагностика

Определение основных групп по системе AB0 и определение антигена D системы Резус (резус-фактор)

"Базальная" концентрация иммуноглобулинов G, M, A - исследование уровня иммуноглобулина A в крови, исследование уровня иммуноглобулина M в крови, исследование уровня иммуноглобулина G в крови

Прямой антиглобулиновый тест (Прямая проба Кумбса)

Информативные лабораторные исследования:

Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) (пациентам с нетипичными клиническо-лабораторными критериям на любом этапе заболевания, при недостижении спонтанной ремиссии, отсутствии ответа на ИТП-специфическую терапию, в других случаях при сомнении в диагнозе)

Молекулярно-биологическое исследование крови на вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr virus), определение антител к цитомегаловирусу (Cytomegalovirus) в крови, определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу Эпштейна-Барра (Epstein - Barr virus) в крови, определение антител к парвовирусу B19 (Parvovirus B19) в крови, определение антител к вирусу ветряной оспы и опоясывающего лишая (Varicella-Zoster virus) в крови для исключения вирус-индуцированной тромбоцитопении

Содержание антител к антигенам ядра и ДНК, антинуклеарных антител к Sm-антигену

Антитиреоидные АТ и оценка функции щитовидной железы - содержания антител к тиреопероксидазе, антител к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, исследование уровня общего трийодтиронина (Т3) в крови, исследование уровня свободного трийодтиронина (СТ3) в крови, исследование уровня свободного тироксина (СТ4) сыворотки крови, исследование уровня общего тироксина (Т4) сыворотки крови, исследование уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови

Содержание антител к фосфолипидам, включая определение содержания антител к кардиолипину в крови и волчаночного антикоагулянта в крови

Концентрация общего витамина В12

Тест на беременность у девочек пубертатного возраста

Лабораторные исследования с неопределенной информативностью:

Время кровотечения

Уровень тромбопоэтина

Ретикулярные тромбоциты

Тромбоцит-ассоциированные антитела

Определение гликокалицина

Выживаемость тромбоцитов

Комплемент С3/С4 сыворотки

Тест на H. pylori

Инструментальные обследования:

УЗИ органов брюшной полости, КТ органов грудной клетки и брюшной полости

КТ/МРТ головного мозга

Дополнительные обследования:

Цитологическое исследование мазка костного мозга (миелограмма) с цитохимическим исследованием, проточной цитометрией и цитогенетическим тестированием методом дифференциальной окраски хромосом и/или FISH при подозрении на клональное заболевание

Определение экспрессии белка WASP и/или выявление мутации гена WAS

Молекулярно-генетические исследования при подозрении на наследственные тромбоцитопении, синдромы врожденной костномозговой недостаточности и иммунодефицитные состояния

Инициальная терапия при ИТП у детей.

Иммуноглобулин человека нормальный** в лекарственной форме раствор для инфузий (ВВИГ**). Применение ВВИГ** является стандартным лечением ИТП у детей. Механизм действия ВВИГ** связан с ингибицией FcyRIIIA-peiieirropoe и стимуляцией FcyRIIB-рецепторов, функцией которых является ингибиция фагоцитоза, опосредуемого FcyRIIIA-рецепторами макрофагов селезенки. Еще одним механизмом действия ВВИГ** является блокада неонатальных Fc-рецепторов на поверхности эндотелиальных клеток и ускорение катаболизма всего пула плазменных иммуноглобулинов, в том числе антитромбоцитарных АТ. При впервые диагностированной ИТП показаниями к терапии препаратам группы ВВИГ** являются активное кровотечение, высокий риск развития кровотечений или необходимость в подготовке к хирургическому вмешательству, а также отсутствие эффекта или развития нежелательных явлений после терапии ГКС. При персистирующей и хронической ИТП курсы ВВИГ** применяют в качестве терапии "по требованию" для случаев необходимости быстрого повышения количества тромбоцитов, например, перед оперативными вмешательствами, удалением зубов или при травме. При современном режиме применения курсовая доза ВВИГ** составляет 0,8 - 1 г/кг в течение одного дня или 2 г/кг в течение 2-х дней (2-ое введение ВВИГ** проводится при количестве тромбоцитов ниже 50 х 10 ⁹/л через 24 часа после первого введения). Учитывая возможность плохой переносимости инфузии ВВИГ** за 1 - 2 дня, можно использовать режим: 0,4 г/кг в день в течение 5 дней (0,8 - 1 г/кг/курс). Эффективны 5 % и 10 % препараты ВВИГ**. Общая эффективность в достижении тромбоцитарного ответа при использовании ВВИГ** составляет 80 %. Типичным для ВВИГ** является начало увеличения количества тромбоцитов через 24 - 48 часов после первого введения, что делает лечение ВВИГ** методом выбора при неотложной терапии и необходимости быстрого достижения безопасного количества тромбоцитов. Длительность ответа на ВВИГ** в среднем составляет 1 - 4 недели. Важным преимуществом ВВИГ** является то, что значимое повышение количества тромбоцитов в ответ на ВВИГ** является доказательством иммунной природы ИТП и делает ненужным выполнение костномозговой пункции пациентам с впервые диагностированной ИТП, и наоборот, отсутствие повышения количества тромбоцитов в ответ на ВВИГ** указывает на необходимость поиска других альтернативных причин тромбоцитопении. Основными нежелательным явлением ВВИГ** являются инфузионные реакции в виде головной боли, ознобов и повышения температуры, которые чаще возникают после применения 2 г/кг, а также редкие случаи асептического менингита. Последнее осложнение, является доброкачественным и самоограниченным, но развивается зачастую очень быстро после инфузии ВВИГ**, характеризуется яркой клиникой в виде рвоты и головной боли и заставляет исключать внутричерепное кровоизлияние. Редким, но потенциально опасным осложнением ВВИГ** является развитие острого внутрисосудистого гемолиза. Тромбозы, связанные с повышением вязкости крови при введении ВВИГ**, у детей практически не встречаются.

Глюкокортикоиды (ГКС). Благодаря своим многогранным иммуномодулирующим способностям (снижением выработки антитромбоцитарных АТ, уменьшением фагоцитоза тромбоцитов путем блокирования Fс-рецепторов, индукцией Т- и В-регуляторных клеток и другие) ГКС широко используются в лечении аутоиммунных заболеваний. Препараты из этой группы также являются стандартом терапии при ИТП, но должны применяться ограниченный период времени, поскольку побочные эффекты ГКС могут превышать их пользу.

Существует несколько режимов применения ГКС:

- стандартные дозы (преднизолон** или #метилпреднизолон** 1 - 2 мг/кг в день per os в течение 21 дня с последующим постепенным снижением дозы);

- повышенные дозы (преднизолон** или #метилпреднизолон** 4 - 5 мг/кг в день per os или внутривенно в течение 4 - 7 дней);

- высокие дозы (#метилпреднизолон** 10 - 30 мг/кг/сут х 3 дня или #дексаметазон** 28 мг/м ²/сут х 3 - 4 дня внутривенно).

Общая частота достижения полного ответа одинакова для разных режимов (69 - 95 %). Стандартный режим является наименее эффективным в отношении быстроты повышения количества тромбоцитов, в сравнении с ВВИГ** и высокими дозами ГКС, однако длительный прием обеспечивает продленный терапевтический эффект. При лечении хронической ИТП следует избегать назначения длительных повторных курсов ГКС, поскольку они сопряжены с более высоким риском нежелательных явлений. Режим с применением повышенных доз позволяет быстрее достигать безопасного количества тромбоцитов без необходимости внутривенного введения и риска экзогенного гиперкортицизма. Использование высоких доз ГКС позволяет максимально быстро, в течение 24 часов, достигать безопасного количества тромбоцитов, что делает их препаратами выбора для неотложной терапии, в том числе в комбинации с ВВИГ**. Вследствие короткой длительности терапии, применение высоких доз ГКС сопряжено с меньшим риском выраженного синдрома экзогенного гиперкортицизма, однако может вызывать характерные изменения поведения у детей. К неудобствам высоких доз ГКС относится необходимость повторного внутривенного введения при персистирующих и хронических фазах заболевания. ГКС в малых дозах (0,1 - 0,2 мг/кг в день) обладают прямым "вазопротективным" эффектом и могут уменьшать риск кровотечений, но в то же время известно, что при длительном приеме глюкокортикоиды вызывают истончение соединительной ткани и мышечной части сосудистой стенки.

Последующая терапия, подкрепленная надежными клиническими данными.

1. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов (АТХ группа Другие гемостатические средства системного действия). Препараты из группы агонистов тромбопоэтиновых рецепторов стимулируют специфические ТПО-рецепторы, что приводит к ингибированию апоптоза клеток-предшественников, усилению тромбоцитопоэза в костном мозге и повышению количества циркулирующих в крови тромбоцитов. Важной отличительной особенностью агонистов тромбопоэтиновых рецепторов является отсутствие иммуносупрессивного действия, присущего всем остальным препаратам, применяющимся в лечении ИТП. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются терапией выбора для 2-ой и последующих линий терапии пациентов с тяжелыми формами ИТП, при недостаточном ответе на ВВИГ** и ГКС и другие виды терапии. В настоящее время оба препарата из группы агонистов тромбопоэтиновых рецепторов - Ромиплостим** и Элтромбопаг** широко изучены, прошли рандомизированные клинические исследования 1 - 3 фазы с плацебо-контролируемыми группами пациентов различных возрастов и зарегистрированы для клинического применения у пациентов младше 18 лет при недостаточном ответе на ВВИГ**, ГКС и другие предшествующие виды терапии, включая спленэктомию. Ромиплостим** применяется у детей в возрасте 1-го года и старше при длительности заболевания более 12 месяцев; Элтромбопаг** - в возрасте 3-х лет и старше при длительности заболевания более 6 месяцев.

A. Ромиплостим** - пептидный агонист тромбопоэтиновых рецепторов. У детей ромиплостим** применяют в дозе 1 - 10 мкг/кг в виде еженедельных подкожных инъекций, начальная доза может быть увеличена до 3 мкг/кг/неделю без риска развития тромбозов. Индивидуальная доза корригируется в зависимости от количества тромбоцитов. По результатам рандомизированных плацебо-контролируемых исследований безопасности и эффективности ромиплостима** у пациентов с ИТП младше 18 лет, продемонстрировано, что его применение позволяет достигать частоты общего тромбоцитарного ответа от 71 до 88 % и длительного тромбоцитарного ответа в 52 %. У пациентов, получавших ромиплостим**, отмечено постепенное снижение тяжести и частоты кровотечений, а также необходимости назначения сопутствующей и неотложной терапии, по сравнению с контрольной группой. Медиана времени до достижения ответа на ромиплостим** варьирует от 2 до 9 недель. Средняя доза ромиплостима**, необходимая для достижения ответа, у детей составила 9 мкг/кг (3 - 10 мкг/кг) и поддерживающая - 4,8 мкг/кг. Для детей характерны большие тромбоцитарные флюктуации от недели к неделе на постоянной дозе ромиплостима**, что предположительно связанно с частыми инфекциями и требует дополнительного контроля количества тромбоцитов между введениями препарата. Общий профиль нежелательных явлений ромиплостима** у детей расценен как приемлемый. Наиболее частями нежелательными явлениями являлись головная боль, инфекции верхних дыхательных путей и носовые кровотечения. У единичных пациентов могут образовываться нейтрализующие антитела к ромиплостиму**.

B. Элтромбопаг** - таблетированный непептидный агонист тромбопоэтиновых рецепторов - назначают в стартовой дозе 25 - 50 мг per os ежедневно в зависимости от возраста и корригируют до максимальной дозы 75 мг в сутки. По результатам рандомизированного плацебо-контролируемого исследования безопасности и эффективности элтромбопага** у пациентов с ИТП до 18 лет, за период 24-недельного наблюдения 80 % пациентов, получавших элтромбопаг**, достигли количества тромбоцитов 50 х 10 ⁹/л и более, в сравнении с 14 % в контрольной группе, при этом длительного тромбоцитарного ответа достигли 40 % пациентов, получавших элтромбопаг**. Частота ответов была сходная в разных возрастных группах. Большинство пациентов, получавших базовую иммуносупрессивную терапию ИТП, перестали в ней нуждаться. Частота всех кровотечений за период наблюдения снизилась с 71 % до 24 %, а частота клинически значимых кровотечений - с 25 % до 6 % к 24 неделе терапии. Количество пациентов, получавших элтромбопаг** и нуждавшихся в неотложной терапии было меньше, чем в контрольной группе. Медиана времени до достижения ответа при применении элтромбопага** составила 20 дней. Средняя суточная доза элтромбопага**, необходимая для поддержания ответа - 71 мг. Частота развития серьезных нежелательных явлений за период наблюдения среди пациентов, получавших элтромбопаг**, составила 8 %. Повышение печеночных трансаминаз, расценивалось как нежелательное явление, связанное с приемом препарата, однако данное явление разрешалось после снижения дозы или временной приостановки терапии элтромбопагом**. Общий профиль нежелательных явлений расценен как приемлемый.

В целом агонисты тромбопоэтиновых рецепторов хорошо переносятся пациентами до 18 лет. Необходимость применения дополнительной терапии совместно с агонистами тромбопоэтиновых рецепторов варьирует от 9 до 47 %. Частота достижения общего тромбоцитарного ответа составляет 60 - 71 %, а длительного - около 50 %. При продолжительном применении терапевтический эффект агонистов тромбопоэтиновых рецепторов может сохраняться более 4-х лет. После прекращения терапии у большинства пациентов количество тромбоцитов уменьшается до исходного значения и ниже в течение 2 - 3 недель, что может требовать возобновления терапии и/или назначения дополнительной терапии. В некоторых случаях достигается стойкая ремиссия, и лечение может быть успешно прекращено. Отмечено, что у многих пациентов при терапии ромиплостимом** и элтромбопагом** не удается избежать эпизодов тромбоцитоза (тромбоциты выше 400 х 10 ⁹/л), но тромботических осложнений при этом не отмечено. При применении аТПОр может транзиторно усиливаться образование ретикулина или фиброза костного мозга, однако риск клинически значимых изменений незначителен. Риск развития тромботических осложнений у детей очень мал. В клинической практике агонисты тромбопоэтиновых рецепторов назначают пациентам с тяжелыми формами ИТП для обеспечения "безопасного" количества тромбоцитов, предохраняющего от развития угрожающих жизни кровотечений. Режим дозирования подбирается индивидуально (см. таблицы А3.1, А3.2). Однозначные рекомендации по длительности терапии агонистами ТПО-рецепторов в настоящее время отсутствуют. При достижении полного длительного (6 - 12 месяцев) тромбоцитарного ответа возможно медленное постепенное снижение дозы препаратов. В случае отсутствия ответа или при его утрате на один агонист тромбопоэтиновых рецепторов целесообразна замена на другой.

Таблица А3.1. Ориентировочная схема подбора дозы ромиплостима** у пациентов с ИТП

Количество тромбоцитов	Коррекция дозы, лабораторный контроль
< 50 х 10 9/л	Доза повышается на 2 мкг/кг; максимальная доза 10 мкг/кг/неделю; контроль количества тромбоцитов не реже 1 раза в неделю
50 - 250 х 10 9/л	Продолжить терапию в прежней дозе по контролем числа тромбоцитов.
> 250 и < 400 х 10 9/л	Возможно отложить введение, но не пропускать введение до следующей недели. Контроль количества тромбоцитов не реже 2-х раз в неделю. При количестве тромбоцитов в этом интервале в течение не менее 2-х последовательных недель доза может быть снижена на 1 мкг/кг (исключением может быть повышение числа тромбоцитов из-за применения дополнительной терапии).
> 400 х 10 9/л	Доза не вводится (исключением может быть повышение числа тромбоцитов из-за применения дополнительной терапии). Не пропускать введение на неделю. Контроль количества тромбоцитов не реже 2-х раз в неделю. Следующая доза вводится после снижения тромбоцитов < 200 х 10 9/л, доза и режим подбираются индивидуально.

Таблица А3.2. Ориентировочная схема подбора дозы элтромбопага** у пациентов с ИТП

Количество тромбоцитов	Коррекция дозы, лабораторный контроль
< 50 х 10 9/л	3 - 5 лет: 25 мг 6 - 17 лет: 50 мг Увеличивать дозу на 25 мг в сутки или чередовать дозу. Максимальная доза 75 мг/сутки. Оценка переносимости. Контроль печеночных трансаминаз.
50 - 200 х 10 9/л	Продолжить терапию в прежней дозе. Оценка переносимости. Контроль печеночных трансаминаз.
200 - 400 х 10 9/л	Уменьшить суточную дозу на 25 мг или чередовать дозу. Оценить эффект коррекции и принять решение о дальнейшей коррекции. Оценка переносимости. Контроль печеночных трансаминаз.
> 400 х 10 9/л	Остановить терапию. Лабораторный контроль не реже 2 раз в неделю. Возобновление терапии при снижении количества тромбоцитов < 200 х 10 9/л в уменьшенной на 25 мг дозе или чередовать дозу. Оценка переносимости. Контроль печеночных трансаминаз.

2. #Ритуксимаб**. Механизм действия #ритуксимаба** направлен на длительную деплецию пула зрелых В-лимфоцитов, в том числе продуцирующих аутореактивные АТ. У детей с хИТП #ритуксимаб** позволяет достигать ответа в 40 - 60 %, при этом у 30 - 60 % ответивших достигается долгосрочная ремиссия (3 - 5 лет), не требующая поддержания. Пациенты, достигшие быстрого полного ответа, имеют наилучшие шансы на сохранение ремиссии в течение длительного срока. Разовая доза #ритуксимаба** составляет 375 мг/м ², частота введений - 1 раз в неделю, длительность курса - 4 введения. В литературе имеются сообщения о возможности применения альтернативных режимов дозирования: снижении дозы еженедельной дозы до 100 мг/м ², что связано с уменьшением общего плацдарма В-лимфоцитов в результате предыдущих этапов лечения, или двукратное назначение 750 мг/м ² с интервалом в 2 недели и совместное применение с ГКС. Интервал до достижения ответа составляет от одной до нескольких недель. В целом переносимость #ритуксимаба** детьми хорошая, могут отмечаются инфузионные реакции и снижение уровня иммуноглобулинов класса G, требующее заместительной терапии. Кроме того, необходимо учитывать, что после лечения #ритуксимабом** возможна активация хронической вирусной инфекции и снижение выработки поствакцинальных антител на протяжении 6 месяцев. Возможность лечения #ритуксимабом** чаще рассматривается у пациентов подросткового возраста при тяжелом течении заболевания, особенно имеющим сопутствующие аутоиммунные маркеры, или при неудачном лечении аТПОр. Несмотря на имеющийся опыт применения #ритуксимаба** при ИТП, по настоящее время #ритуксимаб** официально не зарегистрирован для лечения ИТП.

3. Спленэктомия. Оперативным методом лечения пациентов с ИТП, у которых не получено ответа или развился рецидив после медикаментозной терапии, является спленкэтомия. Эффект спленэктомии связан с удалением органа, где преимущественно происходит разрушение тромбоцитов, и со снижением синтеза антитромбоцитарных АТ долгоживущими плазматическими клетками. У детей решение о проведении спленэктомии всегда принимается индивидуально. К показаниям для спленэктомии можно отнести: тяжелую хроническую ИТП, протекающую без ремиссий с кровотечениями, существенно ухудшающими качество жизни; кровотечения, угрожающие жизни, и ИТП, требующую для поддержания безопасного количества тромбоцитов повторного токсичного лечения, а также отсутствие эффекта или развитие нежелательных явлений от консервативной терапии несколькими видами медикаментозной терапии. Принимая во внимание тенденцию к спонтанному разрешению впервые выявленной и персистирующей ИТП у детей, спленэктомия не рекомендуется ранее 12 - 24 месяцев от установления диагноза, за исключением крайних обстоятельств. Особенно это касается детей младше 6 лет, у которых спленэктомия сопряжена со значительно повышенным риском тяжелых инфекций, вызванных пневмококком и Н. Influenzae.

Спленэктомия может приводить к долгосрочной ремиссии без поддерживающей терапии. При хронической ИТП как у взрослых, так и у детей эффективность спленэктомии составляет 80 - 88 %. Согласно анализу результатов нескольких исследований спленэктомии у 589 детей, полной ремиссии удалось достичь у 74 % из них, по результатам более поздних исследований частота ответа ниже, до 59 %. Эффективность как открытой так и лапароскопической спленэктомии одинакова. Время наступления ответа после спленэктомии может составлять от 1 до 24 дней. У 2/3 ответивших ремиссия сохраняется в течение минимум пяти лет. Частота осложнений спленэктомии колеблется в широких пределах и выше у взрослых пациентов, после лапаротомии - 12,9 % пациентов, после лапароскопии - у 9,6 %; летальность составляет соответственно 1,0 % и 0,2 %. В целом, лапароскопическая спленэктомия характеризуется меньшей частотой постоперационных осложнений, сокращением срока госпитализации, более низкой интраоперационной кровопотерей и более быстрой реабилитацией пациентов. Развитие таких осложнений как кровотечение, инфекция и тромбоз требует дополнительных хирургических и терапевтических вмешательств, а также повторных продолжительных госпитализаций. Для профилактики тромботических осложнений всем пациенты в послеоперационный период выполняется контрольное УЗИ воротной вены с целью оценки кровотока и диагностики тромбоза и применяется профилактическое лечение антикоагулянтами (при числе тромбоцитов выше 30 - 50 х 10 ⁹/л). Кроме того, на протяжении всей жизни у пациентов, перенесших спленэктомию, сохраняется угроза развития неконтролируемой инфекции, вызванной Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Для профилактики инфекционных осложнений необходимы предварительная вакцинация, которую рекомендуется закончить минимум за 2 недели до оперативного вмешательства, а также постоянная ревакцинация и профилактический прием антибактериальной терапии по крайней мере первые 2 - 5 лет после спленэктомии.

Последующая терапия, подкрепленная менее надежными клиническими данными.

Иммунодепрессанты: #Микофенолата мофетил** 20 - 30 мг/кг/сутки (max 1000 мг х 2 р/сутки), с частотой ответа до 56 % и частотой рецидивов до 29 % при длительном приеме при впервые выявленной, затяжной и хронической ИТП с нечастыми нежелательными явлениями в виде головной боли, боли в спине, метеоризма, анорексии, тошноты; Азатиоприн** 1 - 2 мг/кг (максимум 150 мг/сутки); #Циклоспорин А** 5 мг/кг/сутки.

Алкилирующие средства: #циклофосфамид** 0,3 - 1 г/м ² в/в; 1 - 3 дозы каждые 2 - 4 недель или 1 - 2 мг/кг/сут per os).

Противоопухолевые препараты: винкаалкалоиды винкристин** 1,5 мг/м ² 1 раз/нед, винбластин** 6 мг/м ² 1 раз/нед).

Гормоны (#даназол** 10 - 20 мг/кг/сутки (200 мг х 2 - 4 раза).

Комбинированная терапии индивидуальных случаях, при сохранении критериев тяжелой хронической ИТП после неэффективности других рекомендованных вариантов терапии.