Клинические рекомендации "Внутрипеченочный холестаз при беременности" (утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.) (документ не вступил в силу)

Клинические рекомендации
"Внутрипеченочный холестаз при беременности"
(утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2024 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: O26.6

Год утверждения (частота пересмотра): 2024

Возрастная категория: Взрослые, Дети

Пересмотр не позднее: 2026

ID: 289

Разработчик клинической рекомендации

Российское общество акушеров-гинекологов

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Список сокращений

АЛТ	аланинаминотрансфераза
ACT	аспартатаминотрансфераза
АЧТВ	активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время
ВПГ	вирус простого герпеса
ВХБ	внутрипеченочный холестаз беременных
гсд	гестационный сахарный диабет
гтп	у-глутамилтранспептидаза
95 % ДИ	95 % доверительный интервал
ЖК	желчные кислоты
ЖКТ	желудочно-кишечный тракт
КТ	компьютерная томография
КТГ	кардиотокография плода
МРТ	магнитная резонансная терапия
ОШ	отношение шансов
РДС	респираторный дистресс-синдром
УДХК	урсодезоксихолевая кислота**
УЗИ	ультразвуковое исследование
цмв	цитомегаловирус
ЩФ	щелочная фосфатаза
SAM	адеметионин**

Термины и определения

Аланинаминотрансфераза (АЛТ) - это фермент из группы трансаминаз, который в основном синтезируется в клетках печени и почек, частично в скелетной мускулатуре, миокарде, легких, поджелудочной железе.

Аспартатаминотрансфераза (ACT) - фермент, присутствующий во всех клетках организма, но преимущественно в миокарде и других мышечных тканях, а также в печени, меньше - в почках.

у-глутамилтранспептидаза (ГТП) - это фермент (природный катализатор химических реакций), участвующий в процессах обмена аминокислот. ГТП содержится в клетках многих органов, характеризующихся активным выделением и поглощением различных веществ (абсорбция и секреция).

Желчные кислоты - органические кислоты, входящие в состав желчи и представляющие собой конечные продукты обмена холестерина; играют важную роль в процессах переваривания и всасывания жиров; способствуют росту и функционированию нормальной кишечной микрофлоры.

Холестатический гепатоз беременных - дистрофическое поражение печени, обусловленное повышенной чувствительностью гепатоцитов к половым гормонам и генетически детерминированными энзимопатиями, функциональное проявление которого:

- обменные нарушения холестерина и желчных кислот в гепатоцитах, а вследствие этого

- нарушение процессов желчеобразования и оттока желчи по внутридольковым желчным протокам.

Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) - является эпимером хенодезоксихолевой кислоты и представляет собой гидрофильную, не обладающую цитотоксичностью желчную кислоту.

Щелочная фосфатаза (ЩФ) - группа ферментов, содержащихся практически во всех тканях организма, с преимущественной локализацией в печени, костях и плаценте. Фосфатазы в клетках участвуют в реакциях отщепления остатка фосфорной кислоты от ее органических соединений.

1. Краткая информация по заболеванию или состоянию (группы заболевании или состоянии)

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Внутрипеченочный холестаз при беременности (ВХБ) - это обратимое, часто наследственное, холестатическое заболевание печени характерное только для беременности, проявляющееся появлением кожного зуда, повышением печеночных трансаминаз, уровня общих желчных кислот в крови, манифестирующее в конце второго или в начале третьего триместра беременности и спонтанно прекращающееся через 2 - 3 недели после родоразрешения ^{[1], [2]} [18].

------------------------------

^[1] Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Green-top Guideline No. 43 June 2022.

^[2] Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии под редакцией В.Н. Серова, Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. 3-е издание переработанное и дополненное М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016 г, 1135 с.

------------------------------

Клиническое значение ВХБ заключается в потенциальном риске для плода (антенатальная гибель плода, спонтанные или ятрогенные преждевременные роды, асфиксия во время родов,#) [3, 9 - 12].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология данного заболевания носит мультифакторный характер и до конца не выяснена. В настоящее время выделяют три основные группы этиологических механизмов: генетические, гормональные, средовые [11].

Генетические факторы способны объяснить семейные и этнические случаи ВХБ. Гетерогенные мутации гена АВСВ4, кодирующего белок множественной лекарственной резистентности 3 (MDR3), были обнаружены в семьях, в которых у женщин во время беременности развивалось данное заболевание [11]. Частота этих мутаций среди пациенток европейской популяции с ВХБ составила 16 % [13 - 16]. С развитием данного заболевания связывают мутации и в других генах каникулярных транспортеров в гепатоцитах.

Отмечена генетически обусловленная повышенная чувствительность гепатоцитов и билиарных канальцев к половым гормонам [17]. Возможны врожденные дефекты синтеза ферментов, ответственных за транспорт компонентов желчи из гепатоцитов в желчные протоки. У беременных с ВХБ чаще обнаруживают заболевания ЖКТ и эндокринной системы [17].

В настоящее время описаны полиморфизмы 6 генов-каналикулярных транспортеров, влияющих на синтез и транспорт желчных кислот, транспорт конъюгированных метаболитов, лекарственной резистентности и т.д. Недавнее исследование с использованием микроматричной технологии у 12 женщин с ВХБ и у 12 здоровых людей из контрольной группы показало, что 20 генов потенциально коррелируют с ВХБ. Среди них активация рецептора гамма-аминомасляной кислоты (GABA-2) может указывать на ее роль в патогенезе зуда при ВХБ [14].

Отмечено, что беременные с ВХБ в 93,8 % случаев до беременности или во время нее применяли препараты с потенциальным гепатотоксическим эффектом (антибактериальные препараты системного действия, гормональные контрацептивы системного действия). По данным некоторых исследований, обнаружена взаимосвязь развития ВХБ с приемом производных прегн-4-ена [11, 17].

Эстрогены могут играть роль в генезе ВХБ, о чем свидетельствует развитие этого осложнения в основном в третьем триместре, когда концентрация этих гормонов в крови достигает своего пика, большая заболеваемость наблюдается у женщин с многоплодной беременностью. Также ВХБ может быть связан с изменением в метаболизме прогестерона [11, 18].

Образование большого количества сульфатированных метаболитов прогестерона приводит к перегрузке транспортных систем гепатоцита у генетически предрасположенных женщин [18].

Реализация ВХБ происходит в результате сочетанного действия генетически обусловленных и врожденных дефектов обмена компонентов желчи, экзогенных и эндогенных факторов [11, 17]. К факторам риска развития ВХБ относят ГСД, преэклампсия [6, 19], дефицит селена, витамина D [20], многоплодная беременность, возраст женщины старше 35 лет [17], а также аллергические/атопические реакции [21]. Вероятность повторения ВХБ при последующих беременностях составляет 60 - 70 % [5, 6].

Немаловажным фактором риска является наследственная предрасположенность к развитию данного заболевания [6, 9, 17].

Основными звеньями патогенеза ВХБ являются: чрезмерное поступление элементов желчи в кровь, снижение количества секретируемой желчи в кишечнике, токсическое воздействие компонентов желчи на гепатоциты и билиарные канальцы [13, 14, 17, 18, 22].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Распространенность ВХБ варьирует в широких пределах от 0,2 до 27 % в зависимости от расово-этнической принадлежности и географического места проживания, являясь второй по частоте причиной желтухи у беременных (после вирусного гепатита). Наиболее часто эта патология встречается на Кавказе (до 27,6 %), в Чили и Боливии (15,1 %), в скандинавских странах (2,8 %) ³ [10]. В странах Европы, Азии, Северной и Южной Америки, Австралии распространенность составляет менее 1 % [22]. Были отмечены сезонные колебания в виде увеличения частоты встречаемости ВХБ в Швеции, Финляндии и Чили в зимние месяцы [11]. Это может свидетельствовать о вкладе средовых факторов в развитие заболевания [17].

ГАРАНТ:

Нумерация сноски приводится в соответствии с источником

------------------------------

³ Акушерство: национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018 г.

------------------------------

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

О26.6 - Поражение печени во время беременности, родов и в послеродовый период.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Легкая степень. Кожный зуд выражен незначительно. Активность трансаминаз повышена в 2 - 3 раза, увеличено содержание щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Другие клинические и лабораторные признаки расстройства отсутствуют. Риск акушерских осложнений минимален.

Средняя степень. Выраженный зуд кожи. Активность АЛТ, ACT увеличена в 3 - 6 раз, повышены концентрации холестерина, ЩФ, ГТП, нарушены показатели гемостаза. По УЗИ может определяться взвесь в просвете желчного пузыря. Наиболее частая форма заболевания с возможной задержкой роста плода.

Тяжелая степень. Выраженный зуд кожи. Значительное повышение активности ферментов, лабораторные признаки нарастающей коагулопатии, клиника гастроэнтерологических нарушений. Дистресс плода. Пролонгирование беременности опасно для матери и плода.

Зуд беременных** и степень тяжести ВХБ в зависимости от уровня желчных кислот [23]:

Диагноз	Уровень ОЖК, мкмоль/л
Гестационный зуд (зуд беременных, дерматоз беременных)	< 19
ВХБ, легкая степень	19 - 39
ВХБ, средняя/умеренная степень	40 - 99
ВХБ, тяжелая степень	> 100

------------------------------

^* Верхний предел нормальной концентрации желчных кислот при беременности составляет 18 мкмоль/л [23].

^** Зуд беременных - основной клинический симптом ВХБ

------------------------------

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ВХБ обычно дебютирует во II - III триместрах, чаще на 30 - 32-й неделе беременности [5, 6, 11, 12].

Основным симптомом ВХБ является кожный зуд (при исключении других причин). Первоначально он локализуется преимущественно на стопах и ладонях [5, 6, 11]. Затем кожный зуд приобретает генерализованный характер [12]. По интенсивности он может быть от легкого до мучительного, нестерпимого. Чаще усиливается в ночное время, приводит к бессоннице, повышенной утомляемости, эмоциональным расстройствам [12].

Кожный зуд обычно появляется за некоторое время до отклонений в лабораторных показателях. Болевой абдоминальный синдром, тошнота и рвота не характерны для ВХБ [П].

При объективном осмотре выявляются экскориации, желтушность склер и кожного покрова [6, 7]. Энцефалопатия или другие стигмы печеночной недостаточности, как и гепатоспленомегалия, не характерны для ВХБ и требуют дополнительного обследования для исключения других заболеваний печени [11, 12, 17].

Желтуху относят к непостоянным симптомам ВХБ. Она наблюдается в 10 - 15 % случаев за счет конъюгированного билирубина. Выраженная желтуха требует исключения вирусного гепатита [11, 17].

Осложнения беременности

К основным осложнениям относят преждевременные роды, гипоксию плода и внутриутробную гибель плода, а также респираторный дистресс-синдром новорожденных [5 - 9, 14]. Плацентарная недостаточность нехарактерна для этого заболевания ^[1]. На долю ВХБ, как причины преждевременных родов, приходится 1,2 % ^[2]. Также у беременных с ВХБ более высокий риск развития преэклампсии и гестационного сахарного диабета, что требует мониторинга артериального давления и оценки протеинурии, а также тестирования на гестационный диабет в соответствии с клиническими рекомендациями по данным профилям [24].

------------------------------

^[1] Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43.2011.

^[2] Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008; 6:426-31.

------------------------------

Повышенное количество желчных кислот в крови беременной с ВХБ может стимулировать выделение простагландинов, повышать чувствительность миометрия к окситоцину и его контрактильность, что в 12 - 44 % случаев вызывает преждевременные роды [25].

Желчные кислоты - наиболее чувствительный индикатор ВХБ, в частности, повышение соотношения холиевой/хенодезоксихолиевой кислоты. Сывороточный уровень желчных кислот обладает важной прогностической ценностью [25]. Риск осложнений при ВХБ статистически увеличивается при раннем (до 33 недель) развитии заболевания [25, 26].

По данным разных исследований, в группе пациенток с уровнем общих желчных кислот > 100 мкмоль/л внутриутробная гибель плода встречалась в 10 - 15 % случаев и чаще всего - после 37 недель [26, 27], при этом нет связи между уровнем трансаминаз и мертворождением [24, 28].

ВХБ может оказывать неблагоприятное влияние на состояние плода, приводя к развитию гипоксии, низкой массе тела при рождении, патологии печени, респираторного дистресс-синдрома в 10 - 44 % случаев [3, 6, 9].

Увеличение уровня желчных кислот может наблюдаться в околоплодных водах, крови и меконии плода и новорожденного [25]. Для пациенток с ВХБ характерно мекониальное окрашивание амниотической жидкости [28, 29].

При ВХБ частота перинатальных потерь в среднем составляет 4,7 % [25]. Риск антенатальной смерти плода при рецидивирующем холестазе при уровне желчных кислот более 100 мкмоль/л в 4 раза выше, чем при физиологической беременности [25] [24, 28]. ВХБ при беременности двойней в сравнении с одноплодной беременностью имеет более тяжелое течение [30] и сопряжен с повышенным риском мертворождения [24, 28].

Частота послеродовых кровотечений при ВХБ не превышает таковую при физиологической беременности [7], однако при тяжелом течении ВХБ она достигает 20 %, что связано с дефицитом витамина К. Также отмечено повышение гнойно-септических осложнений, в первую очередь - инфекций почек и мочевыводящих путей ^[3].

------------------------------

^[3] Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43.2011.

------------------------------

Прогноз для матери благоприятный. ВХБ, даже при рецидивах во время последующих беременностей, не оставляет каких-либо изменений со стороны печени матери ^[4] [5, 6].

Наиболее неблагоприятный прогноз течения ВХБ отмечают при выраженном желтушном и цитолитическом синдромах, при раннем (25 - 27 недель) развитии заболевания [31].

------------------------------

^[4] Tram Т Tran, et al. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy. The American Journal of gastroenterology.

------------------------------

2. Диагностика заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) медицинские показания и противопоказания к применению методов диагностики

Критерии установления диагноза:

- кожный зуд;

- повышение уровня общих желчных кислот в крови > 19 мкмоль/л [23];

- диагноз считается подтвержденным при соответствии регламентированным критериям после проведенного лечения в антенатальном периоде и нормализации печеночных проб в послеродовом периоде.

Дифференциальная диагностика

ВХБ может быть диагностирован только при отсутствии других причин, которые могут вызвать поражение печени [5, 6, 11, 17]. В первую очередь, необходимо исключить заболевания, при которых высока вероятность крайне неблагоприятных исходов для матери и плода (см. Приложение Б) [11, 17].

2.1 Жалобы и анамнез

Основным симптомом ВХБ является кожный зуд (при исключении других причин). Первоначально он локализуется преимущественно на стопах и ладонях ^[1]. Затем кожный зуд приобретает генерализованный характер. По интенсивности он может быть от легкого до "мучительного", "нестерпимого". Чаще усиливается в ночное время, приводит к бессоннице, повышенной утомляемости, эмоциональным расстройствам [5, 6, 11, 17]. Кожный зуд обычно появляется за некоторое время до отклонений в лабораторных показателях. Желтуху относят к непостоянным симптомам. Она наблюдается в 10 - 15 % случаев за счет конъюгированного билирубина [11, 17].

------------------------------

^[1] Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43.2011.

------------------------------

Беременным с подозрением на ВХБ (при установленном ВХБ) рекомендован тщательный сбор лекарственного анамнеза с целью исключения лекарственного поражения печени [6, 11, 17].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

2.2 Физикальное обследование

Рекомендовано производить осмотр на наличие/отсутствие экскориаций, желтушности склер и кожного покрова беременным с жалобами на кожный зуд и при лабораторных признаках ВХБ ^[1] [5, 6, 32].

------------------------------

^[1] Tram Т Tran, et al. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy. The American Journal of gastroenterology.

------------------------------

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3)

Рекомендован ежедневный самоподсчет количества и характера шевелений плода в целях контроля состояния плода [33 - 41].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарий: Самоподсчет шевелений плода является доступным, экономически выгодным важным методом контроля пациенткой за состоянием плода, который в ряде случаев предотвращает антенатальную гибель плода. Данный метод рекомендован всем беременным, однако учитывая более высокий риск антенатальной гибели плода у пациенток с ВХБ следует уделить этому особое внимание.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

Рекомендован в целях своевременного выявления случаев, требующих госпитализации и решения вопроса о проведении экстракорпоральных методов коррекции и/или родоразрешении (уровень желчных кислот более 100 мкмоль/л), исследование уровня желчных кислот в крови. Первое исследование - после установления диагноза ВХБ; повторное исследование - через 1 неделю после начала терапии. Кратность дальнейших исследований определяется индивидуально [42, 43].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: пациенткам с легким течением ВХБ и значением уровня желчных кислот в крови в пределах 19 - 39 мкмоль/л следует проводить еженедельное тестирование по мере приближения к 38-й неделе. При значении уровня желчных кислот в крови в пределах 40 - 99 мкмоль/л и по достижении срока беременности 35 недель, необходимо еженедельное их определение. Повышение уровня желчных кислот более 100 мкмоль/л требует госпитализации и решения вопроса о проведении экстракорпоральных методов коррекции и/или родоразрешении [42].

Рекомендовано определение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови, исследование уровней общего билирубина и билирубина связанного (конъюгированного) в крови в целях определения степени тяжести ВХБ [25, 44].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Повышение уровня общих желчных кислот > 19 мкмоль/л является критерием диагностики ВХБ [17, 25, 26]. Фактором высокого риска антенатальной гибели плода считается превышение уровня общих желчных кислот более 100 ммоль/л [12, 25, 26]. Трансаминазы (ACT, АЛТ) повышаются в 80 %. Сывороточные трансаминазы могут достигать значений более 1000 Ед/л [45]. Их повышение коррелирует со степенью тяжести ВХБ [46]. Повышение уровня общего и конъюгированного билирубина, которое встречается у 10 - 20 % беременных, может указывать на тяжелые формы заболевания [6, 17]. Уровень ГТП остается в пределах нормы или незначительно повышается. Показатель ГТП может быть повышен при мутациях гена АВСВ4 [13, 14].

Не рекомендовано определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в крови в целях установления диагноза и дифференциальной диагностики в связи с низкой информативностью во время беременности [21, 47].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Повышение уровня ЩФ неинформативно во время беременности, ^{[1] [2]} так как оно обусловлено многочисленными плацентарными изоформами ^[3] [21].

------------------------------

^[1] Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Obstetric cholestasis. Green-Top Guideline No 43.2011.

^[2] Акушерство: национальное руководство I под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018 г.

^[3] Tram Т Tran, и соавт. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy. The American Journal of gastroenterology.

------------------------------

Рекомендовано определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и активированное частичное тромбопластиновое время в целях оценки вероятности дефицита витамина К и его своевременной коррекции [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Протромбиновое время, как правило, остается в пределах нормативных значений. Его удлинение может быть при дефиците витамина К. Возможно развитие гипергликемии [17].

Рекомендованы исследование уровня желчных кислот в крови, определение активности ACT, АЛТ в крови, исследования уровней общего и билирубина связанного (конъюгированного) в крови через 10 дней после родов (но не более чем через 4 недели) всем пациенткам с диагнозом ВХБ для исключения патологии гепатобилиарной системы [17, 28, 49, 50].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Нарастание уровня трансаминаз возможно на 1 - 2-е сутки после родов, что связано с усилением цитолиза. Усиление цитолиза после родов на фоне дефицита витамина К может привести к развитию или манифестации коагулопатии, которая проявляется удлинением протромбинового времени и АЧТВ [7]. В течение 7 - 10 дней после родов купируется кожный зуд, происходит нормализация лабораторных показателей [11]. Ряд авторов предлагает проводить контрольное лабораторное исследование спустя 6 - 8 недель после родов для исключения патологических изменений со стороны печени [45].

2.4 Инструментальные диагностические исследования

Рекомендовано проведение ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости (комплексное) беременным с аномальными биохимическими тестами в целях исключения подпеченочной желтухи различной этиологии [51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Чаще всего встречается желчнокаменная болезнь [22]. При отсутствии предшествующей патологии изменения в паренхиме печени или расширение желчных протоков не характерно для ВХБ [5, 6, 17].

Рекомендовано проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости - для уточнения диагноза или при спорной картине, полученной при УЗИ органов брюшной полости [51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Проведение МРТ органов брюшной полости без введения контраста возможно во втором и в третьем триместрах беременности. КТ органов брюшной полости оказывает тератогенное действие и ассоциирована с развитием злокачественных гематологических заболеваний в детском возрасте, но может быть проведена с использованием минимального протокола облучения (2 - 5 рад).

Биопсия печени (Чрескожная биопсия печени или биопсия печени под контролем ультразвукового исследования) рекомендована в крайних случаях, когда другие методы не дают исчерпывающих данных. Это наименее безопасный метод, так как требует внутриполостного вмешательства, но самые точный [5, 6, 11, 17, 45, 53].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Рекомендован контроль состояния плода с помощью методов функциональной диагностики: ультразвуковая допплерография маточно-плацентарного кровотока (с 24 недель) и/или кардиотокографии плода (КТГ) при умеренном и тяжелом течении ВХБ [11, 17, 45].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарий: Наибольшую опасность ВХБ представляет для плода и связан, в первую очередь, с повышением частоты антенатальной гибели. Однако ультразвуковая допплерография маточно-плацентарного кровотока и антенатальная кардиотокография не являются надежными диагностическими методами предотвращения гибели плода при ВХБ и не могут рассматриваться, как специфичные по прогнозированию антенатальной гибели [27, 54]. В тоже самое время, данные тесты отражают состояние плода в целом и являются условной "страховкой" для врача и инструментом мониторинга при отсутствии других достоверных тестов [3, 4, 9, 55]. Значения желчных кислот в диапазоне 19 - 99 мкмоль/л при отсутствии других факторов риска имеют общепопуляционные риски развития антенатальной гибели плода. Патофизиология антенатальной гибели плода до конца не ясна, вероятно, желчные кислоты вызывают острую гипоксию плода, как следствие аритмии или острого спазма плацентарных сосудов [24].

2.5 Иные диагностические исследования

Всем пациенткам с подозрением на ВХБ рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-дерматовенеролога с целью исключения кожных заболеваний, которые могут проявляться зудом кожного покрова [17, 32].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Рекомендован прием (осмотр, консультация) врача-гастроэнтеролога в случае, когда симптоматика ВХБ не разрешается после родов в течение 6 - 8 недель [11, 12, 26].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: При персистенции симптомов ВХБ спустя 6 - 8 недель после родов следует думать о других хронических болезнях печени - билиарном циррозе, склерозирующем холангите, дефиците АВСВ4 или хроническом гепатите С, при которых кожный зуд может появиться в последние недели беременности ^[1]. Показаниями к дополнительному обследованию и проведению дифференциальной диагностики являются: повышение активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT), концентрации общего и конъюгированного билирубина в крови более чем в 2 - 3 раза, подозрение на сахарный диабет, наличие дерматита, чесотки, экземы и других дерматологических заболеваний [11, 17].

------------------------------

^[1] Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных. Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 2008; 6:426-31.

------------------------------

3. Лечение, включая медикаментозную и немедикаментозную терапии, диетотерапию, обезболивание, медицинские показания и противопоказания к применению методов лечения

3.1 Медикаментозное лечение

Рекомендовано лечение ВХБ, которое направлено на купирование симптомов у матери, с использованием #урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) ^{[1], [2]} [5, 6, 12, 27, 44, 56 - 61].

------------------------------

^[1] Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Green-top Guideline No. 43 June 2022.

^[2] Серов B.H., Сухих Г.Т., ред. Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии. Руководство для практических врачей, т. 1. Акушерство, неонатология. 2-е изд. М.: Литтерра; 2010.

------------------------------

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: #УДКХ** относится к препаратам желчных кислот, назначается в суточной дозе 10 - 15 мг/кг [62 - 64]. Суточную дозу препарата можно принимать два раза в день (предпочтительно во второй половине дня) или однократно на ночь. Терапия назначается на 2 недели, с контрольным определением активности ACT и АЛТ в крови и исследованием уровня желчных кислот в крови, в случае нормализации лабораторных параметров решается вопрос об отмене терапии, в случае сохранения лабораторных признаков холестаза терапия продолжается до родоразрешения. Применение #УДХК** приводит к уменьшению кожного зуда и улучшению лабораторных показателей у матери в течение нескольких дней в 67 - 80 % случаев [59]. Предполагается, что механизм действия данной группы препаратов связан с замещением пула гидрофобных желчных кислот в желчи [57, 59, 60]. Это может уменьшать токсическое повреждение мембран гепатоцитов, усиливать транспорт желчных кислот от плода в плаценте. Метаанализ, включивший 12 РКП с участием 662 беременных, показал эффективность и безопасность #УДХК** и снижение неблагоприятных эффектов на организмы матери и плода [58]. Другой метаанализ на основании обобщенных данных выявил тотальное исчезновение зуда под влиянием #УДХК** (ОШ = 0,23; 95 % ДИ 0,13 - 0,55), снижение зуда (ОШ = 0,27; 95 % ДИ 0,10 - 0,50), а также снижение уровней АЛТ, ACT и общих желчных кислот по сравнению с контролем (группами плацебо, принимавшими препараты, связывающие желчные кислоты (секвестранты желчных кислот), #дексаметазон**, адеметионин** или нелеченными беременными) [65]. При недостаточном эффекте доза #УДХК** может быть увеличена до 25/мг/кг/сутки [64]. #УДХК** не улучшает исходы беременности, а является методом купирования зуда и имеет ограниченную пользу [27, 66].

Рекомендовано пациенткам с ВПХ грудное вскармливание за исключением периода приема препаратов #УДХК** вследствие недостаточного количества данных влияния препаратов #УДХК** на новорожденного [57, 58, 60, 77].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств - 4).

Рекомендована комбинация #УДХК** и адеметионина** (SAM) в дозе 1000 мг/сутки в случаях неэффективности #УДХК** в стандартных дозах [31, 67, 68].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Комментарий: Режим комбинированного применения: адеметионин** 500 мг 2 раза в сутки, #УДХК** 250 мг 3 раза в сутки до родоразрешения [82].

Адеметионин** относится к ATX-группе "другие препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ". SAM** расщепляет жиры и способствует выведению их из печени, принимает участие в синтезе биологически активных веществ и фосфолипидов, обладает регенерирующими и детоксикационными свойствами, как следует из аннотации к препарату. К концу 1-й недели использования проявляет также выраженное антидепрессивное действие [11]. Биодоступность SAM** при пероральном применении низкая, поэтому рекомендовано его парентеральное введение в виде внутривенных инфузий [11, 31, 67, 68]. Длительность терапии определяется индивидуально врачом-акушером-гинекологом и врачом-гастроэнтерологом под динамическим клинико-лабораторным контролем.

Рекомендовано при выраженном зуде, особенно в ночное время, с целью купирования симптомов рассмотреть возможность назначения антигистаминных средств системного действия (ATX R06A) [28, 69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Назначение препаратов группы витамина К (ATX В02ВА) рекомендовано только в случае наличия признаков снижения всасывания жиров (стеаторея) и при удлинении протромбинового времени [28, 70].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

3.2 Иное лечение

Эфферентные методы терапии (экстракорпоральная детоксикация - плазмаферез) ВХБ рекомендованы к применению у беременных с ВХБ в следующих ситуациях: выраженная клиническая картина ВХБ, отсутствие стойкого клинического эффекта от традиционных медикаментозных методов терапии; значительное повышение уровня печеночных ферментов: АЛТ, ACT, ЩФ; желчных кислот, холестерина, общего и конъюгированного билирубина, нарушения в системе гемостаза, проявляющиеся в активации внутрисосудистого свертывания [71, 72].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарий: Отсутствуют исследования высокой степени доказательности в отношении эфферентных методов терапии ВХБ.

В случае раннего развития ВХБ рекомендовано проведение профилактики РДС плода в сроках 24 - 34 недели беременности [6, 59, 78, 79].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

Для профилактики РДС плода рекомендованы #бетаметазон** внутримышечно в дозе 12 мг 2 раза с интервалом 24 часа или #дексаметазон** внутримышечно в дозе 6 мг 4 раза с интервалом 12 часов (суммарная доза 24 мг) в течение 48 часов [80, 81].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Меньшие интервальные дозировки, чем те, что описаны выше, часто называемые "ускоренным курсом", даже в ситуации, когда роды кажутся неизбежными, не продемонстрировали потенциальных преимуществ. #Дексаметазон** и #бетаметазон** являются препаратами off-label в контексте профилактики РДС плода, и перед применением необходимо получить письменное информированное согласие пациентки на их использование.

Рекомендовано определять срок родоразрешения в зависимости от уровня желчных кислот:

- при легком течении ВХБ (уровень ОЖК 19 - 39 мкмоль/л) риск мертворождения остается низким, однако не рекомендовано пролонгирование беременности более 40 недель беременности [9, 28, 73];

- родоразрешение в 38 - 39 недель для беременных с умеренным течением ВХБ (уровень ОЖК 40 - 99 мкмоль/л) и отсутствием других факторов риска [9, 28, 73, 74];

- родоразрешение в 35 - 36 недель для беременных с тяжелым течением ВХБ (уровень ОЖК 100 и более мкмоль/л) и отсутствием других факторов риска [9, 28].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Преиндукция и индукция родов (с применением антигестагенов и простагландинов) не противопоказаны, рекомендовано проводить в соответствии с принятыми протоколами [69].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

ВХБ не является фактором, определяющим метод родоразрешения. Решение о выборе метода родоразрешения рекомендовано определять алгоритмами акушерской практики [75].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

В родах рекомендован непрерывный интранатальный мониторинг с использованием кардиотокографии плода для динамического наблюдения за состоянием плода [28, 60].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

4. Медицинская реабилитация и санаторно-курортное лечение, медицинские показания и противопоказания к применению методов медицинской реабилитации, в том числе основанных на использовании природных лечебных факторов

Не применимо.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Пациенткам, перенесшим ВХБ, рекомендована минимизация приема следующих лекарственных препаратов - гормональных контрацептивов системного действия (АТХ группа G03A), половых гормонов и модуляторов функции половых органов (в первую очередь эстрогены, гестагены) - с целью снижения лекарственной нагрузки, с учетом преимущественного пути их метаболизма через печеночный барьер [76].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Рекомендовано информировать женщину о том, что риск развития ВХБ при последующих беременностях достигает 90 % и осуществлять должный контроль за лабораторными показателями и состоянием женщины [5, 6].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

6. Организация оказания медицинской помощи

Необходимо своевременно на амбулаторном этапе решить вопрос о госпитализации беременной в стационар для лечения, выбора срока и метода и родоразрешения [11, 59]. Госпитализация должна производиться в стационары 3 уровня при раннем развитии ВХБ (до 34 недель), в более поздние сроки возможна госпитализация в стационары 2 уровня.

Показания к госпитализации:

1) Ранний (менее 26 недель) дебют заболевания.

2) Неэффективность консервативной терапии в течение 7 дней.

3) С целью проведения терапии эфферентными методами.

4) При возникновении осложнений беременности.

5) При сохраняющихся симптомах холестаза или его рецидиве после лечения в 36 и более недель для родоразрешения.

Критерии выписки пациентки;

- Удовлетворительное состояние беременной/родильницы;

Нормализация или устойчивая тенденция к снижению печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT);

- Нормализация или устойчивая тенденция к снижению уровня общих желчных кислот;

- Удовлетворительное состояние плода по данным УЗ-допплерометрии и КТГ у беременной.

7. Дополнительная информация (в том числе факторы, влияющие на исход заболевания или состояния)

Не применимо.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения критерия
1.	Рекомендован самоподсчет шевелений плода	Да	Нет
2.	Назначен мониторинг биохимических параметров (Исследование уровня желчных кислот в крови)	Да	Нет
3.	Назначено определение протромбинового (тромбопластинового) времени в крови или в плазме и активированное частичное тромбопластиновое время	Да	Нет
4.	Назначены исследования биохимических параметров (исследование уровня желчных кислот в крови, определение активности аспартатаминотрансферазы в крови, определение активности аланинаминотрансферазы в крови, исследование уровня общего билирубина в крови, исследование уровня билирубина связанного (конъюгированного) в крови) спустя 10 дней после родов	Да	Нет
5.	Назначена #урсодезоксихолевая кислота** (УДХК)	Да	Нет
6.	Назначен адеметионин** (SAM) при неэффективности УДХК** в стандартных дозах	Да	Нет
7.	Назначена профилактика РДС плода при раннем развитии ВХБ в сроках 26 - 34 недель	Да	Нет
8.	Проведены преиндукция и индукция родов согласно принятым протоколам	Да	Нет
9.	Проведен непрерывный интранатальный мониторинг с использованием кардиотокографии плода.	Да	Нет

Список литературы

1. Gardiner FW, McCuaig R, Arthur C, Carins T et al. The prevalence and pregnancy outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A retrospective clinical audit review. // Obs. Med. 2019. Vol. 12(3):123-#.

2. Ovadia C., Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Recent advances. // Clin. Dermatol. 2016. Vol. 34, N 3. P. 327-334.

3. Geenes V. et al. Association of severe intrahepatic cholestasis of pregnancy with adverse pregnancy outcomes: a prospective population-based case-control study. // Hepatology. 2014. Vol. 59, N 4. P. 1482-1491.

4. Gardiner FW, McCuaig R, Arthur C, Carins T M.A. al. The prevalence and pregnancy outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A retrospective clinical audit review // Obs. Med. 2019. Vol. 12(3): 123-#.

5. Diken Z., Usta I.M., Nassar A.H. A clinical approach to intrahepatic cholestasis of pregnancy. // Am. J. Perinatal. 2014. Vol. 31, N 1. P. 1-8.

6. Lindor K.D., Lee R.H. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. // UpToDate. 2019.

7. Furrer R. et al. Postpartum Blood Loss in Women Treated for Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. // Obstet. Gynecol. 2016. Vol. 128, N 5. P. 1048-1052.

8. Bicocca M.J., Sperling J.D., Chauhan S.P. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Review of six national and regional guidelines. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2018. Vol. 231. P. 180-187.

9. Wikstrom Shemer E. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetal outcomes: a 12-year population-based cohort study. // В JOG. 2013. Vol. 120, N 6. P. 717-723.

10. TOXNET Databases https://www.nlm.nih.gov/toxnet/index.html // Natl. Libr. Med. 2017.

11. Успенская Ю.Б. Современное состояние проблемы холестаза беременных. // Проблемы женского здоровья. 2013. Vol. 8(3): 70-6.

12. Wood A.M. et al. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Review of Diagnosis and Management. // Obstet. Gynecol. Surv. 2018. Vol. 73, N 2. P. 103-109.

13. Reichert M.C., Lammert F. ABCB4 Gene Aberrations in Human Liver Disease: An Evolving Spectrum. // Semin. Liver Dis. 2018. Vol. 38, N 4. P. 299-307.

14. Floreani A. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: new insights into its pathogenesis. H J. Matem. Fetal. Neonatal Med. 2013. Vol. 26, N 14. P. 1410-1415.

15. Dixon P.H., Williamson C. The pathophysiology of intrahepatic cholestasis of pregnancy. // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2016. Vol. 40, N 2. P. 141-153.

16. Sticova E., Jirsa M., Pawlowska J. New Insights in Genetic Cholestasis: From Molecular Mechanisms to Clinical Implications. // Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2018. Vol. 2018. P. 2313675.

17. Ивашкин B.T. et al. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза. И Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2015. Vol. 25, N 2. P. 41-57.

18. Reyes H. Sex hormones and bile acids in intrahepatic cholestasis of pregnancy. // Hepatology. 2008. Vol. 47, N 2. P. 376-379.

19. Majewska A. et al. Association between intrahepatic cholestasis in pregnancy and gestational diabetes mellitus. A retrospective analysis. // Ginekol. Pol. 2019. Vol. 90, N 8. P. 458-463.

20. Gen?osmanolu Turkmen G. et al. Low serum vitamin D level is associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy. // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2018. Vol. 44, N 9. P. 1712-1718.

21. Morton A., Laurie J. The biochemical diagnosis of intrahepatic cholestasis of pregnancy. // Obstet. Med. 2019. Vol. 12, N 2. P. 76-78.

22. Herrera C.A. Diagnosis and Management of cholestasis. Pregnancy care. ECHO. April 8th, 2016.

23. Mitchell A. et al. Re-evaluating diagnostic thresholds for intrahepatic cholestasis of pregnancy: case-control and cohort study // В JOG An Int. J. Obstet. Gynaecol. 2021. Vol. 128, N 10. P. 1635-1644.

24. Ovadia C. et al. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data metaanalyses. // Lancet (London, England). 2019. Vol. 393, N 10174. P. 899-909.

25. Cui D. et al. Bile acid levels and risk of adverse perinatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis. // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2017. Vol. 43, N 9. P.1411-1420.

26. Marschall H.-U. Management of intrahepatic cholestasis of pregnancy. // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015. Vol. 9, N 10. P. 1273-1279.

27. Chappell L.C. et al. Ursodeoxycholic acid versus placebo in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy (PITCHES): a randomised controlled trial. // Lancet (London, England). 2019. Vol. 394, N 10201. P. 849-860.

28. Girling J., Knight C.L., Chappell L. Intrahepatic cholestasis of pregnancy // BJOG An Int. J. Obstet. Gynaecol. 2022. Vol. 129, N 13.

29. Delgado Nunes V. et al. Intrapartum care of healthy women and their babies: summary of updated NICE guidance // BMJ. 2014. Vol. 349, N dec03 6. P. g6886-g6886.

30. Batsry L. et al. Perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin versus singleton pregnancies: is plurality associated with adverse outcomes? // Arch. Gynecol. Obstet. 2019. Vol. 300, N 4. P. 881-887.

31. Zhang Y. et al. Ursodeoxycholic Acid and S-adenosylmethionine for the Treatment of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Meta-analysis. // Hepat. Mon. 2016. Vol. 16, N 8. P. e38558.

32. Kroumpouzos G., Cohen L.M. Specific dermatoses of pregnancy: an evidence-based systematic review. // Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol. 188, N 4. P. 1083-1092.

33. Gtlney E., Ugar T. Effect of the fetal movement count on maternal-fetal attachment. // Jpn. J. Nuts. Sci. 2019. Vol. 16, N 1. P. 71-79.

34. Matsubara S. et al. Perceived fetal movement count as a traditional but essential tool for evaluating fetal health: some additions and Japanese obstetricians' and pediatricians' view. // J. Matem. Fetal. Neonatal Med. 2018. Vol. 31, N 2. P. 251-252.

35. Awad N.A. et al. Management and Outcome of Reduced Fetal Movements-is Ultrasound Necessary? // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2018. Vol. 40, N 4. P. 454-459.

36. Flenady V. et al. Beyond the headlines: Fetal movement awareness is an important stillbirth prevention strategy. // Women Birth. 2019. Vol. 32, N 1. P. 1-2.

37. Heazell A.E.P. et al. Alterations in maternally perceived fetal movement and their association with late stillbirth: findings from the Midland and North of England stillbirth case-control study. // BMJ Open. 2018. Vol. 8, N 7. P. e020031.

38. Bryant J., Jamil R.T., Thistle J. Fetal Movement // StatPearls. 2019.

39. Mangesi L. et al. Fetal movement counting for assessment of fetal wellbeing. // Cochrane database Syst. Rev. 2015. Vol. 15;(10):CD, N 10. P. CD004909.

40. Heazell A.E.P. et al. Can promoting awareness of fetal movements and focusing interventions reduce fetal mortality? A stepped-wedge cluster randomised trial (AFFIRM). // BMJ Open. 2017. Vol. 7, N 8. P. e014813.

41. Norman J.E. et al. Awareness of fetal movements and care package to reduce fetal mortality (AFFIRM): a stepped wedge, cluster-randomised trial. // Lancet (London, England). 2018. Vol. 392, N 10158. P. 1629-1638.

42. Fleminger J. et al. Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a secondary analysis of the PITCHES trial. // BJOG. 2021. Vol. 128, N 6. P. 1066-1075.

43. Mashburn S. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: risk factors for severe disease. // J. Matem. Fetal. Neonatal Med. 2022. Vol. 35, N 25. P. 8566-8570.

44. Ovadia C, Seed FT, Sklavounos A G. V. Association of adverse perinatal outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy with biochemical markers: results of aggregate and individual patient data meta-analyses. // Lancet (London, England). 2019. Vol. 2; 393(1017#.

45. Geenes V., Williamson C. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. // World J. Gastroenterol. 2009. Vol. 15, N 17. P. 2049-2066.

46. Mitchell A.L. et al. Re-evaluating diagnostic thresholds for intrahepatic cholestasis of pregnancy: case-control and cohort study. // BJOG. 2021. Vol. 128, N 10. P. 1635-1644.

47. Jurate K. et al. Sensitivity and Specificity of Biochemical Tests for Diagnosis of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy. // Ann. Hepatol. 2017. Vol. 16, N 4. P. 569-573.

48. Maldonado M. et al. Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy Leading to Severe Vitamin К Deficiency and Coagulopathy. // Case Rep. Obstet. Gynecol. 2017. Vol. 2017. P. 5646247.

49. Olsson R. et al. Prolonged postpartum course of intrahepatic cholestasis of pregnancy. // Gastroenterology. 1993. Vol. 105, N 1. P. 267-271.

50. Ayta? S., Kargili A., Turkay C. A prolonged gestational intrahepatic cholestasis: a case report. // Turk. J. Gastroenterol. 2006. Vol. 17, N 3. P. 206-208.

51. Mohr-Sasson A. et al. The Yield of Abdominal Ultrasound in the Evaluation of Elevated Liver Enzymes during the Second and the Third Trimester of Pregnancy. // Gynecol. Obstet. Invest. 2017. Vol. 82, N 5. P. 517-520.

52. Heller M.T. et al. Imaging of hepatobiliary disorders complicating pregnancy. // AJR. Am. J. Roentgenol. 2011. Vol. 197, N 3. P. W528-36.

53. Bacq Y., Sentilhes L. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Diagnosis and management. // Clin, liver Dis. 2014. Vol. 4, N 3. P. 58-61.

54. Liu X. et al. Perinatal outcomes with intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies. // J. Matem. Fetal. Neonatal Med. 2016. Vol. 29, N 13. P. 2176-2181.

55. Koshida S. et al. Fetal movement frequency and the effect of associated perinatal factors: Multicenter study. // Women Birth. 2019. Vol. 32, N 2. P. 127-130.

56. Joshi D. et al. Liver disease in pregnancy. // Lancet (London, England). 2010. Vol. 375, N 9714. P. 594-605.

57. Chappell L.C. et al. Does ursodeoxycholic acid improve perinatal outcomes m women with intrahepatic cholestasis of pregnancy? // BMJ. 2018. Vol. 360. P. kl04.

58. Kong X. et al. Evaluating the effectiveness and safety of ursodeoxycholic acid in treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A meta-analysis (a prisma-compliant study). // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95, N 40. P. e4949.

59. Gurung V. et al. Interventions for treating cholestasis in pregnancy. // Cochrane database Syst. Rev. 2013. Vol. 6, N 6. P. CD000493.

60. Shen Y. et al. Is It Necessary to Perform the Pharmacological Interventions for Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy? A Bayesian Network Meta-Analysis. // Clin. Drug Investig. 2019. Vol. 39, N 1. P. 15-26.

61. Joutsiniemi T. et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial. // Arch. Gynecol. Obstet. 2014. Vol. 289, N 3. P. 541-547.

62. Parizek A. et al. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. // Ann. Hepatol. 2016. Vol. 15, N 5. P. 757-761.

63. Pusl T., Beuers U. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. // Orphanet J. Rare Dis. 2007. Vol. 2. P. 26.

64. Brites D. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: changes in maternal-fetal bile acid balance and improvement by ursodeoxycholic acid. // Ann. Hepatol. 2002. Vol. 1, N 1. P. 20-28.

65. Bacq Y. et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid in treating intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis. // Gastroenterology. 2012. Vol. 143, N 6. P. 1492-1501.

66. Chappell L.C. et al. Ursodeoxycholic acid versus placebo, and early term delivery versus expectant management, in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy: semifactorial randomised clinical trial. // BMJ. 2012. Vol. 344. P. e3799.

67. Zhou F. et al. [Meta-analysis of ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine for improving the outcomes of intrahepatic cholestasis of pregnancy]. // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2014. Vol. 22, N 4. P. 299-304.

68. Wunsch E. et al. Effect of S-adenosyl-L-methionine on liver biochemistry and quality of life in patients with primary biliary cholangitis treated with ursodeoxycholic acid. A prospective, open label pilot study. // J. Gastrointestin. Liver Dis. 2018. Vol. 27, N 3. P. 273-279.

69. Girling J. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Green-top Guideline No. 43 June 2022. // В JOG. 2022. Vol. 129, N 13. P. e95-el14.

70. Reyes H. et al. Steatorrhea in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy. // Gastroenterology. 1987. Vol. 93, N 3. P. 584-590.

71. Сидоркевич C.B. В.В.А.В.В.В.И.Д.О. Эфферентные и кровесберегающие технологии в перинатологии. Информ-Навигатор, 2014. 351 р.

72. Кузнецов В.П. Тактика ведения беременных с преэклампсией, осложненной нарушением метаболической функции печени и синдромом эндогенной интоксикации // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. 2015. Р. 51.

73. Nielsen J.H., Lykke J.A. Differentiated timing of induction for women with intrahepatic cholestasis of pregnancy-A historical cohort study. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2021. Vol. 100, N 2. P. 279-285.

74. Frank Z.C. et al. Timing of Delivery in Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy With Total Bile Acids 40-99 pmol/L // Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 135. P. 156S.

75. Webster J.R. et al. Operative delivery rates following induction of labour for obstetric cholestasis. // Obstet. Med. 2011. Vol. 4, N 2. P. 66-69.

76. de Pagter A.G. et al. Familial benign recurrent intrahepatic cholestasis. Interrelation with intrahepatic cholestasis of pregnancy and from oral contraceptives? // Gastroenterology. 1976. Vol. 71, N 2. P. 202-207.

77. Simjak P. et al. Ursodeoxycholic acid use in lactating female patients is associated with clinically negligible concentrations of this bile acid in breast milk //Scientific Reports. - 2022. - Т 12. - N. 1. - С. 19543.

78. Cui D. et al. Bile acid levels and risk of adverse perinatal outcomes in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a meta-analysis //Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2017. - Т 43. - N 9. - С. 1411-1420.

79. Roberts D., Brown J., Medley N., Dalziel S.R. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane database Syst Rev. 2017; 3:CD004454.

80. Rubagumya D. et al. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: Case series of a rare disease in an African setting // SAGE Open Medical Case Reports. - 2022. - Т. 10. - С. 2050313X221105832.

81. Edoo A. W. I. et al. A case report of early onset intrahepatic cholestasis of pregnancy // Archives of Disease in Childhood-Fetal and Neonatal Edition. - 2012. - Т. 97. - N. Suppl 1. - С. A63-A63.

82. Binder, T., Salaj, P., Zima, T., & Vitek, L. (2006). Randomized prospective comparative study of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy. Journal of Perinatal Medicine, 34(5). doi: 10.1515/jpm.2006.077.