Приложение А3. Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Приложение А3

Справочные материалы, включая соответствие показаний к применению и противопоказаний, способов применения и доз лекарственных препаратов, инструкции по применению лекарственного препарата

Критерии установления диагноза отдельных нозологических форм когнитивных расстройств

Критерии установления диагноза болезни Альцгеймера

Диагностика БА сложна и требует тщательной оценки истории болезни, клинической картины и характера течения заболевания.

В соответствии с международными диагностическими рекомендациями NIA/AA, DSM-5, CERAD, APA, МКБ-10 [42, 43, 52, 60, 376, 633] для постановки прижизненного диагноза БА в настоящее время используются совокупные данные анамнеза, клинического, нейропсихологического и нейровизуализационного (КТ, МРТ, ПЭТ) обследований. Дополнительно может использоваться анализ ЦСЖ (снижение уровня A-42 и повышение уровня фосфорилированного 181- и общего тау-протеина).

Диагностические критерии деменции при БА в соответствии с МКБ-10 предусматривают следующие проявления:

наличие деменции (ухудшение профессионального или социального функционирования вследствие снижения когнитивных функций в виде нарушений памяти в сочетании с нарушением в любой другой когнитивной сфере (речь, зрительно-пространственные расстройства, мышление);

малозаметное начало;

медленное прогрессирование когнитивных расстройств на протяжении не менее 6 месяцев, отмечаемых на фоне ясного сознания;

отсутствие клинических или нейровизуализационных и лабораторных признаков другого заболевания, которое могло бы вызвать деменцию (например, гипотиреоза, дефицита витамина В12, фолиевой кислоты, гиперкальциемии, нормотензивной гидроцефалии, нейросифилиса, хронической субдуральной гематомы и др.);

отсутствие острого начала, очаговой неврологической симптоматики, - такой как двигательные, чувствительные, вегетативные, тазовые нарушения в дебюте заболевания.

При постановке диагноза БА, выделяют также:

вероятную болезнь Альцгеймера;

возможную болезнь Альцгеймера.

Диагноз вероятной БА ставится при наличии признаков типичной БА. Он не может быть установлен, если имеются:

а) выраженные сопутствующие цереброваскулярные нарушения;

б) признаки деменции с тельцами Леви

в) доминирующие в клинической картине поведенческие нарушения;

г) признаки первичной прогрессирующей афазии с нетипичными для БА речевыми нарушениями

д) признаки других неврологических, психических или соматических заболеваний, а также прием медикаментов, которые могут оказывать негативное влияние на когнитивные функции.

Диагноз возможной БА включает две формы:

атипичную;

смешанную.

При атипичной форме когнитивные нарушения отвечают всем основным клиническим критериям деменции, но отражают дегенерацию нетипичных для БА отделов головного мозга (см. раздел 1.6.1), либо отмечается острое начало симптоматики или не имеется достаточно объективной информации о развитии заболевания.

Смешанная форма также отвечает всем основным критериям деменции при БА, но сочетается с признаками:

(а) сопутствующего ЦВЗ, характеризующегося инсультами в анамнезе, совпадающими по времени с появлением или ухудшением когнитивных расстройств, или наличием множественных или обширных инфарктов, или большим количеством гиперинтенсивных очагов в белом веществе головного мозга по данным МРТ головного мозга;

(б) деменции с тельцами Леви, отличными от общих признаков деменции;

(в) другого сопутствующего неврологического или неневрологического заболевания, или приема лекарственных средств, которые могут оказывать значимое влияние на когнитивные функции.

Критерии установление диагноза сосудистого когнитивного расстройства

На сегодняшний день существуют несколько вариантов критериев диагноза СКР. В таблице 1 представлены диагностические критерии СоД в соответствии с МКБ-10.

Таблица 1. Диагностические критерии СоД в соответствии с МКБ-10 [42]

1. Диагноз синдрома деменции.

2. Неравномерное поражение высших мозговых функций с более тяжелым поражением одних когнитивных сфер и относительной сохранностью других.

3. Признаки очагового поражения мозга, по крайней мере один из следующих: односторонний спастический парез конечностей; анизорефлексия; патологический рефлекс Бабинского; псевдобульбарный паралич.

4. Анамнестические, клинические или инструментальные признаки сосудистого поражения головного мозга, которое лежит в основе деменции.

Длительное время наиболее используемыми как в клинической практике, так и с научными целями являлись диагностические критерии, предложенные рабочей группой NINDS-AIREN (National Institute of Neurological Disorders and Stroke and the Association Internationale pour la Recherche et l'Enseignement en Neurosciences) [209]. Однако, смещение клинической парадигмы от "сосудистой деменции" к "сосудистым когнитивным расстройствам" привело к тому, что в 2014 г. рабочей группой VASCOG (Международного сообщества по сосудистым поведенческим и когнитивным расстройствам) были сформулированы новые диагностические критерии СКР (см. таблицы 2 и 3) [208]. Данные критерии учитывают существование не только СоД, но и недементных СКР. Первым этапом необходимо подтвердить у пациента наличие "большого" или "малого" нейрокогнитивного расстройства (данные термины адаптированы к терминологии DSM5 и эквивалентны понятиям "деменция" и "умеренное когнитивное расстройство", обсуждаемым в настоящих рекомендациях), табл. 2.

Таблица 2. Предполагаемые критерии малого нейрокогнитивного расстройства (УКР) и большого нейрокогнитивного расстройства (деменции)

Малое нейрокогнитивное расстройство:

A. Приобретенное снижение от задокументированного или предполагаемого более высокого уровня функционирования в одном или более когнитивных доменах, что подтверждается: a. Жалобами пациента, хорошо знакомого с ним постороннего лица или врача на умеренное снижение когнитивного функционирования от исходного более высокого уровня. Как правило, жалобы касаются трудностей, связанных с выполнением поставленных задач или необходимостью использования компенсационных стратегий; и b. Признаками умеренного дефицита при объективной оценке когнитивной сферы (проведении стандартного нейропсихологического обследования или аналогичном способе клинической оценки) в одном или более когнитивных доменах. При использовании валидированных методов нейропсихологического исследования, как правило, результаты на 1-2 стандартных отклонения ниже принятых норм. B. Имеющееся когнитивное снижение недостаточно велико для того, чтобы оказывать влияние на социальную и бытовую независимость пациента (что означает сохранность инструментальной повседневной активности), однако поддержание независимости требует больших усилий, вспомогательных приемов или приспособлений.

Большое нейрокогнитивное расстройство (деменция):

A. Признаки выраженного когнитивного снижения от известного или предполагаемого более высокого уровня в одном или более когнитивных доменах. Когнитивное снижение подтверждается: a. Жалобами пациента, хорошо знакомого с ним постороннего лица или врача на значимое ухудшение специфических способностей; и b. Несомненным значимым дефицитом при проведении объективной оценки когнитивной сферы (путем стандартного нейропсихологического обследования или аналогичного способа клинической оценки) в одном или более когнитивных доменах. Как правило, снижение превышает два стандартных отклонения при сравнении с популяцией, идентичной по возрасту, полу, уровню образования и социокультурным особенностям. B. Б. Когнитивные нарушения оказывают негативное влияние на независимость пациента (например, пациенту требуется посторонняя помощь в выполнении сперва более сложных повседневных дел, включая решение финансовых вопросов или прием лекарственных препаратов).

Вторым этапом подтверждается сосудистая этиология имеющегося когнитивного расстройства (табл. 3)

Таблица 3. Критерии преимущественно сосудистой этиологии когнитивных нарушений (сосудистой деменции)

A. Один из следующих клинических признаков:

1. Возникновение когнитивных нарушений по времени связано с одним или более эпизодами ОНМК [Начало, как правило, острое со ступенеобразным нарастанием или волнообразным изменением тяжести дефицита в рамках повторных сосудистых эпизодов; когнитивный дефицит сохраняется в течение более чем трех месяцев после очередного эпизода ОНМК. При "подкорковом" варианте СКР клиническая картина может иметь стертое начало с медленным прогрессированием дефекта, соответствующего пункту A2]. ОНМК подтверждается при наличии хотя бы одного из следующего: a. Указания на перенесенный инсульт в медицинской документации с упоминанием о его временной связи с появлением когнитивных нарушений; b. б. Клинические признаки, согласующиеся с перенесенным инсультом (например, гемипарез, слабость нижней порции мимических мышц, симптом Бабинского, чувствительные нарушения, включая дефекты полей зрения, псевдобульбарный синдром - центральный парез мышц лица, языка и глотки, спастическая дизартрия, нарушения глотания и недержание аффекта); 2. При отсутствии данных за инсульт или транзиторную ишемическую атаку в анамнезе дефект наиболее выражен со стороны скорости обработки информации, внимания и/или лобных управляющих функций. Дополнительно присутствует хотя бы один из следующих симптомов: a. Раннее присоединение нарушений ходьбы (походка мелкими шажками по типу "marche petits pas", а также "намагниченная", паркинсоническая походка или апраксия ходьбы); подобные нарушения могут манифестировать с неустойчивости и частых неспровоцированных падений; b. б. Раннее присоединение недержания мочи, императивных позывов на мочеиспускание и других нарушений мочеиспускания в отсутствии урологических заболеваний; c. в. Личностные или эмоциональные расстройства: абулия, депрессия или недержание аффекта

B. Значимые нейровизуализационные (по данным МРТ или КТ головного мозга) признаки цереброваскулярного заболевания (одно из следующего):

1. Для недементного СКР достаточно одного инфаркта в бассейне крупной артерии; для развития сосудистой деменции, как правило, необходимо наличие двух или трех крупноочаговых инфарктов. 2. Развитие сосудистой деменции возможно также при большом объеме инфаркта или его стратегическом расположении (как правило, в области зрительных бугров или подкорковых ганглиев). 3. Множественные лакунарные инфаркты (> двух), не считая области ствола головного мозга; 1-2 лакуны могут стать причиной СоД при их стратегическом расположении, либо при сочетании с грубыми изменениями белого вещества. 4. Выраженные диффузные изменения белого вещества (лейкоэнцефалопатия). 5. Стратегически расположенное внутримозговое кровоизлияние либо два или более внутримозговых кровоизлияния. 6. Комбинация перечисленных выше признаков.

Критерии исключения

1. Анамнез: a. Раннее присоединение нарушений памяти и прогрессирующее нарастание дефекта со стороны памяти и таких когнитивных функций как речь (транскортикальная сенсорная афазия), двигательных навыков (апраксия) и восприятия (агнозия) в отсутствии соответствующих очаговых нейровизуализационных изменений или типичного сосудистого анамнеза. b. Раннее возникновение синдрома паркинсонизма, типичного для деменции с тельцами Леви. c. Анамнез, характерный для какого-либо другого первично неврологического заболевания, такого как рассеянный склероз, энцефалит, токсическая или метаболическая энцефалопатия и т.д., достаточного для объяснения имеющихся когнитивных нарушений. 2. Нейровизуализация: a. Отсутствие очаговых изменений при КТ или МРТ головного мозга либо их минимальная выраженность. 3. Другое тяжелое сопутствующее заболевание, достаточное для развития нарушений памяти и прочих симптомов: a. Другие заболевания, которые при достаточной тяжести могут стать причиной когнитивных нарушений, например, опухоль головного мозга, рассеянный склероз, энцефалит. b. Большое депрессивное расстройство с наличием временной взаимосвязи между появлением когнитивного дефекта и вероятного развития депрессии. c. Токсические и метаболические нарушения, подтвержденные путем клинико-лабораторного обследования.

Критерии установления диагноза смешанной деменции

Диагностика базируется на выявлении у пациента различных клинических, лабораторных и инструментальных признаков типичных как для ЦВЗ, так и другого нейродегенеративного заболевания (чаще БА). Например, в нейропсихологическом статусе выявляются нарушения памяти типичные для БА (гиппокампальный тип нарушений), апракто-агностический синдром, которые не могут быть объяснены очаговыми сосудистыми изменениями по данным нейровизуализации.

Диагностика СмД предусматривает верификацию как сосудистого, так и дегенеративного повреждения головного мозга, а также этапность их появления (см. табл. 4) [47, 59].

Таблица 4. Диагностические критерии смешанной (сосудисто-нейродегенеративной) деменции

Варианты сочетания	Основные признаки	Дополнительные признаки
БА и ЦВЗ	Наличие полимодального когнитивного дефицита (нарушения памяти и управляющих функций)	Инструментальные признаки сочетанного сосудистого и нейродегенеративного повреждения головного мозга
БА, дополняемая признаками ЦВЗ	Наличие в клинической картине ведущих признаков болезни Альцгеймера, дополняемых двумя или более критериями сосудистого когнитивного расстройства	А. Наличие признаков нарушения нейродинамических и управляющих функций по данным нейропсихологического исследования на ранней стадии деменции (например, по "тесту слежения", символьно-цифровому тесту) Б. Наличие сосудистых факторов риска, инсульта в анамнезе, очаговой неврологической симптоматики. В. Наличие инструментальных признаков, свидетельствующих о цереброваскулярном заболевании (по данным ультразвуковых и нейровизуализационных методов исследования): атеросклероз церебральных сосудов, субкортикальный/перивентрикулярный лейкоареоз, лакунарные инфаркты. Г. Снижение накопления 18-ФДГ по данным ПЭТ в проекции базальных ядер и лобных долей и/или зрительных бугров и/или переднего отдела поясной извилины.
ЦВЗ, дополняемая признаками БА	Наличие клинико-нейропсихологических и инструментальных признаков сосудистых когнитивных нарушений + два или более дополнительных признаков БА	А. Наличие признаков нарушений речи (амнестической, семантической афазии), расстройств зрительно-пространственных функций, нарушений кратковременной памяти по результатам тестирования. Б. Признаки атрофических изменений теменно-височных отделов коры и/или заднего отдела поясной извилины головного мозга при нейровизуализации. В. Снижение уровня -амилоидного белка-40, 42 и повышение общего и фосфорилированного 181 тау-белка в ЦСЖ и/или повышение соотношения концентраций тау белка/А > 3. Г. Снижение уровня маркеров N-ацетиласпартата, глутамина/глутамата и повышение уровня лактата в заднем отделе поясной извилины по данным МРС. Д. Нарушение накопления 18-ФДГ по данным ПЭТ в проекции переднего отдела поясной извилины и базальных ганглиев и/или височно-теменных отделов мозга.

Критерии лобно-височной деменции

Ключевым в постановке диагноза являются: оценка анамнеза, особенностей развития заболевания, оценка нейропсихологического профиля, неврологического статуса и данных нейровизуализации. Для отдельных форм ЛВД предложены различные диагностические критерии (см. табл. 5-9).

Таблица 5. Международные консенсусные критерии поведенческой формы ЛВД (2011 г.) [63]

1. Клиника должна отражать течение нейродегенеративного заболевания и характеризуется прогрессирующим нарушением поведения и/или ухудшением когнитивных функций по сравнению с предшествующим уровнем.

2. Клиническая картина заболевания должна характеризоваться как минимум тремя из 6 признаков (А-Е):

A. Ранняя расторможенность поведения в виде одного из следующих симптомов: А.1. Социально неуместное поведение А.2. Утрата манер или внешнего приличия А.3. Импульсивные, необдуманные или непредусмотрительные поступки

Б. Раннее появление 1 из следующих симптомов: Б.1. Апатия Б.2. Инертность

В. Ранняя потеря симпатии или эмпатии в виде 1 из следующих симптомов: В.1. Низкая отзывчивость на потребности и чувства других людей В.2. Сужение социальных интересов, уменьшение взаимозависимости или сердечности

Г. Раннее персеверативное, стереотипное или компульсивное/ритуальное поведение в виде 1 из следующих симптомов: Г.1. Простые повторяющиеся движения Г.2. Сложное компульсивное или ритуальное поведение Г.3. Речевые стереотипы

Д. Гипероральность и изменения пищевого поведения в виде 1 из следующих симптомов: Д.1. Измененные пищевые пристрастия Д.2. Переедание, чрезмерное потребление алкоголя или табакокурение Д.3. Оральное использование и употребление несъедобных объектов

Е. Нейропсихологический профиль: Е.1. Дефицит управляющих функций Е.2. Относительная сохранность эпизодической памяти Е.3. Относительная сохранность зрительно-пространственных функций

3. Для диагноза вероятной повЛВД помимо соблюдения пунктов 1 и 2 необходимо: А. Снижение повседневной активности и функциональные ограничения вследствие болезни (со слов информантов или по результатам клинической рейтинговой шкалы деменции (CDR) или опросника функциональной активности (FAQ). Б. Данные нейровизулизации (1 из двух следующих вариантов): Б.1. Атрофия лобных и/или передневисочных отделов по данным МРТ или КТ головного мозга Б.2. Гипоперфузия или гипометаболизм лобных и/или передневисочных отделов по данным ПЭТ или ОФЭКТ.

4. Отсутствие всех трех критериев исключения: А. Представленный дефицит больше характерен для недегенеративного заболевания нервной системы или соматического заболевания. Б. Поведенческие нарушения укладываются в психиатрический диагноз. В. Наличие у пациента характерных для болезни Альцгеймера или иного нейродегенеративного процесса биомаркеров.

Таблица 6. Критерии диагностики синдрома первичной прогрессирующей афазии [634]

Основные критерии диагностики ППА
1	Наиболее значимым клиническим проявлением являются речевые нарушения
2	Речевые нарушения наиболее значимо влияют на повседневную активность
3	Афазия - наиболее значимый клинический симптом как в дебюте заболевания, так и на начальных стадиях течения болезни (около 2-х лет)
Критерии, исключающие диагноз
1	Паттерн речевых нарушений больше согласуется с иными заболеваниями нервной системы или с возможным действием лекарственных препаратов
2	Особенности речевых нарушений больше согласуются с психиатрическими нарушениями
3	Одним из ведущих проявлений является нарушение эпизодической, зрительной памяти, либо нарушение зрительно-пространственных функций
4	Значимые поведенческие нарушения в дебюте заболевания.
Для постановки диагноза ППА у пациента должны выявляться все три критерия, подтверждающие диагноз, и быть отрицательными все 4 критерия исключения.

Таблица 7. Критерии диагностики аграмматической формы ППА [635]

Диагностические критерии аграмматической формы первичной прогрессирующей афазии.

Клинические признаки	Обязательные признаки (1 из 2): немногословная речь с литеральными парафазиями, заикание аграмматизмы Дополнительные признаки (2 из 3): сохранность общих знаний сохранность понимания отдельных слов нарушение понимания сложных предложений
Нейровизуализационные признаки	Обязательное наличие одного из двух: преимущественно атрофия задних отделов левой лобной доли гипоперфузия или гипометаболизм в задних отделах левой лобной доли при ОФЭКТ или ПЭТ
Критерии для подтверждения диагноза	Обязательное наличие одного из двух: патоморфологические признаки (тау-позитивные, убиквитин-позитивные включения, альцгеймеровские изменения) наличие известных генетических мутаций

Таблица 8. Критерии диагностики семантической деменции [635]

Клинические признаки	Обязательные признаки (1 из 2): нарушение называния нарушение понимания отдельных слов Дополнительные признаки (3 из 4): нарушение общих знаний дислексия, дисграфия сохранность повторной речи отсутствие моторных и грамматических нарушений речи
Нейровизуализационные признаки	Обязательное наличие одного из двух: атрофия передних отделов височной доли гипоперфузия или гипометаболизм в передних отделах височной доли при ОФЭКТ или ПЭТ
Критерии для подтверждения диагноза	Обязательное наличие одного из двух: патоморфологические признаки (тау-позитивные, убиквитин-позитивные включения, альцгеймеровские изменения) наличие известных генетических мутаций

Таблица 9. Критерии диагностики логопенической формы ППА [635]

Клинические признаки	Обязательные признаки (2 из 2) трудности в подборе слов нарушение повторения простых фраз и предложений Дополнительные признаки (3 из 4) фонетические парафазии отсутствие моторных нарушений речи отсутствие грамматических нарушений сохранность понимания отдельных слов и общих знаний
Нейровизуализационные признаки	Обязательное наличие одного из двух атрофия левой теменной доли гипоперфузия или гипометаболизм в левой теменной доли при ОФЭКТ или ПЭТ
Критерии для подтверждения диагноза	Обязательное наличие одного из двух: патоморфологические признаки (тау-позитивные, убиквитин-позитивные включения, альцгеймеровские изменения) наличие известных генетических мутаций

Достоверный диагноз ЛВД требует патоморфологической верификации (биопсия или посмертное исследование) либо генетического подтверждения.

Критерии установление диагноза деменции с тельцами Леви

Критерии клинической диагностики ДТЛ, разработанные группой экспертов по изучению ДТЛ [49], представлены в табл. 10. "Обязательным" признаком для диагностики ДТЛ является прогрессирующий когнитивный дефект, достигающий деменции (затрудняющий профессиональную деятельность или социальную адаптацию). Данный признак должен сопровождаться одним из четырех "основных" признаков:

1) выраженные колебания внимания и психической активности,

2) зрительные галлюцинации,

3) расстройства поведения в фазе сна с БДГ,

4) паркинсонизм.

Наличие одного из этих признаков позволяет диагностировать "возможную деменцию с тельцами Леви". В то же время более точный ("вероятный") диагноз требует по меньшей мере еще одного основного признака (не менее 2 признаков) или не менее одного биомаркера, указывающего на этот диагноз.

Таблица 10. Критерии клинической диагностики деменции с тельцами Леви (по McKeith et al., 2017 [49])

Категория признаков	Характеристика признаков	Диагностическая значимость признаков
1. Ключевой признак	Деменция, определяемая как прогрессирующее когнитивное снижение, нарушающее социальную или профессиональную деятельность *	Необходим для возможного или вероятного диагноза
2. Основные клинические признаки	- Когнитивные флуктуации с выраженными колебаниями внимания и уровня бодрствования - Повторяющиеся зрительные галлюцинации, обычно четко оформленные и детализированные - расстройства поведения в фазе сна с БДГ, которое может предшествовать развитию когнитивных нарушений - Спонтанно возникающие признаки паркинсонизма: брадикинезия, тремор покоя или мышечная ригидность	Первые три признака могут встречаться на ранней стадии 1 основной признак достаточен для возможного диагноза, 2 и более - для вероятного диагноза
3. Клинические признаки, поддерживающие диагноз	- Выраженная гиперчувствительность к нейролептикам - Постуральная неустойчивость - Повторяющиеся падения, обмороки или другие преходящие необъяснимые эпизоды утраты сознания - Тяжелая вегетативная дисфункция (ортостатическая гипотензия, недержание мочи, запоры) - Гиперсомния - Гипосмия - Галлюцинации иных модальностей - Систематизированный бред - Апатия, тревога, депрессия	Часто присутствуют, иногда на ранней стадии, но не имеют доказанной диагностической специфичности
4. Биомаркеры, указывающие на диагноз	- Низкий захват в базальных ганглиях диагностических радиофармацевтических средств, связывающегося с дофаминовым транспортером (по данным ОФЭКТ или ПЭТ) - Аномальный (низкий) захват метилйодбензилгуанидина при сцинтиграфии сердца - Подтверждение с помощью полисомнографии наличия фазы сна с быстрыми движениями глаз без мышечной атонии	Наличие хотя бы 1 биомаркера достаточно для вероятного диагноза при наличии хотя бы 1 основного признака; в отсутствии основных признаков - достаточно для возможного диагноза **
5. Биомаркеры, поддерживающие диагноз	- Относительная сохранность медиальных структур височных долей при КТ/МРТ головного мозга - Снижение перфузии или метаболизма в затылочной коре (по данным ОФЭКТ или ПЭТ) относительная сохранность метаболизма в задних отделах поясной коры - Выраженная медленноволновая активность на ЭЭГ с острыми волнами в височных отведениях	-
6. Признаки, снижающие вероятность диагноза	- Любое соматическое или церебральное заболевание, включая ЦВЗ, способное частично или полностью объяснить клиническую картину. Однако это не исключает диагноз ДТЛ и может указывать на смешанную или множественную патологию, приводящую к атипичным клиническим проявлениям - Появление симптомов паркинсонизма на стадии тяжелой деменции	-
* Нарушение внимания, управляющих и зрительно-пространственных функций бывает выражено уже на ранней стадии заболевания, тогда как нарушение памяти может становиться выраженным или стойким позднее, по мере его прогрессирования. ** Вероятный диагноз ДТЛ не может быть установлен лишь на основе биомаркеров, удостоверяющих диагноз.

Если деменция возникает на фоне развернутой клинической картины БП, чаще всего ставится диагноз "болезнь Паркинсона с деменцией" (БПД). При необходимости проведения дифференциального диагноза между ДТЛ и БПД, часто рекомендуется использовать "правило 1-го года" - временной связи между началом деменции и паркинсонизмом [49] (как и в случае применения других критериев диагностики, предусматривающих выделение диагнозов различной степени достоверности, установление "возможного" диагноза достаточно для клинической практики, тогда как установление "вероятного" диагноза необходимо для научных исследований и особенно для клинических исследований лекарственных препаратов).